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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 阿拉杰里綜合征（AlagilleSyndrome,ALGS,OMIM118450）又稱阿拉基綜合征，是一種累及多系統(tǒng)的常染色體顯性遺傳病，是由Jagged1配基（JAG1）或NOTCH受體（NOTCH2）突變導(dǎo)致NOTCH信號通路缺陷引起的疾病。?該疾病由Alagille等人于1969年首次報道，并在1975年進(jìn)行了進(jìn)一步闡述，從而建立了診斷標(biāo)準(zhǔn)。Alagille綜合征累及的臟器包括肝臟、心臟、骨骼、眼睛和顏面等,國外報道該病的發(fā)病率約為1/70000。國內(nèi)近年來開始關(guān)注該病,雖仍無發(fā)病率的資料,但研究發(fā)現(xiàn)其同樣是我國兒童慢性膽汁淤積的重要原因之一。臨床上，阿拉杰里綜合征的發(fā)病率約1/70000-100000，但該發(fā)病率是在分子診斷時代到來之前基于新生兒膽汁淤積癥估計出來的。在發(fā)現(xiàn)JAG1基因突變是導(dǎo)致阿拉杰里綜合征發(fā)生的原因之后，通過基因篩查，發(fā)現(xiàn)阿拉杰里綜合征的發(fā)生率可達(dá)1/30000。阿拉杰里綜合征患者在全球各種族及人群中均有分布。阿拉杰里綜合征可導(dǎo)致多系統(tǒng)受累，影響肝臟、心臟、骨骼、眼睛、腎臟等，并且患者可能表現(xiàn)出特征性面容。阿拉杰里綜合征發(fā)病機制Notch信號通路NOTCH信號通路在細(xì)胞的整個生命活動中扮演著重要的角色，因此，NOTCH信號通路異常與多種人類疾病的發(fā)生相關(guān)。NOTCH信號通路在肝內(nèi)膽道系統(tǒng)的形態(tài)發(fā)生及功能成熟過程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，Notch信號軸功能缺陷可導(dǎo)致肝內(nèi)膽管生成異常。在心血管系統(tǒng)發(fā)育中，Notch信號缺失將會導(dǎo)致右心室肥大、肺動脈狹窄等。在骨骼發(fā)育過程中，Notch信號缺乏導(dǎo)致骨骼發(fā)育障礙和骨質(zhì)流失。此外，Notch信號對于腎臟的發(fā)育也具有重要的作用。?JAG1和NOTCH2基因突變研究發(fā)現(xiàn)，約94%的阿拉杰里綜合征患者是由于JAG1突變導(dǎo)致，2-4%的患者是由于NOTCH2基因突變引起。約40%的阿拉杰里綜合征患者的基因突變是遺傳自其父親或者母親的，約60%的患者是自發(fā)突變。阿拉杰里綜合征臨床表現(xiàn)肝臟表現(xiàn)肝臟是阿拉杰里綜合征患者典型的受累器官，典型的病理特征是肝內(nèi)小膽管缺乏。據(jù)統(tǒng)計，在6個月內(nèi)嬰兒中肝內(nèi)膽管缺乏的發(fā)生率為60%，在大于6個月的嬰幼兒中發(fā)生率高達(dá)95%。新生兒膽汁流動受阻導(dǎo)致膽汁在肝臟、血液和肝外組織中聚集。嬰兒由于膽汁淤積可能表現(xiàn)出尿液顏色深、糞便顏色淺的現(xiàn)象。慢性膽汁淤積癥在阿拉杰里綜合征患者中的發(fā)生比例高達(dá)95%，常發(fā)生在新生兒期或出生后3個月內(nèi)。膽汁淤積所導(dǎo)致的結(jié)果中，最影響患者生活質(zhì)量的癥狀之一就是劇烈瘙癢。阿拉杰里綜合征患兒也常常發(fā)生黃疸、黃瘤病、牙齒問題和脂溶性維生素缺乏癥。嚴(yán)重的膽汁淤積可能會導(dǎo)致肝功能衰竭，從而需要進(jìn)行肝移植。劇烈瘙癢瘙癢是皮膚或黏膜的一種引起搔抓欲望的不愉快感覺，可能發(fā)生在局部或全身。阿拉杰里綜合征患兒6個月左右會出現(xiàn)明顯的瘙癢，這可能與血清膽鹽水平升高有關(guān)，也可能與黃疸有關(guān)。瘙癢程度不盡相同，常為陣發(fā)性且夜間瘙癢程度更重?；純翰粩嗟刈掀つw導(dǎo)致在耳朵、軀干和腳上常?？梢钥吹絼澓?，這可能導(dǎo)致部分皮膚破損、毀容，并且非常影響患兒和其他家庭成員的睡眠質(zhì)量。?黃疸新生兒黃疸，也稱為新生兒高膽紅素血癥，是因膽紅素在體內(nèi)積聚引起的皮膚或其他器官黃染。黃疸常發(fā)生在阿拉杰里綜合征患者新生兒期或出生后3個月內(nèi)。黃瘤病黃瘤病是由于含有脂質(zhì)的組織細(xì)胞和巨噬細(xì)胞局限性聚集于皮膚或肌腱，表現(xiàn)為黃色斑片、丘疹或結(jié)節(jié)的一組皮膚病。阿拉杰里綜合征患者多為結(jié)節(jié)性黃瘤，可發(fā)生于手、膝蓋和腹股溝等部位。皮損為黃色或深褐色扁平或隆起的圓形堅實結(jié)節(jié)，直徑可達(dá)5厘米，單發(fā)或多發(fā)，可融合，后期皮損可能變得更加堅硬。牙齒問題根據(jù)肝臟疾病的狀態(tài)，阿拉杰里綜合征還可能損害牙齒、唾液腺、牙周組織和粘膜。由于牙齒形成過程中存在膽汁淤積，導(dǎo)致阿拉杰里綜合征患者可能會出現(xiàn)牙釉質(zhì)混濁、牙齒上出現(xiàn)凹坑和不均勻的釉質(zhì)（牙釉質(zhì)發(fā)育不全）等問題，部分患者的牙齒呈現(xiàn)出綠褐色，甚至出現(xiàn)口腔黃色瘤。脂溶性維生素缺乏癥維生素A、D、E和K是脂溶性的，它們能夠溶解在脂質(zhì)或脂肪中，并被吸收、儲存和從體內(nèi)排出。如果一個人吃的脂肪太少或?qū)χ镜奈沾嬖趩栴}，則可能導(dǎo)致脂溶性維生素的缺乏。由于阿拉杰里綜合征患者可用于消化的膽汁量經(jīng)常受到影響，所以可能難以吸收脂肪和脂溶性維生素，其體內(nèi)的維生素A、D、E和K的含量低于所需量。心臟表現(xiàn)80%以上的阿拉杰里綜合征患者存在心臟異常的問題。阿拉杰里綜合征患者多數(shù)出現(xiàn)心臟雜音，多由肺動脈流出道狹窄所引起。其他的心臟疾病還包括周圍肺動脈和肺動脈瓣狹窄，法洛四聯(lián)癥，室間隔缺損、房間隔缺損、主動脈瓣狹窄和主動脈縮窄等。腎臟表現(xiàn)腎臟疾病的發(fā)病率占臨床被診斷為阿拉杰里綜合征患者的40%-70%。腎小管酸中毒和輸尿管膀胱反流最為常見，腎功能衰竭也有報道。發(fā)生腎小管酸中毒的阿拉杰里綜合征患兒可能表現(xiàn)出厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、多尿、乏力等癥狀。胰腺表現(xiàn)胰腺功能不全在一些阿拉杰里綜合征患者中也會發(fā)生，發(fā)生比例達(dá)40%。部分患者已經(jīng)患上胰島素依賴性糖尿病。眼部表現(xiàn)阿拉杰里綜合征患者最常見的眼部特征是角膜后胚胎環(huán)，即凸出中心位的Schwalbe’s環(huán)，常出現(xiàn)在角膜內(nèi)皮和色素層小梁組織的交界處，約在90%的患者中發(fā)生。阿拉杰里綜合征患者還可能出現(xiàn)青光眼、角膜鞏膜發(fā)育不全、圓錐角膜、先天性黃斑營養(yǎng)不良、前房淺、外斜視、帶狀角膜病和白內(nèi)障等。如患有白內(nèi)障的阿拉杰里綜合征患者，晶狀體渾濁、視力下降，色覺敏感度下降，甚至可能影響視野，導(dǎo)致患者看到的景象存在不同程度的缺損。面部表現(xiàn)大約70%-96%的阿拉杰里綜合征患者均表現(xiàn)出特殊的面部特征，但在嬰兒時期很難被識別出來。阿拉杰里綜合征患者可能呈現(xiàn)出前額寬闊、眼窩深陷、眼距增寬、耳廓突出、鼻梁挺直而鼻尖呈蒜頭狀、尖下巴，整張臉猶如一個三角形，呈V字形的面部特征。上述特征在嬰幼兒期可能不明顯，而隨著年齡增長逐漸顯現(xiàn)出來。血管異常阿拉杰里綜合征患者中血管異常的發(fā)生率較高，對患者進(jìn)行腦核磁共振篩查，在超過30%的患者中檢測到血管異常，其中大多數(shù)是無癥狀的。許多患者在出生后10年內(nèi)被檢測出存在血管異常表現(xiàn)，即包括動脈血管異常，也包括靜脈血管異常。阿拉杰里綜合征患者在發(fā)生頭部外傷之后容易引發(fā)血管事件，如輕微的頭部外傷可能導(dǎo)致顱內(nèi)出血。骨骼異常阿拉杰里綜合征患者最常見的骨骼異常是“蝴蝶狀”椎骨，發(fā)生率為33%-87%。其余骨骼異常包括腰椎椎弓根尖的距離狹窄、脊柱裂、相鄰椎骨融合半椎體和第12肋骨的缺失。顱縫早閉合可能導(dǎo)致阿拉杰里綜合征患者手指遠(yuǎn)端指骨縮短，手指呈梭形。部分患者可能發(fā)生骨質(zhì)疏松，容易引發(fā)骨折。有研究顯示，在42名平均年齡為5歲的阿拉杰里綜合征患者中，28%發(fā)生骨折，其中70%的骨折發(fā)生在下肢。這可能是因為患者對維生素和礦物質(zhì)的吸收受阻，影響骨骼生長。生長緩慢當(dāng)嬰兒或兒童不生長、生長延遲或生長速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他同齡兒童時，被稱為生長緩慢或發(fā)育遲滯。阿拉杰里綜合征患者出現(xiàn)生長緩慢的比例較高，這可能是吸收存在一定的問題導(dǎo)致營養(yǎng)不良，進(jìn)而導(dǎo)致生長潛力受到限制。部分患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退、青春期延遲，甚至對生長激素不敏感，這些原因都有可能導(dǎo)致阿拉杰里綜合征患者身材矮小的發(fā)生。（其他表現(xiàn)）智力發(fā)育遲緩早期研究顯示阿拉杰里綜合征患者發(fā)生智力發(fā)育遲緩現(xiàn)象的比例較高，患者出現(xiàn)學(xué)習(xí)困難、運動遲緩的表現(xiàn)。聽力損失聽力損失在阿拉杰里綜合征患者中也有報道。相關(guān)組織阿拉杰里天使寶貝關(guān)愛之家本公眾號由蔻德罕見病中心聯(lián)合阿拉杰里綜合征群體于2021年12月發(fā)起創(chuàng)立，是為全國阿拉杰里綜合征患者提供生活服務(wù)、網(wǎng)絡(luò)搭建、診療資訊的平臺，加強社會對阿拉杰里綜合征認(rèn)知以及患者治療可及性，實現(xiàn)患者家庭生活質(zhì)量的全面提升。2022年07月16日
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