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黃向陽主任醫(yī)師 華西第四醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科 白塞病 （Beh?et syndrome，BS）是一種少見的慢性全身性血管炎癥性疾病，主要表現(xiàn)為復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、皮膚及眼部損害。文章結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)指南，全面論述BS的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、診斷及鑒別診斷、治療推薦及預(yù)后。 白塞病 （Beh?et syndrome，BD）是一種以血管炎為基本病理表現(xiàn)的慢性、復(fù)發(fā)性、系統(tǒng)全身性疾病，以反復(fù)口腔和生殖器潰瘍、眼部及皮膚損害為主要臨床特征，并可累及關(guān)節(jié)、血管、消化道、神經(jīng)等全身多個系統(tǒng)。 1 病因及發(fā)病機制 1.1 遺傳易感性 BD具有一定遺傳基因易感性。人類白細胞抗原（HLA）-B51/B5陽性可顯著增加BD風(fēng)險。HLA-B15、HLA-B27、HLA-B57或HLA-26陽性與發(fā)生BD風(fēng)險呈正相關(guān)，HLA-B49或HLA-A03陽性與發(fā)生BD風(fēng)險呈負相關(guān)。ICAM-1、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)氨基肽酶1（endoplasmic reticulum aminopeptidase，ERAP1）、 VEGF、 白介素（IL）-10、IL-23受體等基因多態(tài)性和家族性地中海熱（Mediterranean fever， MEFV）基因錯義突變可能與BD相關(guān)。TNFAIP3單基因減功能突變導(dǎo)致A20單倍劑量不足，引起早發(fā)性復(fù)發(fā)性口腔潰瘍、生殖器潰瘍及胃腸道潰瘍等BD樣臨床表現(xiàn)。 1.2 感染因素 T細胞和（或）抗體可能通過識別宿主與感染微生物的熱休克蛋白共同存在的表位，從而觸發(fā)和（或）延續(xù)BD。研究顯示，鏈球菌、幽門螺桿菌、單純皰疹病毒、EB病毒或細小病毒B19 DNA等可能在觸發(fā)和（或）延續(xù)BD發(fā)揮作用。 1.3 固有免疫應(yīng)答改變 活動性BD患者單核細胞上Toll樣受體2和4活性增加， 腸道病灶表達Toll樣受體2和4 mRNA水平增加。BD患者可出現(xiàn)血清MBL水平降低和MBL基因突變。MBL不足可能導(dǎo)致BD患者抗微生物免疫應(yīng)答受損。 1.4 炎癥因子和細胞免疫應(yīng)答 Th1、Th2、Th17應(yīng)答可能同時在BD中發(fā)揮作用。BD患者外周血CD4∶CD8比值相對降低，抑制性T細胞比例相對降低，γδT細胞數(shù)量增多?；顒有云咸涯ぱ譈D患者眼液中存在IL-2、IL-6、IL-17和腫瘤壞死因子（TNF）-α等炎癥因子。血清IL-6、IL-8、IL-12、TNF-α、VEGF和丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平可能與疾病活動性有關(guān)；活動性腦白塞（Neuro-behcet disease，NBD）患者腦脊液IL-6水平升高。BD患者體內(nèi)活化T細胞對自發(fā)和CD95介導(dǎo)的細胞凋亡存在耐受性。 1.5 自身抗體和免疫復(fù)合物形成 BD患者可能出現(xiàn)針對口腔黏膜抗原、內(nèi)皮細胞、 T細胞共刺激分子CTLA-4、殺傷細胞免疫球蛋白樣受體、驅(qū)動結(jié)合蛋白、視網(wǎng)膜S抗原等自身抗體。其他可疑BD視網(wǎng)膜自身抗原包括α-原肌球蛋白、光感受器間視黃醇結(jié)合蛋白、硒結(jié)合蛋白。 1.6 內(nèi)皮活化和凝血功能改變 內(nèi)皮功能異常是BD的特征性表現(xiàn)。受累血管內(nèi)皮細胞活化是BD血管炎和血栓形成的調(diào)節(jié)器。BD患者血清、紅細胞、滑液和房水中一氧化氮及代謝產(chǎn)物濃度升高，進而激活內(nèi)皮細胞。BD患者血漿中活化蛋白C（activated protein C，APC）和可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白濃度降低，可能與全身性高凝狀態(tài)相關(guān)。 1.7 其他 BD患者中性粒細胞及單核細胞活性增強，黏附分子和細胞因子分化和表達增強，促進炎癥反應(yīng)。BD患者免疫細胞存在DNA甲基化改變，提示表觀遺傳學(xué)改變可能在BD病理生理方面亦發(fā)揮一定作用。 2 臨床表現(xiàn) 2.1 黏膜病變 幾乎所有患者均有復(fù)發(fā)性口腔阿弗他潰瘍，常為多發(fā)，累及范圍較廣；潰瘍有疼痛感，呈圓形，邊界清晰，有黃白色壞死基底，周圍可有紅斑，大潰瘍可遺留瘢痕。生殖器潰瘍是BD特異性病變，見于75%或以上患者，其復(fù)發(fā)頻率通常低于口腔潰瘍；潰瘍深大，疼痛劇，愈合慢，更易形成瘢痕，常累及外陰、陰道、肛周、宮頸、陰囊和陰莖等處。 2.2 皮膚病變 見于75%以上患者，可表現(xiàn)為痤瘡樣皮損、丘疹-囊泡-膿皰疹、假性毛囊炎、血栓性淺靜脈炎、壞疽性膿皮病型病變、多性紅斑樣病變及紫癜樣皮疹。結(jié)節(jié)性紅斑樣皮損和針刺試驗陽性是特征性的皮膚體征。部分患者可有甲翳毛細血管異常，主要為毛細血管擴張。 2.3 眼部損害 見于25%～75%患者，表現(xiàn)為視物模糊、視力減退、眼球充血、 疼痛、畏光流淚、異物感、頭痛等。葡萄膜炎常常是BD顯著性體征，常雙側(cè)受累、呈發(fā)作性，累及全葡萄膜炎，孤立性前葡萄膜炎少見。前房積膿見于約20%患者，可伴有視網(wǎng)膜血管炎。后葡萄膜炎、視網(wǎng)膜血管炎、血管閉塞和視神經(jīng)炎可能造成不可逆的視覺損害，以致失明。 2.4 血管損害 基本病變?yōu)檠苎?，可累及循環(huán)系統(tǒng)中所有大小的動靜脈血管。血管周圍和血管內(nèi)炎癥可導(dǎo)致出血、管腔狹窄、靜脈血栓、動脈擴張或動脈瘤。肺動脈近端大分支的肺動脈瘤是BD最常見的肺血管病變，可表現(xiàn)為咯血、咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱和胸膜炎性痛。肺動脈瘤體破裂時可形成肺血管-支氣管瘺，致肺內(nèi)出血，嚴重時導(dǎo)致死亡。少部分患者可出現(xiàn)Hughes-Stovin綜合征，表現(xiàn)為肺動脈血栓形成和肺動脈瘤伴周圍血栓性靜脈炎。 2.5 胃腸道損害 常見癥狀包括腹痛、腹瀉和血便，與炎癥性腸病難以鑒別?？衫奂叭溃憩F(xiàn)為單個或多個潰瘍，可繼發(fā)腸出血或穿孔。 2.6 神經(jīng)系統(tǒng)損害 見于不足10%患者，分為炎癥性腦實質(zhì)性損害或繼發(fā)于腦血管病變的非腦實質(zhì)性損害。腦實質(zhì)性損害主要由皮質(zhì)脊髓束、腦干、室周白質(zhì)、脊髓和基底節(jié)病變所致，常為亞急性，表現(xiàn)為頭痛、行為改變及腦實質(zhì)病變區(qū)域相應(yīng)的功能障礙。腦干損害（可擴展到中腦、基底節(jié)和間腦）表現(xiàn)為局灶性病變或萎縮、眼肌麻痹、顱神經(jīng)病變、小腦或錐體功能障礙等體征或癥狀。非腦實質(zhì)性損害表現(xiàn)為腦靜脈血栓形成、顱內(nèi)高壓綜合征（假性腦瘤）、急性腦膜綜合征，以及罕見的由動脈血栓形成、動脈夾層或動脈瘤引起的腦卒中。 2.7 關(guān)節(jié)炎 約半數(shù)患者會發(fā)生非侵襲性、非對稱性且通常非變形性關(guān)節(jié)炎，常累及大、中關(guān)節(jié)，包括膝、踝和腕關(guān)節(jié)。HLA-B27陽性患者可累及骶髂關(guān)節(jié)，需與強直性脊柱炎鑒別。 2.8 其他 可有發(fā)熱、乏力和不適感等全身癥狀。附睪炎、輸卵管炎、精索靜脈曲張和腎臟損害見于少部分BD患者。腎臟損害疾病譜包括腎臟淀粉樣變性、IgA腎病、新月體性腎小球腎炎、腎臟血管病變和間質(zhì)性腎炎。心臟損害較少見，可發(fā)生心包炎、心肌炎、冠狀動脈炎（瘤）、心內(nèi)膜炎、室性心律失常等。內(nèi)耳受累可引起耳鳴、頭暈、聽力損失甚至耳聾。 3 輔助檢查 無特異性實驗室診斷指標。疾病活動期可有紅細胞沉降率增快、C反應(yīng)蛋白和炎癥細胞因子水平升高。腦實質(zhì)NBD時腦脊液中白細胞總數(shù)增多和蛋白水平升高，糖濃度正常；NBD疾病活動時腦脊液中IL-6細胞因子水平升高，與白細胞總數(shù)和蛋白含量呈正相關(guān)。HLA-B5/HLA-B51可呈陽性。針刺反應(yīng)試驗（pathergy test）陽性率為60％～78％，與疾病活動相關(guān)。血管影像學(xué)檢查可顯示血管炎、血管血栓形成或血管瘤。急性或亞急性期腦實質(zhì)NBD磁共振成像（MRI）顯示腦干、腦室旁白質(zhì)和基底節(jié)處存在增高信號；慢性期MRI檢查應(yīng)注意與多發(fā)性硬化鑒別；此外，BD易合并眼部病變及腸道病變，應(yīng)定期進行眼科及胃腸鏡專科檢查。 4 診斷及鑒別診斷 4.1 1990年國際BD分類診斷標準 反復(fù)口腔潰瘍+其他 4 項臨床表現(xiàn)中至少2項者，可診斷為本病。注意每項臨床表現(xiàn)需除外其他疾病。見表1。 4.2 2013年國際BD評分診斷標準 總分值≥ 4分，可診斷BD。注意每項評分指標均需除外疾病。見表2。 4.3 2014年NBD國際共識診斷標準 NBD確診標準需同時滿足以下3個條件：（1）符合1990年國際BD分類診斷標準；（2）BD相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征伴異常的影像學(xué)和（或）腦脊液表現(xiàn)；（3）除外引起神經(jīng)系統(tǒng)損害的其他疾病。NBD可能標準需同時滿足以下條件之一：（1）具有全身性BD和特征性神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)， 但未滿足1990年國際BD分類診斷標準；（2）符合1990年國際BD分類診斷標準， 具有非特征性神經(jīng)系統(tǒng)損害表現(xiàn)。 4.4 鑒別診斷 以關(guān)節(jié)癥狀為主要表現(xiàn)者，需注意與幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、 強直性脊柱炎、瑞特綜合征相鑒別；皮膚黏膜損害應(yīng)與多形紅斑、滲出性多形紅斑、Sweet綜合征、尋常性痤瘡、結(jié)節(jié)性脂膜炎、周期性粒細胞缺乏癥、周期熱-阿弗他口炎-咽炎-淋巴結(jié)炎（PFAPA）等鑒別；胃腸道損害應(yīng)與克羅恩病（Crohn ?。┖蜐冃越Y(jié)腸炎相鑒別；神經(jīng)系統(tǒng)損害應(yīng)與感染性、變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓膜炎、腦脊髓腫瘤、多發(fā)性硬化等鑒別；血管病變應(yīng)與川崎病、結(jié)節(jié)性多動脈炎、韋格納肉芽腫病等鑒別。 5 治療 總體原則：控制炎癥，緩解現(xiàn)有癥狀，防止不可逆的器官損傷。 5.1 黏膜及皮膚受累 口腔和生殖器潰瘍應(yīng)采用局部糖皮質(zhì)激素治療方法；秋水仙堿治療口腔潰瘍的療效存在爭議性；預(yù)防皮膚黏膜病變（尤其是結(jié)節(jié)性紅斑和生殖器潰瘍）復(fù)發(fā)首選秋水仙堿（證據(jù)等級：ⅠB，推薦等級：A）；膿皰性或痤瘡樣病變的局部治療和全身治療同尋常痤瘡（證據(jù)等級：Ⅳ，推薦等級：D）；導(dǎo)致腿部潰瘍的原因可能是靜脈血栓或閉塞性血管炎，應(yīng)聯(lián)合皮膚科和血管外科醫(yī)生協(xié)同制定治療計劃；其他選擇性應(yīng)用藥物包括TNF-α阻斷劑、硫唑嘌呤（azathioprine， AZA）、沙利度胺、干擾素-α或阿普斯特（apremilast）（證據(jù)等級：ⅠB， 推薦等級：A）。 5.2 眼部受累 早期診斷與評估BS葡萄膜炎病情的嚴重程度，與眼科醫(yī)師密切協(xié)作，最終達到誘導(dǎo)和維持緩解狀態(tài)，以防止永久性視力障礙；眼球后段受累（包括后葡萄膜炎）應(yīng)采用AZA（證據(jù)等級：ⅠB，推薦等級：A）、環(huán)孢素A（證據(jù)等級：ⅠB，推薦等級：A）、干擾素-α（證據(jù)等級：ⅡA，推薦等級：B）或抗TNF-α單抗類（證據(jù)等級：ⅡA，推薦等級：B）治療；全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療時需聯(lián)合其他免疫調(diào)節(jié)劑如AZA；威脅視力的急性葡萄膜炎需應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素、英夫利昔單抗（infliximab，IFX）、阿達木單抗（adalimumab，ADA）或干擾素-α治療；伴有單眼惡化者在系統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上可選擇玻璃體內(nèi)糖皮質(zhì)激素注射（證據(jù)等級：ⅡA，推薦等級：B）；針對孤立性前葡萄膜炎，具有預(yù)后不良因素（青年、男性及早期發(fā)病）者應(yīng)系統(tǒng)性使用免疫抑制劑治療（證據(jù)等級：Ⅳ，推薦等級：D）。 5.3 深靜脈血栓（deep venous thrombosis， DVT） 應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑如AZA、環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）或環(huán)孢素A治療急性DVT（證據(jù)等級：Ⅲ，推薦等級：C）；鑒于急性DVT為血管炎所致，不推薦單用抗凝藥物治療；并發(fā)動脈瘤時單用抗凝藥物可能增加出血風(fēng)險；應(yīng)用抗TNF-α單抗類治療難治性DVT，且排除高風(fēng)險出血風(fēng)險及肺動脈瘤后，可聯(lián)合加用抗凝藥物；應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素（沖擊治療后逐漸減量）治療急性顱內(nèi)靜脈竇血栓，可短期聯(lián)合使用抗凝藥物，并全面篩查顱腦外血管。 5.4 動脈瘤 推薦大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合CTX治療肺動脈瘤，抗TNF-α單抗類可作為二線治療藥物；肺動脈瘤大出血高風(fēng)險者栓塞治療優(yōu)于開放性手術(shù)（證據(jù)等級：Ⅲ， 推薦等級：C）；在進行主動脈或外周動脈瘤手術(shù)修復(fù)干預(yù)前，需聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和CTX治療；若已出現(xiàn)主動脈或外周動脈瘤癥狀，應(yīng)盡早進行手術(shù)或支架置入術(shù) （ 證據(jù)等級：Ⅲ，推薦等級：C）。 5.5 胃腸道受累 應(yīng)通過內(nèi)鏡檢查和/或影像學(xué)檢查明確胃腸道受累情況，并排除非甾體抗炎藥（ non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAID）相關(guān)潰瘍、炎癥性腸病和感染（如結(jié)核）（證據(jù)等級：Ⅲ， 推薦等級：C）；并發(fā)消化道穿孔、大出血或腸梗阻等急腹癥時，應(yīng)行急診手術(shù)探查；急性發(fā)作期應(yīng)采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合氨基水楊酸類藥物（5-ASA）或AZA治療， 重癥或難治性胃腸道受累患者應(yīng)考慮聯(lián)合抗TNF-α單抗類和（或）沙利度胺治療（證據(jù)等級：Ⅲ， 推薦等級：C）。糖皮質(zhì)激素［潑尼松0.5～1.0 mg/（kg·d）， 逐漸減量］聯(lián)合抗TNF-α單抗類（ADA或IFX）作為誘導(dǎo)緩解藥物治療嚴重胃腸道受累（表現(xiàn)為腹痛、 腹瀉、 消化道出血）并發(fā)深部潰瘍患者；5-ASA誘導(dǎo)治療可有效控制輕中度胃腸道疾病活動；5-ASA和秋水仙堿可作為維持緩解藥物用于胃腸道受累臨床緩解患者；免疫抑制劑如AZA應(yīng)用于糖皮質(zhì)激素依賴、耐藥或抗TNF-α單抗類耐藥患者；胃腸外營養(yǎng)（TPN）指征包括嚴重全身癥狀和并發(fā)腸狹窄、腸瘺管形成、胃腸道出血、腸穿孔；手術(shù)治療絕對適應(yīng)證包括嚴重腸狹窄、腸穿孔、消化道大出血或大面積膿腫形成，相對適應(yīng)證為導(dǎo)致患者生活質(zhì)量低下的難治性腸道并發(fā)癥如腸瘺管形成；鑒于存在術(shù)后復(fù)發(fā)和二次手術(shù)高風(fēng)險，術(shù)后可考慮應(yīng)用5-ASA、免疫調(diào)節(jié)劑、抗TNF-α單抗類、甲硝唑和腸內(nèi)營養(yǎng)治療。 5.6 神經(jīng)系統(tǒng)受累 推薦大劑量糖皮質(zhì)激素（沖擊治療后逐漸減量，總療程大于6個月）聯(lián)合免疫抑制劑（首選AZA，其他可選擇性藥物包括嗎替麥考酚酯、甲氨蝶呤和CTX，應(yīng)避免使用環(huán)孢素A）治療急性腦實質(zhì)損害；推薦抗TNF-α單抗類作為重癥或難治性腦實質(zhì)損害患者的一線治療藥物（證據(jù)等級：Ⅲ，推薦等級：C）。 5.7 關(guān)節(jié)受累 推薦秋水仙堿作為急性關(guān)節(jié)炎的一線治療藥物；關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素可應(yīng)用于急性單關(guān)節(jié)炎；AZA、干擾素-α或TNF-α單抗類可用于治療復(fù)發(fā)性或難治性關(guān)節(jié)炎（證據(jù)等級：ⅠB， 推薦等級：A）。 6 預(yù)后 皮膚、關(guān)節(jié)及黏膜損害將影響患兒的生存質(zhì)量，一般不造成永久性損傷。眼、血管、神經(jīng)和胃腸道受累常提示預(yù)后不佳，可出現(xiàn)嚴重損害甚至導(dǎo)致死亡。2020年05月31日
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