老年性癡呆，即通常所說的“阿爾茨海默病”，是危害老年人健康的重大疾病，嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量害老年人健康的重大疾病，嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。普及人們對(duì)老年性癡呆的認(rèn)識(shí)，有助于早期發(fā)現(xiàn)該病的征兆及早期就醫(yī)，對(duì)延緩病情進(jìn)展、提高患者日常生活能力具有重要作用一、老年性癡呆的早期癥狀這些癥狀常常被患者家屬及親朋好友所忽略，甚至將這些癥狀誤認(rèn)為是年紀(jì)增大、正常老化的現(xiàn)象。早期老年性癡呆的主要癥狀有以下幾點(diǎn)：1、記憶力下降、轉(zhuǎn)瞬即忘：常常忘事，且事后也想不起來，反復(fù)問同一個(gè)問題，忘記已經(jīng)告知過的答案;2、調(diào)不達(dá)意:語言表達(dá)混亂，詞語使用不恰當(dāng);3、時(shí)間和地點(diǎn)判斷不清：不記得當(dāng)天是幾月幾日星期幾，可能會(huì)在家附近迷路，不知道怎樣回家；4、抽象思維能力喪失：常常忘記如何組織數(shù)字，忘記自己設(shè)置的存款密碼，記不清存款數(shù);5、隨意亂放物品：常會(huì)將物品放在不恰當(dāng)?shù)牡胤?如將手表放在餅干盒里，或?qū)U品，如爛紙、飲料瓶等垃圾當(dāng)成寶貝收藏起來;6、喜怒無常：可以在幾分鐘內(nèi)從平常狀態(tài)變?yōu)闇I流滿面、情不自禁或拍案而起、怒發(fā)沖冠。7、喪失主動(dòng)性：變得比原來懶情，不愿參與活動(dòng)，甚至是原來喜歡的活動(dòng)也不愿參與,對(duì)人也不熱情;上述以記憶力下降通常是最早、最嚴(yán)重、最核心的癥狀。二、老年性癡呆的診斷方法1、神經(jīng)心理評(píng)估：神經(jīng)心理評(píng)估可以評(píng)定患者是否存在認(rèn)知功能減退,明確認(rèn)知損害的領(lǐng)域和嚴(yán)重程度。2、血生化檢查：有助于發(fā)現(xiàn)可治療的認(rèn)知障礙的病因,如維生素B12缺乏、葉酸缺乏、甲狀腺功能低下、梅毒感染、HV感染；3、影像學(xué)檢查：頭顱CT或磁共振等影像學(xué)檢查,可發(fā)現(xiàn)頏內(nèi)病灶,如腫瘤、硬膜下血腫、腦積水、腦血管變等,顱腦海馬平掃可明確海馬萎縮程度,有助于老年性癡呆的診斷；4、腰椎穿刺腦脊液檢查：可進(jìn)一步排除是否為梅毒感染引起的癡呆;通過檢測(cè)腦脊液中的β淀粉樣蛋白、酸化tau蛋白等特異性蛋白,可以對(duì)癡呆進(jìn)行病因?qū)W診斷,并能幫助對(duì)未進(jìn)入癡呆期、尚處于臨床前階段、無癡呆表現(xiàn)的老年性癡呆患者實(shí)現(xiàn)早期診斷。三、阿爾茲海默病的治療目前老年性癡呆的治療主要通過藥物來改善患者的癥狀,藥物治療雖然不能逆轉(zhuǎn)患者的認(rèn)知功能,但可以減緩患者認(rèn)知功能下降的速度,使早期老年性癡呆患者的預(yù)期壽命延長(zhǎng)3-5年。1、改善認(rèn)知功能的藥物：該類藥物主要通過增強(qiáng)酶的活性及改善腦組織代謝,或改變老年性癡呆的病理過程，加強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)的合成和代謝以恢復(fù)大腦功能及信息傳遞、改善血流供應(yīng)及腦細(xì)胞對(duì)氧和葡萄糖等的利用，從而減少致病因子對(duì)腦的損害。包括膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊、卡巴拉汀等；NMDA受體拮抗劑美金剛；腦代謝激活劑吡拉西坦、奧拉西坦等；鈣離子通道拮抗劑尼莫地平等。2、控制精神行為癥狀的藥物：老年性癡呆患者常見的精神行為癥狀包括抑郁、焦慮、情感淡漠、情感高漲或脫抑制。用于改善精神行為癥狀的藥物主要包括抗抑郁藥、苯二氮卓類藥物、心境穩(wěn)定劑及非典型抗精神病藥物?？刂凭裥袨榘Y狀的藥物使用原則為：1.低劑量開始；2.緩慢增量；3.盡量使用最小有效劑量；4.治療個(gè)體化；5.注意藥物間的相互作用。四、老年性癡呆的治療誤區(qū)01得了老年性癡呆反正是治不好的，不要那么麻煩了。正確看法是：雖然目前老年性癡呆尚無治愈的方法，但是，患者經(jīng)過綜合治療會(huì)延緩疾病的進(jìn)展，特別是對(duì)早中期的患者，甚至可以通過治療恢復(fù)部分功能。即使是晚期的患者，也可以通過綜合管理提高日常生活能力，延緩疾病進(jìn)展。因此，發(fā)現(xiàn)老人有記憶力減退等癥狀，應(yīng)該盡早就診，規(guī)范治療，以免耽誤病情。02聽信廣告或他人，認(rèn)為老年性癡呆可以痊愈。正確看法是：老年性癡呆是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，目前尚無治愈的方法，治療的目的是改善和提高軀體功能，控制癥狀的加重，使病人生活質(zhì)量提高。某些疾病的癥狀可能和老年性癡呆相似，如抑郁癥可以表現(xiàn)為記憶改變，治療抑郁后記憶癥狀可以恢復(fù)，應(yīng)此，不要輕信他人所言。03在醫(yī)院記憶障礙門診確診拿到次處方后，不再到醫(yī)院隨訪，自行服藥或者停藥。正確看法是：老年性癡呆是一種復(fù)雜的疾病，患者會(huì)經(jīng)歷輕、中、重度的發(fā)展，醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者的不同病情調(diào)整治療藥物的劑量和種類，因此應(yīng)該定期隨訪，我們建議患者首次就診后第1月、3月、6月、12月隨訪，一年以后每6個(gè)月隨訪一次，當(dāng)病情變化時(shí)，隨時(shí)就診。建議患者家屬保存好患者的檢查結(jié)果和病歷本，并盡量找熟悉病情的醫(yī)生固定接診。不恰當(dāng)?shù)姆幙赡軙?huì)導(dǎo)致副作用，同樣不合適的停藥也可能會(huì)導(dǎo)致病情加重。04患者接受了藥物治療，家屬認(rèn)為患者應(yīng)該變得“聰明”些，從而對(duì)其“記性”表現(xiàn)不滿意，責(zé)備多。正確看法是：我們知道老年性癡呆治療的目的是延緩病情進(jìn)展，因此家屬對(duì)患者不能期待值過高；同時(shí)，絕大多數(shù)老年性癡呆患者具有一定自知力，需要得到理解和尊重。作為家屬，應(yīng)該包容、關(guān)心和愛護(hù)患者，一如既往地陪伴，當(dāng)他/她做對(duì)時(shí)給予鼓勵(lì)，做錯(cuò)時(shí)不要責(zé)備，并配合患者的速度，一起聊天、做家務(wù)、做小游戲。上述信息僅僅是科普知識(shí)，無法替代專業(yè)的醫(yī)護(hù)人員。如果你或你的家人有這方面問題，請(qǐng)咨詢記憶障礙門診、神經(jīng)科、老年精神科或精神科的醫(yī)生或其他專業(yè)醫(yī)護(hù)人員。

隨著自媒體的普及，普羅大眾對(duì)阿爾茨海默?。ㄒ簿褪抢夏晷园V呆癥）也有了越來越多的認(rèn)識(shí)。最起碼，看過老年性癡呆的病人的視頻的朋友不少。而且，視頻展示的，都是晚期的、嚴(yán)重的病人，朋友們看了，心生恐懼。于是，每次出診，幾乎都有病人或者病人的陪人問我這個(gè)問題。不同的是，他們問的角度，大相徑庭，我將比較多人問的問題羅列一下。第一，不少人問，是不是動(dòng)腦多的人，不容易患老年癡呆癥。這是一種想當(dāng)然的思維，也是一種非常樸素的思想，非常符合達(dá)爾文的進(jìn)化論，那就是“用進(jìn)廢退”。其實(shí)，在我診治的老年癡呆的病人中，有不少是高級(jí)知識(shí)分子，甚至是學(xué)識(shí)淵博的知識(shí)分子。其中令我印象最深的一位，是我的同事，更是我的前輩。她所在的學(xué)科，是她一手創(chuàng)辦起來的。她治學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，不恥下問。我這個(gè)晚輩，也常常是她求教的對(duì)象。對(duì)于她，我是十分敬佩的。她退休后，繼續(xù)在醫(yī)院坐診，后來，她去她女兒家長(zhǎng)住。直到有一天，她的老先生帶著她到病房找我，我才知道她病了，而且病的不輕。她除了記得身邊的先生，其他人，已經(jīng)被從她的腦海里抹去，沒有半點(diǎn)痕跡，我也是被抹掉的人之一。令我驚訝的是，她竟然能用英文，背誦小說《簡(jiǎn)愛》的一段。雖然我知道，這是近事遺忘，遠(yuǎn)事記憶的癥狀表現(xiàn)。但她那份深厚的文化底蘊(yùn)，還是令我震驚不已。所以說，是否會(huì)患上老年癡呆，與是否動(dòng)腦，或者動(dòng)腦多少無關(guān)。我特別奉勸，那些以此為借口，披星戴月地打麻將的人們，這樣做，才是對(duì)身體最大的傷害。第二，老年癡呆的病人，是不是一定有腦萎縮，或者說，腦萎縮與否，決定是否會(huì)患老年性癡呆。問這樣的問題的人，大多會(huì)向我提出一個(gè)要求，就是請(qǐng)我開單，讓他去做一個(gè)頭部磁共振，看看有沒有腦萎縮。如果有，可以及早的預(yù)防老年性癡呆。我可以肯定的回答說，老年性癡呆，與腦萎縮之間，沒有直接的關(guān)系，用專業(yè)的話來說，沒有正相關(guān)的關(guān)系。臨床上，我常看見一些腦部萎縮很明顯的病人，思維十分敏捷，一點(diǎn)都不輸于我這個(gè)當(dāng)醫(yī)生的。相反，一些患有老年性癡呆的病人，腦部磁共振檢查發(fā)現(xiàn)，腦部非常漂亮，一點(diǎn)也看不到萎縮的跡象。當(dāng)然，我也不否認(rèn)，有些老年性癡呆的病人，是有腦萎縮的。這些病人的腦萎縮，是很有特征性的。下面，我用幾張照片，讓大家看看正常的人的正常的腦，沒有癡呆的腦萎縮和有癡呆的腦萎縮（這是我在門診拍攝的，信與不信，全在你們）。老年癡呆的病因，至今還不清楚，普遍認(rèn)為，導(dǎo)致出現(xiàn)老年癡呆的，應(yīng)該是綜合性的因素，但究竟哪一種因素占據(jù)上風(fēng)？目前還沒有明確的說法。正因?yàn)槿绱耍壳斑€沒有有效的治療辦法。如果有人對(duì)你說，他有辦法治療好老年癡呆，你就要注意了。

血管性癡呆和阿爾茨海默病的區(qū)別如下：1、血管性癡呆多有腦卒中病史，部分甚至是多次，阿爾茨海默病可以沒有。2、血管性癡呆病情加重與腦卒中發(fā)病相關(guān)，所以進(jìn)展呈階梯式，而阿爾茨海默病病情呈持續(xù)性進(jìn)行性加重。3、血管性癡呆常伴有頭痛、頭暈、肢體麻木無力、言語障礙等局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，阿爾茨海默病一般沒有這些癥狀。4、血管性癡呆認(rèn)知功能呈斑片狀損害，人格相對(duì)保留。阿爾茨海默病認(rèn)知功能全面下降，人格崩潰。5、頭顱影像學(xué)檢查血管性癡呆會(huì)發(fā)現(xiàn)腦梗死或出血灶，阿爾茨海默病則會(huì)發(fā)現(xiàn)腦萎縮，以雙側(cè)顳葉及海馬明顯。

阿爾茨海默病（簡(jiǎn)稱AD）是一種慢性進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，是老年癡呆癥的主要類型之一。阿爾茨海默病的癥狀通常包括記憶力減退、思維能力下降、語言障礙、情緒變化等。隨著病情的發(fā)展，患者可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙，甚至完全失去自理能力。因此這樣的患者又被稱為“困在時(shí)間里的人”。日前，哈醫(yī)大二院神經(jīng)外科主任郭冕教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，在省內(nèi)率先成功開展頸深淋巴—靜脈吻合術(shù)，術(shù)后患者的認(rèn)知得到顯著的提升。這一突破性醫(yī)療技術(shù)為阿爾茨海默病患者帶來了新的治療希望，開啟了省內(nèi)此類疾病手術(shù)治療的先河。哈市81歲的楊奶奶在一年半前，出現(xiàn)了記憶力下降，有時(shí)胡言亂語。經(jīng)常做出匪夷所思的事情，將衣服反穿，衣服和褲子不分。經(jīng)常將家里的東西從樓上扔下，和家人發(fā)脾氣，家人暗暗叫苦，帶著楊奶奶經(jīng)多方就診和治療，病情始終沒有改善。最終，楊奶奶在家屬的陪同下來到哈醫(yī)大二院就診。哈醫(yī)大二院神經(jīng)內(nèi)科吳云教授經(jīng)過詳細(xì)的臨床評(píng)估，考慮患者為阿爾茨海默病，為其進(jìn)行了包括MRI及PET/CT診斷室的多種影像學(xué)檢查，經(jīng)與PET-CT診斷科主任李萍教授會(huì)診，確診楊奶奶患有阿爾茨海默病。經(jīng)過全面評(píng)估楊奶奶符合手術(shù)指征，排除手術(shù)禁忌，可以進(jìn)行雙側(cè)頸深淋巴管—靜脈吻合術(shù)。隨后郭冕教授與麻醉科主任張兵教授對(duì)患者進(jìn)行了詳細(xì)的術(shù)前評(píng)估。經(jīng)過周密的計(jì)劃與準(zhǔn)備，成功實(shí)施了頸深淋巴-靜脈吻合術(shù)，手術(shù)進(jìn)行順利，術(shù)后第一天患者的認(rèn)知即得到了顯著改善，日常生活能力也得到了增強(qiáng)。吳云教授介紹，阿爾茨海默病的發(fā)病原因尚不完全清楚，目前較為公認(rèn)的“β-淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）級(jí)聯(lián)假說”認(rèn)為Aβ為導(dǎo)致阿爾茨海默病復(fù)雜病理事件的始動(dòng)因素，可比臨床癥狀提前10-20年出現(xiàn)，是阿爾茨海默病發(fā)生發(fā)展的核心。此外，還有基因突變學(xué)說、Tau蛋白異常修飾學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說、金屬離子代謝紊亂學(xué)說、內(nèi)分泌失調(diào)學(xué)說、脂類代謝紊亂學(xué)說、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏、炎癥學(xué)說、膽堿能損傷學(xué)說、神經(jīng)血管學(xué)說、興奮性氨基酸毒性學(xué)說、細(xì)胞周期重返障礙學(xué)說、褪黑素缺失學(xué)說、線粒體功能紊亂學(xué)說、軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙學(xué)說、突觸受損學(xué)說等。大量研究結(jié)果表明腦內(nèi)Aβ過度沉積出現(xiàn)在其他病理生物學(xué)改變的上游，從發(fā)生時(shí)間先后的角度，Aβ可謂阿爾茨海默病致病“罪魁”，而清除Aβ的治療方法會(huì)使患者受益。郭冕教授表示，2015年弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系教授JonathanKipnis首次提出并完整描述了腦內(nèi)淋巴管結(jié)構(gòu)與功能。淋巴系統(tǒng)是人體內(nèi)重要的防御功能系統(tǒng)，它可以引流淋巴液，清除機(jī)體內(nèi)的異常蛋白、細(xì)菌等異物。謝慶平教授根據(jù)這一理論首次采用頸深淋巴靜脈吻合術(shù)治療阿爾茨海默病并取得了良好的效果，該術(shù)式成為目前治療阿爾茨海默病的最為有效治療手段。頸深淋巴靜脈吻合術(shù)是通過超顯微手術(shù)技術(shù)將頸深部淋巴管與靜脈精確吻合，建立新的淋巴引流路徑，增加腦部淋巴液的排出，幫助移除腦內(nèi)的β-淀粉樣蛋白等導(dǎo)致阿爾茨海默病發(fā)病的有害物質(zhì)。隨著我們新技術(shù)的開展，我們有理由相信，阿爾茨海默病不再是無法攻克的難題。哈醫(yī)大二院此次成功的手術(shù)實(shí)踐不僅是我省醫(yī)學(xué)技術(shù)的一大進(jìn)步，更是對(duì)患者家庭的極大鼓舞。它標(biāo)志著黑龍江省在神經(jīng)退行性疾病治療領(lǐng)域邁出了重要步伐，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作展現(xiàn)出高水平的專業(yè)能力和對(duì)患者負(fù)責(zé)的態(tài)度。未來，哈醫(yī)大二院將繼續(xù)致力于此類疾病的研究與治療，為更多患者帶來福音。

阿爾茨海默病治療阿爾茨海默病作為目前最常見的認(rèn)知障礙的原因，全球發(fā)病人數(shù)日益增多，那么對(duì)于阿爾茨海默病的治療，究竟有哪些呢？從傳統(tǒng)治療和新型治療兩方面給大家做一個(gè)介紹。1傳統(tǒng)治療-膽堿酯酶抑制劑這類藥物的作用機(jī)制是增加大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的濃度。常用的藥物包括：（1）多奈哌齊：作為第二代可逆性乙酰膽堿酶抑制劑，主要作用是增加腦內(nèi)乙酰膽堿含量。較常見的藥物不良反應(yīng)包括惡心、腹瀉、嘔吐、失眠及心動(dòng)過緩等。（2）加蘭他敏：是一種選擇性、可逆性及競(jìng)爭(zhēng)性的乙酰膽堿酶抑制劑。它對(duì)于尼古丁型膽堿受體有異位調(diào)節(jié)作用，能促進(jìn)乙酰膽堿的作用，因而加強(qiáng)膽堿性傳導(dǎo)。加蘭他敏口服藥物會(huì)經(jīng)胃腸快速吸收，重度肝功能不全的患者不建議使用。較常見的不良反應(yīng)是頭暈、惡心、嘔吐、頭痛、體重降低及厭食。（3）卡巴拉?。和ㄟ^選擇性作用于腦內(nèi)的乙酰和丁酰膽堿脂酶，從而延緩功能完整的膽堿能神經(jīng)元所釋放的乙酰膽堿的降解，最終促進(jìn)膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)。常見不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、疲勞和衰弱；嚴(yán)重不良反應(yīng)有過敏性皮炎、消化道出血等。注意有哮喘或阻塞性肺病史的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用該藥物。該類藥物有多種劑型，包括口服制劑和透皮貼劑。2傳統(tǒng)治療-NMDA受體拮抗劑通過調(diào)節(jié)大腦中的谷氨酸水平來改善神經(jīng)傳遞。谷氨酸是一種主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，過多的釋放會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷。這類藥物主要代表美金剛：目前指南推薦美金剛用于治療中到重度阿爾茨海默病患者減輕癥狀并改善生活質(zhì)量，臨床上可以與膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊聯(lián)合使用加強(qiáng)對(duì)阿爾茨海默病的改善效果。常見不良反應(yīng)：頭暈、頭痛、腹瀉便秘、血壓異常、呼吸困難、嗜睡、流感、體重增加等。藥物聯(lián)用禁忌：金剛烷胺、右美沙芬、氯胺酮與美金剛合用可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)盡量避免聯(lián)合用藥。肝、腎功能損害者，美金剛劑量應(yīng)酌情調(diào)整用藥劑量。3傳統(tǒng)治療-九期一（甘露特鈉膠囊）甘露特鈉膠囊是以海洋褐藻提取物為原料，制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是我國(guó)自主研發(fā)并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，獲得國(guó)家重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)支持，是全球首個(gè)靶向腦腸軸的阿爾茨海默病治療新藥。4傳統(tǒng)治療-精神行為癥狀的治療1）非藥物干預(yù)如音樂治療、懷舊治療、光線治療、改善環(huán)境、安排其感興趣的活動(dòng)等，可促進(jìn)和改善功能，促進(jìn)社會(huì)活動(dòng)和體力活動(dòng)，增加智能刺激，減少認(rèn)知問題、行為異常，解決家庭沖突和改善社會(huì)支持。必要時(shí)采用藥物療法。2）抗精神病藥近年臨床常用一些非典型抗精神病藥，療效較好。心血管及錐體外系不良反應(yīng)較少，適合老年患者。主要用于控制嚴(yán)重的幻覺、妄想和興奮沖動(dòng)癥狀。但使用仍應(yīng)遵循“小劑量起始，根據(jù)治療反應(yīng)以及不良反應(yīng)緩慢增量，癥狀控制后緩慢減量至停藥”的原則使用。常用的藥物包括利培酮、奧氮平、喹硫平等。3）抗抑郁藥如5-羥色胺再攝取抑制劑等，對(duì)癡呆患者抑郁癥狀的療效有限。西酞普蘭可能有望用于癡呆激越癥狀的治療，但治療過程中需監(jiān)測(cè)QT間期。4）心境穩(wěn)定藥丙戊酸鹽對(duì)沖動(dòng)和激越行為的療效尚需進(jìn)一步系統(tǒng)研究。新型對(duì)因治療單抗治療1阿爾茨海默病的新興治療方法主要集中在疾病的生物機(jī)制上，尤其是針對(duì)阿爾茨海默病的關(guān)鍵病理特征——β-淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白。2Lecanemab（侖卡奈單抗）是一種重組人源化免疫球蛋白γ1（IgG1）單克隆抗體，通過Fcγ受體介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用，主要清除寡聚體和原纖維，靶向聚集的可溶性和不溶性β淀粉樣蛋白，快速清除斑塊并能持續(xù)預(yù)防其新生成，同時(shí)延緩Tau病理進(jìn)展。2024年1月，該藥獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)進(jìn)入中國(guó)，用于治療由阿爾茨海默病引起的輕度認(rèn)知障礙和輕度癡呆。侖卡奈單抗可減緩認(rèn)知功能下降的速度，長(zhǎng)期效果、安全性以及在不同人群中的表現(xiàn)等方面，還需要更多的研究和實(shí)際應(yīng)用中的觀察來進(jìn)一步驗(yàn)證和完善。3Donanemab（多奈單抗）是一種靶向N3pG（一種修飾類型的Aβ）的人源化IgG1單克隆抗體，特異性針對(duì)僅存在于已形成的斑塊中的N端焦谷氨酸Aβ表位。延緩認(rèn)知功能和日常功能綜合指標(biāo)的下降。2024年7月2日美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)多奈單抗用于治療出現(xiàn)早期癥狀的阿爾茨海默病患者，包括輕度認(rèn)知障礙患者以及處于輕度癡呆階段的阿爾茨海默病患者。多奈單抗的不良反應(yīng)包括：大腦某個(gè)或多個(gè)區(qū)域的暫時(shí)性腫脹或微出血，還可能導(dǎo)致某些類型的過敏反應(yīng)，其中一些可能很嚴(yán)重并危及生命，通常發(fā)生在輸液期間或輸液后30分鐘內(nèi)，頭痛也是一種常見的副作用。4除此之外，基因療法和干細(xì)胞療法也在探索中?；虔煼ㄍㄟ^修改或調(diào)節(jié)與阿爾茨海默病相關(guān)的基因來達(dá)到治療目的。而干細(xì)胞療法則是通過替換或修復(fù)受損的神經(jīng)細(xì)胞，以恢復(fù)大腦功能。

談?wù)劺夏晷园V呆的遺傳性重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科?李小鳳阿爾茨海默病（Alzheimer'sDisease,AD），俗稱老年性癡呆，是一種主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能退化的神經(jīng)退行性疾病。其病因復(fù)雜，涉及遺傳因素、環(huán)境因素和生活習(xí)慣。根據(jù)遺傳因素的不同，阿爾茨海默病可分為兩類：家族性阿爾茨海默病和散發(fā)型阿爾茨海默病。本文將重點(diǎn)探討這兩種類型的遺傳基礎(chǔ)、遺傳概率、臨床表現(xiàn)，以及如何進(jìn)行遺傳咨詢和家庭預(yù)防措施。一、家族性阿爾茨海默?。‵amilialAlzheimer'sDisease,FAD）1.遺傳基礎(chǔ)家族性阿爾茨海默病通常由單基因突變引起，屬于常染色體顯性遺傳。目前已知與FAD相關(guān)的基因包括：·?APP基因（AmyloidPrecursorProtein）：位于21號(hào)染色體，突變可能導(dǎo)致β-淀粉樣蛋白過量產(chǎn)生，形成大腦中的淀粉樣斑塊?！?PSEN1基因（Presenilin1）：位于14號(hào)染色體，負(fù)責(zé)編碼γ-分泌酶的亞單位。突變可影響淀粉樣蛋白的代謝?！?PSEN2基因（Presenilin2）：位于1號(hào)染色體，與PSEN1功能相似，但突變較少見。這些基因的突變通常會(huì)導(dǎo)致早發(fā)型阿爾茨海默病（發(fā)病年齡在65歲之前），占所有阿爾茨海默病病例的不到5%。2.遺傳概率因?yàn)镕AD是常染色體顯性遺傳疾病，所以每位患病者的子女有50%的概率繼承突變基因。如果子女繼承了該基因突變，發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)很高，通常在中年或晚年早期出現(xiàn)癥狀。3.臨床表現(xiàn)家族性阿爾茨海默病的癥狀與散發(fā)型相似，但通常發(fā)病年齡較早。典型表現(xiàn)包括：·?記憶力下降：早期表現(xiàn)為短期記憶缺失，逐漸發(fā)展到長(zhǎng)期記憶喪失?！?認(rèn)知功能障礙：包括判斷力、語言能力和空間定向能力減弱。·?情緒和行為異常：如抑郁、焦慮、情緒波動(dòng)等。二、散發(fā)型阿爾茨海默?。⊿poradicAlzheimer'sDisease,SAD）1.遺傳基礎(chǔ)散發(fā)型阿爾茨海默病占所有病例的約95%，發(fā)病年齡通常在65歲以后。其病因復(fù)雜，多基因作用和環(huán)境因素共同影響。雖然不是由單一基因突變引起，但APOE基因（ApolipoproteinE）被認(rèn)為與散發(fā)型AD密切相關(guān)。APOE基因有三種主要的等位基因：ε2、ε3和ε4。其中，APOE-ε4被認(rèn)為是阿爾茨海默病的高危風(fēng)險(xiǎn)因子，如果是ε2基因，被認(rèn)為對(duì)大腦具有保護(hù)作用?！?攜帶1個(gè)APOE-ε4等位基因的人，患病風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的3-4倍。·?攜帶2個(gè)APOE-ε4等位基因的人，患病風(fēng)險(xiǎn)則增加至8-12倍。然而，攜帶APOE-ε4并不意味著一定會(huì)患病，表明遺傳因素在散發(fā)型阿爾茨海默病中只是風(fēng)險(xiǎn)之一，環(huán)境因素如飲食、生活方式也起到了很大的作用。近年來大量的遺傳學(xué)研究，尤其是全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS），揭示了多個(gè)與散發(fā)型阿爾茨海默?。⊿poradicAlzheimer'sDisease,SAD）相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)基因，這些基因參與了多種生物學(xué)途徑，包括淀粉樣蛋白代謝、神經(jīng)炎癥、脂質(zhì)代謝等，如：1）.TREM2基因（TriggeringReceptorExpressedonMyeloidCells2）TREM2基因編碼一種受體，主要表達(dá)在小膠質(zhì)細(xì)胞上，小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞。TREM2基因突變會(huì)降低小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)炎癥的反應(yīng)能力，導(dǎo)致大腦中淀粉樣斑塊和tau蛋白纏結(jié)的清除能力下降，從而增加阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)?！?R47H突變是TREM2基因中最常見的風(fēng)險(xiǎn)變異，攜帶該突變的個(gè)體患病風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的2-4倍。2）.CLU基因（Clusterin，或稱為ApolipoproteinJ）CLU基因與脂質(zhì)代謝和淀粉樣蛋白的清除有關(guān)。它編碼的蛋白質(zhì)在大腦中與β-淀粉樣蛋白相關(guān)，幫助清除神經(jīng)元間的淀粉樣蛋白沉積。CLU的突變會(huì)影響這一過程，進(jìn)而增加淀粉樣蛋白沉積的風(fēng)險(xiǎn)。3）.PICALM基因（PhosphatidylinositolBindingClathrinAssemblyProtein）PICALM基因參與細(xì)胞膜內(nèi)吞作用，對(duì)神經(jīng)元功能和突觸可塑性有重要影響。其變異可能干擾突觸功能和神經(jīng)傳遞，增加阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。此外，PICALM也與淀粉樣蛋白清除機(jī)制相關(guān)。4）.CR1基因（ComplementReceptor1）CR1基因與免疫反應(yīng)中的補(bǔ)體系統(tǒng)有關(guān)。補(bǔ)體系統(tǒng)在清除大腦中異常蛋白質(zhì)和廢物方面發(fā)揮作用。CR1基因的變異與阿爾茨海默病中的神經(jīng)炎癥相關(guān)，增加了患病風(fēng)險(xiǎn)。5）.BIN1基因（BridgingIntegrator1）BIN1基因是近年來與阿爾茨海默病強(qiáng)相關(guān)的一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)基因。它的突變可能影響淀粉樣蛋白代謝和tau蛋白的異常積累，BIN1在調(diào)控神經(jīng)元的功能和參與突觸可塑性方面也有重要作用。6）.ABCA7基因（ATP-BindingCassetteSubfamilyAMember7）ABCA7基因編碼一種跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，參與脂質(zhì)代謝和淀粉樣蛋白的清除。該基因的突變會(huì)導(dǎo)致淀粉樣蛋白的異常積累，并且與散發(fā)型阿爾茨海默病的患病風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)。7）.SORL1基因（SortilinRelatedReceptor1）SORL1基因編碼一種與淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）代謝相關(guān)的受體。其變異可能導(dǎo)致APP代謝異常，促進(jìn)β-淀粉樣蛋白的形成和沉積，從而增加患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)阿爾茨海默病有保護(hù)作用的基因除了風(fēng)險(xiǎn)基因外，還有一些基因變異可能對(duì)阿爾茨海默病具有保護(hù)作用。雖然這些基因未必直接導(dǎo)致預(yù)防疾病，但它們的變異可能在某種程度上減少疾病發(fā)生的概率，或延緩疾病的進(jìn)展。所以這可以解釋臨床上可以觀察到有些老人雖然攜帶兩個(gè)APOE-ε4，但到80歲認(rèn)知功能保留完好的現(xiàn)象。1）.APOE-ε2等位基因前面提及過的APOE基因的ε2等位基因被認(rèn)為對(duì)阿爾茨海默病有保護(hù)作用，與APOE-ε4不同，APOE-ε2與較低的阿爾茨海默病患病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。攜帶1個(gè)ε2等位基因的人患病風(fēng)險(xiǎn)降低，攜帶2個(gè)ε2等位基因的人患病風(fēng)險(xiǎn)則進(jìn)一步減少。2）.ACE基因（AngiotensinConvertingEnzyme）ACE基因與血壓調(diào)節(jié)有關(guān)，一些研究表明，某些ACE基因的變異可能具有神經(jīng)保護(hù)作用，降低阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。其機(jī)制可能與血管健康和大腦供血的改善有關(guān)。3）.CST3基因（CystatinC）CST3基因編碼胱抑素C，一種參與大腦中蛋白質(zhì)代謝的抑制劑。研究發(fā)現(xiàn)，某些CST3基因變異可能對(duì)淀粉樣蛋白積聚具有抑制作用，因此有助于保護(hù)神經(jīng)元免受損傷，從而減少阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。4）.PLD3基因（PhospholipaseDFamilyMember3）PLD3基因的某些變異似乎可以減少β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，起到一定的保護(hù)作用。雖然其作用機(jī)制尚未完全明確，但它在阿爾茨海默病的進(jìn)展中可能扮演了一個(gè)抑制因素。2.遺傳概率由于散發(fā)型阿爾茨海默病并不由單一的顯性基因突變引起，其遺傳模式較為復(fù)雜。雖然APOE-ε4等位基因增加了患病風(fēng)險(xiǎn)，但并不意味著具有100%的遺傳性。因此，阿爾茨海默病的直接遺傳概率相對(duì)較低，更多的是一種風(fēng)險(xiǎn)遺傳，而不是直接遺傳疾病。3.臨床表現(xiàn)散發(fā)型阿爾茨海默病的臨床表現(xiàn)與家族性相似，主要是以下幾方面：·?記憶力喪失：通常表現(xiàn)為難以記住新信息?！?認(rèn)知功能下降：包括語言、視覺空間技能、推理能力和注意力的減弱?！?情緒和行為變化：如易怒、冷漠、抑郁等?！?逐漸喪失日常生活能力：晚期患者可能失去自理能力，完全依賴他人照顧。三、遺傳咨詢的內(nèi)容對(duì)于有阿爾茨海默病家族史的人，遺傳咨詢是一項(xiàng)重要的健康管理工具。遺傳咨詢通常包括以下幾個(gè)方面：1.?家族史評(píng)估：詢問和分析家族中阿爾茨海默病的發(fā)病情況，確定是否存在家族性病例。2.?基因檢測(cè)：如果家族中有FAD病例，基因檢測(cè)可以確認(rèn)是否存在APP、PSEN1或PSEN2基因突變；對(duì)于SAD高風(fēng)險(xiǎn)人群，APOE基因檢測(cè)可以幫助評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。3.?風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果和家族史，評(píng)估患病風(fēng)險(xiǎn)，并為個(gè)人提供具體的風(fēng)險(xiǎn)管理建議。4.?心理支持：了解患病風(fēng)險(xiǎn)可能帶來的心理壓力，遺傳咨詢師會(huì)提供情感支持和應(yīng)對(duì)策略。5.?生活方式建議：盡管基因無法改變，健康的生活方式仍然可以降低患病風(fēng)險(xiǎn)。建議包括均衡飲食、規(guī)律運(yùn)動(dòng)、控制慢性疾?。ㄈ绺哐獕?、糖尿?。⒈３稚缃换顒?dòng)等。四、家庭成員的注意事項(xiàng)當(dāng)家庭中有人患阿爾茨海默病時(shí)，其他家庭成員應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：1.?密切關(guān)注自身健康：特別是有家族病史的成員，應(yīng)定期進(jìn)行認(rèn)知功能檢測(cè)和健康檢查，早發(fā)現(xiàn)早干預(yù)。2.?了解遺傳風(fēng)險(xiǎn)：通過遺傳咨詢了解自身的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)考慮基因檢測(cè)。3.?心理調(diào)適：阿爾茨海默病的護(hù)理是長(zhǎng)期且具有挑戰(zhàn)性的。家庭成員需要保持心理健康，可以尋求心理支持和參與支持小組。4.?合理規(guī)劃未來：如果基因檢測(cè)結(jié)果顯示有高風(fēng)險(xiǎn)，建議家庭及早規(guī)劃未來生活，包括財(cái)務(wù)安排、法律事務(wù)以及護(hù)理方案。5.?日常護(hù)理知識(shí)：了解如何有效地護(hù)理阿爾茨海默病患者，包括如何應(yīng)對(duì)患者的行為改變、營(yíng)養(yǎng)需求和安全問題。結(jié)語阿爾茨海默病的遺傳性是復(fù)雜的，家族性阿爾茨海默病有較高的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，而散發(fā)型阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)與多種因素相關(guān)。通過遺傳咨詢和科學(xué)管理，家庭成員可以更好地了解自身的風(fēng)險(xiǎn)并采取預(yù)防措施，盡可能減緩疾病的發(fā)生或進(jìn)展。???????????????????????2024.9.22?重醫(yī)附二院江南院區(qū)??

追加更新（202504）：到2025年4月國(guó)內(nèi)侖卡那單抗已經(jīng)使用4千余例，數(shù)據(jù)顯示國(guó)內(nèi)患者的藥物不良反應(yīng)率比國(guó)外明顯低，也就是說安全性更好。遼沈地區(qū)想用藥的朋友可以到我院記憶門診進(jìn)一步咨詢：簡(jiǎn)單籠統(tǒng)來講，該藥的使用可以降低阿爾茨海默病的進(jìn)展速度約三分之一左右，部分早期患者受益程度更大。2025年發(fā)表的研究顯示，該藥可以使患者自理、半自理的生存狀態(tài)延長(zhǎng)3、4年之久。考慮到AD患者的生存期有限，生存期內(nèi)3、4年的自理半自理時(shí)間的延長(zhǎng)時(shí)間實(shí)際上很有意義。拋開價(jià)格因素，該藥效果確實(shí)優(yōu)于目前常用的各種抗癡呆藥物（有部分商業(yè)保險(xiǎn)可以報(bào)銷該藥，建議此類患者果斷使用）。該藥并不能完全治愈阿爾茨海默病，而且，我個(gè)人認(rèn)為將來也不會(huì)出現(xiàn)能夠治愈阿爾茨海默病這種病態(tài)老化性疾病的藥物的可能，因?yàn)檫@可能違反自然基本規(guī)律。能夠延緩，就很理想，此類免疫療法使得患者最后離開人世時(shí)不發(fā)展到完全失能、保留一定尊嚴(yán)的幾率明顯提升。至于說價(jià)格，每個(gè)人的承受能力不同，量力而行。但要知道，該藥18個(gè)月療程的二十多萬藥費(fèi)，只是大城市全職護(hù)理重度癡呆老人護(hù)工兩三年的工資而已。這筆錢花在藥費(fèi)上如果導(dǎo)致病情延緩少雇了兩年護(hù)工，表面上似乎費(fèi)用差不多，但背后的生存質(zhì)量有很大差別。從目前國(guó)內(nèi)外公布的數(shù)據(jù)上看，該藥總體安全性良好，而且亞洲人群的副作用出現(xiàn)率明顯低于說明書上以白人為主的數(shù)據(jù)。在用藥的前幾個(gè)月，部分患者會(huì)出現(xiàn)一過性的、無癥狀的、在磁共振片子上出現(xiàn)的腦水腫、腦微出血點(diǎn)現(xiàn)象，也是該藥發(fā)揮機(jī)制的一個(gè)旁證，絕大部分不需要干預(yù)，在半年左右自行消退，后期也很少再出現(xiàn)。個(gè)別有明顯頭痛、抽搐癥狀和腦葉出血的患者需要停藥，屬于極少數(shù)。在輸液的當(dāng)日，個(gè)別患者會(huì)出現(xiàn)輸液反應(yīng)，比如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛等，通常對(duì)癥處理就會(huì)消失，甚至不干預(yù)也能直接消失。所以，類似于腫瘤患者的化療和免疫治療，副作用客觀存在，但是幾率較低，程度較輕，可以接受。極個(gè)別特殊體質(zhì)而反應(yīng)嚴(yán)重的另當(dāng)別論。我院癡呆門診專家總體治療風(fēng)格保守，所以24年藥物上市以后，我們也沒有過多推薦患者使用，就是想等等看別院使用后的反饋。目前從國(guó)內(nèi)各單位前面4千多人的用藥反饋看，我們的謹(jǐn)慎略顯過度，所以從目前開始，正式建議符合用藥條件的患者使用。1、早期、輕度的阿爾茨海默病患者。此類患者基本能維持生活自理，除了記憶力差，言語交流和溝通無明顯障礙，能清晰表達(dá)自己的感受。2、對(duì)維系生活質(zhì)量有較高的追求、有一定的經(jīng)濟(jì)能力。該藥目前沒入醫(yī)保，年治療費(fèi)用在18萬元左右，至少推薦18個(gè)月的治療，后期看患者臨床表現(xiàn)再定方案，但是即便需要延續(xù)治療，用藥頻率會(huì)明顯下降，費(fèi)用明顯降低。雖然此類進(jìn)口藥往往逐年降價(jià)并可能啟動(dòng)醫(yī)保談判，但最起碼眼前不能指望。適合用藥的患者窗口期不長(zhǎng)，不建議等。該藥注射每次1個(gè)多小時(shí)就結(jié)束，第2日即可出院。每2周注射一次。在用藥前，需要完善一些檢查來決定是否符合用藥條件。其中較為特殊的必要檢查是腦脊液的阿爾茨海默病相關(guān)蛋白的檢測(cè)或者腦淀粉樣蛋白PET的掃描（兩者均為自費(fèi)項(xiàng)目），有異常的人才能用藥。目前我院采取的是腦脊液的檢測(cè)，雖然麻煩一點(diǎn)但是價(jià)格僅是PET掃描的四成，并且比較敏感、可靠。其他還需要接受多模態(tài)MRI、全面血液化驗(yàn)、ApoE基因型檢測(cè)、認(rèn)知測(cè)評(píng)等全面評(píng)估。長(zhǎng)期注射在本院或者沈陽市內(nèi)多個(gè)區(qū)都有私立醫(yī)院（進(jìn)藥靈活優(yōu)勢(shì)大）可就近扎針。簡(jiǎn)言之，該藥不是神藥，但的確讓阿爾茨海默病的治療進(jìn)入了一個(gè)新的時(shí)代。我們也盼望這類藥物早日進(jìn)入醫(yī)保，惠及更多的患者。另外，如果嫌2周一次的注射麻煩的，也可以選擇今年剛上市的美國(guó)禮來公司的產(chǎn)品多納單抗，每月1次注射。療效、副作用、價(jià)格與倫卡那單抗類似。同樣沒進(jìn)醫(yī)保，在沈陽注射目前只能在私立醫(yī)院進(jìn)行。這兩個(gè)藥的用藥前篩查和定期復(fù)查療效及副作用建議在我院進(jìn)行，篩查是否符合用藥標(biāo)準(zhǔn)很關(guān)鍵，監(jiān)測(cè)用藥反應(yīng)也很重要，扎滴流是最簡(jiǎn)單的，在哪里進(jìn)行都可以。

老年癡呆癥的危險(xiǎn)因素2020年，《柳葉刀》委員會(huì)曾提出與癡呆發(fā)生潛在相關(guān)的12個(gè)因素，分別為??教育程度、??聽力損失、??創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）、??高血壓、??飲酒、??肥胖、??吸煙、??抑郁、??孤獨(dú)、??缺乏鍛煉、??糖尿病和??空氣污染。此外，兩大遺傳因素，包括：??阿爾茨海默病家族史、??高風(fēng)險(xiǎn)基因APOEe4/e4也與癡呆的發(fā)生密切相關(guān)。但尚不明確這些風(fēng)險(xiǎn)因素在不同類型癡呆中的作用是否一致，以及不同風(fēng)險(xiǎn)因素之間本身存在的關(guān)聯(lián)作用（如肥胖與糖尿?。┦欠駮?huì)影響癡呆風(fēng)險(xiǎn)？近日，來自哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員對(duì)上述14種不同風(fēng)險(xiǎn)因素和癡呆的關(guān)聯(lián)差異性進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)：??TBI、??APOEe4/e4基因、??高血壓、??抑郁癥、??教育程度低這5個(gè)因素與癡呆結(jié)局存在穩(wěn)定的相關(guān)性；不同風(fēng)險(xiǎn)因素的影響在不同癡呆亞型中存在比值比（OddsRatio，OR）差異，其中不可改變風(fēng)險(xiǎn)因素（阿爾茨海默病家族史、高風(fēng)險(xiǎn)基因APOEe4/e4）差異最小；

中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染被認(rèn)為是神經(jīng)退行性疾病，尤其是散發(fā)病例的可能誘因。感染所引發(fā)的神經(jīng)炎癥被認(rèn)為在神經(jīng)退行性過程中起著核心作用。在2024年6月6日發(fā)表于JournalofNeuroinflammation(神經(jīng)炎癥雜志)上的這篇文章中，作者綜述探討了多種病毒感染與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、多發(fā)性硬化癥(MS)和其他癡呆癥之間的關(guān)聯(lián)性，旨在討論目前支持中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒感染參與神經(jīng)退行性疾病發(fā)展的廣泛證據(jù)。1?神經(jīng)退行性疾病簡(jiǎn)介1.1癡呆癥世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全世界約有5500萬人受到癡呆癥的影響，預(yù)計(jì)到2050年，這一數(shù)字將增加到1.39億。癡呆本身不是一種疾病，而是一種綜合征(一種癥狀的集合)，它描述了記憶力、學(xué)習(xí)、注意力、計(jì)劃、動(dòng)機(jī)、語言處理、推理和思考等認(rèn)知能力的下降。它還會(huì)影響情緒，導(dǎo)致焦慮、抑郁或攻擊性。癡呆最常見的原因是AD(占所有病例的70%)、額顳葉癡呆、血管性癡呆和路易體癡呆。所有疾病的主要癥狀和疾病動(dòng)力學(xué)略有不同，但疾病之間有相當(dāng)大的重疊。確定每個(gè)患者的哪種疾病導(dǎo)致癡呆是困難的，通常僅根據(jù)癥狀。因此，許多研究將癡呆作為一個(gè)整體來處理。1.2阿爾茨海默病AD導(dǎo)致大約60-70%的癡呆病例。以腦實(shí)質(zhì)的進(jìn)行性變性和蛋白樣淀粉樣-β和tau包涵體的積累為特征。其病理與神經(jīng)炎癥、膠質(zhì)細(xì)胞活化以及血腦屏障和腦血液循環(huán)功能障礙有關(guān)。載脂蛋白E(APOE)?ε4等位基因是晚發(fā)型AD(65歲以后發(fā)病)最常見的遺傳危險(xiǎn)因素。它使雜合子患AD的風(fēng)險(xiǎn)增加約3倍，使純合子患AD的風(fēng)險(xiǎn)增加約15倍。APOE是一種促進(jìn)細(xì)胞間膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)的脂質(zhì)載體分子。由于其作用于脂質(zhì)膜，APOE參與了許多細(xì)胞功能，包括對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)。許多其他AD風(fēng)險(xiǎn)突變?cè)谛∧z質(zhì)細(xì)胞中富集，包括TREM2、ABI3、ABCA7、CD33和CR1的突變。例如，髓樣細(xì)胞表達(dá)的觸發(fā)受體2(TREM2)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能，如吞噬作用、小膠質(zhì)細(xì)胞活化和炎癥反應(yīng)，這些功能對(duì)CNS免疫至關(guān)重要。TREM2的罕見突變，如單核苷酸突變R47H，與AD和其他癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。1.3?帕金森病PD是僅次于AD的第二常見的神經(jīng)退行性疾病。2019年，估計(jì)全球有850多萬人受到影響。帕金森病是一種以震顫、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)改變?yōu)樘卣鞯倪\(yùn)動(dòng)障礙，帕金森病是帕金森病的最常見病因。帕金森病還可引起多種胃腸道癥狀。這些癥狀是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性喪失的結(jié)果。該過程與神經(jīng)炎癥和淀粉樣α-突觸核蛋白積累有關(guān)。許多重要的PD風(fēng)險(xiǎn)基因參與了核內(nèi)體(LRRK2、SNCA)和溶酶體(GBA、TMEM175、CTSB)功能、線粒體自噬(PINK1、PARK2)、自噬(SNCA、KAT8)、RNA加工(TARDBP)和抗原提呈(HLA-DRB6、HLA-DQA1)。其中許多功能對(duì)免疫應(yīng)答很重要。因此，這些通路的突變可使個(gè)體對(duì)與感染相關(guān)的負(fù)面效應(yīng)易感。例如，與野生型動(dòng)物相比，LRRK2基因中的PD風(fēng)險(xiǎn)突變p.G2019S導(dǎo)致突變小鼠中更高的呼腸孤病毒死亡率。這種效應(yīng)似乎是由于炎癥反應(yīng)增強(qiáng)所致。有趣的是，LRRK2p.G2019S小鼠在控制膿毒癥鼠傷寒沙門氏菌感染方面表現(xiàn)更好，這暗示了病原體特異性效應(yīng)。1.4肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)和ALS樣綜合征肌萎縮側(cè)索硬化是一種以上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元進(jìn)行性變性為特征的致死性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病。它會(huì)導(dǎo)致肌肉無力和失去運(yùn)動(dòng)控制，當(dāng)它擴(kuò)散到呼吸肌時(shí)，會(huì)導(dǎo)致死亡。轉(zhuǎn)移性反應(yīng)dna結(jié)合蛋白43(TDP-43)、肉瘤融合蛋白(FUS)和超氧化物歧化酶1(SOD1)等蛋白在細(xì)胞內(nèi)聚集常見。C9orf72的非編碼六核苷酸GGGGCC重復(fù)擴(kuò)增是ALS患者(40-50%的家族病例，5-10%的散發(fā)病例)和額顳葉癡呆中最常見的基因突變。該基因參與許多細(xì)胞功能，包括溶酶體功能、應(yīng)激顆粒形成和免疫功能。人們提出了幾種功能獲得和功能喪失機(jī)制來解釋C9orf72突變?nèi)绾卧黾覣LS風(fēng)險(xiǎn)。SOD1的幾種突變可以解釋約2%的ALS病例和20%的家族性病例。SOD1是一種保護(hù)細(xì)胞免受ROS侵害的重要抗氧化酶，在病原體感染時(shí)由免疫細(xì)胞分泌。感染和對(duì)ROS的遺傳易感性的結(jié)合可使個(gè)體易患神經(jīng)變性。此外，病原體為逃避宿主免疫系統(tǒng)而采用的免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制策略可導(dǎo)致繼發(fā)性感染，或破壞免疫細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)功能，如小膠質(zhì)細(xì)胞的廢物清除。最后，宿主對(duì)病原體表面結(jié)構(gòu)或分泌產(chǎn)物的免疫反應(yīng)可能與感染本身一樣有害。例如，免疫細(xì)胞利用細(xì)胞因子、抗菌分子、活性氧(ROS)、一氧化氮、吞噬作用和強(qiáng)迫細(xì)胞死亡等手段來摧毀病原體。如果在最佳病原體清除和過度炎癥反應(yīng)之間沒有平衡，同樣的機(jī)制也會(huì)對(duì)附近的宿主細(xì)胞有害。1.5多發(fā)性硬化癥MS是腦和脊髓最常見的炎性脫髓鞘疾病。它影響著全世界約280萬人。以感覺、運(yùn)動(dòng)和自主神經(jīng)功能缺陷為特征。最常見的臨床過程包括交替出現(xiàn)的復(fù)發(fā)和緩解，其中癥狀突然發(fā)作之后是完全或部分恢復(fù)的時(shí)期。常見的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)包括局灶性脫髓鞘斑塊或被活化t細(xì)胞和髓樣細(xì)胞(如小膠質(zhì)細(xì)胞)包圍的病變。目前的主要理論是MS是由針對(duì)宿主髓鞘生成細(xì)胞的自身免疫引起的。事實(shí)上，許多MS風(fēng)險(xiǎn)基因參與自身免疫，如人類白細(xì)胞抗原ⅱ類等位基因HLA-DBR115:01和白細(xì)胞介素2受體α(IL2RA)。感染在MS中的可能作用尚不清楚。一方面，髓鞘相關(guān)蛋白(如髓鞘堿性蛋白，MBP)的微生物分子模擬物可觸發(fā)自身免疫。另一方面，有人認(rèn)為，現(xiàn)代社會(huì)中的過度衛(wèi)生會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞缺乏訓(xùn)練，從而導(dǎo)致它們攻擊宿主組織。2病毒等微生物感染在神經(jīng)退行性疾病中的作用圖1.多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染與AD、PD、ALS和MS有關(guān)2.1皰疹病毒人類皰疹病毒家族包括單純皰疹病毒1型和2型(HSV-1和HSV-2)、水痘-帶狀皰疹病毒/人皰疹病毒3型(VZV/HHV-3)、EB病毒/人皰疹病毒4型(EBV/HHV-4)、巨細(xì)胞病毒/人皰疹病毒5型(CMV/HHV-5)和人皰疹病毒6、7和8型(HHV-6、HHV-7、HHV-8)。它們會(huì)引起常見疾病，如口腔和生殖器皰疹(1型和2型單純皰疹病毒)、水痘/帶狀皰疹和單核細(xì)胞增多癥/“接吻病”(EBV)。1型單純皰疹病毒也是全世界腦炎的最常見原因。雖然，這一病毒家族的許多成員與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，但這些病毒中的任何一種都不太可能是任何神經(jīng)退行性疾病的唯一病因。畢竟，盡管皰疹病毒在全球人群中的流行率極高，但我們大多數(shù)人不會(huì)受到神經(jīng)變性的影響。因此，試圖發(fā)現(xiàn)神經(jīng)退行性疾病和皰疹病毒之間相關(guān)性的研究產(chǎn)生了不同的結(jié)果也就不足為奇了。然而，解釋與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的遺傳危險(xiǎn)因素可能有助于解釋這一差異。例如，APOEε4與HSV-1在AD中的關(guān)聯(lián)最早在20世紀(jì)90年代末提出的，有報(bào)道在HSV-1陽性的AD患者中發(fā)現(xiàn)APOEε4等位基因的概率幾乎是不伴AD的HSV-1陰性個(gè)體的17倍(OR16.8,95%CI:3.61-77.8)。Linard等和LopatkoLindman等也報(bào)道了HSV-1陽性APOEε4攜帶者的AD風(fēng)險(xiǎn)增加3.68-4.55倍。此外，LopatkoLindman等人報(bào)道了AD、HSV-1和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分之間的關(guān)聯(lián)，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是根據(jù)9個(gè)AD風(fēng)險(xiǎn)基因(ABCA7、BIN1、CD33、CLU、CR1、EPHA1、MS4A4E、NECTIN2和PICALM)的突變來計(jì)算的(OR2.35,95%CI:1.21-4.56,P=0.01)。有趣的是，APOEε4與其他病原體(包括HSV-2)結(jié)合并沒有增加AD的風(fēng)險(xiǎn)。這表明基因型-微生物相互作用在某種程度上是病原體特異性的。遺傳危險(xiǎn)因素(如APOEε4等位基因)增加AD風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制仍在研究中。然而，有人認(rèn)為APOE亞型可能影響HSV-1的潛伏期和再激活頻率或口腔病變的數(shù)量。細(xì)胞培養(yǎng)模型也支持HSV-1參與AD。體外研究表明，HSV-1可在人誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(hiPSC)來源的神經(jīng)培養(yǎng)物和3D類器官中誘導(dǎo)AD樣病理。AD病理表現(xiàn)為神經(jīng)元形態(tài)改變、合胞體形成、神經(jīng)元缺失、β-淀粉樣蛋白和tau蛋白蓄積，β-淀粉樣蛋白加工基因(PSEN1、PSEN2、BACE1)表達(dá)改變，促炎細(xì)胞因子(TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-6、IL-10、IL-4、CXC3R)表達(dá)增加，以星形膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)改變?yōu)樘卣鞯哪z質(zhì)增生，膠質(zhì)纖維酸性蛋白、β-淀粉樣蛋白)表達(dá)增加和小膠質(zhì)細(xì)胞活化(CD11b、CD68、HLA-DR)。Fruhwürth等也報(bào)道了HSV-1感染下調(diào)hiPSC來源的小膠質(zhì)細(xì)胞的TREM2通路，導(dǎo)致干擾素-β誘導(dǎo)受損和HSV-1感染神經(jīng)元的吞噬功能受損。HSV-1誘導(dǎo)神經(jīng)病變的一個(gè)可能機(jī)制是通過病毒包膜糖蛋白D和Aβ42肽結(jié)合。參與Aβ42結(jié)合的氨基酸殘基是開放的，這意味著Aβ42-病毒復(fù)合體可以作為Aβ寡聚化的種子。雖然這種結(jié)合特性可能作為先天免疫系統(tǒng)的一部分進(jìn)化而來，但在AD等情況下，這一過程可能對(duì)宿主有害。水痘-帶狀皰疹病毒是另一種皰疹病毒，已經(jīng)在神經(jīng)變性方面進(jìn)行了研究。一些研究報(bào)告了帶狀皰疹患者癡呆(1.09-1.11倍)和帕金森病(1.17-1.5倍)的風(fēng)險(xiǎn)輕度增加(可檢測(cè)到VZV的激活)，而其他研究發(fā)現(xiàn)無關(guān)聯(lián)或負(fù)相關(guān)。有趣的是，Cairns等人報(bào)道，在hiPSC來源的神經(jīng)培養(yǎng)物中，VZV可誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞增生和促炎細(xì)胞因子分泌，但未誘導(dǎo)β淀粉樣蛋白或tau蛋白積累。相反，VZV誘導(dǎo)了靜息HSV-1感染的重新激活，進(jìn)而導(dǎo)致Aβ和磷酸化tau蛋白的積累。SARS-CoV-2等其他病毒也可誘導(dǎo)類似的再激活。與HSV和VZV一樣，EBV與許多神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。EBV和MS之間最強(qiáng)的聯(lián)系已被確定。據(jù)報(bào)道，EBV感染后MS風(fēng)險(xiǎn)增加了32倍。此外，在EBV血清陰性的個(gè)體中，MS非常罕見。EBV可直接感染神經(jīng)元，破壞BBB完整性，引起神經(jīng)炎癥。然而，目前流行的理論是，EBV通過感染宿主B細(xì)胞，以及通過EBV核抗原1(EBNA1)對(duì)宿主髓鞘相關(guān)蛋白髓鞘堿性蛋白(MBP)和膠質(zhì)細(xì)胞黏附分子(GlialCAM)的分子模擬，使宿主發(fā)生MS相關(guān)自身免疫。由于EBV在人群中幾乎無處不在(90%)，受影響的個(gè)體可能攜帶其他自身免疫性疾病的易感因素。例如，MS危險(xiǎn)因素HLA-DRB115:01可促進(jìn)EBV進(jìn)入宿主B細(xì)胞。生活方式因素，如吸煙，可以進(jìn)一步調(diào)節(jié)這種相互作用。此外，另一種EBV蛋白，EBNA2，結(jié)合并改變MS相關(guān)宿主基因的表達(dá)，可能增加MS的風(fēng)險(xiǎn)。這種效應(yīng)取決于是否存在已知的MS保護(hù)性或風(fēng)險(xiǎn)突變。據(jù)報(bào)道，伐昔洛韋和阿昔洛韋等抗皰疹藥物可減輕癡呆患者的癥狀并減緩疾病進(jìn)展。Linard等報(bào)道，在6642名65歲以上的受試者中，攝入至少一種全身性抗皰疹藥物可以降低AD的風(fēng)險(xiǎn)(aHR0.85,95%CI:0.75-0.96,p=0.009)。大多數(shù)受試者僅接受過一次抗皰疹藥物治療，很少接受正規(guī)治療。在臺(tái)灣39,205例帶狀皰疹患者的人群隊(duì)列研究(HR0.55,95%CI0.40~0.77)和韓國(guó)34505例帶狀皰疹患者的隊(duì)列研究(aHR0.79,95%CI0.69~0.90)中，抗病毒治療也降低了癡呆的風(fēng)險(xiǎn)。這些研究未規(guī)定抗病毒藥物治療的典型時(shí)長(zhǎng)。Young-Xu等對(duì)87687名50歲以上的HSV陽性美國(guó)退伍軍人進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與未接受治療的組相比，抗皰疹藥物與較低的癡呆風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(aHR0.75,95%CI:0.72-0.78)。癡呆風(fēng)險(xiǎn)的降低與較低的神經(jīng)炎癥標(biāo)志物相關(guān)。值得注意的是，這些療法對(duì)任何特定皰疹病毒均無特異性，而且其積極作用也可能由其他病毒感染介導(dǎo)。相反，Schnier等在一項(xiàng)對(duì)250萬65歲以上人群進(jìn)行的研究中發(fā)現(xiàn)，抗皰疹藥使用與癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低之間并無令人信服的關(guān)聯(lián)。在對(duì)來自威爾士、德國(guó)、蘇格蘭和丹麥的四個(gè)歐洲數(shù)據(jù)庫的分析中，他們只發(fā)現(xiàn)了一個(gè)小的、異質(zhì)性的負(fù)面影響。然而，抗皰疹藥物的典型治療時(shí)間相對(duì)較短:只有1-2周。事實(shí)上，在這些由數(shù)據(jù)庫驅(qū)動(dòng)的關(guān)聯(lián)研究中，歐洲常用的抗皰疹/抗病毒治療時(shí)長(zhǎng)不足以顯示出積極作用。例如，上述Young-Xu等人的研究報(bào)告，在有癥狀的HSV攜帶者中，抗病毒治療時(shí)間的延長(zhǎng)與癡呆風(fēng)險(xiǎn)的較大降幅相關(guān)。任何抗皰疹藥物均可使癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低25%(HR=0.75,95%CI:0.72~0.78)，治療時(shí)間超過1年可使癡呆風(fēng)險(xiǎn)降低43%(HR=0.57,95%CI:0.53~0.61)。在服藥時(shí)間少于30天的亞組中，這種降低可以忽略不計(jì)(HR=0.93,95%CI:0.87~0.98)。因此，需要開展更多研究來檢驗(yàn)較長(zhǎng)時(shí)間抗皰疹藥物治療的療效。哥倫比亞大學(xué)正在進(jìn)行一項(xiàng)臨床研究，目前正在評(píng)估伐昔洛韋治療HSV-1和HSV-2陽性的輕度AD患者7-8周的療效。2.2腸道病毒腸道病毒，如脊髓灰質(zhì)炎病毒、柯薩奇病毒、?？虏《尽⒛c道病毒A71型和腸道病毒D68型，由于它們能夠感染運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，因此在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病領(lǐng)域引起了人們的興趣。例如，最著名的腸道病毒之一脊髓灰質(zhì)炎病毒攻擊脊髓和腦干的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，從而導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的癱瘓(俗稱脊髓灰質(zhì)炎或小兒麻痹癥）。大約28%的脊髓灰質(zhì)炎幸存者會(huì)在急性疾病數(shù)十年后患上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病(后遺癥性脊髓灰質(zhì)炎)，這表明存在慢性或再激活的感染。這種疾病與ALS類似，因?yàn)樗怯赡X干和脊髓中的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元丟失引起的，導(dǎo)致特定肌肉(通常是多年前受脊髓灰質(zhì)炎影響的肢體肌肉)逐漸衰弱和萎縮。其他癥狀包括肌肉痙攣、疲勞、疼痛、睡眠障礙，有時(shí)還有呼吸或吞咽問題。然而，后遺癥性脊髓灰質(zhì)炎通?？梢酝ㄟ^患者的脊髓灰質(zhì)炎病史以及更慢的進(jìn)展和更廣泛的疲勞來區(qū)分。ALS和ALS樣綜合征之間的關(guān)系，以及腸道病毒在ALS中的作用仍不清楚。一些研究使用PCR方法發(fā)現(xiàn)ALS和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病患者的腸道病毒RNA比對(duì)照組的頻率更高。相比之下，其他人未能在ALS患者的脊髓中檢測(cè)到腸道病毒RNA。這些差異可以通過地理差異(法國(guó)、英國(guó)、日本的陽性結(jié)果vs.美國(guó)和澳大利亞的陰性結(jié)果)或小樣本量引入的隨機(jī)變異(除一項(xiàng)陽性研究的樣本量高出10倍之外，所有研究的每組樣本均<30個(gè))來解釋。有趣的是，Xue等報(bào)道亞致死型柯薩奇病毒B3感染可導(dǎo)致正常C57BL/6J小鼠CNS中促炎基因表達(dá)增加、TDP-43病理、神經(jīng)元損傷和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。此外，與未感染的ALS小鼠相比，攜帶ALS相關(guān)突變SOD1G85R的柯薩奇病毒B3感染小鼠的壽命也縮短，運(yùn)動(dòng)功能障礙開始的時(shí)間也較早。這些結(jié)果表明，雖然病毒本身就能在這些小鼠中引起神經(jīng)退行性變化，但運(yùn)動(dòng)功能障礙的發(fā)生需要遺傳易感性。相反，多發(fā)性硬化是一種影響軸突周圍髓鞘而不是神經(jīng)元本身的疾病。根據(jù)現(xiàn)有的有限證據(jù)，腸道病毒不參與MS的發(fā)生發(fā)展。例如Kuusisto等在17例MS患者的血清或腦脊液中沒有發(fā)現(xiàn)腸道病毒感染的證據(jù)。同樣，Perlejewski等人僅在1例MS患者(1/34)的腦脊液中通過RT-qPCR檢測(cè)到腸道病毒。2.3艾滋病毒HIV/AIDS是一種傳染性病毒疾病，由于病毒對(duì)CD4+輔助性T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞的選擇趨向性，損害了宿主的免疫系統(tǒng)。HIV的復(fù)制周期殺死宿主細(xì)胞，導(dǎo)致宿主免疫細(xì)胞耗竭和全身免疫缺陷。如果不治療，患者通常在10年內(nèi)死于繼發(fā)性感染。事實(shí)上，HIV患者容易受到其他機(jī)會(huì)性感染，如念珠菌病、弓形蟲病和細(xì)菌性肺炎，以及其他潛伏感染，如皰疹病毒感染的再次激活。HIV與多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，即使接受有效的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療，仍有約一半的HIV/AIDS患者會(huì)出現(xiàn)HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙(HAND)。許多癥狀類似于癡呆，如學(xué)習(xí)、記憶、決策和集中注意力的困難。患者還表現(xiàn)為神經(jīng)炎癥、神經(jīng)元缺失、小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活化、多核巨細(xì)胞以及許多腦區(qū)彌漫性萎縮。AD危險(xiǎn)因素APOEε4可加重HIV相關(guān)神經(jīng)認(rèn)知障礙(HAND)相關(guān)性腦萎縮。此外，神經(jīng)病理學(xué)改變，如進(jìn)行性腦萎縮和小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活化，即使在成功抗病毒治療的患者中也存在，這提示神經(jīng)病理主要由神經(jīng)炎癥所驅(qū)動(dòng)。然而，即使成功抑制血漿中的病毒載量，也不能完全排除CNS中的低水平病毒復(fù)制。有趣的是，HIV陽性患者使用抗病毒療法后，腦脊液(CSF)中的Aβ40和Aβ42水平會(huì)比未接受治療的HIV患者有所升高。患有HIV相關(guān)癡呆癥(HAD)的患者CSF中的Aβ40和Aβ42水平則比認(rèn)知功能正常的人低。這種情況在AD患者中也常見到。這些結(jié)果表明，HIV會(huì)干擾Aβ向CSF的清除，這可能是由于成熟斑塊中Aβ沉積增加所致。這一過程在HAD患者中可能更為明顯?？共《警煼ê驝SF中Aβ40和Aβ42水平升高則表明Aβ清除功能得到恢復(fù)，但這還不足以恢復(fù)認(rèn)知功能。帕金森癥是HIV感染的另一種可能結(jié)局(盡管罕見)。艾滋病毒感染者的帕金森癥有多種可能原因，包括繼發(fā)性感染、HAND、多巴胺阻斷藥物(如抗精神病藥)和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的不良反應(yīng)、艾滋病毒腦炎。因此，HIV和帕金森癥之間的機(jī)制聯(lián)系尚不明確?？傮w而言，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的出現(xiàn)，減少了HIV相關(guān)帕金森病的發(fā)生。也有報(bào)道稱，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療或停用多巴胺阻斷藥物后癥狀改善。因此，對(duì)于其他原因無法解釋的帕金森綜合征患者，值得考慮進(jìn)行HIV檢測(cè)。一些病例研究也報(bào)告了HIV患者的ALS樣綜合征，包括上和下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累的體征。這些患者通常比經(jīng)典的散發(fā)性ALS發(fā)病更早。HIV與ALS樣綜合征之間的因果關(guān)系尚未得到證實(shí)。然而，這一機(jī)制可能是間接的，因?yàn)镠IV特異性地針對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞等免疫細(xì)胞，而不是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元。與HIV和帕金森癥相似，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療已成為許多HIV相關(guān)ALS樣綜合征病例的有效治療方法，這提示在暴露風(fēng)險(xiǎn)高的患者中應(yīng)考慮到HIV感染的可能性。相反，據(jù)報(bào)道，在HIV陽性個(gè)體中，MS的風(fēng)險(xiǎn)降低，復(fù)發(fā)率降低。目前尚不清楚MS風(fēng)險(xiǎn)的降低是HIV感染本身的結(jié)果還是繼發(fā)于抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的結(jié)果。人們提出了多種解釋。一方面，HIV清除CD4+T細(xì)胞可抑制未治療或晚期HIV患者CD4+T細(xì)胞相關(guān)自身免疫的發(fā)展；另一方面，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療也可以抑制除HIV之外的其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)病毒，包括EB病毒，從而降低MS的風(fēng)險(xiǎn)。到目前為止，結(jié)果是多變的，無法得出明確的結(jié)論。2.4新型冠狀病毒SARS-CoV-2嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(Severeacuterespiratorysyndromecoronavirus2,SARS-CoV-2)是引起近期COVID-19大流行的一種呼吸道病毒。在SARS-CoV-2感染期間和感染之后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀很常見，并且可以持續(xù)很長(zhǎng)一段時(shí)間(長(zhǎng)新冠“LongCOVID”)。Ceban等的一項(xiàng)薈萃分析報(bào)告，在COVID-19確診后12周或12周以上，32%的人出現(xiàn)疲勞(包括68項(xiàng)研究)，22%的人出現(xiàn)認(rèn)知障礙(包括43項(xiàng)研究)。在Xu等人的研究中，新型冠狀病毒感染一年后神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率為70/1000人。在COVID-19患者(甚至病情較輕的患者)中，也檢測(cè)到腦解剖結(jié)構(gòu)的變化，如灰質(zhì)厚度和全腦體積的減少，微出血也很常見。這引發(fā)了人們的疑問:SARS-CoV-2是否會(huì)感染大腦，COVID-19大流行是否會(huì)增加未來神經(jīng)退行性疾病的患病率。特別是，AD與COVID-19期間和之后的認(rèn)知變化有關(guān)。這些疾病還有共同的危險(xiǎn)因素APOEε4，增加了晚發(fā)型AD和重癥COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)。此外，AD患者更容易出現(xiàn)重癥COVID-19和因COVID-19死亡。為了回答第一個(gè)問題:尸檢研究在COVID-19死亡患者的神經(jīng)元、膠質(zhì)細(xì)胞和腦內(nèi)皮細(xì)胞中檢測(cè)到病毒成分(選擇病例時(shí)未依據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀)。干細(xì)胞來源的2D和3D模型研究一致表明，SARS-CoV-2可感染脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元亞群，甚至可能感染小膠質(zhì)細(xì)胞。因此，SARS-CoV-2有可能感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)。SARS-CoV-2感染后也存在神經(jīng)病理學(xué)體征。在COVID-19患者中，已有神經(jīng)炎癥的組織病理學(xué)征象，如星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、小膠質(zhì)細(xì)胞活化、血腦屏障(BBB)功能紊亂和外周免疫細(xì)胞浸潤(rùn)的報(bào)道。有研究還觀察到SARS-CoV-2感染后的小膠質(zhì)細(xì)胞活化、細(xì)胞因子產(chǎn)生、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、神經(jīng)元形態(tài)改變、突觸消除和神經(jīng)元丟失。所有這些過程都與AD有關(guān)。甚至有報(bào)道稱SARS-CoV-2感染后tau蛋白積累，后者是AD和其他所謂的“tau蛋白病”的標(biāo)志。綜上所述，SARS-CoV-2確實(shí)顯示出有導(dǎo)致神經(jīng)退行性疾病的潛在跡象。然而，SARS-CoV-2在體內(nèi)的神經(jīng)變性潛能可能是由外周細(xì)胞因子釋放和腦屏障(BBB)功能損害和腦灌注不足介導(dǎo)，而不是通過直接感染引起的。Matschke等人認(rèn)為，他們觀察到的組織病理學(xué)改變的嚴(yán)重程度與CNS中病毒顆粒的存在無關(guān)，這表明外周炎癥過程足以引起CNS病理。類似地，K?ufer等報(bào)道，即使沒有CNS感染，經(jīng)鼻SARS-CoV-2感染也可導(dǎo)致倉鼠皮質(zhì)內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞增生、tau蛋白過度磷酸化和α-突觸核蛋白病理。值得注意的是，這些病理變化在病毒清除之后仍持續(xù)存在，這可能對(duì)長(zhǎng)期COVID-19("長(zhǎng)新冠")和神經(jīng)變性產(chǎn)生影響。多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)及外周的病毒感染與阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、肌萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)和多發(fā)性硬化癥(MS)等神經(jīng)退行性疾病有關(guān)。雖然一些病毒似乎與某些疾病的關(guān)聯(lián)更為緊密(例如EBV與MS)，但目前尚無法確定它們之間存在直接的因果關(guān)系。目前的研究數(shù)據(jù)表明，CNS病毒感染后可能引發(fā)的神經(jīng)退行性改變與隨后的神經(jīng)炎癥有關(guān)。此外，事實(shí)上我們中的許多人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)中終身存在潛伏的病毒感染，但從未患上神經(jīng)退行性疾病，這表明環(huán)境因素（如感染）需要結(jié)合遺傳易感因素，才有可能導(dǎo)致神經(jīng)退行性病理改變。雖然，不可能阻止再次感染病毒，但抗病毒和抗炎藥物，以及具有抗炎作用的膳食補(bǔ)充劑，在治療神經(jīng)退行性疾病方面顯示出了一些希望。因此，更好地了解中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染在神經(jīng)退行性疾病中的作用有助于我們識(shí)別易感人群，并針對(duì)那些可能從中受益的人群采用抗病毒和抗炎組合療法。參考文獻(xiàn)Kettunen?P，etal.ContributionofCNSandextra-CNSinfectionstoneurodegeneration:anarrativereview.?JNeuroinflammation?21,152(2024).https://doi.org/10.1186/s12974-024-03139-y

帕金森病和老年癡呆是一種病嗎?當(dāng)然不是!帕金森病和老年癡呆雖然都是中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，但是兩者差別還是很大的。一般在早期差別就比較大，容易分辨出來。老年癡呆最早期的表現(xiàn)一般是記憶衰退，學(xué)習(xí)新的東西比較困難，不容易接受新的東西，運(yùn)動(dòng)功能一般都比較正常。而帕金森病在早期會(huì)表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、手腳發(fā)抖等癥狀，運(yùn)動(dòng)功能方面有所受阻，行走比較困難。同時(shí)會(huì)出現(xiàn)一些非運(yùn)動(dòng)癥狀，比如便秘、嗅覺障礙、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙以及精神障礙。當(dāng)然，帕金森病晚期也可能出現(xiàn)癡呆的情況。