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張明副主任醫(yī)師 滄州市人民醫(yī)院 腎病內科 一，基因型與遺傳方式1.X連鎖顯性遺傳（COL4A5基因突變）：?-男性患者：通常癥狀更嚴重，兒童期出現(xiàn)持續(xù)性血尿，青春期后進展至蛋白尿和腎功能不全，多在30歲前進展至終末期腎?。‥SRD）。常伴有高頻感音神經(jīng)性耳聾（青少年期出現(xiàn)）和眼部異常（如圓錐形晶狀體、視網(wǎng)膜斑點）。?-女性攜帶者：表現(xiàn)差異大，部分僅有輕微血尿，約15%在50歲后進展至ESRD。2.常染色體隱性遺傳（COL4A3/COL4A4雙等位基因突變）：?-無論性別，均表現(xiàn)為早發(fā)型嚴重腎病，兒童期出現(xiàn)血尿和蛋白尿，常在20-30歲進展至ESRD，常伴耳聾及眼部病變。3.常染色體顯性遺傳（COL4A3/COL4A4單等位基因突變）：?-表型較輕，進展較慢，ESRD可能晚至中老年出現(xiàn)，耳聾和眼疾較少見。二，基因型與臨床表現(xiàn)嚴重程度1.突變類型的影響：?-無義突變/移碼突變：導致膠原IVα鏈完全缺失，基底膜結構嚴重破壞，腎病進展快，預后差。?-錯義突變：可能保留部分功能，表型較輕，進展較慢。2.COL4A5突變位置：某些特定區(qū)域（如膠原結構域）的突變與更早的腎衰竭相關。三，.基因型與預后1.X連鎖男性患者：預后最差，多數(shù)在30歲前需透析或移植。2.常染色體隱性患者：預后較差，但較X連鎖男性略緩，ESRD多在20-40歲發(fā)生。3.常染色體顯性及X連鎖女性：預后較好，ESRD風險低且發(fā)生晚。四，其他影響預后的因素-蛋白尿程度：大量蛋白尿（＞1g/d）提示更快進展至ESRD。-高血壓：加速腎功能惡化。-治療干預：早期使用ACEI/ARB類藥物可延緩腎病進展。-聽力與眼部異常：耳聾和眼疾的出現(xiàn)提示廣泛基底膜受累，可能間接反映腎病嚴重性。五，結論Alport綜合征的基因型（突變基因、遺傳方式及突變類型）是決定臨床表現(xiàn)和預后的核心因素。X連鎖男性及常染色體隱性患者預后較差，而X連鎖女性和常染色體顯性患者通常預后較好?；驒z測不僅能明確診斷，還可指導預后評估、家族遺傳咨詢及個體化治療（如早期腎臟保護治療）。03月12日
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竇肇華主任醫(yī)師 北京家恩德運醫(yī)院 遺傳咨詢科 一、概述 遺傳性腎炎又稱(Alport綜合征，AS)，是一種遺傳性疾病，也稱家族性出血性腎炎、遺傳性進行性腎炎、遺傳性慢性進行性腎炎、遺傳性慢性腎炎。本病以血尿、慢性進行性腎功能衰竭為主要特征，部分病人可以合并感覺神經(jīng)性耳聾及眼部疾病，該單基因遺傳病發(fā)病機制尚不清楚。病理特點是腎內有泡沫細胞及腎小球基底膜的致密層分離并有電子致密微顆粒沉積。主要并發(fā)癥有非特異性病變，如甲狀腺疾病、IgA缺乏、球后視神經(jīng)炎、升主動脈瘤、肛門直腸畸形、精神病和纖維肌性發(fā)育不良等。女患者預后較好，一般可存活到60歲以上；男性患者多在30歲以后發(fā)生腎功能衰竭。男性預后比女性差；發(fā)生重度蛋白尿及腎病綜合征者預后差；耳聾嚴重者預后差，尤其男性患者。腎外疾患出現(xiàn)愈早，尿蛋白愈多，預后愈差。 二、癥狀體征 1.腎臟表現(xiàn):最早期最常見的表現(xiàn)為持續(xù)性或再發(fā)性血尿，常于5歲之前出現(xiàn)，隨著年齡增長可以出現(xiàn)蛋白尿，甚至可以出現(xiàn)腎病綜合征，少數(shù)以泌尿系統(tǒng)感染為主要表現(xiàn)。 2．腎外表現(xiàn):主要表現(xiàn)為神經(jīng)性耳聾以及近視、斜視、白內障及眼底病變等。此外，部分病人有智力遲鈍、血小板減少等。 三、臨床關鍵點 1.腎異常、聽力障礙及眼部異常，是該病的特征性體征。 2.腎/皮膚組織免疫熒光染色IV型膠原α鏈分析及腎組織電鏡檢查，是該病診斷中最重要的輔助檢查。 3. 腎/皮膚組織免疫熒光染色檢查與基因檢測是確診的兩個重要手段。 4.該病的遺傳方式多樣，應根據(jù)家族史與病因診斷結果做遺傳咨詢。 5.無有效治療手段，主要是對癥治療。 6.產(chǎn)前診斷是唯一的預防途徑。 7.由于有顯著的遺傳異質性，對無法明確病因的家系，不宜做產(chǎn)前基因診斷。 四、遺傳方式 Alport綜合征是單基因遺傳病，遺傳方式有異質性較大，共有3種遺傳方式。 1X連鎖顯性遺傳(XLD) 為本病主要遺傳方式。由于致病基因在X染色體上，故遺傳與性別有關。母病傳子也傳女，子女得病機會均等，為50%。父病不傳子，卻傳全部女兒。女性患者多于男性患者。男病情重于女，因為女性還有一條正常的同源染色體(雜合子)，男性只有1條X染色體(半合子)。 該致病基因是COL4A5，定位于Xq22.3，編碼蛋白是膠原Ⅳα鏈亞單位α5(Ⅳ)。85%的患者是COL4A5突變。 2.常染色體顯性遺傳(AD) 1/7～1/3家系按此方式遺傳。由于致病基因在常染色體上，故遺傳與性別無關。患病父或母親的兒女得病機會相同，均約一半，父病能傳子?；颊卟∏檩p重與性別無關，男、女病情嚴重度相似。 該遺傳方式的致病基因有2個， COL4A3及COL4A4定位于2號染色體2q36.3。15%的患者是COL4A3及COL4A4突變。 也有文獻說還有致病基因COL4A1及COL4A2，定位于13號染色體。 3.常染色體隱性遺傳(AR) 1本病遺傳的家系很少。該致病基因雖也在常染色體上，但雜合子的表現(xiàn)型正常，惟純合子才顯出疾病，故有臨床癥狀的患者常為近親婚配的子女。父母皆為致病基因攜帶者，則其子女患病機會為1/4，成為表現(xiàn)型正常的致病基因攜帶者機會為1/2。致病基因也是COL4A3及COL4A4，也定位于2號染色體上。這兩個基因突變占隱性突變致病的75%。 本病還常見下列遺傳現(xiàn)象：在某些顯性遺傳家系中，本身不表現(xiàn)疾病，卻能傳病給子代的致病基因攜帶者，這些致病基因攜帶者的產(chǎn)生與雜合子不全外顯率有關，多見于女性。在顯性遺傳家系中，雖然多數(shù)患者腎、耳、眼病變并存，有少數(shù)患者僅有腎炎或耳聾，疾病表現(xiàn)不一致現(xiàn)象，與臨床表現(xiàn)的多樣性與致病基因表現(xiàn)度不同相關。僅表現(xiàn)為腎炎或耳聾患者的子代，又可能因致病基因表現(xiàn)度改變，重新使腎、耳、眼病變一并呈現(xiàn)。 少數(shù)患者疾病非遺傳而來，系由基因突變引起，這類患者占全部患者的15%～18%。 五、基因型與表型的相關性 1. 當COL4A5基因有大的重排、無疑義突變時，X連鎖遺傳患者有50%風險在20歲之前發(fā)生終末期腎病（ESRD），90%的在風險在30歲前發(fā)生ESRD，有50%的風險在10歲前發(fā)生風險。 2.當COL4A5基因有剪切位點突變時，X連鎖遺傳患者有50% 風險在25歲之前發(fā)生ESRD，70%的在風險在30歲前發(fā)生ESRD，有50%的風險在10歲前發(fā)生耳聾。 3.當COL4A5基因有錯義突變時，X連鎖遺傳患者有50%風險在 30歲之前發(fā)生ESRD，在20歲之前發(fā)生耳聾的風險低于50%。 4.當COL4A5基因有缺失或導致蛋白截短基因內有效缺失時，其發(fā)生前圓錐形晶狀體的風險顯著高于該基因錯義突變或剪切位點突變的患者。所有發(fā)生彌漫性平滑肌瘤的X連鎖遺傳家系，均有跨COL4A5基因5，-端至COL4A6第2內含子的大缺失，當缺失范圍超過COL4A6第2內含子時，則不發(fā)生平滑肌瘤，僅COL4A6的突變也不會導致該病的發(fā)生。 六、遺傳咨詢 1.X連鎖遺傳家系 有7個要點。 （1）男性患者的父親不會嚇呆致病基因或發(fā)病，但當家族中出現(xiàn)2個或2個以上男患者時，患者的母親肯定是致病基因的攜帶者；由于10%~15%的男性患者的基因突變是新發(fā)的，因此，當家系中只有1個男患者時，患者的母親有85%~90%可能性是攜帶者；男患者的母親應每年做尿檢及血壓測量，如患者基因突變已知，其母親應做基因檢測。 （2）家系女患者的雙親均可能攜帶致病性突變，10%~15%女性患者的基因是新發(fā)突變，因此，女性患者的雙親之一有85%~90%的可能性攜帶致病性突變；女性患者的雙親應該每年做尿檢及血壓測量，如患者基因突變已知，雙親應進行基因檢查。 （3）如患者（無論男女）的母親是攜帶者，則患者的同胞中有50%的會遺傳到致病性基因，男性獲得致病基因后會發(fā)病，女性則不一定發(fā)病。 （4）如果女性患者的父親攜帶致病性基因，患者男性同胞均不會發(fā)病，女性同胞均會獲得突變基因，發(fā)病與否，則不確定。 （5）如果患者雙親均無致病性突變，患者的同胞發(fā)病的概率很低；但應考慮雙親是否有生殖細胞突變嵌合的可能性。 （6）男患者的男性后代均不會獲得致病性突變基因，女同胞均會獲得該突變基因，發(fā)病與否，不能確定。 （7）女性患者的后代每個人都有50%患得致病性基因的可能性，獲得后，男孩發(fā)病，女孩發(fā)病與否，則不確定。 2. 常染色體隱性遺傳家系 有3個要點。 （1）患者雙親肯定是致病新基因攜帶者，約有50%的攜帶者會有鏡下血尿，但很少會發(fā)展到蛋白尿、高血壓及腎功能不全。 （2）患者同胞有1/4的概率會獲得2個致病基因而發(fā)病，1/2的是雜合子，1/4的同胞完全正常；未發(fā)病的同胞中，2/3的是雜合子。 （3）患者的后代肯定是致病基因的攜帶者。 3.常染色體顯性遺傳家系 有3個要點。 （1）大多數(shù)患者的雙親之一是患者，如果出現(xiàn)新發(fā)突變，或雙親發(fā)生死亡較早的情況，可能出現(xiàn)陰性家族病史。 （2）雙親之一患病，患者同胞中50%的概率會發(fā)病，如果雙親無病，同胞患病概率較低。 （3）患者后代有50%的概率會發(fā)病。2021年12月18日4157
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劉玉和主任醫(yī)師 北京友誼醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科 Alport綜合征是一種累及耳朵聽力、眼睛角膜、以及腎臟的遺傳性疾病，由于其遺傳方式可以是X連鎖顯性、常染色體隱性或顯性，其臨床上的表現(xiàn)即相關癥狀在男女性別上有所差別。臨床癥狀一般在出生后學齡前出現(xiàn)，血尿蛋白尿是最常見的癥狀。Alport綜合征的診斷分為臨床診斷和基因診斷。臨床診斷共需滿足九條診斷標準中的至少四條，本課題組在既往研究的基礎上發(fā)現(xiàn)聽力損害中的槽型聽力下降是Alport綜合征特征性的聽力損害，也將成為Alport綜合征的特征性診斷標準。本研究團隊也開展多年的Alport綜合征的基因診斷，發(fā)現(xiàn)X連鎖顯性遺傳的男性兒童，聽力損失發(fā)病一般在學齡前，家長不容易發(fā)現(xiàn)，需要聽力檢查才能發(fā)現(xiàn)。到小學畢業(yè)時，聽力下降較明顯，嚴重影響兒童的學習。而隱性遺傳的兒童，不分男女，發(fā)病均較早。因此建議，Alport綜合征的家長，一定要及時帶孩子去進行聽力檢查，及時干預。北京大學第一醫(yī)院耳鼻喉科設有專門的耳聾專病門診，每周二上午由知名專家為您服務。2021年01月30日1546
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周緒杰副主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 腎病內科 腎臟病嚴重影響全人類健康和壽命，但是慢性腎臟病實際是可預防、可治療的，如果可以早期診斷和合理治療，可以顯著改善生活治療、避免或延緩尿毒癥的發(fā)生。但是由于腎臟病常常沒有癥狀，常常導致診斷延遲；慢性腎臟病的治療手段非常有限，導致一旦出現(xiàn)明顯的腎病就意味著相當一部分病人將逐漸走向透析。 而近年遺傳學的發(fā)展極大的促進了遺傳性腎臟病的機制和研究，預期未來幾年多種遺傳性腎臟病有望有藥可治。 遺傳性腎臟病大約占成人慢性腎臟病的10%，而兒童尿毒癥的病因70%歸結于遺傳性腎病。 除了可以將遺傳性腎病分為單基因病、多基因病、線粒體病、染色體病等；臨床常常根據(jù)腎臟病的表現(xiàn)分為以下幾類： （1）遺傳性腎小球疾?。罕热缫匝驗橹靼ˋlport綜合征、薄基底膜腎病，以蛋白尿為主包括多種遺傳性腎病綜合征； （2）遺傳性腎小管、間質疾?。喊˙artter綜合征、Dent病、Liddle綜合征、Fanconi綜合征、腎性尿崩癥、腎小管酸中毒、髓質囊腫性病等； （3）遺傳性腎結構病變：腎囊性病變如多囊腎（包括常染色體顯性遺傳型多囊腎和常染色體隱性遺傳型多囊腎）、膀胱輸尿管返流等； （4）遺傳代謝病腎臟受累者：如Fabry病、糖原累積癥等。 遺傳性腎臟病并非一種疾病，而是累及腎臟生理調控多個環(huán)節(jié)的至少150種少見疾病，其中單基因遺傳腎臟病定義為受一對等位基因控制的遺傳性腎臟病，按孟德爾遺傳方式，分為常染色體顯性、常染色體隱性、X連鎖顯性和X連鎖隱性4種。美國遺傳性腎臟病患病率約6-8/萬，澳大利亞20歲以下遺傳性腎臟病的患病率是1/萬。中國目前無明確流行病學統(tǒng)計數(shù)據(jù)；據(jù)此估算，中國至少超過200萬患者。 遺傳性腎病的診斷包括： 1) 家系調查，包括家族中直系親屬的腎臟疾病的篩查（尿檢、血肌酐、超聲等）；家族史信息收集建議達到三代或三代以上，對于家族史陽性的，應詳細記錄每個患者的表型信息，含發(fā)病年齡、輕重程度等。 2) 腎臟臨床表現(xiàn)的調查：腎小球、腎小管、腎小管-間質、血管、發(fā)育結構、囊腫、腫瘤； 3) 腎外臨床表現(xiàn)：眼、耳、皮膚； 4) 確證實驗：組織病理、生化、基因檢測。臨床診斷不明但懷疑為遺傳性腎臟疾病的患者，尋求相關的分子診斷和鑒別診斷；臨床診斷明確的遺傳病患者，為進一步指導治療或生育尋求分子水平的確診；都可以進行基因檢測。 現(xiàn)在基因檢測成本越來越低，患者也可以自己委托檢測機構進行檢測。 所有早發(fā)的腎病患者、有腎病家族史的患者，建議和專門看遺傳性腎病的醫(yī)師溝通檢測的目的和意義，選擇合適的檢測方法，并對結果進行解讀。2020年05月27日6273
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