羥氯喹(Hydroxychloroquine,HCQ)與氯喹(chloroquine,CQ)同屬于4-氨基喹啉類抗瘧藥，由兩個(gè)芳香環(huán)構(gòu)成。二者的區(qū)別在于氯喹中的一個(gè)乙基在羥基氯喹中被一個(gè)羥乙基所代替。自1894年奎寧首次被用于治療紅斑狼瘡皮損，20世紀(jì)50年代，抗瘧藥開始廣泛應(yīng)用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風(fēng)濕性疾病。后來人們發(fā)現(xiàn)HCQ還可以應(yīng)用于皮膚科的許多疾病,其有效性、安全性也得到皮膚科醫(yī)師的認(rèn)同。一、藥理作用1、免疫抑制：弱堿性HCQ通過脂質(zhì)細(xì)胞膜，進(jìn)入酸性細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)，使巨噬細(xì)胞及其它抗原呈遞細(xì)胞胞漿囊泡內(nèi)的pH輕微升高，從而干擾細(xì)胞的各種生理功能，通過抑制免疫反應(yīng)的各個(gè)途徑包括影響自身抗原與域類MHC分子的結(jié)合和加工；減少各種細(xì)胞因子IL-2等的釋放，抑制NK細(xì)胞活性；HCQ能使CD4+T細(xì)胞數(shù)量下降，抑制淋巴細(xì)胞的轉(zhuǎn)化；干擾DNA功能，阻斷DNA與抗DNA抗體的反應(yīng)；抑制補(bǔ)體的活性等機(jī)制發(fā)揮免疫抑制作用。抑制自身免疫反應(yīng)的同時(shí)，也不危害機(jī)體對外來細(xì)菌或病毒抗原的免疫反應(yīng)。2、抗炎作用：HCQ能夠穩(wěn)定溶酶體，抑制酶的活性，繼而抑制由此引起的炎癥介質(zhì)的激活，同時(shí)能抑制肥大細(xì)胞釋放組胺，通過競爭機(jī)制也能拮抗組胺及乙酰膽堿等作用；抑制白細(xì)胞的趨化性，從而降低中性粒細(xì)胞的趨化和吞噬作用。3、紫外線的吸收作用：HCQ能增加表皮黑色素的含量，與黑色體結(jié)合形成復(fù)合物從而增加患者的UV耐受性，這種抗UV的保護(hù)作用不僅是濾光和遮光，還可以抑制UV誘發(fā)的炎癥反應(yīng)，并提高原癌基因c-jun基因mRNA表達(dá)，增強(qiáng)對紫外線保護(hù)作用。4、影響卟啉代謝：羥氯喹能與卟啉形成水溶性較強(qiáng)的絡(luò)合物，促使卟啉從膽汁排泄。5、其它：抗血栓形成、抗高脂血癥、抗病原微生物作用、抗增生作用等。二、在皮膚科的臨床應(yīng)用1、紅斑狼瘡：羥氯喹被推薦為紅斑狼瘡(systemiclupusery-thematosus，SLE)的一線治療用藥，能緩解患者系統(tǒng)癥狀包括皮疹、關(guān)節(jié)疼痛和腫脹、疲倦、狼瘡性脫發(fā)等臨床癥狀，降低患者多器官損傷的發(fā)生、感染和血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，改善患者心臟和腎臟的代謝狀況。羥氯喹同樣能通過降低血清低密度脂蛋白和提高腎功能，降低死亡率。孕期使用羥氯喹還可以降低新生兒紅斑狼瘡(neonatallupuserythematosus，NLE)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。有研究發(fā)現(xiàn)羥氯喹治療對伴有吸煙的紅斑狼瘡患者的療效差，可能原因與吸煙抑制羥氯喹活性有關(guān)，因此，建議更換其他抗瘧藥。2、皮肌炎：弱堿性HCQ通過脂質(zhì)細(xì)胞膜，進(jìn)入酸性細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)，皮肌炎是一種主要累及橫紋肌，伴有或不伴有多種皮膚損害，臨床上以對稱性肢帶肌、頸肌及咽肌無力為特征，可累及多種臟器，亦可伴發(fā)腫瘤和其他結(jié)締組織病。糖皮質(zhì)激素是治療無腫瘤皮肌炎的一線治療藥物，治療反應(yīng)無效或不能耐受激素副作用的患者可加用免疫抑制劑或生物制劑治療。羥氯喹可以減輕皮肌炎患者的皮疹癥狀。共識指出羥氯喹是以皮膚表現(xiàn)為主的青少年皮肌炎患者一線方案，羥氯喹和甲氨蝶呤是二線治療方案，羥氯喹、甲氨蝶呤和激素為三線治療方案。3、多形性日光疹：多形性日光疹是一種特發(fā)性、獲得性、急性間歇性發(fā)病的光敏性皮膚病。致病光譜個(gè)體差異較大，UVB及UVA甚至可見光均可致病。積極避光、系統(tǒng)或局部糖皮質(zhì)激素和低劑量UVB是首選治療方案。羥氯喹可以用于常規(guī)治療方案控制不佳的多形性日光疹患者。4、日光性唇炎：本病好發(fā)于下唇紅部位，皮疹特征為糜爛、結(jié)痂，與日光照射有關(guān)。使用羥氯喹治療1～2周效果佳，為預(yù)防復(fù)發(fā)需服維持劑量4周，如果第2年病情復(fù)發(fā)，再次使用羥氯喹治療仍有效。5、慢性光化性皮炎：慢性光化性皮炎是一組以慢性光敏感為特征的病譜性疾病，包括持久性光反應(yīng)、光敏感性濕疹、光敏性皮炎、光線性類網(wǎng)織細(xì)胞增生癥。表現(xiàn)為光暴露部位出現(xiàn)皮炎濕疹樣損害和(或)浸潤性丘疹、斑塊，偶呈紅皮病。慢性光化性皮炎好發(fā)于中老年人，皮損持續(xù)3個(gè)月以上，反復(fù)發(fā)作，逐漸加重。羥氯喹400mg/d，持續(xù)6～8周，控制癥狀后劑量減半200mg/d，持續(xù)6～8周。6、環(huán)狀彈性組織溶解性巨細(xì)胞性肉芽腫：環(huán)狀彈性組織溶解性巨細(xì)胞性肉芽腫是皮膚科少見的肉芽腫性疾病，其發(fā)病與紫外線導(dǎo)致的光免疫反應(yīng)有關(guān)。有研究顯示羥氯喹治療環(huán)狀彈性組織溶解性巨細(xì)胞性肉芽腫3個(gè)月后斑塊完全消退，但停藥3個(gè)月后復(fù)發(fā)。羥氯喹400mg/d治療對于局部類固醇治療無反應(yīng)的環(huán)狀彈性組織溶解性巨細(xì)胞性肉芽腫患者，5個(gè)月后患者皮疹邊緣突起的紅斑消退并變平，隨訪6個(gè)月并未見復(fù)發(fā)。這些臨床觀察的病例均是個(gè)案報(bào)道，故羥氯喹對該病的治療效果需大樣本研究進(jìn)一步觀察。7、扁平苔蘚：扁平苔蘚治療首選藥物為糖皮質(zhì)激素，亦有研究顯示羥氯喹治療扁平苔蘚有良好的臨床效果。使用羥氯喹治療可以緩解毛發(fā)扁平苔蘚的進(jìn)展。2017年一項(xiàng)隨機(jī)臨床對照試驗(yàn)結(jié)果顯示甲氨蝶呤和羥氯喹治療毛發(fā)扁平苔蘚均有效，但甲氨蝶呤在緩解瘙癢、紅斑、濾泡周圍鱗屑和毛囊角化的有效性更高。額葉性禿發(fā)被認(rèn)為是毛發(fā)扁平苔蘚的一種亞型。建議口服羥氯喹可以作為絕經(jīng)前婦女一線治療藥物，絕經(jīng)后婦女二線藥物(一線藥物為非那雄胺)。8、遲發(fā)性皮膚卟啉?。哼t發(fā)性皮膚卟啉病是光敏性皮膚病，與鐵代謝相關(guān)。低劑量羥氯喹可以通過減少紫外線誘發(fā)反應(yīng)有效控制遲發(fā)性皮膚卟啉病的癥狀。羥氯喹的治療劑量100～200mg/d口服，2次/周。癥狀控制后的停藥指征是治療周期至少持續(xù)1個(gè)月，而且血清中卟啉水平達(dá)到正常水平。9、網(wǎng)狀紅斑性黏蛋白沉積癥：網(wǎng)狀紅斑性黏蛋白沉積癥好發(fā)于中青年女性，臨床特征為大片紅斑或網(wǎng)狀紅斑，有浸潤，有些患者表現(xiàn)為浸潤明顯的丘疹或斑塊，多伴有光敏感。羥氯喹是網(wǎng)狀紅斑性黏蛋白沉積癥一線治療藥物。10、斑禿：斑禿與遺傳、自身免疫、精神異常、感染和內(nèi)分泌失調(diào)等因素有關(guān)。羥氯喹治療斑禿有效。Yun等報(bào)道了9例斑禿兒童患者，先前使用過多種治療方法，包括局部外用米諾地爾溶液、局部外用皮質(zhì)類固醇、系統(tǒng)應(yīng)用皮質(zhì)類固醇和準(zhǔn)分子激光等治療辦法均無明顯療效，治療方案改為羥氯喹，6個(gè)月后，5例患者斑禿癥狀得到明顯改善，研究結(jié)果表明羥氯喹可作為治療兒童斑禿的一種選擇。11、慢性蕁麻疹：慢性蕁麻疹的發(fā)病與免疫有關(guān)。臨床上一些慢性蕁麻疹患者對H1抗組胺治療劑量增加2～4倍后效果仍較差，聯(lián)合羥氯喹治療后可以有效控制癥狀。羥氯喹治療慢性蕁麻疹的作用機(jī)制尚未清楚，可能與穩(wěn)定溶酶體和抑制前列腺素及炎癥細(xì)胞因子的合成來限制瘙癢和風(fēng)團(tuán)的形成有關(guān)。12、結(jié)節(jié)?。航Y(jié)節(jié)病是一種非感染性肉芽腫，其可以影響肺、淋巴結(jié)和皮膚等多個(gè)器官系統(tǒng)。皮膚結(jié)節(jié)病的一線治療方案為皮內(nèi)注射或系統(tǒng)口服糖皮質(zhì)激素，二線治療方案是羥氯喹、四環(huán)素或甲氨蝶呤。羥氯喹治療結(jié)節(jié)病的作用機(jī)制與穩(wěn)定巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞和淋巴細(xì)胞內(nèi)的溶酶體有關(guān)。13、環(huán)狀肉芽腫：環(huán)狀肉芽腫常見于兒童和青年，主要表現(xiàn)為膚色或暗紅色丘疹，群集性，環(huán)狀排列。羥氯喹可以作為環(huán)狀肉芽腫的三線治療藥物，主要聯(lián)合光療治療泛發(fā)型環(huán)狀肉芽腫。14、類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死：類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死是發(fā)生在真皮結(jié)締組織的疾病，以小腿脛前的硬皮病樣斑塊為臨床特征。50%以上類脂質(zhì)漸進(jìn)性壞死患者對羥氯喹治療有效，越早治療效果越好。15、脂膜炎：結(jié)節(jié)性紅斑是脂膜炎最常見的臨床表現(xiàn)。羥氯喹能有效治療脂膜炎，特別是慢性脂膜炎患者。16、慢性潰瘍性口炎：慢性潰瘍性口炎(chroniculcerativestomatitis，CUS)是一種罕見的皮膚黏膜疾病，多發(fā)生于黏膜表面，也可累及皮膚。CUS表現(xiàn)為慢性或復(fù)發(fā)性的頑固的口腔黏膜糜爛或潰瘍性損害。在一般情況下，糖皮質(zhì)激素或氨苯砜治療CUS的效果不如羥氯喹。17、獲得性免疫缺陷綜合征：獲得性免疫缺陷綜合征(acquiredimmunodefi-ciencysyndrome，AIDS)是由人免疫缺陷病毒(HIV)感染導(dǎo)致的一種傳染病，其致病機(jī)制迄今仍未完全闡釋清楚。一項(xiàng)臨床研究顯示，接受cART患者服用羥氯喹以后，血漿LPS水平、CD4+T細(xì)胞活化水平以及IFN-α水平均明顯降低，表明羥氯喹與cART聯(lián)合使用對HIV引起的免疫活化有抑制作用。三、藥物治療劑量羥氯喹最大劑量為6.5mg/(kg·d)(根據(jù)理想體重計(jì)算)，或者400mg/d，1～2次/d給藥，藥物劑量越低視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)越低。當(dāng)療效不再進(jìn)一步改善時(shí)，劑量可減至200mg維持。如果治療反應(yīng)有所減弱，維持劑量應(yīng)增加至400mg/d。兒童推薦劑量應(yīng)使用最小有效劑量，不應(yīng)超過6.5mg/(kg·d)(根據(jù)理想體重計(jì)算)或400mg/d，甚至更小量。年齡＜6歲的兒童禁用，200mg片劑不適合用于體重＜35kg的兒童。每次服藥應(yīng)同時(shí)進(jìn)食或飲用牛奶。羥氯喹具有累積作用，需要幾周才能發(fā)揮它有益的作用，而輕微的不良反應(yīng)可能發(fā)生相對較早。如果風(fēng)濕性疾病治療6個(gè)月沒有改善，應(yīng)終止治療。四、孕婦和哺乳期婦女羥氯喹可通過胎盤，治療劑量中的4-氨基喹啉與中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害有關(guān)，包括耳毒性(聽覺和前庭毒性、先天性耳聾)、視網(wǎng)膜出血和視網(wǎng)膜色素沉著。所以，妊娠期婦女應(yīng)避免應(yīng)用羥氯喹，除非根據(jù)醫(yī)生的評估潛在治療益處大于潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可應(yīng)用。哺乳期婦女應(yīng)慎用羥氯喹，因?yàn)樵谀溉橹锌煞置谟猩倭康牧u氯喹，并且已知嬰兒對4-氨基喹啉的毒性作用非常敏感。沒有證據(jù)顯示結(jié)締組織病孕婦患者服用羥氯喹會(huì)增加新生兒先天性缺陷、死胎、低體重或者胎兒視網(wǎng)膜病變。SLE患者產(chǎn)后3個(gè)月可能會(huì)導(dǎo)致病情加重，但這段時(shí)間內(nèi)如果持續(xù)服用羥氯喹可減少抗Ro抗體陽性SLE患者病情加重風(fēng)險(xiǎn)，降低早產(chǎn)與新生兒先天性心臟傳導(dǎo)阻滯的概率。因此，目前建議SLE或抗Ro抗體陽性皮膚型紅斑狼瘡患者有臨床指征時(shí)持續(xù)服用羥氯喹。參考文獻(xiàn)：1.邱洋洋,余紅.羥氯喹在皮膚疾病中應(yīng)用及安全性研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2019，25(19):3870-3874.2.陳鴻裕,劉晨美,曾抗等.羥氯喹在皮膚科應(yīng)用的系統(tǒng)回顧[J].皮膚科學(xué)通報(bào),2021,38(4):350-356.3.何黎,楊小燕.羥氯喹在皮膚科的應(yīng)用[J].皮膚病與性病,2011,33(6):325-326.4.其他參考文獻(xiàn)略。

?規(guī)律運(yùn)動(dòng)，加強(qiáng)負(fù)重及肌肉力量練習(xí)（包括步行、游泳、慢跑、太極拳、瑜伽、爬樓梯、重量訓(xùn)練及其他抗阻運(yùn)動(dòng)）；?戒煙限酒；?維持健康體重，確保膳食均衡；?保證充足光照；?降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)；?減少使用影響骨骼健康的非抗病毒藥物，如糖皮質(zhì)激素；?（針對女性）保持月經(jīng)規(guī)律

不知道患者們最近有沒有看到過這樣一則新聞：全球已出現(xiàn)第二例艾滋病自愈的報(bào)道，就在頂級醫(yī)學(xué)期刊《內(nèi)科學(xué)年鑒》上。這位幸運(yùn)的患者在查出HIV血液抗體陽性后（說明感染過HIV病毒），未曾進(jìn)行過任何抗艾治療，而且體內(nèi)也沒有病毒活躍的跡象和病毒復(fù)制的證據(jù)（找不到HIV病毒）。她在3年后，還誕生了一個(gè)完全健康的寶寶。圖片來源：acpjournals.org相信很多人看到這則新聞時(shí)都驚呆了。后來科普君轉(zhuǎn)念一想到，既然艾滋病這么棘手的疾病都有自愈的病例出現(xiàn)，那癌癥有自愈的病例嗎？秉著大膽假設(shè)、小心求證的精神，查閱了相關(guān)文獻(xiàn)。真的是不查不知道，一查嚇一跳，實(shí)際上，癌癥自愈的病例，在全球有過不少報(bào)道。那些醫(yī)學(xué)史上神奇的癌癥自愈病例，引起了我的好奇。??01???1900-1987，癌癥自愈有741例有研究統(tǒng)計(jì)過，從1900年到1987年，所記錄的癌癥自愈現(xiàn)象竟有741例！“癌癥自愈”是指在未經(jīng)任何治療，或未經(jīng)指南推薦的規(guī)范治療的情況下，惡性腫瘤部分或全部自行消失，從而獲得癌癥的治愈。最早的癌癥自愈病例可追溯到13世紀(jì)末。當(dāng)時(shí)，牧師PeregrineLaziosi的一位骨肉瘤患者在經(jīng)歷了嚴(yán)重的細(xì)菌感染后，骨肉瘤神奇地消失了。不過，也有研究統(tǒng)計(jì)，“癌癥自愈”現(xiàn)象的發(fā)生率大概在1/60000到1/100000之間，也就是說，6萬-10萬位癌癥患者里面，才有一位患者有自愈的可能。那為什么癌癥這種“眾病之王”會(huì)神奇地自愈呢？科學(xué)家們?yōu)榇酥圆灰?，并不斷地探索其中的奧秘。雖然目前尚未發(fā)現(xiàn)癌癥自愈的確切原因，但是很多學(xué)者猜測，這種神奇的自愈現(xiàn)象，和免疫系統(tǒng)脫不了關(guān)系。??02???基因超能力讓癌癥自愈其實(shí)我們每個(gè)人體內(nèi)都有腫瘤細(xì)胞，就像再和平安定的社會(huì)也總會(huì)有幾個(gè)壞人一樣。只不過這些腫瘤細(xì)胞在數(shù)量上和“智力”上，跟真正的癌癥患者比起來差遠(yuǎn)了。而正常人體內(nèi)，只要有零星的腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)，很快就會(huì)被免疫系統(tǒng)處理干凈，從而維持整個(gè)人體的“社會(huì)秩序穩(wěn)定”。而癌癥患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞除了數(shù)量上更多外，之所以能無限增殖還不被免疫系統(tǒng)及時(shí)發(fā)現(xiàn)和清除，主要在于它們能“狡猾”地躲開免疫系統(tǒng)的識別，從而偽裝成正常細(xì)胞混跡于人體中，再根植于某地“安居樂業(yè)”，并不斷“拓寬疆土”，甚至?xí)窀鐐惒家粯佑掠凇疤剿餍麓箨憽保ㄞD(zhuǎn)移）。癌癥的免疫治療就是根據(jù)這些原理，來激活或重啟免疫系統(tǒng)，就像給免疫系統(tǒng)升級和加裝備，使之重新識別和清除腫瘤細(xì)胞。比如目前較為前沿的免疫檢查點(diǎn)抑制劑PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑等，都是利用這些原理而研發(fā)的抗癌藥物。所以科學(xué)家推測，癌癥自愈很有可能是因?yàn)椋@些腫瘤患者本身的免疫系統(tǒng)，比其他腫瘤患者更“厲害”，或者是因?yàn)槟撤N原因，讓免疫系統(tǒng)重新被激活了，從而未經(jīng)治療，就在體內(nèi)產(chǎn)生了能抗癌的“免疫治療藥物”。不知道大家是否還記得，去年一位晚期霍奇金淋巴瘤患者，在感染了新冠4個(gè)月后，體內(nèi)的癌細(xì)胞幾乎全部消失了，之后他的癌癥奇跡般地痊愈了；我們上面提到的那位來自13世紀(jì)末的骨肉瘤患者，也是因?yàn)樵诮?jīng)歷了嚴(yán)重的感染后，骨肉瘤神奇地消失了。這些現(xiàn)象，可能是因?yàn)槿肭值募?xì)菌或病毒激活了免疫系統(tǒng)，使免疫系統(tǒng)“殺瘋了”，順便把腫瘤細(xì)胞也給消滅了。不過這種激活的出現(xiàn)，可能是因?yàn)楸旧淼幕虮容^強(qiáng)大。而擁有這種“基因超能力”的人，也是少之又少。而另外一些未經(jīng)歷過任何感染的癌癥患者，可能也是因?yàn)閾碛羞@種“基因超能力”，所以他們的免疫系統(tǒng)能在未經(jīng)激活后，也能識別和清除腫瘤細(xì)胞，從而獲得自愈。??03???自愈概率很低，抗癌需腳踏實(shí)地說了這么多，想必很多癌癥患者已經(jīng)開始在幻想，自己在癌癥自愈后被全世界媒體報(bào)道和重獲新生的樣子了。就像很多人會(huì)幻想自己中彩票后應(yīng)該買什么一樣。然而現(xiàn)實(shí)是，這種概率非常非常低，所以最正確的方法還是積極治療、科學(xué)抗癌，千萬別想著等癌癥自愈，否則等著等著，癌癥就戰(zhàn)勝免疫系統(tǒng)，從而戰(zhàn)勝自己了。畢竟絕大部分的人都沒有“基因超能力”。雖然抗癌之路艱難險(xiǎn)阻，但是唯有腳踏實(shí)地地尋求科學(xué)的方法，才有機(jī)會(huì)戰(zhàn)勝癌癥。提醒隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，現(xiàn)在已不再是“談癌色變”的時(shí)代了。面對癌癥，我們現(xiàn)在有了手術(shù)（尤其是微創(chuàng)手術(shù)）、放化療、靶向治療和免疫治療等治療方法；另外，許多針對癌癥的疫苗也在研發(fā)當(dāng)中。相信未來癌癥的治療方法將會(huì)越來越多，療效也會(huì)越來越好，從而讓癌癥變成可管可控的慢性病。如果癌癥這種“眾病之王”能變成像高血壓、糖尿病這種慢性病一樣的話，癌癥患者就可以實(shí)現(xiàn)“帶瘤生存”。而“帶瘤生存”，其實(shí)是腫瘤細(xì)胞和免疫系統(tǒng)達(dá)到了某種平衡，實(shí)現(xiàn)了和平共處，在某種意義上，這也算是一種“自愈”。