阿爾茨海默?。ˋlzheimer'sdisease,AD）是臨床最為常見(jiàn)的神經(jīng)變性疾病，以進(jìn)行性認(rèn)知功能減退為主要臨床特征。淀粉樣蛋白β（Aβ）是AD的核心致病物質(zhì)。既往關(guān)于AD的臨床干預(yù)主要是對(duì)癥治療，其臨床治療藥物主要包含膽堿酯酶抑制劑和興奮性氨基酸受體抑制劑，缺乏能夠延緩疾病進(jìn)展的干預(yù)方法。自2002年開(kāi)始，國(guó)際上開(kāi)始進(jìn)行針對(duì)Aβ的免疫治療，但臨床試驗(yàn)由于Aβ清除效果欠佳或副反應(yīng)的發(fā)生而未能成功。最近3年，Aducanumab，Lecanemab和Donanemab的3期臨床試驗(yàn)相繼達(dá)到主要臨床終點(diǎn)，標(biāo)志著AD進(jìn)入疾病修飾治療階段。本指南在既往癡呆與認(rèn)知障礙診治相關(guān)指南基礎(chǔ)上，對(duì)AD藥物治療方案和推薦意見(jiàn)進(jìn)行了更新，重點(diǎn)引入抗Aβ免疫治療相關(guān)進(jìn)展，為AD的早期和全面干預(yù)提供參考。1治療原則AD的治療原則包括盡早診斷、及時(shí)治療、終身管理。現(xiàn)有的抗AD藥物雖不能逆轉(zhuǎn)或終止疾病，但可有效改善癥狀，新近的臨床研究表明抗Aβ免疫治療可有效延緩認(rèn)知衰退，故應(yīng)盡可能堅(jiān)持長(zhǎng)期治療。針對(duì)癡呆伴發(fā)的精神行為異常，應(yīng)在抗癡呆治療的基礎(chǔ)上首選非藥物干預(yù)，必要時(shí)可加用抗精神病類(lèi)藥物，但應(yīng)定期評(píng)估療效和副反應(yīng)。對(duì)照料者的健康教育、心理支持及實(shí)際幫助，可降低AD患者并發(fā)癥發(fā)生率，從而改善生活質(zhì)量和遠(yuǎn)期預(yù)后。2藥物治療2.1對(duì)癥治療藥物2.1.1膽堿酯酶抑制劑膽堿酯酶抑制劑（ChEI）的作用機(jī)理是增加突觸間隙中的乙酰膽堿水平，使其成為輕至中度AD的一線癥狀治療藥物。目前臨床實(shí)踐中使用的ChEI藥物包括多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏和石杉?jí)A甲。多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他敏已被證明在改善輕至中度AD患者的認(rèn)知功能、總體印象和日常生活能力方面具有有效性[1???-5]。多項(xiàng)研究表明，多奈哌齊、利拉斯特還可以有效治療中重度AD。早期使用ChEI有利于更好的療效，在輕中度AD患者進(jìn)行的多中心研究中，輕度AD的治療效果要好于中度AD[6]。研究表明，AD在治療1~5年內(nèi)使用ChEI可以減緩認(rèn)知下降速度，患者比安慰劑組具有更緩慢的認(rèn)知和整體功能退化速度[7]，減緩程度與治療持續(xù)時(shí)間呈正相關(guān)[8?-10]。在中國(guó)開(kāi)展的一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，多奈哌齊對(duì)治療重度AD有效[11]。ChEI除對(duì)患者的認(rèn)知功能、整體功能和日常功能具有改善效果外，對(duì)于患者的精神癥狀也有一定的控制作用[1,12]。多項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí)，多奈哌齊、卡巴拉汀等藥物對(duì)各階段AD的早期精神行為異常治療均有效[13-14]。一項(xiàng)臨床觀察24周的多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究提示，卡巴拉汀改善中重度AD精神癥狀效果較多奈哌齊好，而多奈哌齊耐受性較卡巴拉汀好[15]。此外，一項(xiàng)薈萃分析顯示多奈哌齊較卡巴拉汀具有更好的耐受性，副反應(yīng)發(fā)生率更低[16]。多數(shù)患者對(duì)ChEI類(lèi)藥的耐受性良好，部分患者出現(xiàn)腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降和眩暈等不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。多奈哌齊的不良反應(yīng)以腹瀉最為常見(jiàn)，卡巴拉汀的不良反應(yīng)以嘔吐最為常見(jiàn)，加蘭他敏的不良反應(yīng)以食欲下降最為常見(jiàn)，極少數(shù)患者服用ChEI藥物后出現(xiàn)眩暈[17]。ChEI對(duì)AD的治療存在明確的量效關(guān)系，但高劑量出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)更高。基于15項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于輕、中度AD患者，10mg/d多奈哌齊劑量組對(duì)認(rèn)知功能的改善顯著優(yōu)于5mg/d劑量組[18]。另一項(xiàng)基于在國(guó)際219個(gè)中心開(kāi)展的多中心隨機(jī)、雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn)對(duì)更高劑量的多奈哌齊治療效果進(jìn)行了探索，結(jié)果顯示多奈哌齊23mg/d劑量組可改善重度AD患者整體認(rèn)知狀況，尤其對(duì)語(yǔ)言和視空間功能的改善較為明顯，23mg組中發(fā)生惡心、嘔吐、眩暈等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)略高于10mg組，分別為73.7%和63.7%[19]?？拱V呆藥物的劑型與患者的依從性和不良反應(yīng)密切相關(guān)。比如，卡巴拉汀透皮貼劑和多奈哌齊口崩片增加了AD患者服藥依從性，在一定程度上降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率。由全球21個(gè)國(guó)家的研究中心參與的IDEAL研究數(shù)據(jù)顯示，10cm2卡巴拉汀透皮貼劑與12mg膠囊劑型基本等效，而胃腸反應(yīng)較?。ǚ謩e為7.2%和23.1%）[20]。IDEAL-caregiver研究表明70%以上的照料者更愿意使用貼劑[21]?？ò屠⊥钙べN劑治療AD已獲得FDA的上市批準(zhǔn)。1993年，石杉?jí)A甲獲FDA批準(zhǔn)上市，1996年，我國(guó)按二類(lèi)新藥批準(zhǔn)其用于治療AD。石杉?jí)A甲相對(duì)分子質(zhì)量小，脂溶性高，易透過(guò)血腦屏障。一項(xiàng)納入20項(xiàng)臨床試驗(yàn)的薈萃分析表明，石杉?jí)A甲可能有效改善AD患者認(rèn)知功能、總體印象和日常生活能力[22]。但是由于不同研究結(jié)論存在異質(zhì)性，故需要更高質(zhì)量的臨床研究來(lái)探索其在AD治療中的價(jià)值。此外，加蘭他敏可顯著改善認(rèn)知功能，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要是胃腸道反應(yīng)，在長(zhǎng)期治療期間發(fā)生頻率下降。沒(méi)有肝毒性的證據(jù)[4]?，F(xiàn)有4種ChEI，因作用機(jī)制和藥物活性存在差異，ChEI藥物間可轉(zhuǎn)換治療，如使用一種藥物治療無(wú)效或因不良反應(yīng)而不能耐受時(shí)，換用其他ChEI藥物仍可能獲得一定療效，已有臨床研究報(bào)道，多奈哌齊治療無(wú)效或因不能耐受不良反應(yīng)而停藥的患者，換用卡巴拉汀繼續(xù)治療仍有效。另外，加蘭他敏無(wú)效換用卡巴拉汀治療仍可獲得療效?！就扑]意見(jiàn)】明確診斷的AD患者可以選用ChEI治療（A級(jí)證據(jù)，I類(lèi)推薦）。需要注意，由于既往參加AD臨床試驗(yàn)的患者可能未經(jīng)分子影像或生物標(biāo)志物確診，存在非AD癡呆誤診為AD的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，因此可能削弱其臨床療效，需要進(jìn)一步的臨床研究重新評(píng)估（C-EO級(jí)證據(jù)，I類(lèi)推薦）。應(yīng)用某一種ChEI藥品治療無(wú)效或因不良反應(yīng)不能耐受治療時(shí)，可根據(jù)患者病情及出現(xiàn)不良反應(yīng)的程度，調(diào)換其他ChEI藥品或換用貼劑進(jìn)行治療（B-R級(jí)證據(jù)，IIa類(lèi)推薦）。ChEI存在量效關(guān)系，中重度AD患者可選用高劑量的ChEI作為治療藥物，但應(yīng)遵循劑量滴定的給藥原則，并注意藥物可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)（A級(jí)證據(jù)，I類(lèi)推薦）。2.1.2興奮性氨基酸受體拮抗劑鹽酸美金剛是另一類(lèi)AD治療一線藥物，是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于中重度AD治療的藥物。3項(xiàng)大樣本、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)美金剛可改善中重度AD患者認(rèn)知功能、日常生活能力、全面能力及精神行為癥狀[23]。美金剛在治療中重度AD時(shí)，能選擇性改善某些關(guān)鍵認(rèn)知域功能，如語(yǔ)言、記憶、定向力、行為、視空間能力?；?2項(xiàng)研究的薈萃分析表明，美金剛有助于提高AD患者的認(rèn)知能力及總體印象評(píng)分[24]。另一項(xiàng)基于6項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究的薈萃分析表明，美金剛可改善中重度AD患者日常生活能力[25]。一項(xiàng)基于隊(duì)列研究資料的薈萃分析也顯示，美金剛可延緩AD患者從中度發(fā)展為重度的時(shí)間，有效延緩全面功能和認(rèn)知功能的衰退[26]。美金剛對(duì)中重度AD患者妄想、激越等精神行為異常有一定治療作用。日本一項(xiàng)針對(duì)2項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析表明，美金剛可有效改善中重度AD患者的精神行為癥狀[27]。一項(xiàng)大型隊(duì)列研究表明，使用美金剛后，抗精神類(lèi)藥物使用量顯著降低[28]。另一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究也提示，美金剛相比ChEI可顯著降低抗精神類(lèi)藥物的處方量[29]。不同嚴(yán)重程度AD患者對(duì)美金剛治療均有較好耐受性，惡心、眩暈、腹瀉和激越的不良反應(yīng)發(fā)生率較低[30]。美金剛與ChEI作用機(jī)制不同，兩者可聯(lián)合應(yīng)用于AD的癥狀性治療。研究證實(shí)美金剛與ChEI合用治療中重度AD，能有效改善患者認(rèn)知功能及日常生活能力，且與單獨(dú)使用ChEI相比，不增加額外的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[31-32]。相比ChEI單藥治療，美金剛聯(lián)合ChEI治療可更大程度延緩中重度AD患者的認(rèn)知衰退。2015年歐洲EFNS-ENS/EAN指南推薦美金剛與ChEI聯(lián)合治療中重度AD。2014年12月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了一款美金剛-多奈哌齊復(fù)方制劑，用于治療中重度AD?！就扑]意見(jiàn)】明確診斷的中重度AD患者可以選用美金剛或美金剛與多奈哌齊、卡巴拉汀聯(lián)合治療，對(duì)出現(xiàn)明顯精神行為癥狀的重度AD患者，推薦ChEI與美金剛聯(lián)合使用（A級(jí)證據(jù)，I級(jí)推薦）。必須與患者或知情人充分地討論治療獲益及其可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)（A級(jí)證據(jù)，I級(jí)推薦）。需要注意，由于既往參加AD臨床試驗(yàn)的患者可能未經(jīng)分子影像或生物標(biāo)志物確診，存在非AD癡呆誤診為AD的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，因此可能削弱其臨床療效，需要進(jìn)一步的臨床研究重新評(píng)估（C-EO級(jí)證據(jù)，I級(jí)推薦）。2.1.3精神行為癥狀的藥物治療癡呆精神行為癥狀（behavioralandpsychologicalsymptomsofdementia，BPSD）的藥物治療應(yīng)遵循個(gè)體化原則，需要定期監(jiān)測(cè)癡呆患者的反應(yīng)和病情變化，根據(jù)具體情況選擇合適的干預(yù)方案。目前，BPSD的抗精神病藥物治療存在爭(zhēng)議。幾乎所有的指南均指出，只有當(dāng)癥狀危險(xiǎn)、嚴(yán)重和/或?qū)颊吆驼兆o(hù)者造成嚴(yán)重痛苦時(shí)，非藥物干預(yù)與抗癡呆藥治療無(wú)效時(shí)，或者遇到以下嚴(yán)重且緊急的情況，建議合并使用抗精神藥物：①重性抑郁發(fā)作伴或不伴自殺觀念；②造成傷害或有極大傷害可能的精神病性癥狀；③對(duì)自身和他人安全造成風(fēng)險(xiǎn)的攻擊行為[33-34]。非典型抗精神病藥物對(duì)幻覺(jué)、妄想、沖動(dòng)攻擊行為以及激越癥狀等精神病性癥狀具有顯著的改善作用，廣泛用于BPSD的治療[35]。目前常用藥物如利培酮、奧氮平和喹硫平的建議起始劑量分別為0.5至1mg/d、1.25至2.5mg/d和12.5至25mg/d,根據(jù)病情緩慢增加劑量，最大劑量分別為2mg/d、10mg/d和200mg/d[33-34]。不同非典型抗精神病藥物在BPSD治療的有效性、死亡率方面沒(méi)有明顯的差別，但是與安慰劑相比，利培酮（OR=3.85）和奧氮平（OR=4.28）與腦血管意外的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[35]。2022年一項(xiàng)Meta分析納入34項(xiàng)研究，涉及10415名癡呆患者，提示利培酮和阿立哌唑?qū)PSD癥狀的緩解優(yōu)于安慰劑[36]。激越癥狀是常見(jiàn)且最為困擾患者和家屬的精神行為癥狀，在AD中發(fā)生率高達(dá)60%，且會(huì)隨著癡呆的嚴(yán)重程度逐步增加，是AD患者住院的最常見(jiàn)原因[37]。FDA于2023年5月11日批準(zhǔn)了首款用于治療AD患者激越的藥物——布瑞哌唑。這是一種五羥色胺-多巴胺活性調(diào)節(jié)劑，通過(guò)D2受體及5-HT1A受體的部分激動(dòng)活性，以及5-HT2A受體的拮抗劑活性發(fā)揮療效[38]，能同時(shí)改善陽(yáng)性、陰性精神病性癥狀及情緒和認(rèn)知癥狀，其過(guò)度鎮(zhèn)靜、EPS、QTc間期延長(zhǎng)、抗膽堿能副作用等不良反應(yīng)低。一項(xiàng)大規(guī)模薈萃分析共納入402項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，評(píng)估了32種口服抗精神病藥的相對(duì)療效及耐受性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)布瑞哌唑是唯一一種全部副作用風(fēng)險(xiǎn)均與安慰劑無(wú)顯著差異的抗精神病藥，同時(shí)在總體、陽(yáng)性、陰性、抑郁癥狀及社會(huì)功能的改善方面均顯著優(yōu)于安慰劑[39]。兩項(xiàng)為期12周的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組研究分別采用固定劑量2mg/d及1mg/d布瑞哌唑和靈活劑量0.5~2mg/d布瑞哌唑，以CMAI和CGI-S總分作為終點(diǎn)指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受2mg/d布瑞哌唑治療的患者在CMAI及CGI-S改善上均較安慰劑有顯著差異[40]。一項(xiàng)納入3項(xiàng)RCT研究的薈萃分析顯示，2~3mg的布瑞哌唑均能改善AD患者激越癥狀，且在不良反應(yīng)方面與安慰劑相當(dāng)[41]。在抗精神病藥物治療期間，建議每隔固定周期（如6周）進(jìn)行一次評(píng)估，以決定是否需要調(diào)整藥物劑量或停止使用藥物?！就扑]意見(jiàn)】針對(duì)BPSD的非典型抗精神病藥物治療，推薦制定個(gè)性化治療策略，應(yīng)在知情同意的基礎(chǔ)上，低劑量開(kāi)始，定期評(píng)估治療利弊，減輕藥物潛在的不良反應(yīng)（A級(jí)證據(jù)，IIa級(jí)推薦)。非典型抗精神病藥物中，推薦利培酮、阿立哌唑、奧氮平、喹硫平治療BPSD癥狀,但需密切檢測(cè)藥物不良反應(yīng)（A級(jí)證據(jù)，IIa級(jí)推薦)。對(duì)激越癥狀，推薦優(yōu)先考慮使用布瑞哌唑進(jìn)行治療，以控制癥狀、提高患者生活質(zhì)量（A級(jí)證據(jù)，I類(lèi)推薦）。2.2疾病修飾治療目前針對(duì)AD的疾病修飾治療主要是針對(duì)Aβ的單抗類(lèi)藥物，包括Aducanumab，Lecanemab和Donanemab，其通過(guò)清除Aβ沉積發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，雖然其不能逆轉(zhuǎn)或終止患者認(rèn)知功能的惡化，但能夠在一定程度上延緩AD進(jìn)展。由于Aducanumab目前已經(jīng)退出市場(chǎng)，本文中僅對(duì)Lecanemab和Donanemab的臨床療效和推薦意見(jiàn)進(jìn)行闡述。2.2.1LecanemabLecanemab也被稱(chēng)為BAN2401，是一種針對(duì)Aβ的人源化單克隆抗體，它能高親和力地結(jié)合可溶性Aβ原纖維，這些原纖維已被發(fā)現(xiàn)比單體或不溶性纖維更具神經(jīng)毒性[42-43]。這種治療性抗體是基于對(duì)APP中“Arctic”突變的識(shí)別開(kāi)發(fā)的，該突變與一種特定形式的AD表型相關(guān)，其特點(diǎn)是Aβ原纖維水平升高[44]。研究發(fā)現(xiàn)小鼠單克隆抗體mAb158（Lecanemab的鼠源性形式）能夠在大腦中減少Aβ原纖維，并改善AD小鼠的認(rèn)知缺陷[42,45]。在一項(xiàng)針對(duì)80名被診斷為輕度至中度AD個(gè)體的1期試驗(yàn)中，評(píng)估了Lecanemab的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)。Lecanemab在高達(dá)10mg/kg的劑量下被發(fā)現(xiàn)是可耐受的，且在安慰劑組和Lecanemab組中Aβ相關(guān)的影像學(xué)異常（ARIA）的發(fā)生率相似。該抗體可有效穿透血腦屏障，并顯示出劑量依賴(lài)性的中樞暴露率[46]。隨后，在貝葉斯自適應(yīng)設(shè)計(jì)的2期臨床試驗(yàn)中測(cè)試了Lecanemab的5種不同劑量，進(jìn)行了為期18個(gè)月的研究[47]。ClarityAD是基于美國(guó)國(guó)家老齡化研究所-AD協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)，在AD源性輕度認(rèn)知功能障礙（MCI-AD）和早期AD患者中進(jìn)行的Lecanemab的3期試驗(yàn)。在18個(gè)月的隨機(jī)階段，腦內(nèi)Aβ沉積的變化（Centiloid）在Lecanemab組為降低55.48，在安慰劑組為升高3.64。相較于基線時(shí)CDR-SB評(píng)分在Lecanemab組下降為1.21，在安慰劑組為1.66，計(jì)算后Lecanemab治療后認(rèn)知衰退減少了27%。在分析腦內(nèi)Aβ負(fù)荷的亞組研究中，與安慰劑相比，Lecanemab在所有評(píng)估中顯示出CSF和血漿生物標(biāo)志物的改善（除了CSFNfL）[48]。從更客觀的角度評(píng)估臨床獲益的另一種方法是最小臨床顯著差異（MCID），以CDR-SB為標(biāo)準(zhǔn)的MCID估計(jì)值在0.98到2.5之間。因此，LecanemabClarity研究在18個(gè)月時(shí)CDR-SB評(píng)分的平均變化為0.45，相當(dāng)于18%到46%的MCID，故其臨床療效有限[49-50]。基于Lecanemab對(duì)AD病情惡化的延緩效應(yīng)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)其用于臨床治療，我國(guó)也批準(zhǔn)了Lecanemab治療輕度AD患者和AD源性輕度認(rèn)知障礙。免疫治療的副反應(yīng)是限制其臨床獲益的重要因素。在Lecanemab3期研究中，嚴(yán)重副反應(yīng)的發(fā)生率在治療組和安慰劑組分別為14.0%和11.3%。與治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率在治療組和安慰劑組分別為44.7%和22.0%。ARIA-E的發(fā)生率在治療組和安慰劑組分別為12.6%和1.7%，其中癥狀性ARIA-E分別為2.8%和0。ARIA-H的發(fā)生率在治療組和安慰劑組分別為17.3%和9.0%，其中癥狀性ARIA-H分別為0.7%和0.2%。值得注意的是，ARIA的發(fā)生與ApoE基因型密切相關(guān)，比如ARIA-E在ApoEε4雜合子和ApoEε4純合子中的發(fā)生率分別為10.9%和32.6%，而在ApoEε4非攜帶者中僅為5.4%?！就扑]意見(jiàn)】明確診斷的AD源性的輕度認(rèn)知障礙和輕度癡呆的患者可以選用Lecanemab治療。暫無(wú)臨床數(shù)據(jù)表明中重度AD患者可從Lecanemab治療中獲益。必須與患者或知情人充分地討論治療獲益及其可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。ApoEε4基因型與副反應(yīng)發(fā)生率密切相關(guān)，尤其需要關(guān)注ApoEε4攜帶人群的副反應(yīng)（A級(jí)證據(jù)，I級(jí)推薦）。2.2.2DonanemabDonanemab是一種針對(duì)Aβ的IgG1單克隆抗體，其臨床前研究表明其可有效減少Aβ沉積水平[51]。在TRAILBLAZER-ALZ的2期試驗(yàn)中，Donanemab達(dá)到了主要臨床終點(diǎn)（通過(guò)iADRS評(píng)分評(píng)估）[52]?；谏鲜鼋Y(jié)果，啟動(dòng)了Donanemab的另一項(xiàng)全球3期臨床試驗(yàn)，即TRAILBLAZER-ALZ2，該試驗(yàn)在更大規(guī)模的早期癥狀性AD（包括MCI和輕度癡呆）人群中進(jìn)行，通過(guò)腦內(nèi)Tau沉積水平將受試者分為低和中度Tau病理人群以及高Tau病理人群。參與者M(jìn)MSE評(píng)分為20至28分。主要療效指標(biāo)是從基線到76周的iADRS評(píng)分的變化。低中Tau病理人群中約80%達(dá)到Aβ沉積清除，整體人群中約76%達(dá)到Aβ清除。結(jié)構(gòu)MRI顯示Donanemab組的腦容積減少大于安慰劑組，這可能與Aβ的清除相關(guān)[53]。經(jīng)過(guò)Donanemab76周干預(yù)后，以iADRS評(píng)分的變化為標(biāo)準(zhǔn)衡量，低中Tau病理人群和整體人群中分別減緩了35.1%和22.3%的認(rèn)知衰退。與安慰劑相比，Donanemab治療在18個(gè)月的試驗(yàn)期間降低了約38%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。換算成時(shí)間，Donanemab在iADRS和CDR-SB評(píng)分方面分別延緩了4.36個(gè)月和7.53個(gè)月的認(rèn)知衰退。在高Tau病理人群中，Donanemab治療組人群未達(dá)到主要研究終點(diǎn)[53]，表明在臨床前階段治療AD可能會(huì)產(chǎn)生更大的臨床獲益[54]。2024年7月2日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了Donanemab用于早期癥狀性AD患者的臨床使用[55]。在Donanemab3期研究中，與治療相關(guān)的不良事件發(fā)生率在治療組和安慰劑組分別為89.0%和82.2%。ARIA-E的發(fā)生率在治療組和安慰劑組分別為24.0%和2.1%，其中與治療相關(guān)的ARIA-E分別為24.0%和1.9%。ARIA-H的發(fā)生率在治療組和安慰劑組分別為31.4%和13.6%，其中與治療相關(guān)的ARIA-H分別為19.7%和7.4%。ARIA的發(fā)生與ApoE基因型密切相關(guān)，比如ARIA-E在ApoEε4雜合子和ApoEε4純合子中的發(fā)生率分別為22.8%%和40.6%，而在ApoEε4非攜帶者中僅為15.7%?！就扑]意見(jiàn)】明確診斷的AD源性的輕度認(rèn)知障礙和輕度癡呆患者可以選用Donanemab治療。暫無(wú)臨床數(shù)據(jù)表明中重度AD患者可從Donanemab治療中獲益。必須與患者或知情人充分地討論治療獲益及其可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，ApoEε4基因型與副反應(yīng)發(fā)生率密切相關(guān)，尤其需要關(guān)注ApoEε4攜帶人群的副反應(yīng)（A級(jí)證據(jù)，I類(lèi)推薦）。2.3其他藥物治療2.3.1甘露特納甘露特納（GV-971）是一種海藻來(lái)源的低分子酸性寡糖化合物，為中國(guó)原創(chuàng)的靶向腦-腸軸的AD藥物，于2019年11月2日由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于輕至中度AD患者[56]。其主要作用機(jī)理是通過(guò)重塑腸道微生物群，抑制異常氨基酸產(chǎn)生及外周免疫細(xì)胞向大腦的浸潤(rùn)，從而改善大腦神經(jīng)炎癥，減緩AD進(jìn)展[57]。還有小部分GV-971能穿過(guò)血腦屏障，與Aβ直接結(jié)合、減少Aβ沉積[58-59]。但在人體內(nèi)上述作用機(jī)理仍需進(jìn)一步闡明。在中國(guó)完成的為期36周、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、平行組3期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)GV-971能有效改善輕至中度AD患者的認(rèn)知功能，尤其對(duì)認(rèn)知功能下降更嚴(yán)重的患者效果更明顯，但未在總體功能、日常生活能力及精神行為癥狀方面顯示出與安慰劑的明顯差異[60]。一項(xiàng)臨床觀察48周的隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究提示，GV-971的療效及安全性與多奈哌齊相當(dāng)[61]。一項(xiàng)薈萃分析納入8項(xiàng)多奈哌齊試驗(yàn)、5項(xiàng)加蘭他敏試驗(yàn)、3項(xiàng)利拉斯特試驗(yàn)、2項(xiàng)美金剛試驗(yàn)和2項(xiàng)GV-971試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)每日900mgGV-971雖未顯示出優(yōu)于其他藥物的對(duì)總體功能的改善，但在藥物耐受性和因各種原因停藥率上具有優(yōu)勢(shì)[62]。此前啟動(dòng)的全球GV-971三期臨床試驗(yàn)，因COVID-19疫情而暫停，尚未重新啟動(dòng)（ClinicalTrials：NCT04520412）?！就扑]意見(jiàn)】對(duì)于輕至中度AD患者，甘露特納（GV-971）作為一種創(chuàng)新的中國(guó)原創(chuàng)藥物，推薦在符合適應(yīng)證的情況下，可以考慮使用900mg的GV-971作為治療方案之一，也應(yīng)注意到GV-971在總體功能、日常生活能力及精神行為癥狀方面的改善效果尚需進(jìn)一步驗(yàn)證（A級(jí)證據(jù)，IIb級(jí)推薦）。2.3.2中醫(yī)藥物治療傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對(duì)AD的認(rèn)識(shí)散在于癡呆、健忘、郁證、癲狂諸多篇章[63]。認(rèn)為AD雖病位在腦，但功能分屬五臟，與心、脾、肝、腎等臟腑功能失調(diào)關(guān)系密切，尤以腎精虧虛為要[64]。鑒于中醫(yī)的辨證論治體系，治療強(qiáng)調(diào)因“辨證”不同采用靈活的針對(duì)不同患者的個(gè)性化治療，給中醫(yī)的高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)研究帶來(lái)較大難度，需要有進(jìn)一步的多中心、大數(shù)據(jù)研究加以佐證?？偨Y(jié)AD中醫(yī)治療，虛癥不外腎、脾、心的虧虛，實(shí)證以血瘀、痰濁、肝郁為主。但需強(qiáng)調(diào)的是，痰瘀等實(shí)證是由于臟腑功能的虧虛所導(dǎo)致的。因此治療當(dāng)以本虛為主，標(biāo)實(shí)為輔。在治療中要強(qiáng)調(diào)調(diào)治臟腑的虧虛貫穿始終，而活血化痰疏肝等祛邪的方法是階段性的，中病即止的。以下為各型辨治的經(jīng)典方劑：虛證：腎精虧虛證：患者癥見(jiàn)倦怠思臥，齒枯發(fā)焦，腰酸膝軟，不行艱難，舌體瘦薄色紅少津或淡胖苔薄，脈沉細(xì)。可用七福飲或還少丹加減。脾氣虛證：患者癥見(jiàn)食少納呆，氣短懶言，口涎外溢，大便溏薄，甚至出現(xiàn)肌肉萎縮。舌淡、舌體胖大、苔白，脈沉細(xì)弱。可用歸脾湯加減。心氣虛證：患者癥見(jiàn)胸悶心悸，氣短乏力，多夢(mèng)易驚，面唇少華，舌淡苔薄脈細(xì)?？捎霉鹬Ω什蔟埞悄迪牅訙p。實(shí)證：血瘀證：患者癥見(jiàn)頭部刺痛，面色晦暗，爪甲青紫。舌質(zhì)暗紫有瘀斑，舌下絡(luò)脈迂曲，苔薄白，脈細(xì)澀?？捎猛ǜ[活血湯加減。痰濁證：患者癥見(jiàn)頭暈身重，晨起痰多，納呆嘔惡，脘腹脹滿(mǎn)，舌體胖大有齒痕，苔膩濁，脈弦滑。可用洗心湯加減。重癥可用安宮牛黃丸、至寶丹。肝郁證：癥見(jiàn)心煩易怒，口苦目干，咽干口燥，煩躁不安甚則狂躁。舌暗紅，苔黃或黃膩，脈弦數(shù)?？捎锰炻殂^藤飲加減。以上分型是比較單一的辯證分型，但臨床上往往錯(cuò)綜復(fù)雜，可以?xún)蓚€(gè)或兩個(gè)以上虛證并見(jiàn)，也可數(shù)個(gè)虛證和數(shù)個(gè)實(shí)證并見(jiàn)。臨床上當(dāng)隨證加減辨治?；谥嗅t(yī)藥研究的實(shí)際情況，本指南推薦意見(jiàn)基于如下原則：①近10年針對(duì)AD的中醫(yī)藥臨床隨機(jī)對(duì)照研究；②具有省部級(jí)以上課題支撐計(jì)劃；③證據(jù)級(jí)別為III級(jí)及以上?！就扑]意見(jiàn)】腎精虧虛型是AD的基本證型，補(bǔ)益腎精治療應(yīng)貫穿AD治療的始終（C-EO級(jí)證據(jù)，III級(jí)推薦）；心氣虛證可采用補(bǔ)益心氣、心陽(yáng)的治療（C-EO級(jí)證據(jù)，III級(jí)推薦）；脾虛證可選用健脾養(yǎng)心治療（C-EO級(jí)證據(jù)，III級(jí)推薦）。有血瘀證可選用活血通竅治療（C-EO級(jí)證據(jù)，III級(jí)推薦）；有痰濁證可選用豁痰開(kāi)竅治療（C-EO級(jí)證據(jù)，III級(jí)推薦）；有肝郁證可選用疏肝解郁治療（C-EO級(jí)證據(jù)，III級(jí)推薦）?？傊?，最近幾年AD藥物治療方面取得了長(zhǎng)足進(jìn)展，AD的防治進(jìn)入了疾病修飾治療階段。對(duì)于AD源性輕度認(rèn)知障礙和輕度癡呆患者，免疫治療可帶來(lái)潛在的臨床獲益，而對(duì)于中重度癡呆的AD患者的免疫治療獲益暫無(wú)明確的臨床數(shù)據(jù)，需要在進(jìn)一步的臨床研究或?qū)嵺`中進(jìn)行探索。本指南中的證據(jù)推薦等級(jí)分類(lèi)詳見(jiàn)表1。因指南或共識(shí)中提到的很多重要的臨床問(wèn)題并不能通過(guò)臨床試驗(yàn)證實(shí)，推薦意見(jiàn)的證據(jù)等級(jí)為B或C不代表推薦程度弱，因此即使缺乏足夠的RCT研究證據(jù)，有些檢驗(yàn)和治療的有效性仍可能達(dá)到高一致性意見(jiàn)。針對(duì)比較性推薦意見(jiàn)（僅適用于I及Ⅱa類(lèi)推薦，A或B級(jí)證據(jù))，證據(jù)應(yīng)當(dāng)來(lái)自直接對(duì)比兩種方法/治療的研究。關(guān)于省略詞的說(shuō)明如下。AHA/AS：美國(guó)心臟學(xué)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)；RCT：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；R：隨機(jī)；NR：非隨機(jī)；LD：有限的數(shù)據(jù)；EO：專(zhuān)家意見(jiàn)。

Axona是Caprylidede商品名稱(chēng)，作為阿爾茨海默代謝過(guò)程飲食調(diào)整的一個(gè)醫(yī)療性食品具有相關(guān)代謝特征。阿爾茨海默病的腦對(duì)糖代謝障礙，Axona在腦代謝中可以替代葡萄糖提供一種可選擇能量來(lái)源，它在腸道加工產(chǎn)生中鏈脂肪酸，傳遞到肝氧化成酮體，酮體過(guò)血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)元線粒體產(chǎn)生ATP功能。這個(gè)藥嚴(yán)格意義上屬于“Medicalfood”，目前規(guī)定治療輕中度阿爾茨海默。

阿爾茨海默病是一種大腦的慢性退行性疾病，是導(dǎo)致老年人癡呆的首要疾病，主要影響老年人的記憶、思考、語(yǔ)言、執(zhí)行等認(rèn)知功能，逐漸影響日常生活能力，伴或不伴有精神行為異常。隨著社會(huì)老齡化加劇，阿爾茨海默的疾病家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)日益加重。近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)研究的深入，侖卡奈單抗，一種人源化直接拮抗腦內(nèi)β淀粉樣蛋白的單克隆抗體，作為一種新型的具有疾病修飾的治療方法逐漸受到關(guān)注。在頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊新英格蘭雜志上發(fā)表的侖卡奈單抗三期全球多中心臨床研究數(shù)據(jù)顯示，該藥表現(xiàn)出顯著的療效和良好的安全性，18個(gè)月有效緩解疾病進(jìn)展27%；60%更早期患者實(shí)現(xiàn)病程逆轉(zhuǎn)，成為20余年來(lái)唯一一款通過(guò)FDA完全批準(zhǔn)的治療阿爾茨海默病的藥物。然而，任何藥物都有其潛在的風(fēng)險(xiǎn)和注意事項(xiàng)，侖卡奈單抗也不例外。以下是關(guān)于侖卡奈單抗治療阿爾茨海默病時(shí)的一些重要注意事項(xiàng)。1.適用人群由于β淀粉樣蛋白是阿爾茨海默病的罪魁禍?zhǔn)?，在疾病癥狀出現(xiàn)之前多年就可出現(xiàn)，繼發(fā)引起神經(jīng)炎癥、神經(jīng)細(xì)胞損害，繼而出現(xiàn)臨床癥狀。侖卡奈單抗通過(guò)拮抗腦內(nèi)β淀粉樣蛋白發(fā)揮疾病修飾治療作用，在β淀粉樣蛋白產(chǎn)生明顯損害之前應(yīng)用侖卡奈單抗是最佳應(yīng)用窗口期。然而阿爾茨海默病的早期表現(xiàn)沒(méi)有特異性，有很多臨床診斷為阿爾茨海默病的病例，通過(guò)生物標(biāo)志物檢查發(fā)現(xiàn)并非阿爾茨海默病。所以侖卡奈單抗僅可用于治療β淀粉樣蛋白陽(yáng)性的輕度阿爾茨海默病患者。這對(duì)于患者及家屬的疾病認(rèn)知、疾病自查、早期診斷提出了很高的要求。2.注射給藥與頻率侖卡奈單抗的半衰期為5～7天，通常通過(guò)注射給藥，治療頻率為每2周靜脈滴注一次，每次輸注約1小時(shí)?；颊咝璋凑蔗t(yī)生的建議，在指定的時(shí)間和地點(diǎn)進(jìn)行注射，以確保藥物的有效性。3.副作用的監(jiān)測(cè)雖然侖卡奈單抗在治療阿爾茨海默病方面顯示出一定的療效，大多數(shù)副作用也大多輕微可耐受，但仍然需要監(jiān)測(cè)。常見(jiàn)的副作用可能包括頭痛、惡心、疲勞、過(guò)敏等。如果患者出現(xiàn)任何不適或疑似副作用，應(yīng)及時(shí)向醫(yī)生報(bào)告，以便醫(yī)生根據(jù)具體情況調(diào)整治療方案。4.腦水腫和腦出血風(fēng)險(xiǎn)的防范侖卡奈單抗通過(guò)拮抗腦內(nèi)β淀粉樣蛋白，介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬發(fā)揮清除腦內(nèi)老年斑的作用，可能導(dǎo)致腦水腫和腦出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，出現(xiàn)頭痛、視覺(jué)障礙、肌力下降和意識(shí)模糊等，雖然大部分都很輕微，主要發(fā)生在治療期前3個(gè)月，并大部分在發(fā)現(xiàn)后4個(gè)月內(nèi)消退，但在使用侖卡奈單抗期間，患者應(yīng)定期進(jìn)行頭部影像學(xué)檢查，如MRI或CT，以監(jiān)測(cè)腦部的健康狀況。同時(shí)，患者應(yīng)密切關(guān)注任何與腦水腫和腦出血相關(guān)的癥狀，如劇烈頭痛、意識(shí)改變和肌力下降等。一旦出現(xiàn)這些癥狀，應(yīng)立即尋求醫(yī)生的幫助。5.治療療程目前，阿爾茨海默病的根本致病原因和發(fā)病機(jī)制不詳，腦內(nèi)β淀粉樣蛋白如何產(chǎn)生有待進(jìn)一步闡明。侖卡奈單抗需要按照療程治療是共識(shí)。Clarity臨床研究侖卡奈單抗連續(xù)應(yīng)用觀察的時(shí)間是18個(gè)月。雖然侖卡奈單抗具有疾病修飾治療作用，停用侖卡奈單抗半年，患者仍然獲益，堅(jiān)持侖卡奈單抗長(zhǎng)期應(yīng)用治療阿爾茨海默病是專(zhuān)家共識(shí)。總之，侖卡奈單抗作為一種新型的治療方法，為阿爾茨海默病患者提供了新的希望。然而，藥物的安全性始終是首要考慮的。患者在使用侖卡奈單抗期間應(yīng)充分了解其注意事項(xiàng)和潛在風(fēng)險(xiǎn)，并嚴(yán)格按照醫(yī)生的建議進(jìn)行治療。同時(shí)，醫(yī)生和患者之間應(yīng)建立良好的溝通機(jī)制，確保治療的有效性和安全性。

老年性癡呆，即通常所說(shuō)的“阿爾茨海默病”，是危害老年人健康的重大疾病，嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量害老年人健康的重大疾病，嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量，給家庭和社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。普及人們對(duì)老年性癡呆的認(rèn)識(shí)，有助于早期發(fā)現(xiàn)該病的征兆及早期就醫(yī)，對(duì)延緩病情進(jìn)展、提高患者日常生活能力具有重要作用一、老年性癡呆的早期癥狀這些癥狀常常被患者家屬及親朋好友所忽略，甚至將這些癥狀誤認(rèn)為是年紀(jì)增大、正常老化的現(xiàn)象。早期老年性癡呆的主要癥狀有以下幾點(diǎn)：1、記憶力下降、轉(zhuǎn)瞬即忘：常常忘事，且事后也想不起來(lái)，反復(fù)問(wèn)同一個(gè)問(wèn)題，忘記已經(jīng)告知過(guò)的答案;2、調(diào)不達(dá)意:語(yǔ)言表達(dá)混亂，詞語(yǔ)使用不恰當(dāng);3、時(shí)間和地點(diǎn)判斷不清：不記得當(dāng)天是幾月幾日星期幾，可能會(huì)在家附近迷路，不知道怎樣回家；4、抽象思維能力喪失：常常忘記如何組織數(shù)字，忘記自己設(shè)置的存款密碼，記不清存款數(shù);5、隨意亂放物品：常會(huì)將物品放在不恰當(dāng)?shù)牡胤?如將手表放在餅干盒里，或?qū)U品，如爛紙、飲料瓶等垃圾當(dāng)成寶貝收藏起來(lái);6、喜怒無(wú)常：可以在幾分鐘內(nèi)從平常狀態(tài)變?yōu)闇I流滿(mǎn)面、情不自禁或拍案而起、怒發(fā)沖冠。7、喪失主動(dòng)性：變得比原來(lái)懶情，不愿參與活動(dòng)，甚至是原來(lái)喜歡的活動(dòng)也不愿參與,對(duì)人也不熱情;上述以記憶力下降通常是最早、最嚴(yán)重、最核心的癥狀。二、老年性癡呆的診斷方法1、神經(jīng)心理評(píng)估：神經(jīng)心理評(píng)估可以評(píng)定患者是否存在認(rèn)知功能減退,明確認(rèn)知損害的領(lǐng)域和嚴(yán)重程度。2、血生化檢查：有助于發(fā)現(xiàn)可治療的認(rèn)知障礙的病因,如維生素B12缺乏、葉酸缺乏、甲狀腺功能低下、梅毒感染、HV感染；3、影像學(xué)檢查：頭顱CT或磁共振等影像學(xué)檢查,可發(fā)現(xiàn)頏內(nèi)病灶,如腫瘤、硬膜下血腫、腦積水、腦血管變等,顱腦海馬平掃可明確海馬萎縮程度,有助于老年性癡呆的診斷；4、腰椎穿刺腦脊液檢查：可進(jìn)一步排除是否為梅毒感染引起的癡呆;通過(guò)檢測(cè)腦脊液中的β淀粉樣蛋白、酸化tau蛋白等特異性蛋白,可以對(duì)癡呆進(jìn)行病因?qū)W診斷,并能幫助對(duì)未進(jìn)入癡呆期、尚處于臨床前階段、無(wú)癡呆表現(xiàn)的老年性癡呆患者實(shí)現(xiàn)早期診斷。三、阿爾茲海默病的治療目前老年性癡呆的治療主要通過(guò)藥物來(lái)改善患者的癥狀,藥物治療雖然不能逆轉(zhuǎn)患者的認(rèn)知功能,但可以減緩患者認(rèn)知功能下降的速度,使早期老年性癡呆患者的預(yù)期壽命延長(zhǎng)3-5年。1、改善認(rèn)知功能的藥物：該類(lèi)藥物主要通過(guò)增強(qiáng)酶的活性及改善腦組織代謝,或改變老年性癡呆的病理過(guò)程，加強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)的合成和代謝以恢復(fù)大腦功能及信息傳遞、改善血流供應(yīng)及腦細(xì)胞對(duì)氧和葡萄糖等的利用，從而減少致病因子對(duì)腦的損害。包括膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊、卡巴拉汀等；NMDA受體拮抗劑美金剛；腦代謝激活劑吡拉西坦、奧拉西坦等；鈣離子通道拮抗劑尼莫地平等。2、控制精神行為癥狀的藥物：老年性癡呆患者常見(jiàn)的精神行為癥狀包括抑郁、焦慮、情感淡漠、情感高漲或脫抑制。用于改善精神行為癥狀的藥物主要包括抗抑郁藥、苯二氮卓類(lèi)藥物、心境穩(wěn)定劑及非典型抗精神病藥物?？刂凭裥袨榘Y狀的藥物使用原則為：1.低劑量開(kāi)始；2.緩慢增量；3.盡量使用最小有效劑量；4.治療個(gè)體化；5.注意藥物間的相互作用。四、老年性癡呆的治療誤區(qū)01得了老年性癡呆反正是治不好的，不要那么麻煩了。正確看法是：雖然目前老年性癡呆尚無(wú)治愈的方法，但是，患者經(jīng)過(guò)綜合治療會(huì)延緩疾病的進(jìn)展，特別是對(duì)早中期的患者，甚至可以通過(guò)治療恢復(fù)部分功能。即使是晚期的患者，也可以通過(guò)綜合管理提高日常生活能力，延緩疾病進(jìn)展。因此，發(fā)現(xiàn)老人有記憶力減退等癥狀，應(yīng)該盡早就診，規(guī)范治療，以免耽誤病情。02聽(tīng)信廣告或他人，認(rèn)為老年性癡呆可以痊愈。正確看法是：老年性癡呆是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，目前尚無(wú)治愈的方法，治療的目的是改善和提高軀體功能，控制癥狀的加重，使病人生活質(zhì)量提高。某些疾病的癥狀可能和老年性癡呆相似，如抑郁癥可以表現(xiàn)為記憶改變，治療抑郁后記憶癥狀可以恢復(fù)，應(yīng)此，不要輕信他人所言。03在醫(yī)院記憶障礙門(mén)診確診拿到次處方后，不再到醫(yī)院隨訪，自行服藥或者停藥。正確看法是：老年性癡呆是一種復(fù)雜的疾病，患者會(huì)經(jīng)歷輕、中、重度的發(fā)展，醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者的不同病情調(diào)整治療藥物的劑量和種類(lèi)，因此應(yīng)該定期隨訪，我們建議患者首次就診后第1月、3月、6月、12月隨訪，一年以后每6個(gè)月隨訪一次，當(dāng)病情變化時(shí)，隨時(shí)就診。建議患者家屬保存好患者的檢查結(jié)果和病歷本，并盡量找熟悉病情的醫(yī)生固定接診。不恰當(dāng)?shù)姆幙赡軙?huì)導(dǎo)致副作用，同樣不合適的停藥也可能會(huì)導(dǎo)致病情加重。04患者接受了藥物治療，家屬認(rèn)為患者應(yīng)該變得“聰明”些，從而對(duì)其“記性”表現(xiàn)不滿(mǎn)意，責(zé)備多。正確看法是：我們知道老年性癡呆治療的目的是延緩病情進(jìn)展，因此家屬對(duì)患者不能期待值過(guò)高；同時(shí)，絕大多數(shù)老年性癡呆患者具有一定自知力，需要得到理解和尊重。作為家屬，應(yīng)該包容、關(guān)心和愛(ài)護(hù)患者，一如既往地陪伴，當(dāng)他/她做對(duì)時(shí)給予鼓勵(lì)，做錯(cuò)時(shí)不要責(zé)備，并配合患者的速度，一起聊天、做家務(wù)、做小游戲。上述信息僅僅是科普知識(shí)，無(wú)法替代專(zhuān)業(yè)的醫(yī)護(hù)人員。如果你或你的家人有這方面問(wèn)題，請(qǐng)咨詢(xún)記憶障礙門(mén)診、神經(jīng)科、老年精神科或精神科的醫(yī)生或其他專(zhuān)業(yè)醫(yī)護(hù)人員。

隨著自媒體的普及，普羅大眾對(duì)阿爾茨海默病（也就是老年性癡呆癥）也有了越來(lái)越多的認(rèn)識(shí)。最起碼，看過(guò)老年性癡呆的病人的視頻的朋友不少。而且，視頻展示的，都是晚期的、嚴(yán)重的病人，朋友們看了，心生恐懼。于是，每次出診，幾乎都有病人或者病人的陪人問(wèn)我這個(gè)問(wèn)題。不同的是，他們問(wèn)的角度，大相徑庭，我將比較多人問(wèn)的問(wèn)題羅列一下。第一，不少人問(wèn)，是不是動(dòng)腦多的人，不容易患老年癡呆癥。這是一種想當(dāng)然的思維，也是一種非常樸素的思想，非常符合達(dá)爾文的進(jìn)化論，那就是“用進(jìn)廢退”。其實(shí)，在我診治的老年癡呆的病人中，有不少是高級(jí)知識(shí)分子，甚至是學(xué)識(shí)淵博的知識(shí)分子。其中令我印象最深的一位，是我的同事，更是我的前輩。她所在的學(xué)科，是她一手創(chuàng)辦起來(lái)的。她治學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，不恥下問(wèn)。我這個(gè)晚輩，也常常是她求教的對(duì)象。對(duì)于她，我是十分敬佩的。她退休后，繼續(xù)在醫(yī)院坐診，后來(lái)，她去她女兒家長(zhǎng)住。直到有一天，她的老先生帶著她到病房找我，我才知道她病了，而且病的不輕。她除了記得身邊的先生，其他人，已經(jīng)被從她的腦海里抹去，沒(méi)有半點(diǎn)痕跡，我也是被抹掉的人之一。令我驚訝的是，她竟然能用英文，背誦小說(shuō)《簡(jiǎn)愛(ài)》的一段。雖然我知道，這是近事遺忘，遠(yuǎn)事記憶的癥狀表現(xiàn)。但她那份深厚的文化底蘊(yùn)，還是令我震驚不已。所以說(shuō)，是否會(huì)患上老年癡呆，與是否動(dòng)腦，或者動(dòng)腦多少無(wú)關(guān)。我特別奉勸，那些以此為借口，披星戴月地打麻將的人們，這樣做，才是對(duì)身體最大的傷害。第二，老年癡呆的病人，是不是一定有腦萎縮，或者說(shuō)，腦萎縮與否，決定是否會(huì)患老年性癡呆。問(wèn)這樣的問(wèn)題的人，大多會(huì)向我提出一個(gè)要求，就是請(qǐng)我開(kāi)單，讓他去做一個(gè)頭部磁共振，看看有沒(méi)有腦萎縮。如果有，可以及早的預(yù)防老年性癡呆。我可以肯定的回答說(shuō)，老年性癡呆，與腦萎縮之間，沒(méi)有直接的關(guān)系，用專(zhuān)業(yè)的話(huà)來(lái)說(shuō)，沒(méi)有正相關(guān)的關(guān)系。臨床上，我常看見(jiàn)一些腦部萎縮很明顯的病人，思維十分敏捷，一點(diǎn)都不輸于我這個(gè)當(dāng)醫(yī)生的。相反，一些患有老年性癡呆的病人，腦部磁共振檢查發(fā)現(xiàn)，腦部非常漂亮，一點(diǎn)也看不到萎縮的跡象。當(dāng)然，我也不否認(rèn)，有些老年性癡呆的病人，是有腦萎縮的。這些病人的腦萎縮，是很有特征性的。下面，我用幾張照片，讓大家看看正常的人的正常的腦，沒(méi)有癡呆的腦萎縮和有癡呆的腦萎縮（這是我在門(mén)診拍攝的，信與不信，全在你們）。老年癡呆的病因，至今還不清楚，普遍認(rèn)為，導(dǎo)致出現(xiàn)老年癡呆的，應(yīng)該是綜合性的因素，但究竟哪一種因素占據(jù)上風(fēng)？目前還沒(méi)有明確的說(shuō)法。正因?yàn)槿绱?，目前還沒(méi)有有效的治療辦法。如果有人對(duì)你說(shuō)，他有辦法治療好老年癡呆，你就要注意了。

血管性癡呆和阿爾茨海默病的區(qū)別如下：1、血管性癡呆多有腦卒中病史，部分甚至是多次，阿爾茨海默病可以沒(méi)有。2、血管性癡呆病情加重與腦卒中發(fā)病相關(guān)，所以進(jìn)展呈階梯式，而阿爾茨海默病病情呈持續(xù)性進(jìn)行性加重。3、血管性癡呆常伴有頭痛、頭暈、肢體麻木無(wú)力、言語(yǔ)障礙等局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀體征，阿爾茨海默病一般沒(méi)有這些癥狀。4、血管性癡呆認(rèn)知功能呈斑片狀損害，人格相對(duì)保留。阿爾茨海默病認(rèn)知功能全面下降，人格崩潰。5、頭顱影像學(xué)檢查血管性癡呆會(huì)發(fā)現(xiàn)腦梗死或出血灶，阿爾茨海默病則會(huì)發(fā)現(xiàn)腦萎縮，以雙側(cè)顳葉及海馬明顯。

阿爾茨海默?。ê?jiǎn)稱(chēng)AD）是一種慢性進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，是老年癡呆癥的主要類(lèi)型之一。阿爾茨海默病的癥狀通常包括記憶力減退、思維能力下降、語(yǔ)言障礙、情緒變化等。隨著病情的發(fā)展，患者可能會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙，甚至完全失去自理能力。因此這樣的患者又被稱(chēng)為“困在時(shí)間里的人”。日前，哈醫(yī)大二院神經(jīng)外科主任郭冕教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，在省內(nèi)率先成功開(kāi)展頸深淋巴—靜脈吻合術(shù)，術(shù)后患者的認(rèn)知得到顯著的提升。這一突破性醫(yī)療技術(shù)為阿爾茨海默病患者帶來(lái)了新的治療希望，開(kāi)啟了省內(nèi)此類(lèi)疾病手術(shù)治療的先河。哈市81歲的楊奶奶在一年半前，出現(xiàn)了記憶力下降，有時(shí)胡言亂語(yǔ)。經(jīng)常做出匪夷所思的事情，將衣服反穿，衣服和褲子不分。經(jīng)常將家里的東西從樓上扔下，和家人發(fā)脾氣，家人暗暗叫苦，帶著楊奶奶經(jīng)多方就診和治療，病情始終沒(méi)有改善。最終，楊奶奶在家屬的陪同下來(lái)到哈醫(yī)大二院就診。哈醫(yī)大二院神經(jīng)內(nèi)科吳云教授經(jīng)過(guò)詳細(xì)的臨床評(píng)估，考慮患者為阿爾茨海默病，為其進(jìn)行了包括MRI及PET/CT診斷室的多種影像學(xué)檢查，經(jīng)與PET-CT診斷科主任李萍教授會(huì)診，確診楊奶奶患有阿爾茨海默病。經(jīng)過(guò)全面評(píng)估楊奶奶符合手術(shù)指征，排除手術(shù)禁忌，可以進(jìn)行雙側(cè)頸深淋巴管—靜脈吻合術(shù)。隨后郭冕教授與麻醉科主任張兵教授對(duì)患者進(jìn)行了詳細(xì)的術(shù)前評(píng)估。經(jīng)過(guò)周密的計(jì)劃與準(zhǔn)備，成功實(shí)施了頸深淋巴-靜脈吻合術(shù)，手術(shù)進(jìn)行順利，術(shù)后第一天患者的認(rèn)知即得到了顯著改善，日常生活能力也得到了增強(qiáng)。吳云教授介紹，阿爾茨海默病的發(fā)病原因尚不完全清楚，目前較為公認(rèn)的“β-淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）級(jí)聯(lián)假說(shuō)”認(rèn)為Aβ為導(dǎo)致阿爾茨海默病復(fù)雜病理事件的始動(dòng)因素，可比臨床癥狀提前10-20年出現(xiàn)，是阿爾茨海默病發(fā)生發(fā)展的核心。此外，還有基因突變學(xué)說(shuō)、Tau蛋白異常修飾學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)、金屬離子代謝紊亂學(xué)說(shuō)、內(nèi)分泌失調(diào)學(xué)說(shuō)、脂類(lèi)代謝紊亂學(xué)說(shuō)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏、炎癥學(xué)說(shuō)、膽堿能損傷學(xué)說(shuō)、神經(jīng)血管學(xué)說(shuō)、興奮性氨基酸毒性學(xué)說(shuō)、細(xì)胞周期重返障礙學(xué)說(shuō)、褪黑素缺失學(xué)說(shuō)、線粒體功能紊亂學(xué)說(shuō)、軸突轉(zhuǎn)運(yùn)障礙學(xué)說(shuō)、突觸受損學(xué)說(shuō)等。大量研究結(jié)果表明腦內(nèi)Aβ過(guò)度沉積出現(xiàn)在其他病理生物學(xué)改變的上游，從發(fā)生時(shí)間先后的角度，Aβ可謂阿爾茨海默病致病“罪魁”，而清除Aβ的治療方法會(huì)使患者受益。郭冕教授表示，2015年弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系教授JonathanKipnis首次提出并完整描述了腦內(nèi)淋巴管結(jié)構(gòu)與功能。淋巴系統(tǒng)是人體內(nèi)重要的防御功能系統(tǒng)，它可以引流淋巴液，清除機(jī)體內(nèi)的異常蛋白、細(xì)菌等異物。謝慶平教授根據(jù)這一理論首次采用頸深淋巴靜脈吻合術(shù)治療阿爾茨海默病并取得了良好的效果，該術(shù)式成為目前治療阿爾茨海默病的最為有效治療手段。頸深淋巴靜脈吻合術(shù)是通過(guò)超顯微手術(shù)技術(shù)將頸深部淋巴管與靜脈精確吻合，建立新的淋巴引流路徑，增加腦部淋巴液的排出，幫助移除腦內(nèi)的β-淀粉樣蛋白等導(dǎo)致阿爾茨海默病發(fā)病的有害物質(zhì)。隨著我們新技術(shù)的開(kāi)展，我們有理由相信，阿爾茨海默病不再是無(wú)法攻克的難題。哈醫(yī)大二院此次成功的手術(shù)實(shí)踐不僅是我省醫(yī)學(xué)技術(shù)的一大進(jìn)步，更是對(duì)患者家庭的極大鼓舞。它標(biāo)志著黑龍江省在神經(jīng)退行性疾病治療領(lǐng)域邁出了重要步伐，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作展現(xiàn)出高水平的專(zhuān)業(yè)能力和對(duì)患者負(fù)責(zé)的態(tài)度。未來(lái)，哈醫(yī)大二院將繼續(xù)致力于此類(lèi)疾病的研究與治療，為更多患者帶來(lái)福音。

阿爾茨海默病治療阿爾茨海默病作為目前最常見(jiàn)的認(rèn)知障礙的原因，全球發(fā)病人數(shù)日益增多，那么對(duì)于阿爾茨海默病的治療，究竟有哪些呢？從傳統(tǒng)治療和新型治療兩方面給大家做一個(gè)介紹。1傳統(tǒng)治療-膽堿酯酶抑制劑這類(lèi)藥物的作用機(jī)制是增加大腦中的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的濃度。常用的藥物包括：（1）多奈哌齊：作為第二代可逆性乙酰膽堿酶抑制劑，主要作用是增加腦內(nèi)乙酰膽堿含量。較常見(jiàn)的藥物不良反應(yīng)包括惡心、腹瀉、嘔吐、失眠及心動(dòng)過(guò)緩等。（2）加蘭他敏：是一種選擇性、可逆性及競(jìng)爭(zhēng)性的乙酰膽堿酶抑制劑。它對(duì)于尼古丁型膽堿受體有異位調(diào)節(jié)作用，能促進(jìn)乙酰膽堿的作用，因而加強(qiáng)膽堿性傳導(dǎo)。加蘭他敏口服藥物會(huì)經(jīng)胃腸快速吸收，重度肝功能不全的患者不建議使用。較常見(jiàn)的不良反應(yīng)是頭暈、惡心、嘔吐、頭痛、體重降低及厭食。（3）卡巴拉?。和ㄟ^(guò)選擇性作用于腦內(nèi)的乙酰和丁酰膽堿脂酶，從而延緩功能完整的膽堿能神經(jīng)元所釋放的乙酰膽堿的降解，最終促進(jìn)膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)。常見(jiàn)不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、疲勞和衰弱；嚴(yán)重不良反應(yīng)有過(guò)敏性皮炎、消化道出血等。注意有哮喘或阻塞性肺病史的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用該藥物。該類(lèi)藥物有多種劑型，包括口服制劑和透皮貼劑。2傳統(tǒng)治療-NMDA受體拮抗劑通過(guò)調(diào)節(jié)大腦中的谷氨酸水平來(lái)改善神經(jīng)傳遞。谷氨酸是一種主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，過(guò)多的釋放會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷。這類(lèi)藥物主要代表美金剛：目前指南推薦美金剛用于治療中到重度阿爾茨海默病患者減輕癥狀并改善生活質(zhì)量，臨床上可以與膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊聯(lián)合使用加強(qiáng)對(duì)阿爾茨海默病的改善效果。常見(jiàn)不良反應(yīng)：頭暈、頭痛、腹瀉便秘、血壓異常、呼吸困難、嗜睡、流感、體重增加等。藥物聯(lián)用禁忌：金剛烷胺、右美沙芬、氯胺酮與美金剛合用可增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)盡量避免聯(lián)合用藥。肝、腎功能損害者，美金剛劑量應(yīng)酌情調(diào)整用藥劑量。3傳統(tǒng)治療-九期一（甘露特鈉膠囊）甘露特鈉膠囊是以海洋褐藻提取物為原料，制備獲得的低分子酸性寡糖化合物，是我國(guó)自主研發(fā)并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥，獲得國(guó)家重大新藥創(chuàng)制科技重大專(zhuān)項(xiàng)支持，是全球首個(gè)靶向腦腸軸的阿爾茨海默病治療新藥。4傳統(tǒng)治療-精神行為癥狀的治療1）非藥物干預(yù)如音樂(lè)治療、懷舊治療、光線治療、改善環(huán)境、安排其感興趣的活動(dòng)等，可促進(jìn)和改善功能，促進(jìn)社會(huì)活動(dòng)和體力活動(dòng)，增加智能刺激，減少認(rèn)知問(wèn)題、行為異常，解決家庭沖突和改善社會(huì)支持。必要時(shí)采用藥物療法。2）抗精神病藥近年臨床常用一些非典型抗精神病藥，療效較好。心血管及錐體外系不良反應(yīng)較少，適合老年患者。主要用于控制嚴(yán)重的幻覺(jué)、妄想和興奮沖動(dòng)癥狀。但使用仍應(yīng)遵循“小劑量起始，根據(jù)治療反應(yīng)以及不良反應(yīng)緩慢增量，癥狀控制后緩慢減量至停藥”的原則使用。常用的藥物包括利培酮、奧氮平、喹硫平等。3）抗抑郁藥如5-羥色胺再攝取抑制劑等，對(duì)癡呆患者抑郁癥狀的療效有限。西酞普蘭可能有望用于癡呆激越癥狀的治療，但治療過(guò)程中需監(jiān)測(cè)QT間期。4）心境穩(wěn)定藥丙戊酸鹽對(duì)沖動(dòng)和激越行為的療效尚需進(jìn)一步系統(tǒng)研究。新型對(duì)因治療單抗治療1阿爾茨海默病的新興治療方法主要集中在疾病的生物機(jī)制上，尤其是針對(duì)阿爾茨海默病的關(guān)鍵病理特征——β-淀粉樣蛋白（Aβ）和tau蛋白。2Lecanemab（侖卡奈單抗）是一種重組人源化免疫球蛋白γ1（IgG1）單克隆抗體，通過(guò)Fcγ受體介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用，主要清除寡聚體和原纖維，靶向聚集的可溶性和不溶性β淀粉樣蛋白，快速清除斑塊并能持續(xù)預(yù)防其新生成，同時(shí)延緩Tau病理進(jìn)展。2024年1月，該藥獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)進(jìn)入中國(guó)，用于治療由阿爾茨海默病引起的輕度認(rèn)知障礙和輕度癡呆。侖卡奈單抗可減緩認(rèn)知功能下降的速度，長(zhǎng)期效果、安全性以及在不同人群中的表現(xiàn)等方面，還需要更多的研究和實(shí)際應(yīng)用中的觀察來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證和完善。3Donanemab（多奈單抗）是一種靶向N3pG（一種修飾類(lèi)型的Aβ）的人源化IgG1單克隆抗體，特異性針對(duì)僅存在于已形成的斑塊中的N端焦谷氨酸Aβ表位。延緩認(rèn)知功能和日常功能綜合指標(biāo)的下降。2024年7月2日美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)多奈單抗用于治療出現(xiàn)早期癥狀的阿爾茨海默病患者，包括輕度認(rèn)知障礙患者以及處于輕度癡呆階段的阿爾茨海默病患者。多奈單抗的不良反應(yīng)包括：大腦某個(gè)或多個(gè)區(qū)域的暫時(shí)性腫脹或微出血，還可能導(dǎo)致某些類(lèi)型的過(guò)敏反應(yīng)，其中一些可能很?chē)?yán)重并危及生命，通常發(fā)生在輸液期間或輸液后30分鐘內(nèi)，頭痛也是一種常見(jiàn)的副作用。4除此之外，基因療法和干細(xì)胞療法也在探索中。基因療法通過(guò)修改或調(diào)節(jié)與阿爾茨海默病相關(guān)的基因來(lái)達(dá)到治療目的。而干細(xì)胞療法則是通過(guò)替換或修復(fù)受損的神經(jīng)細(xì)胞，以恢復(fù)大腦功能。