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陸愛東主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 兒科 白血病俗稱“血癌”，在得知孩子患上白血病的消息時，許多家庭可能會感到非?？只藕蜔o助。然而，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，兒童白血病已經(jīng)成為一個可以治愈的疾病，急性淋巴細(xì)胞白血病的治愈率已經(jīng)達(dá)到90%以上，急性髓系白血病治愈率也已經(jīng)達(dá)到80%左右。得了白血病應(yīng)該怎么辦？了解白血病的類型、治療方法以及如何妥善護(hù)理可以幫助家長們在這一艱難時刻中盡快尋求診治，并積極參與孩子的治療過程，為孩子能順利治愈提供重要基礎(chǔ)。1.如何尋求醫(yī)生的診斷和治療當(dāng)家長懷疑孩子可能患有白血病時，首要任務(wù)是盡快讓孩子接受專業(yè)的醫(yī)療評估。初步的檢測通常包括全血細(xì)胞計數(shù)及血涂片，通過這些檢查可能會觀察到白細(xì)胞的異常增多或減少、血紅蛋白和血小板降低，血涂片可能會見到幼稚細(xì)胞。如果這些檢驗結(jié)果異常，醫(yī)生通常會推薦進(jìn)行骨髓檢查，以確認(rèn)白血病的類型。確診后，根據(jù)白血病的具體類型（如急性淋巴細(xì)胞白血病或急性髓系白血病）、年齡和危險度等，醫(yī)生會制定個體化的治療方案。如果條件允許，可以尋求第二意見以確認(rèn)治療方案是否合理。在這里特別需要注意的是在沒有骨髓檢查確診之前千萬不要用激素?。ㄒ驗榧に乜梢砸鹆馨图?xì)胞崩解影響診斷），另外兒童白血病類型和成人差別很大，治療方案和預(yù)后也有很大差異，所以一定要在兒科血液門診或病房診治。2.常見的兒童白血病類型兒童急性白血病主要分為兩大類：急性淋巴細(xì)胞性白血?。ˋLL）和急性髓系白血?。ˋML）。急性淋巴細(xì)胞白血病是兒童最常見的類型，占兒童急性白血病的75%-80%左右，急性髓系白血病占20%左右。急性淋巴細(xì)胞白血病又根據(jù)免疫分型分為B細(xì)胞型和T細(xì)胞型。（詳細(xì)分型見后續(xù)內(nèi)容）?3.急性白血病的治療方法急性白血病治療方法主要包括化療、靶向治療、免疫治療和造血干細(xì)胞移植?；熓侵斡鷥和毙园籽〉淖钪饕侄?，80-90%的急性淋巴細(xì)胞白血病可以通過化療完全治愈，尤其是目前免疫靶向治療時代，一般不推薦在CR1（第一次骨髓緩解后）階段造血干細(xì)胞移植?；熗ǔ７譃檎T導(dǎo)緩解、鞏固強(qiáng)化治療和維持治療幾個階段，目的是消滅癌細(xì)胞防止復(fù)發(fā)、爭取長期無復(fù)發(fā)生存。靶向治療和免疫治療是根據(jù)特定的分子或遺傳標(biāo)記來制定的，能夠更精準(zhǔn)更徹底地殺傷癌細(xì)胞，減少對正常細(xì)胞的影響。對于一些高危難治或殘留持續(xù)高水平陽性或復(fù)發(fā)性白血病病人，可考慮造血干細(xì)胞骨髓移植。5.白血病治療過程中的并發(fā)癥的預(yù)防和護(hù)理在白血病治療期間，預(yù)防和管理可能出現(xiàn)的并發(fā)癥是至關(guān)重要的。感染是治療期間最常見的并發(fā)癥，因為化療期間患者的免疫功能通常會受到抑制，良好的個人衛(wèi)生、整潔通風(fēng)的環(huán)境和粒缺期間盡量無菌飲食都是十分重要的。另外保持良好的營養(yǎng)狀態(tài)和保持適度身體活動都是關(guān)鍵。心理支持同樣重要，家長需要處理自己的情緒，以便更好地支持孩子，盡量保持積極和樂觀的態(tài)度，這對孩子的情緒和恢復(fù)非常重要。6.其他?白血病治療可能會引起經(jīng)濟(jì)壓力，提前規(guī)劃財務(wù)和尋求可能的資助是必要的。規(guī)劃治療期間可能需要的居住和交通安排，確保治療的順利進(jìn)行綜上所述，盡管兒童白血病的診斷可能令人擔(dān)憂和不安，但有理由保持樂觀。通過積極的治療和全面的護(hù)理，我們有望為患病的孩子提供康復(fù)的可能性和更高的生活質(zhì)量。2024年09月09日
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易樹華主任醫(yī)師 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院 淋巴腫瘤診療中心 雖然說淋巴瘤的知名度不如白血病，但它的發(fā)病率卻高于白血病，其危害性卻絲毫不遜色于白血病。淋巴里的發(fā)病率近年來在我國以經(jīng)驗的速度上升，其增速也明顯超過了白血病。至于誰的治愈率低，兩者無法直接比較，要根據(jù)具體的類型來進(jìn)行判斷。比如白血病里面最常見的急性髓性白血病，總體治愈率只有30%-50%，但急性早幼粒細(xì)胞白血病的治愈率卻能達(dá)到90%?？傮w來說，二者都屬于較為嚴(yán)重的癌癥類型，需要結(jié)合醫(yī)囑盡快采取治療措施，以免對身體造成不可挽回的傷害。2024年04月08日306
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 移植后淋巴增生性疾?。≒TLD）武漢市第六醫(yī)院腫瘤科簡介-202403191例（男/16歲）皮質(zhì)T-ALL放療（LA-TBI）后移植后雙側(cè)視神經(jīng)受侵全腦放療-TOMO放療1例（男/24歲）T淋巴母/前TCRI-mTBI（海馬保護(hù)+睪丸/生育功能保護(hù)）-TOMO放療1例（女/9歲）急B淋并中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CNSL）移植前(海馬+口腔粘膜+卵巢保護(hù))TOMO放療移植后的工作與婚育/生育/四肢無力/乏力自適應(yīng)放療(adaptiveradiationtherapy,ART)-Ethosposttransplantlymphoproliferativedisorders，PTLD移植后淋巴增殖性疾病(posttransplantlymphoproliferativedisorders，PTLD)作為器官和細(xì)胞移植后發(fā)生的最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，在30多年前已被認(rèn)識，但是當(dāng)時提出的有關(guān)問題至今仍不能完全回答。目前認(rèn)為PTLD并不是一個獨立的疾病，而是包括多種疾病形式的綜合征，盡管在發(fā)病機(jī)制上多數(shù)與Epstein-Barr病毒(Epstein-BarrVirus，EBV)有關(guān)，但各種疾病形式之間存在不同的生物學(xué)和臨床特征。在臨床上多歸于三種類型：①表現(xiàn)為感染性單核細(xì)胞增多癥樣的急性疾患，常在抗排異治療后的2～8周發(fā)生；細(xì)胞和分子遺傳學(xué)分析顯示為多克隆B細(xì)胞增殖，即無細(xì)胞核型異常及IgH基因重排等惡性轉(zhuǎn)化的證據(jù)；約占PTL病例的55%。②臨床表現(xiàn)與前者相似；也為多克隆B細(xì)胞增殖，但存在早期惡性轉(zhuǎn)化的依據(jù)如克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常和(或)IgH基因重排；約占30%。③臨床上常表現(xiàn)為結(jié)外的局部實體瘤病變；為單克隆B細(xì)胞增殖，伴惡性細(xì)胞遺傳學(xué)異常和IgH基因重排；約占15%。臨床表現(xiàn)最新的WHO分型又進(jìn)一步地對PTL進(jìn)行單獨分型，為將來深入認(rèn)識本病奠定基礎(chǔ)。Cincinnati移植腫瘤登記處(CincinnatiTransplantTumorRegistry，CTTR)的6000多例病人的資料顯示，PTLD是最常見的器官移植并發(fā)的惡性腫瘤(非黑色素瘤皮膚癌和原位宮頸癌除外)，占所有并發(fā)腫瘤的16%，在兒童移植病人并發(fā)的腫瘤中則高達(dá)52%。PTL與普通人群發(fā)生的淋巴增殖性疾病具有不同的特征，在前者約93%為非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin’slymphoma，NHL)，而后者中NHL占65%。PTL中的大部分NHL為大細(xì)胞淋巴瘤，其中絕大部分為B細(xì)胞性，結(jié)外病變常見，約占70%病例。PTLD也可以起源于T淋巴細(xì)胞，有一組報道占12.5%。與普通人群發(fā)生的淋巴增殖性疾病比較，PTLD對治療反應(yīng)差，預(yù)后不良。癥狀體征50%以上PTL病人表現(xiàn)為結(jié)外腫塊，累及器官包括胃腸道、肺、皮膚、肝、CNS和移植物自身，尤其CNS受累，見于20%～25%病人，這在普通人群少見。移植物受累的概率也很高，與CNS的相似。移植物受累可以導(dǎo)致移植臟器的功能異常。用藥治療1.減低免疫抑制強(qiáng)度減低免疫抑制強(qiáng)度后大部分多克隆淋巴增殖性疾病能得到完全控制或明顯改善。對于嚴(yán)重病人可將潑尼松減至維持量7.5～10mg/d，并停用其他免疫抑制劑，如果無療效(指在10～20天內(nèi)腫瘤腫塊無縮小)則需考慮其他治療。對于病灶局限的病情較輕的病人，停用硫唑嘌呤，潑尼松和環(huán)孢素(或他克莫司(FK506))劑量減半，必要時在2周后再減半免疫抑制強(qiáng)度。2.抗病毒治療阿昔洛韋有或更昔洛韋與其他方法一起用于治療PTL。3.化學(xué)治療和放射治療對于單克隆惡性轉(zhuǎn)化的PTL，首選的治療方法也是減少免疫抑制強(qiáng)度，如果沒有效果再選擇化療或其他方法。新近的資料表明強(qiáng)烈化療如CHOP或ProMACE-CytaBOM等方案對于這些病人具有更好的療效。在化療期間停用所有的免疫抑制治療，在最后一個療程化療結(jié)束后再重新開始應(yīng)用。對有局灶性病變或CNS受累的病人，在受累部位進(jìn)行放療是有益的。4.干擾素α干擾素α具有抗病毒作用，因此也用于本病的治療。干擾素α(500萬U，每周3次)治療3個月為一療程。5.免疫治療(1)抗B細(xì)胞抗體：應(yīng)用小鼠單克隆抗體CD21和CD24治療。此外，抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗(美羅華)也在臨床試驗之中，并已初步取得較好的療效。(2)過繼免疫治療：LAK細(xì)胞治療。另一用于嚴(yán)重的多克隆PTL和一些單克隆B細(xì)胞淋巴瘤的過繼免疫治療的方法是供者淋巴細(xì)胞輸注或EBV特異的T細(xì)胞株細(xì)胞輸注。(3)靜脈輸注免疫球蛋白：常與其他方法聯(lián)合應(yīng)用。移植后淋巴細(xì)胞增殖性疾?。≒TLD）是一種惡性血液疾病，其主要治療方法包括抗病毒治療、免疫抑制劑減量或停藥以及化療等。1、抗病毒治療：抗病毒治療是PTLD治療中的一項重要手段，如使用阿昔洛韋、更昔洛韋等但對于是否能夠降低PTLD危險性尚不能確定；2、免疫抑制劑減量或停藥：通過減少或停止使用免疫抑制劑，可以恢復(fù)機(jī)體對腫瘤的免疫監(jiān)視和清除能力，從而有效地控制疾病的發(fā)展。但對于廣泛侵犯和器官功能損害明顯的患者，此種治療反應(yīng)較差，且會引發(fā)嚴(yán)重移植物抗宿主?。℅VHD）；3、化學(xué)治療：化學(xué)治療是PTLD治療中的一種重要手段，采用化療藥物可以直接作用于腫瘤細(xì)胞，抑制其增殖和分裂，但不良反應(yīng)明顯；4、其他：除上述外還可進(jìn)行局部治療、細(xì)胞因子治療、細(xì)胞免疫治療、單克隆抗體等。2024年03月28日172
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）已經(jīng)發(fā)展成為難治復(fù)發(fā)血液腫瘤的有效治療手段。在其臨床應(yīng)用不斷增加的同時，治療相關(guān)毒副反應(yīng)受到越來越廣泛的重視。神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥是CAR-T細(xì)胞治療過程中常見的毒副反應(yīng)之一，發(fā)生率為21%~66%[1,2,3]。隨著CAR-T細(xì)胞治療的不斷開展，國內(nèi)外對于治療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)的診斷和處理有了更深入的了解，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會白血病淋巴瘤學(xué)組和中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會造血干細(xì)胞移植與細(xì)胞免疫治療學(xué)組組織相關(guān)專家編寫此共識，旨在幫助臨床醫(yī)務(wù)工作者對CAR-T細(xì)胞治療過程中神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展有更系統(tǒng)的認(rèn)識，從而做到有效預(yù)防和治療，提高CAR-T細(xì)胞治療的安全性。一、定義及發(fā)生機(jī)制2017年Neelapu團(tuán)隊首先提出"CAR-T細(xì)胞相關(guān)性腦病綜合征（CRES）"的概念，是指在CAR-T細(xì)胞治療過程中，部分患者出現(xiàn)的頭痛、譫妄、震顫、精神狀態(tài)改變、注意力下降、語言障礙等神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)[4,5,6,7,8]。2019年美國移植和細(xì)胞治療學(xué)會（ASTCT）進(jìn)一步提出了"免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）"的概念[9]，即包括CAR-T細(xì)胞在內(nèi)的免疫治療后，患者內(nèi)源性或外源性T細(xì)胞和（或）其他免疫效應(yīng)細(xì)胞激活或參與而引起的一系列神經(jīng)系統(tǒng)異常的臨床表現(xiàn)。ICANS的定義較CRES更為準(zhǔn)確地反映了神經(jīng)系統(tǒng)病變的病理生理學(xué)特征，在目前臨床診斷和治療中獲得了更廣泛的認(rèn)可和應(yīng)用。本文使用ICANS命名CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)。ICANS的發(fā)生機(jī)制尚未完全明確。目前認(rèn)為與CAR-T細(xì)胞治療過程中單核/巨噬細(xì)胞活化介導(dǎo)的大量炎癥因子釋放有關(guān)[10]，而內(nèi)皮細(xì)胞激活導(dǎo)致血管通透性增加、血腦屏障的完整性被破壞，IL-6、IFN-γ和TNF-α等多種細(xì)胞因子選擇性通過血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，促進(jìn)了ICANS的發(fā)展[11,12]。在發(fā)生嚴(yán)重ICANS患者的尸檢病理中發(fā)現(xiàn)腦組織水腫，血管周圍間隙擴(kuò)大、液體外滲，皮質(zhì)和白質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷,小膠質(zhì)細(xì)胞激活等，證實炎癥和血腦屏障破壞參與了ICANS的發(fā)生發(fā)展過程[13,14]。目前已上市的針對CD19、BCMACAR-T細(xì)胞產(chǎn)品[15,16,17,18,19]治療相關(guān)ICANS發(fā)生率為28%~87%。在兩項套細(xì)胞淋巴瘤患者接受CAR-T細(xì)胞治療的真實世界研究中，ICANS發(fā)生率均在60%左右[20,21]。最近研究報道供者來源CD19CAR-T細(xì)胞治療急性B淋巴細(xì)胞白血病異基因造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)患者的ICANS發(fā)生率為21%[22]。ICANS發(fā)生率差異較大，與患者原發(fā)病、疾病狀態(tài)、CAR-T細(xì)胞類型和輸注劑量等因素有關(guān)。目前認(rèn)為CAR-T細(xì)胞治療前腫瘤負(fù)荷高、既往存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷或腫瘤累及、輸注高劑量CAR-T細(xì)胞，以及CAR分子結(jié)構(gòu)包含鼠源單鏈可變片段（scFv）、使用CD28共刺激分子等，與ICANS發(fā)生率高有關(guān)[23,24]。二、臨床表現(xiàn)ICANS臨床表現(xiàn)多樣，早期癥狀常表現(xiàn)為注意力減弱、語言障礙、書寫能力減退等，可進(jìn)一步發(fā)展為定向力障礙、情緒異常、失語、嗜睡、意識模糊和震顫等[3,12,25]，大多數(shù)患者ICANS臨床癥狀呈可逆性[26]。少數(shù)患者可出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床癥狀，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、精神錯亂、顱內(nèi)壓增高等。最嚴(yán)重的ICANS臨床表現(xiàn)是急性腦水腫，患者可在數(shù)小時內(nèi)從輕度的嗜睡進(jìn)展為神志不清，進(jìn)一步發(fā)展導(dǎo)致死亡[11,13,27]。ICANS的癥狀和體征通常在CAR-T細(xì)胞輸注后第3~6天出現(xiàn)，第7~8天達(dá)到高峰，后隨著時間推移而逐漸改善，持續(xù)2~3周癥狀消失[10]。早期發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的患者常合并嚴(yán)重ICANS[11]。大約10%的患者在CAR-T細(xì)胞治療后第3~4周發(fā)生癲癇或譫妄等延遲性神經(jīng)毒副反應(yīng)。鑒于ICANS臨床表現(xiàn)復(fù)雜性和多樣性，可運用量表對其進(jìn)行分級[9]，指導(dǎo)疾病治療。國際評分量表包括通用不良事件術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)5.0（CTCAE5.0）、CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)毒性評分（CARTOX）和對CARTOX改良后的免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)腦病評分量表（ICE）。臨床工作中通常應(yīng)用CARTOX-10和ICE評分系統(tǒng)，將ICANS分為四個等級。三、輔助檢查在ICANS的診斷過程中，全面的神經(jīng)系統(tǒng)檢查非常重要，尤其是在疾病早期神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀表現(xiàn)不典型時。因此，對于既往有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史，或腫瘤累及中樞的患者，在CAR-T細(xì)胞輸注前，需接受全面的神經(jīng)系統(tǒng)評估，必要時請神經(jīng)?？漆t(yī)師會診。對于CAR-T細(xì)胞輸注后所有患者，建議運用CARTOX-10或ICE評分量表，進(jìn)行每天2次神經(jīng)系統(tǒng)評估。當(dāng)患者出現(xiàn)ICANS的臨床表現(xiàn)時，應(yīng)及時增加評估次數(shù)。除密切監(jiān)測患者血常規(guī)、血生化、凝血功能、鐵蛋白、細(xì)胞因子水平等指標(biāo)，還需要進(jìn)行以下幾個方面檢測。1．腦脊液檢查：排除禁忌證后，可行腰椎穿刺和腦脊液（CSF）檢查。發(fā)生ICANS時，常表現(xiàn)為顱內(nèi)壓升高，CSF檢查可出現(xiàn)蛋白異常升高，偶爾可超過10g/L，過高的CSF蛋白水平與預(yù)后不良相關(guān)[10]。CSF細(xì)胞計數(shù)通常輕度升高[21]，以淋巴細(xì)胞為主，部分患者CSF中通過流式細(xì)胞術(shù)可檢測到CAR-T細(xì)胞[7]。大部分CAR-T細(xì)胞治療后患者因骨髓抑制而并發(fā)血小板減少，腰椎穿刺術(shù)前應(yīng)認(rèn)真評估穿刺風(fēng)險，必要時輸注血小板后再行穿刺術(shù)。2．頭顱CT/磁共振（MRI）：頭顱CT有助于發(fā)現(xiàn)腦出血、腦梗死和腦水腫。頭顱MRI表現(xiàn)多樣，無特異性。T2WI或者FLAIR顯示腦室旁、丘腦、延髓出現(xiàn)高信號，有時病變累及雙側(cè)，部分患者彌散加權(quán)成像（DWI）發(fā)現(xiàn)皮層高信號，提示出現(xiàn)細(xì)胞毒性水腫。小腦彌漫性水腫也有個例報道。大部分患者的影像學(xué)異常在癥狀緩解后可消失。及時的影像學(xué)檢查有助于排除其他疾病，同時也有利于動態(tài)觀察患者的神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)[10,14,28]。3．腦電圖：常見的表現(xiàn)是彌漫性的慢波伴/不伴1-2Hz的三相波，部分患者出現(xiàn)紡錘波或癲癇波。大多數(shù)情況下，腦電圖變化與臨床癥狀發(fā)生具有一致性，腦電圖異常與神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)的嚴(yán)重程度相關(guān)[20]，對高危患者，推薦腦電圖動態(tài)監(jiān)測[29]。四、診斷及鑒別診斷鑒于ICANS的臨床表現(xiàn)多樣，推薦多學(xué)科聯(lián)合診療（MDT）模式進(jìn)行臨床診療。ICANS的診斷依據(jù)包括：1．患者在CAR-T細(xì)胞治療后出現(xiàn)神經(jīng)和（或）精神癥狀及相應(yīng)體征。2．經(jīng)CSF、頭顱MRI、腦電圖等檢查，符合ICANS表現(xiàn)。3．排除其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要包括：①顱內(nèi)感染：可有精神癥狀，如譫妄、嗜睡等，常伴有發(fā)熱等感染表現(xiàn)，推薦頭顱增強(qiáng)CT或MRI評估顱內(nèi)情況，可進(jìn)行CSF常規(guī)、培養(yǎng)、病原學(xué)宏基因組二代測序等檢查進(jìn)一步明確病原學(xué)依據(jù)。②顱內(nèi)出血：根據(jù)出血部位和出血量不同，臨床表現(xiàn)有差異，多發(fā)生在患者骨髓抑制期嚴(yán)重血小板減少時；常起病較急，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征在短時間內(nèi)加重，伴有嚴(yán)重血小板減少時應(yīng)警惕顱內(nèi)出血發(fā)生可能，頭顱CT平掃可進(jìn)一步明確是否存在顱內(nèi)出血。③原發(fā)病中樞累及：對于治療前已有中樞累及或可能發(fā)生中樞累及的高?；颊撸瑧?yīng)注意鑒別原發(fā)病的進(jìn)展，必要時可進(jìn)行CSF流式細(xì)胞術(shù)檢測、頭顱MRI等檢查。五、治療ICANS臨床處理主要根據(jù)評分量表進(jìn)行分層治療（圖1）。對已經(jīng)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者，應(yīng)依據(jù)量表進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，根據(jù)患者病情變化，隨時調(diào)整治療策略。對于評分達(dá)到3~4級ICANS患者，建議轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房，必要時予機(jī)械通氣支持。在處置ICANS過程中，建議多學(xué)科聯(lián)合治療。1．對癥支持治療：無論ICNAS等級如何，CAR-T細(xì)胞治療后患者均應(yīng)注意休息，可選擇頭部抬高體位（通常與床面呈30度），以增加靜脈回流，防止誤吸。吸氧補(bǔ)液，暫禁食禁飲，評估吞咽功能；加強(qiáng)營養(yǎng)支持，注意水、電解質(zhì)平衡。積極控制體溫，出現(xiàn)發(fā)熱時可予物理降溫措施和布洛芬等非甾體類藥物，高熱持續(xù)不退患者可使用冰毯輔助降溫。2．糖皮質(zhì)激素：在臨床實踐中，糖皮質(zhì)激素常作為ICANS的一線治療手段[3,8]。糖皮質(zhì)激素的使用是否會影響CAR-T細(xì)胞的療效，目前尚無統(tǒng)一意見[30,31,32]。因此在密切監(jiān)測患者病情變化的前提下，可遵循最低治療劑量、最短治療時間、快速減量的原則使用糖皮質(zhì)激素，對于≥2級ICANS患者，可予地塞米松10mg每6h1次或甲潑尼龍1mg/kg每12h1次方案治療，直到ICANS等級降為1級后，開始減量，3d內(nèi)減停[33,34]。病情特別嚴(yán)重者可予甲潑尼龍每天1g的方案沖擊治療2~3d[34]。3．抗IL-6治療：目前沒有證據(jù)表明抗IL-6治療可以降低ICANS的發(fā)生和延緩進(jìn)展[10]，建議對所有等級的ICANS患者評估有無合并CRS。對于ICANS并發(fā)CRS的患者，可使用抗IL-6的治療，建議IL-6受體拮抗劑托珠單抗（tocilizumab）每次8mg/kg，單次最大劑量800mg，必要時每8h可以重復(fù)1次，最多使用4次。對于沒有合并CRS的ICANS患者，不推薦使用托珠單抗治療，因其有可能會導(dǎo)致IL-6濃度升高，誘發(fā)嚴(yán)重ICANS[35,36]。國外有研究報告使用IL-6抗體司妥昔單抗（siltuximab）每次11mg/kg治療，可直接結(jié)合IL-6，不會引起外周血或CSF中IL-6濃度升高。4．抗癲癇治療：對于接受CAR-T細(xì)胞治療的患者，尤其是既往有癲癇發(fā)作史、腫瘤累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)或頭顱MRI、腦電圖有異常的患者，在開始進(jìn)行CAR-T細(xì)胞治療時，可常規(guī)使用左乙拉西坦750mg每12h1次口服預(yù)防癲癇的發(fā)生[12]。若出現(xiàn)癲癇發(fā)作，可選用經(jīng)典的抗癲癇藥物口服（卡馬西平、丙戊酸鈉、苯妥英納等），或選用新型抗癲癇藥物（拉莫三嗪、加巴噴丁、左乙拉西坦、奧卡西平和托吡酯等）。對于驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)，初始治療首選靜脈地西泮10mg，10~20min內(nèi)可酌情重復(fù)1次，或肌肉注射10mg咪達(dá)唑侖。如果治療效果不佳，可選擇丙戊酸鈉15~45mg/kg（<6mg·kg-1·h-1）靜脈推注5min后，續(xù)以1~2mg·kg-1·h-1靜脈泵注。若出現(xiàn)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)，可選擇靜脈輸注麻醉藥物（丙泊酚、戊巴比妥、硫噴妥鈉與咪達(dá)唑侖等）[37]。對于非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)，通常靜脈給予地西泮10mg，如治療10min后癲癇持續(xù)狀態(tài)仍未終止，可相同劑量重復(fù)1次。如發(fā)作仍未控制，則靜脈注射丙戊酸鈉。如患者癲癇發(fā)作持續(xù)>60min，建議開始應(yīng)用麻醉藥物，包括丙泊酚、戊巴比妥、硫噴妥鈉與咪達(dá)唑侖等[38]?？拱d癇治療過程中，需要密切關(guān)注患者呼吸循環(huán)系統(tǒng)，防止發(fā)生呼吸抑制。5．降顱內(nèi)壓治療：對于存在1級或2級視乳頭水腫，CSF壓力<20mmHg（272mmH2O），且無腦水腫的患者：①床頭抬高30度；②控制躁動，維持顱內(nèi)壓穩(wěn)定；③盡可能縮短患者胸部物理護(hù)理（氣管內(nèi)吸痰、震動排痰、體位引流、叩背）時間（<30min），以避免顱內(nèi)壓進(jìn)一步增高。對于存在3~5級視乳頭水腫，伴影像學(xué)任何腦水腫征象，或CSF壓力≥20mmHg（272mmH2O）的患者，應(yīng)給予積極治療[8,39]，包括：①過度通氣，PaCO2維持28~30mmHg，不超過24h。②脫水治療：首先推薦使用20%甘露醇，初始劑量為0.25~1g/kg；維持劑量每3~6h0.25~0.5g/kg，同時每6h監(jiān)測電解質(zhì)、內(nèi)環(huán)境、容量狀態(tài)及血漿滲透壓等，治療目標(biāo)一般為維持血漿滲透壓在300~320mOsm/L，對于老年患者及腎功能容易受損的患者，治療目標(biāo)可為290~300mOsm/L[40]。脫水治療也可考慮使用高滲鹽水（建議3%），推薦初始劑量3%高滲鹽水250ml，維持劑量每小時50~75ml，同時每4h1次監(jiān)測電解質(zhì)，如果血清鈉離子水平≥155mmol/L，則停用高滲鹽水。呋塞米聯(lián)合甘露醇有助于提高降顱壓療效，可用于甘露醇單用療效不佳患者。若腎功能不全，也可選用甘油果糖，但甘油果糖存在短時間顱壓反彈現(xiàn)象，使用時需警惕。脫水治療過程中，需嚴(yán)密監(jiān)測患者生命體征，防止發(fā)生腎功能衰竭、電解質(zhì)紊亂、血容量不足和低血壓等，并需警惕腦水腫復(fù)發(fā)。③如果裝有ommaya囊，可直接抽取CSF，直至CSF壓力<20mmHg（272mmH2O）。④如上述治療效果不佳，可請神經(jīng)外科醫(yī)師評估是否可行手術(shù)治療。六、預(yù)后通常情況下ICANS預(yù)后良好，但少部分患者可進(jìn)展為急性腦水腫等重癥。在靶向CD19的CAR-T細(xì)胞治療時，致命性神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)發(fā)生率約3%[11]，不容忽視。總之，目前ICANS的治療方法有限，早診斷、早預(yù)防是管理ICANS的重要手段。引自：中華血液學(xué)雜志,2022,43(2)?:96-101.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.02.0022023年11月12日177
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甄子俊主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 兒童腫瘤科 急性淋巴細(xì)胞白血病（下稱急淋白血?。┦莾和畛Ｒ姷膼盒阅[瘤，經(jīng)規(guī)范治療療效很好，目前5年生存率約為90%。?然而，與治療相關(guān)的遠(yuǎn)期副作用較常見的，超過一半的康復(fù)者成年以后會發(fā)生一種以上的致殘或致死的慢性疾病。??一些可能的長期和慢性健康問題包括：心臟問題：如心肌病、心律失?；蚬跔顒用}疾病。生殖健康問題：如不孕、早熟或其他性發(fā)育問題。骨骼問題：如骨折、骨密度下降或生長障礙。第二腫瘤：如甲狀腺癌、乳腺癌或其他癌癥。內(nèi)分泌問題：如甲狀腺功能異常，生長激素缺乏或糖尿病。肺部問題：如肺功能減退。精神健康問題：如認(rèn)知和學(xué)習(xí)障礙，抑郁、焦慮或創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。?本文重點關(guān)注糖尿病。有資料顯示兒童急淋白血病康復(fù)者成年后患糖尿病的風(fēng)險增加，導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生率和死亡率增加，甚至超過白血病治療期間出現(xiàn)的死亡。?患者康復(fù)多年以后出現(xiàn)糖尿病的風(fēng)險到底有多高？發(fā)生率與哪些因素有關(guān)？?最近，美國St.Jude兒童醫(yī)院的KirstenK.Ness教授團(tuán)隊開展一項大規(guī)模臨床研究，回答上述問題。?發(fā)生率?該研究回顧性分析了1044例生存期≥10年并已成年的兒童急淋白血病康復(fù)者的糖尿病發(fā)生風(fēng)險。368例正常人群作為對照。?納入分析的全部白血病康復(fù)者的平均年齡為34歲。其中男性占51%，女性占49%。正常對照者年齡、性別比例與康復(fù)者相近。?在全部康復(fù)者中，78例患者出現(xiàn)2型糖尿病，發(fā)生率為7.5%，顯著高于正常人群糖尿病的發(fā)生率，后者發(fā)生率為3.8%。?在全部康復(fù)者中，具有糖耐量下降等糖尿病前期表現(xiàn)的患者高達(dá)26.5%，而正常人群的發(fā)生率只有18.5%。?危險因素?在兒童急淋白血病康復(fù)者中，隨著年齡的增大，糖尿病發(fā)生風(fēng)險增加。每增加一年，發(fā)生風(fēng)險增加1.05倍。?肥胖也是危險因素之一，當(dāng)體重指數(shù)≥30kg/m2時，康復(fù)者的糖尿病發(fā)生風(fēng)險增加7.40倍。?由于急淋白血病患者的治療須使用大量腎上腺皮質(zhì)激素和門冬酰胺酶，這些藥物會導(dǎo)致10%~20%的患者在治療期間出現(xiàn)糖尿病，在初診年齡為15歲以上的患者更多見。?這種藥物誘發(fā)的糖尿病雖然是短暫的，但卻是患者成年后發(fā)生糖尿病的危險因素，發(fā)生率比無藥物相關(guān)糖尿病病史的患者高4.67倍。這些藥物可能損傷胰腺β細(xì)胞，導(dǎo)致患者有胰島素抵抗傾向。?而性別、種族、體育運動、教育水平、顱腦照射等等都與兒童急淋白血病康復(fù)者糖尿病發(fā)生無關(guān)。?防治方法?針對發(fā)生的危險因素，這種糖尿病是可以預(yù)防的。?例如，診斷年齡≥15歲的患兒使用門冬酰胺酶每增加1000IU/m2，其誘發(fā)的藥物相關(guān)糖尿病風(fēng)險增加1.12倍；診斷年齡<15歲的患兒使用地塞米松累積劑量每增加1000mg/m2，其誘發(fā)的藥物相關(guān)糖尿病風(fēng)險增加1.58倍。?因治療期間發(fā)生的藥物相關(guān)糖尿病與成年后的糖尿病發(fā)生有關(guān)，因此治療期間早期識別和干預(yù)這些藥物相關(guān)糖尿病有助于減少成年后的糖尿病的發(fā)生。?出現(xiàn)以下這些情況時，須警惕藥物相關(guān)糖尿病的發(fā)生:頻繁的尿頻和口渴:病人可能會經(jīng)常感到口渴，并且尿量可能增多。血糖水平增高:通過血糖監(jiān)測，可以確定血糖水平是否增高。體重下降:盡管食欲可能增加，但病人仍可能體重下降。疲勞和虛弱:由于身體不能有效地使用糖，病人可能會感到疲勞和虛弱。視覺模糊:高血糖可以影響眼球的形狀和能力，導(dǎo)致視覺模糊。?當(dāng)出現(xiàn)藥物相關(guān)糖尿病時，須采取以下措施進(jìn)行干預(yù):血糖監(jiān)測:定期監(jiān)測血糖水平。調(diào)整藥物:如果確診為藥物引起的糖尿病，可能需要調(diào)整或更換引起高血糖的藥物。飲食和鍛煉:通過合理飲食和鍛煉來控制血糖。胰島素治療:在某些情況下，可能需要胰島素來控制血糖。?特別要注意的是，女性康復(fù)者中妊娠期糖尿病發(fā)生率為6.43%，她們當(dāng)中有37.5%在治療期間發(fā)生過藥物相關(guān)糖尿病。因此這些患者在懷孕期間須重點監(jiān)測糖尿病的發(fā)生。?有人建議采用2型糖尿病的治療藥物二甲雙胍來預(yù)防具有高危因素的康復(fù)者的糖尿病的發(fā)生，目前已有臨床研究正在評估其有效性。?與正常人群一樣，健康的生活方式以及控制體重增長可預(yù)防急淋白血病康復(fù)者糖尿病的發(fā)生。?可能有用的建議包括以下幾個方面。?飲食建議：平衡膳食：強(qiáng)調(diào)吃多種食物，特別是全谷物、新鮮的蔬菜和水果。減少糖分?jǐn)z入：減少添加糖的食品和飲料，如糖分高的零食、甜飲料等?？刂品萘浚鹤⒁馐澄锏姆萘浚苊膺^度進(jìn)食。?鍛煉與體育活動：規(guī)律鍛煉：建議每周進(jìn)行至少150分鐘的中度強(qiáng)度有氧運動或75分鐘的高強(qiáng)度有氧運動。多樣化活動：包括有氧運動、肌肉鍛煉和柔韌性訓(xùn)練。定期體檢：常規(guī)檢查：定期進(jìn)行體重、血壓和血糖等檢測。遵循醫(yī)生建議：根據(jù)醫(yī)生建議，定期進(jìn)行深入的健康檢查。心理健康：由于白血病治療可能帶來的心理負(fù)擔(dān)，考慮尋找心理治療師或心理咨詢。?避免吸煙和過度飲酒：這些都可能增加糖尿病和其他慢性疾病的風(fēng)險。?教育與意識：了解糖尿病的癥狀和風(fēng)險因素，這樣可以早期發(fā)現(xiàn)和治療。?總的來說，隨著兒童急淋白血病康復(fù)者的增多，成年后出現(xiàn)糖尿病的患者會越來越多，不容忽視。針對其發(fā)生危險因素，這種并發(fā)癥可以有效預(yù)防或及早干預(yù)，避免出現(xiàn)嚴(yán)重后果。2023年09月20日78
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鄔文莉主任醫(yī)師 廣州市婦女兒童醫(yī)療中心 口腔頜面外科 經(jīng)常有家長帶著孩子來我門診面診，詢問耳朵附近、或者腮腺區(qū)域長包，要不要處理？答案是：要處理的！家長們因為太擔(dān)心手術(shù)風(fēng)險，以及留下疤痕，希望通過保守治療，比如藥物，或者觀察。但往往延誤病情，造成孩子更大的傷害。這些包塊有可能是先天性的，比如鰓裂瘺、多形性腺瘤、脈管畸形、各種全身疾病（淋巴瘤、木村病、I型神經(jīng)纖維瘤，等）首發(fā)在腮腺的表現(xiàn)；也有可能是后天性的，比如腮腺炎、淋巴結(jié)炎、甚至是結(jié)核以及少見菌群的感染。這些包塊，有些沒有任何癥狀，有些會破潰，有些會伴有疼痛，嚴(yán)重的還有面癱表現(xiàn)（眼睛閉不合、口角歪斜、喝水漏水等）。兒童不是“小大人”，其腫瘤特征并非成人的簡單縮小版兒童惡性腫瘤中頭頸部占比卻高達(dá)12%，其惡性程度較高，治療效果相對較差，嚴(yán)重威脅兒童的生活質(zhì)量以及生命健康。兒童病例的治療較成人更加棘手。有不少全身性疾病最早以頭頸部腫物的形式表現(xiàn)，早診斷早治療就尤為重要，不應(yīng)因為擔(dān)心疤痕或者全麻風(fēng)險而忌醫(yī)，耽誤了治療時機(jī)。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早處理，才是上策！當(dāng)然也不用過于擔(dān)心，口腔外科醫(yī)生的縫合技術(shù)是不賴的哦！【常見型】腮腺炎/腮腺腫大，請關(guān)注：兒童腮腺炎/腮腺腫大之【常見型】2023年09月09日1406
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趙德峰副主任醫(yī)師 北京高博博仁醫(yī)院 血液/腫瘤科 對于大多數(shù)白血病患友和家屬來說，“髓外侵犯”這個詞并不陌生。但很多人仍會心存疑惑，“髓外侵犯”和“髓外復(fù)發(fā)”是一回事兒嗎？髓外侵犯主要發(fā)生在哪些部位？出現(xiàn)哪些癥狀要警惕髓外侵犯？白血病髓外侵犯究竟應(yīng)該如何進(jìn)行防治……本文中，北京高博博仁醫(yī)院血液一科（普通血液?。┶w德峰主任以“白血病髓外侵犯的防治”為主題，為大家詳細(xì)講解白血病髓外侵犯的表現(xiàn)與防治手段。1、髓外白血病與白血病髓外復(fù)發(fā)有什么區(qū)別？白血病是白血病細(xì)胞在骨髓內(nèi)異常增生而引起的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。白血病細(xì)胞除了在骨髓里聚集，它還可以侵犯骨髓外的組織（比如中樞、睪丸、肝脾淋巴結(jié)等），從而引起髓外組織白血病細(xì)胞異常增殖，就是髓外白血病。髓外白血病可以發(fā)生在白血病之前或之后，也可與白血病同時存在。白血病髓外復(fù)發(fā)是指白血病患者經(jīng)過治療達(dá)到過完全緩解后，骨髓處于完全緩解的狀態(tài)，但骨髓以外的其他組織或臟器發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞浸潤。髓外復(fù)發(fā)常見于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)（如男性睪丸、女性卵巢）或皮膚浸潤如綠色瘤等。髓外復(fù)發(fā)可單獨存在，但常常是白血病全面復(fù)發(fā)的先驅(qū)癥狀。2、白血病髓外侵犯的主要部位及臨床表現(xiàn)白血病髓外侵犯的主要部位包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、肝脾淋巴結(jié)和骨骼系統(tǒng)。有時腫瘤細(xì)胞的惡性度很高，侵犯了腦實質(zhì)或腦膜組織，腦脊液中會發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞；白血病細(xì)胞侵犯到淋巴結(jié)，患者身體出現(xiàn)大包塊，影像學(xué)發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)已經(jīng)被破壞；白血病細(xì)胞侵犯到骨組織（比如長骨）以及重要臟器（比如肝臟、腎臟、腸道、盆腔組織等）都屬于髓外侵犯。此外，白血病細(xì)胞侵犯到組織或器官后，相應(yīng)部位可能會出現(xiàn)壓迫癥狀，比如壓迫局部神經(jīng)可能出現(xiàn)疼痛，壓迫下肢血管可能出現(xiàn)下肢血栓等。3、如何發(fā)現(xiàn)骨髓侵犯？首先，患者每次入院、復(fù)查，醫(yī)生會給患者進(jìn)行仔細(xì)地體格檢查，尤其是患者自己發(fā)現(xiàn)身體有包塊的時候，更要警惕是不是有髓外的病灶。其次，醫(yī)生會進(jìn)行其他檢查對患者的病情進(jìn)行評估，比如超聲（腹部超聲、心臟超聲）、CT（肺CT、腹部CT、盆腔CT）、核磁共振MRI、PET-CT等。通過這些檢查能夠及時發(fā)現(xiàn)一些部位可能會有白血病侵犯。MRI對于軟組織、顱內(nèi)的檢出率更高一些；PET-CT對于評估微小髓外病灶更有優(yōu)勢。4、髓外白血病與白血病髓外復(fù)發(fā)有什么區(qū)別？臨床確診髓外侵犯最常用的檢測是病理檢測，包括組織穿刺活檢和包塊切除。博仁醫(yī)院針對白血病的檢測做得非常全面和詳細(xì)，常規(guī)的檢測項目包括組織學(xué)印片（穿刺物或者活檢組織做成印片）、活檢組織的流式細(xì)胞學(xué)檢測、病理檢測、基因檢測以及染色體檢測。???活檢組織的病理檢測：可以進(jìn)一步確定腫瘤的性質(zhì)是白血病髓外侵犯還是其他病變；???活檢組織流式細(xì)胞學(xué)檢測：使用流式細(xì)胞學(xué)檢測活檢穿刺組織，查看腫瘤細(xì)胞表達(dá)的抗原，可以針對抗原選擇靶向藥物或者CAR-T細(xì)胞治療；???活檢組織分子檢測和染色體檢測：分子檢測包括融合基因和基因變異的檢測，還會對活檢組織進(jìn)行染色體檢測。如果能發(fā)現(xiàn)更多有意義的基因變異或染色體異常，臨床會針對這些檢測結(jié)果尋找潛在的靶向藥物，為患者后續(xù)的治療提供更有利的基礎(chǔ)。也就是說，基于MICM的檢測助力臨床治療更加有的放矢，針對腫瘤細(xì)胞的免疫表型、分子標(biāo)記來選擇靶向性更強(qiáng)的藥物，為每一個患者制定個體化的治療方案。5、急性B淋巴細(xì)胞白血病髓外侵犯的防治趙德峰主任以急性B淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）為例，為大家詳細(xì)講解了白血病髓外侵犯的防治。B-ALL髓外侵犯的治療主要包括全身治療和局部治療。全身治療B-ALL髓外侵犯的全身治療主要包括化療以及CAR-T細(xì)胞治療。??化療一般會應(yīng)用能滲透到髓外的藥物，比如大劑量地塞米松、阿糖胞苷、蒽環(huán)類藥物、門冬酰胺酶、大劑量甲氨蝶呤和噻替哌等。??多項研究已經(jīng)證實，CAR-T細(xì)胞可以滲透到髓外，臨床在腦脊液、胸水、腹水、軟組織中均查到過CAR-T細(xì)胞。局部治療對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，可采用全顱全脊髓放療。對于其他部位，也可以請放療科會診，協(xié)助單一局部，還是多部位放療。6、白血病中樞侵犯的治療針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，除了全身治療、全顱全脊髓放療，還有腰穿鞘內(nèi)化療（就是俗稱的“打鞘”）。臨床會定期給患者做腰穿進(jìn)行打藥。趙德峰主任著重對放療、CAR-T細(xì)胞免疫治療進(jìn)行講解。放療針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，全顱全脊髓放療確實有一定的療效，但是放療會有一些副作用。放療的副作用可能因照射野、劑量和治療時長而有所差異，常見體征和癥狀包括垂體功能障礙、神經(jīng)認(rèn)知功能下降、腦壞死、白質(zhì)腦病和脊髓脫髓鞘。放療并發(fā)癥的發(fā)生可分為急性（<6周）、早期延遲（6周-6個月）和晚期（≥6個月）。雖然急性和早期延遲癥狀通常是可逆的，但晚期效應(yīng)可能不可逆。考慮到兒童的發(fā)育情況，應(yīng)該減少或避免照射，采用其他的可替代方法。CAR-T細(xì)胞治療目前有一些復(fù)發(fā)患者或中樞腦白患者，由于身體狀況無法做放療，接受CAR-T序貫治療后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病一直呈緩解狀態(tài)。這些結(jié)果提示我們，對于年齡較低的兒童患者，或許可以采用CAR-T細(xì)胞治療慢慢替代全顱全脊髓的放療，一方面可以減輕患兒整體的副作用，同時也會避免患兒生長發(fā)育的后續(xù)不良影響。結(jié)語總的來說，針對髓外復(fù)發(fā)的不同時間，醫(yī)生會給予相應(yīng)的治療。針對初發(fā)病時就有髓外侵犯的情況，患者的治療以化療為主，包括使用一些可以滲透到髓外的藥物；針對單純髓外復(fù)發(fā)的情況，采用化療聯(lián)合CAR-T治療，單獨病灶聯(lián)合放療；如果患者骨髓復(fù)發(fā)同時伴有髓外侵犯，需要化療聯(lián)合CAR-T治療，同時針對單獨病灶聯(lián)合放療；如果復(fù)發(fā)伴有多處病灶，除了化療聯(lián)合CAR-T治療，未來還需要進(jìn)行骨髓移植。2023年07月06日96
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