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2022年10月20日
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夏亮副主任醫(yī)師 安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 血液內(nèi)科 大家好，我是血液科夏醫(yī)生，白血病的病人的血常規(guī)是什么樣的？血常規(guī)應(yīng)該怎么看？ 很多病人在體檢之后發(fā)現(xiàn)自己有血常規(guī)方面的異常，非常擔(dān)心自己是不是得了白血病。 那什么樣的血常規(guī)指標(biāo)異常會提示白血病可能呢？首先我們的血常規(guī)如果一個箭頭都沒有。 那肯定不會是白里病。 要想知道血常規(guī)有沒有異常，我們通常需要關(guān)注白細(xì)胞、血紅蛋白以及血小板這三個指標(biāo)，其中我們尤其需要關(guān)注的就是白細(xì)胞技術(shù)以及白細(xì)胞分裂的情況。 白血病的患者通常會有不明原因的白細(xì)胞技術(shù)升高，并且伴有分類異常。 比如說會出現(xiàn)持續(xù)性的中性粒細(xì)胞減低，以及單核細(xì)胞或者淋巴細(xì)胞比例的一個升高。 另外，有少部分的患者在發(fā)病的時(shí)候會出現(xiàn)白細(xì)胞減低，對于一些隱匿疾病的患者，可僅僅表現(xiàn)為單純的白細(xì)胞異常，而沒有明顯的血紅蛋白以及血小板的異常。后期隨著疾病的發(fā)展，才會逐漸出現(xiàn)貧血以及血小板進(jìn)行性下降的情況。 我國的白血病的發(fā)病率，目前統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)為每10萬人口三到四個。 因此，總的來說，白血病的發(fā)病率并不高。對于臨床上面碰到的絕大多數(shù)血象異常的情況，報(bào)告單最后都不是白血病。 大家如果碰到類似的情況，也不用過分擔(dān)心，2022年08月28日434
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2022年08月19日337
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2022年08月09日323
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唐旭東主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 大家好，我是中國中醫(yī)科學(xué)院西安醫(yī)院血液科唐旭東醫(yī)生，對于臨床患者有的時(shí)候碰到這種情況，我骨穿的時(shí)候發(fā)現(xiàn)原始細(xì)胞在增加，但是外周血象也在持續(xù)的好轉(zhuǎn)，那么這種情況最多見于一些難治性的白血病，還有就是骨髓增生異常綜合癥，我們說對這些情況我們需要區(qū)別來對待。對于那些老年性的患者，血象的恢復(fù)意味著他目前生活質(zhì)量的提高啊，我們可以不著急下一步治療啊，或者是聯(lián)合中藥治療。對于那些較年輕的患者，因?yàn)楣撬璧脑技?xì)胞在生長，那么后期可能患者要考慮移植治療，所以我們還是建議患者根據(jù)骨髓的原始細(xì)胞的情況，盡快的安排下一步治療。2022年06月07日924
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2022年05月26日331
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賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 血液系統(tǒng)疾病患者，包括白血病、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓異常增生綜合征等。復(fù)查時(shí)間與其他腫瘤患者稍有不同。發(fā)病第一年內(nèi)應(yīng)每月復(fù)查1次，第2-3年病情穩(wěn)定后每3個月復(fù)查1次，以后則須每半年復(fù)查1次。病情穩(wěn)定5年后每年復(fù)查1次。復(fù)查時(shí)最重要的是血常規(guī)，其次是骨髓象，肝腎功能、電解質(zhì)、全身淺表淋巴結(jié)超聲檢查、腹部彩超和腹腔淋巴結(jié)超聲檢查等。2022年02月08日561
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2022年01月29日747
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劉風(fēng)主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 血液科 經(jīng)常有患者拿著份血常規(guī)來看病，原因很簡單，因?yàn)檠Ｒ?guī)上顯示白細(xì)胞高，有人告訴他們，有可能是白血病，趕緊去血液科看病。 今天要辟謠，我們不能看到白細(xì)胞高就驚慌失措，直接診斷是白血病，其實(shí)，白血病發(fā)病率很低的，僅僅3-4/10萬，白血病不是那么好得的！ 一、白細(xì)胞升高是不是白血?。?白細(xì)胞升高可能是白血病，也可能不是。為什么這么說呢？首先我們需要了解白細(xì)胞。 1、白細(xì)胞計(jì)數(shù) 血液中血細(xì)胞分為三類，即紅細(xì)胞、血小板和白細(xì)胞。白細(xì)胞是三種血細(xì)胞中數(shù)量最少的，雖然它數(shù)量最少，但卻必不可少，它通常反映了機(jī)體抵抗力的強(qiáng)弱及免疫、骨髓的功能狀態(tài)。 正常成年人血液中白細(xì)胞數(shù)量為（4-10)×10^9/L； 2、白細(xì)胞作用 如果把人體比做“國家”，那么白細(xì)胞就是當(dāng)之無愧的“軍隊(duì)”?？偟脕碚f，白細(xì)胞的使命就是對抗各種“敵人”，我們稱這些敵人為病原體，可以是細(xì)菌、病毒、支原體、衣原體等各種形式。 當(dāng)人們因?yàn)榛疾 h(huán)境污染、熬夜、吸煙、長期疲勞等不健康生活方式造成機(jī)體抵抗力降低時(shí)，這些病原體就乘虛而入，此時(shí)就是白細(xì)胞就緊急出動，發(fā)揮作用，保衛(wèi)機(jī)體免受各種病原體損傷。 二、白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常意味著什么？ 白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常值是（4-10)×10^9/L；白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常既可能是單純的運(yùn)動、情緒、溫度等生理原因造成的，也可能是白血病及其它惡性腫瘤等病理性原因?qū)е隆?白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少可能是某些嚴(yán)重感染、血液透析、脾功能亢進(jìn)、惡性組織細(xì)胞病等。 白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多原因有2種： ①生理性：比如處于寒冷或高溫環(huán)境中，情緒激動、飽餐、劇烈運(yùn)動、新生兒、婦女經(jīng)期及妊娠等； ②病理性： 急性的感染：如某些細(xì)菌感染、某些病毒感染、真菌、放線菌感染等； 非感染性的炎癥：如急性風(fēng)濕熱、血管炎、痛風(fēng)、急性腎小球腎炎等； 組織壞死：如嚴(yán)重外傷、手術(shù)創(chuàng)傷、燒傷、心肌梗死、肺梗死等； 急性失血和溶血； 惡性腫瘤； 急性中毒：如某些化學(xué)毒物及藥物、糖尿病酸中毒、尿毒癥等； 其它的還有一些如脾切除術(shù)后、變態(tài)反應(yīng)等等； 三、如何確定自己是不是白血?。?白血病是一類造血干細(xì)胞來源的惡性克隆性血液系統(tǒng)疾??；臨床表現(xiàn)為貧血、感染、出血及白血病細(xì)胞浸潤機(jī)體各組織、器官所產(chǎn)生的相應(yīng)表現(xiàn)。 一般表現(xiàn)在血常規(guī)上就是貧血、白細(xì)胞升高、血小板減少等，但也有例外，在白血病的某些階段，白細(xì)胞也會減少； 那么在發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞升高的時(shí)候，如何確定自己是否患上了白血?。?答案就是去醫(yī)院做系統(tǒng)的檢查，相關(guān)檢查有血常規(guī)、肝腎功能、胸部CT、腹部超聲、心電圖、骨髓穿刺——骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)/骨髓活檢、染色體核型分析、流式細(xì)胞學(xué)分析、融合基因分析、突變基因分析等； 科普重點(diǎn)： 白血病的診斷是一件很慎重的事情，單單憑借一個血常規(guī)，是無法準(zhǔn)確判斷的；所以不要因?yàn)橥蝗话l(fā)現(xiàn)白細(xì)胞升高就懷疑自己是白血病，唯一可以確定的就是去醫(yī)院做相應(yīng)的檢查，等相關(guān)檢查出來后，才能確定是不是白血病，如果是，也是聽從醫(yī)生建議下一步該怎么辦。2021年11月14日1545
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）白血病的放射治療摘要急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cutelymphoblasticleukemia，ALL）是兒童最常見的腫瘤，由于危險(xiǎn)分層的進(jìn)步，根據(jù)預(yù)后因素進(jìn)行適當(dāng)強(qiáng)度的分層治療，使得其治愈率大大提高。這些預(yù)后因素包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）侵犯的風(fēng)險(xiǎn)、免疫表型、分子生物學(xué)異常及對誘導(dǎo)緩解治療的反應(yīng)。由于傳統(tǒng)化學(xué)治療藥物穿透生理性血腦屏障的能力相對較差，在ALL治療的發(fā)展過程中，放射治療對ALLCNS侵犯的治療具有重要的作用。但是為了限制晚期發(fā)生的毒性作用，目前僅限在高?；颊咧惺褂谩Ｔ诩毙运柘蛋籽。╝cutemyeloidleukemia，AML）中，放射治療主要用于CNS復(fù)發(fā)者、姑息治療，以及作為異基因造血干細(xì)胞移植預(yù)處理方案一部分的全身照射。放射治療同樣用于AML和相關(guān)中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤，但頻率更低。一、流行病學(xué)白血病占所有兒童惡性腫瘤的30％，最常見的兒童白血病類型是ALL，占所有兒童腫瘤的24％。兒童ALL的發(fā)病率逐年升高，在美國，每年新診斷的兒童ALL約3500例（Siegel等，2014；Hunger等，2012）。ALL診斷時(shí)的中位年齡是4歲，在男孩中更常見，白種人兒童的發(fā)病率是黑種人兒童的2倍。除了ALL，AML占兒童白血病的20％。AML在成人中更為常見，而對兒童AML的治療通常不如ALL成功。二、易感因素（一）病因?qū)W白血病是一種全身性疾病，主要表現(xiàn)為外周血和骨髓中出現(xiàn)幼稚細(xì)胞，還可出現(xiàn)多臟器浸潤，最常見為淋巴結(jié)、脾臟和肝臟。當(dāng)淋巴細(xì)胞分化成熟受阻，幼稚淋巴細(xì)胞無限制克隆性擴(kuò)增時(shí)，就可導(dǎo)致ALL的發(fā)生。幾乎85％的兒童ALL是成熟B細(xì)胞或前體B細(xì)胞，可通過細(xì)胞表面標(biāo)記CD19進(jìn)行組織學(xué)鑒別，其余的前體T細(xì)胞通過CD7進(jìn)行鑒別。兒童T-ALL多發(fā)生于年齡＞10歲的兒童，并且與髓外侵犯（包括CNS侵犯）的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，表現(xiàn)為較高的白細(xì)胞數(shù)量，總體預(yù)后較差。兒童AML相對罕見，其發(fā)生機(jī)制與成人相似，并與特定的遺傳標(biāo)記有關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病被認(rèn)為是由腦膜血管周圍的白血病細(xì)胞浸潤發(fā)展而來，并延伸到蛛網(wǎng)膜下腔，然后滲透到腦實(shí)質(zhì)。只有3％～5％的兒童ALL患者初診可檢測到中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，但在僅用低強(qiáng)度化學(xué)治療治療的患者中CNS復(fù)發(fā)率卻很高，因此認(rèn)為CNS是白血病細(xì)胞的一個庇護(hù)所。（二）遺傳因素以明確的種系遺傳異常為特征的幾種疾病，包括范科尼貧血、布盧姆綜合征和唐氏綜合征，與ALL發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。唐氏綜合征患者罹患ALL的風(fēng)險(xiǎn)比正常人高10～20倍。三、癥狀／體征如前所述，3％～5％的ALL患者臨床上可檢測到中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，盡管大多數(shù)CNS侵犯的病例并無臨床癥狀。中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病有癥狀者通常受累更嚴(yán)重，包括廣泛的軟腦膜侵犯，可導(dǎo)致頭痛、易怒、惡心和嘔吐。腦神經(jīng)麻痹雖然并不常見，但有助于診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病，其中第VII對腦神經(jīng)受累最常見，其次是第VI對和第II對腦神經(jīng)。嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病可導(dǎo)致視網(wǎng)膜浸潤和顱內(nèi)壓升高的征象，如視盤水腫。白血病浸潤下丘腦可發(fā)生下丘腦綜合征，導(dǎo)致不明原因的體重增加（Greydanus等，1978）。四、輔助檢查ALL患者外周血血常規(guī)檢驗(yàn)可發(fā)現(xiàn)幼稚淋巴細(xì)胞及白細(xì)胞升高。在30％的病例中，白細(xì)胞計(jì)數(shù)為（10～50）x10/L，15％～20％的病例白細(xì)胞超過50x10/L。血液學(xué)檢驗(yàn)項(xiàng)目包括骨髓活檢、代謝全套、乳酸脫氫酶、凝血功能、尿酸和腫瘤溶解相關(guān)指標(biāo)，以及病毒滴度（EBV、CMV、HIV、乙肝、VZV）的測定。當(dāng)懷疑縱隔占位時(shí)，需完善胸部X線片檢查，若觸診發(fā)現(xiàn)睪丸腫塊，可完善睪丸超聲檢查。T-ALL患者尤其應(yīng)注意行胸部CT檢查。如果患者出現(xiàn)任何神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，則需行顱腦CT或MRI檢查。所有兒童ALL患者在確診時(shí)均應(yīng)完善腰椎穿刺檢查。中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的定義是每微升腦脊液中超過5個白細(xì)胞或出現(xiàn)腦神經(jīng)麻痹的癥狀。傳統(tǒng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病分級的定義如下：1級為腦脊液中未找到幼稚細(xì)胞；2級為每微升腦脊液中白細(xì)胞數(shù)少于5個，但可找到幼稚細(xì)胞；3級為每微升腦脊液中白細(xì)胞數(shù)大于5個且可找到幼稚細(xì)胞，或出現(xiàn)腦神經(jīng)功能受損的癥狀。由于外傷性腰椎穿刺與預(yù)后差相關(guān)，因此在腰椎穿刺時(shí)應(yīng)注意（Gajjar等，2000）。根據(jù)預(yù)后因素和治療方案，可將ALL患者分為標(biāo)危組或高危組。標(biāo)危組指年齡在1-10歲，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜50x10/L，以及B細(xì)胞ALL。高危組包括患者年齡在1歲以下或10歲以上。在柏林－法蘭克福－明斯特臨床研究中，T-ALL、BCR-ABL融合基因陽性或存在t（9；22）異常和CNS侵犯者也被定為高危組。在確診和初始誘導(dǎo)化學(xué)治療之后，根據(jù)染色體和基因異常，以及對治療的反應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步危險(xiǎn)分層，顯得較為滯后。表17-1是目前ALL危險(xiǎn)分組的一個例子。細(xì)胞遺傳學(xué)超過60％的兒童ALL存在細(xì)胞遺傳學(xué)異常，特殊的異常在ALL中具有重要的預(yù)后價(jià)值。約15％的兒童ALL可發(fā)生染色體易位，最早發(fā)現(xiàn)的是形成費(fèi)城染色體的t（9；22）BCR-ABLALL最常見的癥狀是發(fā)熱、出血、淋巴結(jié)腫大和骨痛，骨痛是由于白血病細(xì)胞浸潤骨膜引起無菌性骨壞死所致。體格檢查可發(fā)現(xiàn)肝、脾及淋巴結(jié)腫大、瘀點(diǎn)和瘀斑。外周血血常規(guī)異常很常見，當(dāng)ALL確診時(shí)，外周血常出現(xiàn)大于兩系血細(xì)胞減少（如貧血、中性粒細(xì)胞減少、淋巴細(xì)胞減少和血小板減少）。急性髓系白血病FAB分型與相關(guān)常見細(xì)胞遺傳學(xué)異常注釋：NCI.國家癌癥研究所（2003年共識會議確定的危險(xiǎn)分組）；SR.標(biāo)危（白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜50x10/L和年齡在1-10歲）；HR.高危［白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞50x10/L或年齡＞10歲（若采用COG方案，則年齡＞13歲）］，或明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)侵犯，即CNS3級；MRD.微小殘留?。ㄔ诨瘜W(xué)治療最低點(diǎn)或第一個誘導(dǎo)周期后恢復(fù)時(shí)外周血或骨髓中檢測到的白血病細(xì)胞百分比）；EFS.無事件生存期注意：化學(xué)治療反應(yīng)迅速定義為第8天和第29天MRD陰性；化學(xué)治療反應(yīng)緩慢定義為第8天和第29天MRD陽性存在預(yù)后良好基因包括：4、10或17號染色體三體；TEL-AML1融合基因陽性；超二倍體；ETV-RUNX1融合基因陽性。存在預(yù)后不良基因包括：t（9；22）易位和（或）BCR/ABL融合基因陽性；亞二倍體定義為DNA指數(shù)＜0.81或少于44條染色體；MLL易位；誘導(dǎo)緩解失敗易位，發(fā)生于超過5％的前體B-ALL中，與高風(fēng)險(xiǎn)CNS侵犯和總體預(yù)后較差相關(guān)。t（12；21）易位可形成TEL-AML1融合基因，t（1；19）易位則形成E2A-PBX1融合基因，在ALL患者中的發(fā)生率分別約為22％和6％。較少見的基因異常包括與非裔美國兒童患者高白細(xì)胞計(jì)數(shù)相關(guān)的t（4；11）易位，與成熟B-ALL相關(guān)的t（8；14）MYC基因缺陷（2％），和與0T-ALL髓外侵犯相關(guān)的t（11；14）易位。在t（12，21）易位形成TEL-AML1融合基因的患者中同時(shí)發(fā)生RUNX1和ETV6基因異?？蓪?dǎo)致造血細(xì)胞分化受損，發(fā)生率約5％。MLL基因重排在嬰兒中常見，并與不良預(yù)后有關(guān)，可由t（4；111）、t（11；10）或t（9；11）易位導(dǎo)致。約25％的ALL患者染色體發(fā)生超二倍體改變，并與預(yù)后較好相關(guān)，最常見的是4號、10號和17號染色體三體。相反，少于45條染色體的亞二倍體染色體異常提示預(yù)后較差。IKZF1基因缺失是最近發(fā)現(xiàn)的基因異常之一，可發(fā)生于15％的前體B-ALL中，與高齡患者診斷時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)較高和預(yù)后較差相關(guān)。IKZF1基因缺失患者發(fā)生BCR-ABL1異常的概率更高（vanderVeer等，2013；Dorge等，2013）。CRLF2基因過表達(dá)和JAK基因突變也與IKZF1基因缺失和預(yù)后較差相關(guān)。CRLF2基因異常已被證實(shí)是預(yù)后較差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（Chen等，2012）。法美英（FAB）分類法中基于造血細(xì)胞譜系的AML亞型分型仍有一定的實(shí)用價(jià)值，且存在明顯的分子相關(guān)性（表17-2）。五、急癥治療除了腦神經(jīng)病變和軟腦膜受累，兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病很少因CNS占位效應(yīng)而引起急癥。當(dāng)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時(shí)，與顱腦放射治療一樣，糖皮質(zhì)激素可作為急性期治療的重要組成部分。糖皮質(zhì)激素的使用可導(dǎo)致白血病細(xì)胞快速溶解，這可能會影響未確診患者的診斷。在身體的其他部位，如縱隔淋巴結(jié)腫大壓迫氣管，此時(shí)可采用低劑量姑息性放射治療緩解癥狀（如46Gy分2或3次）。六、治療七、（一）總體原則對ALL患者聯(lián)合放射治療和化學(xué)治療進(jìn)行治療的研究始于20世紀(jì)60年代。最早采用化學(xué)治療顯著提高了ALL患者的生存率，但CNS復(fù)發(fā)率較高。隨后聯(lián)合預(yù)防性顱腦放射治療顯著降低了CNS復(fù)發(fā)。20世紀(jì)70年代的臨床試驗(yàn)證實(shí)，預(yù)防性全腦放射治療（prophylacticcranialirradiation,PCI)與鞘內(nèi)注射化學(xué)治療和全身化學(xué)治療聯(lián)合在控制整個蛛網(wǎng)膜下腔、腦膜和腦實(shí)質(zhì)的白血病負(fù)荷方面是有效的全脊髓放射治療僅用于高危CNS復(fù)發(fā)患者?？傮w而言，ALL的治療是一個不斷發(fā)展的過程，反復(fù)的臨床試驗(yàn)隨著時(shí)間的推移顯著改善治療結(jié)果，特別是注意到根據(jù)預(yù)后因素采取相應(yīng)強(qiáng)度的治療。大多數(shù)ALL患者不再需要PCI,目前仍需要PCI的患者僅接受較低照射劑量聯(lián)合全身和鞘內(nèi)注射強(qiáng)化治療。兒童ALL的PCI劑量通常為12Gy(取決于所使用的全身化學(xué)治療方案的不同），而明確診斷為CNS侵犯者通常使用18Gy的照射劑量。ALL的治療過程包括誘導(dǎo)級解、鞏固強(qiáng)化和緩解后維持治療三個階層列固治療包括針對CNS的治療，主要根據(jù)危險(xiǎn)因素和隨后的治療方案而定，可能包括PCI.PCI的最佳時(shí)機(jī)尚不清楚，但通常都是為了盡量減少與其他化學(xué)治療藥物的相互作用，特別是與大劑量甲氨蝶呤的相互作用。無論如何，鞘內(nèi)注射化學(xué)治療是重要的。緩解后治療可包括強(qiáng)化治療和延遲強(qiáng)化治療。此外，一旦確定緩解，應(yīng)進(jìn)入漫長的低強(qiáng)度維持化學(xué)治療階段，通常持續(xù)數(shù)年時(shí)間。ALL治療的主要手段是誘導(dǎo)化學(xué)治療，目的是快速達(dá)到完全緩解。主要的化學(xué)治療藥物包括地塞米松、長春新堿和門冬酰胺酶。費(fèi)城染色體陽性ALL患者的誘導(dǎo)化學(xué)治療方案還應(yīng)包括柔紅霉素和靶向性酪氨酸激酶抑制藥。誘導(dǎo)化學(xué)治療一般持續(xù)4~6周，90%以上的患者可達(dá)到完全緩解類固醇激素通常選擇地塞米松，因?yàn)槎囗?xiàng)研究已經(jīng)表明與潑尼松相比，地塞米松能更好地穿透血腦屏障，因此可以減少CNS復(fù)發(fā)和全身復(fù)發(fā)（Bostrom等，2003;Jones等，1991).誘導(dǎo)化學(xué)治療第2-4周應(yīng)行骨髓活檢明確殘留白血病細(xì)胞負(fù)荷，有助于判斷預(yù)后、化學(xué)治療敏感性及指導(dǎo)后續(xù)治療。發(fā)現(xiàn)殘留白血病細(xì)胞定義為微小殘留病（minimalresidualdisease,MRD)陽性，提示預(yù)后較差（vanDongen等，1998).若ALL患者存在相關(guān)的分子標(biāo)記可以提高M(jìn)RD檢測的準(zhǔn)確性。相應(yīng)地，與較慢的分子生物學(xué)緩解相比，對于誘導(dǎo)治療反應(yīng)迅速者提示預(yù)后較好（Gaynon等，1997)誘導(dǎo)化學(xué)治療緩解后的鞏固化學(xué)治療方案應(yīng)根據(jù)預(yù)后因素確定，最常用的化學(xué)治療方案包括甲氨蝶呤單藥或聯(lián)合巰嘌呤、門冬酰胺酶、依托泊苷（或替尼泊苷），或聯(lián)合多柔比星、硫鳥嘌呤、門冬酰胺酶、長春新堿、異環(huán)磷酰胺、替尼泊苷（或依托泊苷）和地塞米松。近幾十年來，加強(qiáng)誘導(dǎo)后強(qiáng)化治療的呼聲越來越高。事實(shí)上，COG分析對緩解后患者采用了更積極的強(qiáng)化治療，包括阿糖胞苷，大劑量甲氨蝶呤或門冬酰胺酶，結(jié)果顯示部分患者可獲益（Schrappe等，2000).部分研究表明，經(jīng)一段時(shí)間的維持治療后，行延遲強(qiáng)化治療可改善高風(fēng)險(xiǎn)患者的預(yù)后（Schorin等，1994).然而，最近在歐洲多個國家進(jìn)行的一項(xiàng)試驗(yàn)表明，根據(jù)危險(xiǎn)因素進(jìn)一步行延遲強(qiáng)化治療并不能改善患者5年生存率（Stary等，2014).最近嘗試加強(qiáng)誘導(dǎo)后化學(xué)治療的研究包括2013年對111名高風(fēng)險(xiǎn)患者的試驗(yàn)，這些患者接受了三種新的化學(xué)治療拮抗藥，隨后接受異基因移植或進(jìn)一步化學(xué)治療（Marshall等，2013).9除了成熟B-ALL,幾乎所有患者都需要進(jìn)行2~3年的維持治療，通常是每周口服甲氨蝶呤，每日口服巰基嘌呤，定期使用長春新堿和地塞米松，以及鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤。一些方案還包括每4個月重復(fù)1次誘導(dǎo)化學(xué)治療方案。一般來說，男性比女性需要更長時(shí)間的維持治療，原因不明。當(dāng)MRD陽性或存在高危特征時(shí)，如BCR-ABL融合基因陽性，應(yīng)考慮異基因造血干細(xì)胞移植。最近BFM發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于高危兒童ALL誘導(dǎo)化學(xué)治療獲得緩解后行異基因造血干細(xì)胞移植的前瞻性研究表明，HLA全相合同胞供者移植與HLA相合無關(guān)供者移植的復(fù)發(fā)率和死亡率相近，但前者植人更快、急性不良反應(yīng)更少（Peters等，2015).全身照射聯(lián)合環(huán)磷酰胺是異基因造血干細(xì)胞移植較常優(yōu)先選擇的預(yù)處理方案。復(fù)發(fā)ALL患者通常采用二線誘導(dǎo)化學(xué)治療方案治療，包括長春新堿、潑尼松、門冬酰胺酶、蒽環(huán)類，可酌情聯(lián)合甲氨蝶呤、依托泊苷（或替尼泊苷）和阿糖胞苷。如果復(fù)發(fā)時(shí)有中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的證據(jù)，應(yīng)同時(shí)予鞘內(nèi)注射化學(xué)治療和放射治療。即使最初只有孤立性CNS復(fù)發(fā)，也要使用全身化學(xué)治療和鞘內(nèi)注射治療，也可同時(shí)加用針對大腦和選擇性脊髓節(jié)段放射治療。70%~90%的患者可達(dá)到二次緩解，而二次復(fù)發(fā)后的治療通常包括異基因移植或鞏固化學(xué)治療。隨著全身治療的進(jìn)步，睪丸復(fù)發(fā)現(xiàn)在已經(jīng)很少見了，通常當(dāng)出現(xiàn)睪丸復(fù)發(fā)時(shí)才強(qiáng)調(diào)睪丸放射治療。A:ALL患者的EFS與第8天外周血MRD水平的關(guān)系B:ALL患者的EFS與第29天骨髓MRD水平的關(guān)系20世紀(jì)60年代開始提出的聯(lián)合治療方案顯示預(yù)防性顱腦一脊髓放射治療（prophylacticcranial-spinalirradiation,PCSI)可有效減少CNS復(fù)發(fā)（Dahl等，1978).最早進(jìn)行的圣猶大兒童研究醫(yī)院（St.JudeChildrenResearchHospital,SJCRH)試驗(yàn)V、VI和VII都采用了PCSI或PCI,結(jié)果顯示可降低CNS復(fù)發(fā)率。例如，采用24Gy/15f的CSI可使孤立的CNS復(fù)發(fā)率從SJCRHIV試驗(yàn)的48%~64%降低至8%(Simone,1981).SJCRH試驗(yàn)V和VI采用24Gy/15~16f的CSI使CNS復(fù)發(fā)率從67%下降至4%(Aur等，1973).SJCRH試驗(yàn)VI將獲得血液學(xué)緩解的兒童ALL患者隨機(jī)分為CSI組和CNS復(fù)發(fā)后搶救治療組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)24Gy的CSI可提高患者無事件生存率。SJCRH試驗(yàn)VM是首個納入鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤并直接比較CSI和單獨(dú)顱腦放射治療的試驗(yàn)，CNS復(fù)發(fā)率相近，約為8%(Simone,1981).SJCRH\I試驗(yàn)中，所有患者接受24Gy顱腦放射治療聯(lián)合鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤，然后分為每周行甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射并口服甲氨蝶呤和依托泊苷組和口服甲氨蝶呤、依托泊苷和環(huán)磷酰胺或阿糖胞苷組。CNS復(fù)發(fā)率為1.5%~20%,但在每周鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和顱腦放射治療組中有55%的患者出現(xiàn)腦白質(zhì)病變。因此，顱腦放射治療后口服甲氨蝶呤和依托泊苷聯(lián)合甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射成為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。此外，為減少白質(zhì)腦病的發(fā)生，鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤和顱腦放射治療在時(shí)間上不應(yīng)過于接近（Aur等，1973).考慮到兒童患者預(yù)防性顱腦放射治療的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)，越來越多的人嘗試使用全身化學(xué)治療和（或）中大劑量甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射來替代顱腦放射治療。除高危亞組外，所有患者疾病控制情況相近。多項(xiàng)研究比較了顱腦放射治療和大劑量甲氨蝶呤化學(xué)治療同時(shí)鞘內(nèi)注射的試驗(yàn)表明，低危或標(biāo)危且未行顱腦放射治療的ALL患者中CNS復(fù)發(fā)率約為5%,若使用甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射則復(fù)發(fā)率更低（Conter等，1997;Mahoney等，1998).2003年，一項(xiàng)針對65例兒童ALL患者的隨機(jī)試驗(yàn)的大型Meta分析顯示，鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤與顱腦放射治療的結(jié)果相同（Clarke等，2003).此外，該Meta分析還發(fā)現(xiàn)，加用甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射可將患者10年EFS率從62%提高至68%,并降低了全身復(fù)發(fā)率。關(guān)于減少照射劑量的研究顯示，18Gy的顱腦放射治療劑量與24Gy效果大致相（Nesbit等，1981).20世紀(jì)70年代開展的CCSG試驗(yàn)101(當(dāng)時(shí)的ALL患者并未基于當(dāng)前預(yù)后因素實(shí)行分層治療）進(jìn)一步確定了CNS放射治療劑量。這項(xiàng)大型隨機(jī)試驗(yàn)表明，24GyCSI加或不加肝臟、脾臟、腎臟或性腺的額外12Gy照射并不優(yōu)于24Gy顱腦放射治療加鞘內(nèi)注射治療，盡管單獨(dú)鞘內(nèi)注射化學(xué)治療的劑量低于任何CNS放射治療量（Nesbit等，1982).德國BFM研究旨在確定聯(lián)合大劑量甲氨蝶呤時(shí)顱腦放射治療的最佳劑量，包括0~12Gy或18Gy(Buhrer等，1990;Schrappe等，2000).St.Jude研究小組一直非常關(guān)注ALL患者顱腦放射治療的晚期不良反應(yīng)，因此他們最新的試驗(yàn)已經(jīng)完全取消了PCSI,包括高危ALL患者（Pui等，2009).更多近期研究表明，標(biāo)危ALL患者可以不采用預(yù)防性顱腦放射治療。T-ALL及初診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥100x10L的患者可從顱腦放射治療中獲益最多（Center等，1997).一些兒童腫瘤組織開展的試驗(yàn)對于風(fēng)險(xiǎn)較低的T-ALL患者不使用預(yù)防性顱腦放射治療，可觀察到較高的CNS復(fù)發(fā)率，未接受與接受顱腦放射治療組3年的CNS復(fù)發(fā)率分別為18%和7%(Laver等，2000).少數(shù)可檢測到中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的ALL患者為高?；颊卟⒔邮茱B腦放射治療。傳統(tǒng)使用的顱腦照射劑量為24Gy,而脊髓照射劑量為6~15Gy.然而，顱腦－脊髓聯(lián)合放射治療已普遍·被顱腦放射治療聯(lián)合大劑量靜脈化學(xué)治療所取代，后者被認(rèn)為能更好地穿透血腦屏障（Cherlow等，1996).在過去幾十年中，出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的ALL患者的生存率有所提高，5年生存率可高達(dá)70%.目前顱腦放射治療劑量一般在18~24Gy.ALL-BFM90試驗(yàn)對確診3級中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的兒童ALL患者基于年齡確定放射治療劑量：＜1歲者不采用放射治療，1-2歲者18Gy,2歲以上者24Gy(Schrape等，2000)?，F(xiàn)代協(xié)作組試驗(yàn)，包括兒童腫瘤組織，對于3級中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病患者多采用BFM提出的全身化學(xué)治療聯(lián)合18Gy的放射治療。一些小樣本試驗(yàn)針對3級中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病患者省略顱腦放射治療的可行性進(jìn)行了評估。荷蘭兒童腫瘤小組（DutchChildhoodOncologyGroup,DCOG)和歐洲癌癥研究和治療組織（EuropeanOrganizationforResearchandTreatmentofCancer,EORTC)通過在誘導(dǎo)后鞏固治療期間使用更多療程的大劑量甲氨蝶呤化學(xué)治療和增加鞘內(nèi)注射化學(xué)治療的頻率，省略了顱腦放射治療。在3級中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病患者的誘導(dǎo)緩解后治療階段，與COG試驗(yàn)相比，SJCRH研究中患者蒽環(huán)類藥物累積劑量更高、長春新堿／地塞米松化學(xué)治療更頻繁、門冬酰胺酶劑量更大，而EORTC試驗(yàn)則采用了多個療程的大劑量阿糖胞苷。在DCOG-9試驗(yàn)中，3級中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病未經(jīng)顱腦放射治療者5年EFS率為67%,而在EORTC試驗(yàn)中，這類患者的8年EFS率為68%.這些患者單獨(dú)CNS復(fù)發(fā)的累積發(fā)生率為9.4%.由于3級中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病相對而言并不常見，需要進(jìn)一步的研究來確定是否可以省略現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)推薦的顱腦放射治療（Sirvent等，2011;Veerman等，2009;Pui等，2009)有不同觀點(diǎn)認(rèn)為，未接受顱腦放射治療的3級中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病患者預(yù)后較差，不應(yīng)省略放射治療。另外，有觀點(diǎn)認(rèn)為，對為骨髓移植做準(zhǔn)備而接受TBI的患者，通?？刹捎蔑B腦或顱腦－脊髓加量。最近斯坦福大學(xué)的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，因造血干細(xì)胞移植而接受全身放射治療的兒童患者也能耐受累積中位劑量為24Gy的連續(xù)CSI,且長期觀察未發(fā)生顯著認(rèn)知障礙（Hiniker等，2014).除了少數(shù)例外，所有T-ALL患者都被認(rèn)為是高危人群，包括CNS復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。因此，當(dāng)前大多數(shù)T-ALL的治療方案都包括顱腦放射治療。一項(xiàng)關(guān)于采用不同兒童腫瘤組織提供的方案治療T-ALL患者的分析表明，省略顱腦放射治療可導(dǎo)致CNS復(fù)發(fā)率升高。具體來說，未接受顱腦放射治療的患者3年CNS復(fù)發(fā)率為18%,而接受放射治療者為7%(Laver等，2000).但是在一項(xiàng)亞組分析中8年輕且初診時(shí)白細(xì)胞低的T-ALL患者定義為預(yù)后良好，這些患者省略顱腦放射治療可能是安全的（Conter等，1997).然而，大多數(shù)T-ALL患者表現(xiàn)為高白細(xì)胞計(jì)數(shù)。一項(xiàng)回顧性研究比較了AIEOP-91試驗(yàn)和BFM-90試驗(yàn)，兩個試驗(yàn)納入的T-ALL患者采用的主要全身化學(xué)治療方案相似，其主要不同之處在于顱腦放射治療的使用。AIEOP-91試驗(yàn)采用更多的鞘內(nèi)注射化學(xué)治療而省略顱腦放射治療，與接受顱腦放射治療的BFM-90試驗(yàn)中患者相比，CNS復(fù)發(fā)率顯著升高，而3年EFS率降低（62%vs.88%).多因素分析顯示，白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞100x10/L的T-ALL患者應(yīng)接受顱腦放射治療（Conter等，1997).在過去的幾十年里，CNS復(fù)發(fā)患者被認(rèn)為預(yù)后不良，疾病控制率在25%~50%之間（Kun等，1984).最近的研究顯示，ALL患者采用大劑量化學(xué)治療同時(shí)聯(lián)合顱腦放射治療，5年生存率為50%~70%(Kumar等，1995;Kun等，1984;Ribeiro等，1995;Ritchey等，1999).在單純顱腦放射治療和CSI之間一直存在爭論。顱腦和脊髓的放射治療劑量一般分別為18~24Gy和10~15Gy.大多數(shù)非隨機(jī)對比研究表明CSI結(jié)果更好。一項(xiàng)小型III期試驗(yàn)確實(shí)顯示CSI優(yōu)于單純顱腦放射治療（Land等，1985).目前已發(fā)現(xiàn)多個預(yù)后因素與CNS復(fù)發(fā)密切相關(guān)（Bleyer等，1986).若患者初診時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)較低，則認(rèn)為CNS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低而未行顱腦放射治療，或者CNS復(fù)發(fā)發(fā)生于初診后較長時(shí)間之后，則認(rèn)為復(fù)發(fā)后的預(yù)后也較好。與全身和CNS同時(shí)復(fù)發(fā)相比，單獨(dú)的CNS復(fù)發(fā)通常預(yù)后較好，患者無病生存期較長。兒科腫瘤組織對于單獨(dú)CNS復(fù)發(fā)的ALL患者采用24Gy的顱腦放射治療劑量和15Gy的脊髓放射治療劑量，患者4年EFS率為71%.CNS復(fù)發(fā)前緩解期＞18個月的患者4年EFS率為83%,而緩解期較短的患者為46%(Ritchey等，1999).根據(jù)這一結(jié)果，隨后的POG試驗(yàn)對于無病生存時(shí)間較長的患者省略了脊髓放射治療。對于這部分預(yù)后良好患者省略脊髓放射治療是否會導(dǎo)致不利結(jié)果尚不清楚。然而，大劑量阿糖胞苷通常被加入到CNS復(fù)發(fā)ALL患者的治療中。有研究采用大劑量阿糖胞苷治療CNS復(fù)發(fā)ALL患者，結(jié)果顯示完全緩解率可高達(dá)63%(Morra等，1993).這些理念被納入COG試驗(yàn)用于CNS復(fù)發(fā)ALL患者的治療，但是隨著全身化學(xué)治療的加強(qiáng)，對于無病生存期(EFS：event-freesurvival無病生存率)較短的患者也舍棄脊髓放射治療，僅采用18Gy的顱腦放射治療。對于AML,CNS預(yù)防的作用還沒有明確的定義，這是因?yàn)锳ML在兒童較罕見，且CNS復(fù)發(fā)率相對較低（為5%~10%).德國BFM研究小組研究了預(yù)防性放射治療在加大蒽環(huán)類藥物誘導(dǎo)化學(xué)治療劑量聯(lián)合稱內(nèi)注射阿糖胞苷治療的兒童AML患者中的作用。AML-BFM-87研究發(fā)現(xiàn)PC1可以降低CNS和骨髓的復(fù)發(fā)率。接受顱腦放射治療的患者5年無病生存率為69%,未接受者為46%,12Gy的放射治療劑量與18Gy作用相近（Creutzig等，1993).然而，另外研究則表明，接受與未接受顱腦放射治療患者的復(fù)發(fā)率沒有明顯差異。盡管如此，許多兒科治療方案仍采用鞘內(nèi)注射化學(xué)治療藥物，如阿糖胞苷。初診白細(xì)胞計(jì)數(shù)較高或M5亞型AML患者CNS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，對于這部分患者應(yīng)采用鞘內(nèi)注射化學(xué)治療聯(lián)合顱腦放射治療。此外，對AML-BFM（德國柏林-法蘭克福-明斯特協(xié)作組）-87試驗(yàn)延長隨訪時(shí)間后發(fā)現(xiàn)，采用包含大劑量蒽環(huán)類藥物的誘導(dǎo)化學(xué)治療和鞘內(nèi)注射阿糖胞苷后接受顱腦放射治療可以降低患者骨髓和CNS復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)復(fù)發(fā)率相同（Creutzig等，2013).綠色瘤（或髓／粒細(xì)胞肉瘤）是白血病細(xì)胞的實(shí)體腫塊，可出現(xiàn)在多種髓外部位，包括硬膜外間隙、腦膜和顱外部位，如皮膚、軟組織和胃腸道。10~20Gy放射治療劑量對這些病變有效但照射時(shí)應(yīng)考慮到未來發(fā)生TBL的可能。腦放射治療要求全覆蓋銷內(nèi)蛛網(wǎng)膜下腔）尤其要注意包含篩狀板。由于視神經(jīng)沿著蛛網(wǎng)膜下腔，存在復(fù)發(fā)高風(fēng)險(xiǎn)，故通常應(yīng)覆蓋眼球后部。靶區(qū)下緣通常位于第一或第二頸椎的底部，應(yīng)包括整個椎體，以確保覆蓋第四腦室。這對于后續(xù)需要脊髓放射治療時(shí)射野拼接尤其重要。眼球前部擋塊不能太大，以防止篩狀板和顱中窩漏照射。脊髓放射治療不需要與鞘內(nèi)注射化學(xué)治療聯(lián)合的一個理論原因是，與蛛網(wǎng)膜下腔相比，鞘內(nèi)藥物在腦室和腦溝內(nèi)循環(huán)較差（Rieselbach等，1962;Shapiro等，1975).圖17-2顯示白血病顱腦放射治療范圍。對確診中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病患者行全腦全脊髓放射治療的范圍或?qū)邮苋碚丈涞幕颊咝酗B腦放射治療的范圍需特殊考慮。如上所述，由于鞘內(nèi)注射化學(xué)治療和全身化學(xué)治療的發(fā)展，全腦全脊髓放射治療現(xiàn)已很少用于兒童ALL,但在某些高危的原位手術(shù)中仍然是合理的。全腦照射野、脊髓后野間連接：可通過全腦野的準(zhǔn)直器角度和治療床角度，計(jì)算脊髓后野邊緣散度，進(jìn)行照射野的適當(dāng)拼接，移動拼接點(diǎn)1~2cm共1或2次，避免劑量在脊髓重疊曾輝醫(yī)生按：TOMO做CSI不需要拼接，一次擺位全覆蓋一名6歲男童，因血小板減少出現(xiàn)皮膚瘀點(diǎn)，伴貧血，白細(xì)胞計(jì)數(shù)115x109L;胸部CT發(fā)現(xiàn)一個8cm的縱隔腫塊；外周血涂片和流式細(xì)胞免疫分型提示T-ALL;腰椎穿刺腦脊液未發(fā)現(xiàn)白血病細(xì)胞，但可見少量單個核細(xì)胞：經(jīng)誘導(dǎo)化學(xué)治療獲得完全緩解鞏固治療階段接受總劑量12Gy/8F的顱腦放射治療；采用標(biāo)準(zhǔn)對穿側(cè)野，下界位于C2椎體下緣水平，用擋塊和機(jī)架傾斜以對齊射野邊緣的發(fā)散度，以減少對前眼和晶狀體的劑量；放射治療范圍設(shè)計(jì)中特別注意覆蓋篩狀板和后眼球；3年后，患兒的病情仍維持緩解并即將結(jié)束維持治療；A.胸部CT;B.一個數(shù)字重建X線片（DRR),示面部和前眼球遮擋，篩狀板色畫顯示；C.眼球?qū)用娴膭┝糠植迹籇.患者首次放射治療的射野驗(yàn)證影像其次，脊髓放射治療必須覆蓋硬膜囊的全部范圍，L3和S3區(qū)域差異很大，但在MRI上可以看到；不需要覆蓋骶髂關(guān)節(jié)。可考慮使用特殊的放射治療技術(shù)，如螺旋斷層放射治療或質(zhì)子放射治療來減少正常組織的暴露。但是，考慮到總放射治療量較低，出于資源分配和成本的考慮，傳統(tǒng)的放射治療技術(shù)仍然是目前的標(biāo)準(zhǔn)治療。在移植前全身照射時(shí)，可對復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對較高的部位加量放射治療。對ALL感者全腦加量。照射可達(dá)14~18Gy。在這些病例中，全腦加量放射治療通常采用對穿側(cè)野。同樣：男性睪丸也可采用電子線或低能X線直接加量照射至16~18Gy.傳統(tǒng)24GY的顱腦放射治療劑量現(xiàn)已很少使用，劑量減至18Gy,每次1.8~2Gy,可觀察到放射治療所致認(rèn)知障礙不良反應(yīng)有所降低，劑量減至12Gy，每次1.5Gy已成為BFM組織推薦的ALL全身化學(xué)治療后放射治療的新標(biāo)準(zhǔn)。不建議采用大于6MV的能量，以避免淺層軟腦膜受照劑量不足。曾輝醫(yī)生按：TOMO是最適合WBRT的機(jī)器，可以做海馬保護(hù)（Whole-brainradiotherapyforhippocampalprotection，HP-WBRT）海馬勾畫：CT與MR融合，均要求1mm薄層。T1加權(quán)序列或T1增強(qiáng)序列上勾畫，主要表現(xiàn)為低信號區(qū)。用熱塑膜頭體罩、個體發(fā)泡膠模等可以保證治療體位的重復(fù)性。既減少眼前部劑量又要充分覆蓋眼后部是一個挑戰(zhàn)。理論上可將眼球向下旋轉(zhuǎn)、以使晶狀體排除在靶區(qū)之外；通過輕微旋轉(zhuǎn)機(jī)架以使射野前界發(fā)散角度匹配于晶體后；也可以將等中心點(diǎn)直接設(shè)置在晶狀體的后方采用半野照射技術(shù)。曾輝醫(yī)生按：用TOMO放療不存在角度設(shè)置的問題，只要病人在做放療時(shí)眼睛朝天看就行。（一）隨訪原則在鞏固治療或維持治療后的第一年，患者應(yīng)每2個月規(guī)律復(fù)查1次血常規(guī)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病患者同時(shí)需要監(jiān)測腦脊液。隨訪體格檢查對發(fā)現(xiàn)睪丸復(fù)發(fā)很重要。（二）治愈率和生存率總體而言，ALL的生存率為80％～90％，其中低危組患者無病生存率超過80％，而高危組為70％～80％。采用現(xiàn)代治療方案的SJCRH試驗(yàn)XIIIB結(jié)果顯示5年EFS率為81％，5年CNS復(fù)發(fā)率為3％，孤立的CNS復(fù)發(fā)率為1.7％（Pui等，2004）。（三）毒性1.繼發(fā)惡性腫瘤顱腦放射治療與繼發(fā)惡性腫瘤相關(guān)，其中最常見的是低分化惡性腫瘤，如基底細(xì)胞癌和腦膜瘤，隨著放射治療后時(shí)間延長，其發(fā)生率升高。其他繼發(fā)性癌癥包括神經(jīng)膠質(zhì)瘤、甲狀腺癌、肉瘤和腮腺腫瘤（Hijiya等，2007）。2007年一項(xiàng)對2000多名在SJCRH接受治療的患者的回顧分析顯示，放射治療后15年繼發(fā)惡性腫瘤的總體發(fā)生率為4.2％，放射治療后30年該發(fā)生率為10.9％。在這項(xiàng)研究中，腦腫瘤中腦膜瘤和高級別膠質(zhì)瘤發(fā)生率相等（Hijiya等，2007）。1991年CCSG研究報(bào)道了在近萬名兒童ALL中43例發(fā)生了繼發(fā)性惡性腫瘤，發(fā)生的中位時(shí)間在隨訪第6年（Neglia等，1991）。除1例外，所有這些患者在診斷時(shí)均小于5歲，提示年輕患者可能更容易繼發(fā)惡性腫瘤。43例患者中有24例接受了24Gy的顱腦放射治療。ALL-BFM90試驗(yàn)對超過2100例兒童ALL患者分析發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生率為3.4％，中位發(fā)生時(shí)間為隨訪第16年（Moricke等，2008）。隨訪至第20年腦膜瘤的發(fā)生率為15％；患者通常無癥狀，而在MRI檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，也可表現(xiàn)為多病灶（Goshen等，2007）。2.垂體功能減退兒童ALL患者行顱腦放射治療后可導(dǎo)致長期垂體功能障礙并呈劑量依賴模式，患者需要定期的臨床隨訪，隨訪項(xiàng)目包括內(nèi)分泌功能評估。生長激素缺乏最常見，年輕的患者似乎更容易受到生長激素缺乏的影響，并可能更早出現(xiàn)生長激素缺乏（Birkebaek等，1998）。證據(jù)表明，24Gy導(dǎo)致生長遲緩的發(fā)生率高于18Gy（Stubberfield等，1995）。一項(xiàng)研究評估了初始接受顱腦放射治療的兒童ALL幸存者，其中20％～25％的人發(fā)生不同程度的生長激素缺乏（Steffens等，2008）。3.認(rèn)知功能障礙兒童ALL顱腦放射治療和化學(xué)治療后的認(rèn)知后遺癥存在很大爭議。事實(shí)上，對智力障礙的擔(dān)憂已經(jīng)導(dǎo)致研究試圖降低或取消顱腦放射治療。長期認(rèn)功能障礙的病理生理學(xué)被認(rèn)為是繼發(fā)于腦白質(zhì)損傷導(dǎo)致信息處理速度下降。由于大腦發(fā)育，特別是脊髓形成受影響，5歲以下，尤其是3歲以下的患兒最容易發(fā)生認(rèn)知功能障礙（Jankovic等，1994）。在CALGB7611研究中，對202名兒童患者的長期隨訪顯示，接受甲氨蝶呤鞘內(nèi)注射聯(lián)合顱腦放射治療或甲氨蝶呤全身化學(xué)治療的患兒學(xué)習(xí)成績較差，自我形象較差（Hill等，1998）。然而，另一項(xiàng)針對ALL幸存者的前瞻性研究顯示，接受18Gy、24Gy顱腦放射治療或鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤并同時(shí)行甲氨蝶呤全身化學(xué)治療的ALL患兒認(rèn)知不良反應(yīng)發(fā)生率沒有差異（Mulhern等，1991）。這項(xiàng)試驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)所有研究組患兒的智商均有所下降，也表明女性患兒可能更容易發(fā)生認(rèn)知障礙。來自DanaFarber的另一項(xiàng)研究對66名接受甲氨蝶呤全身化學(xué)治療聯(lián)合或不聯(lián)合顱腦放射治療的兒童ALL患者長期認(rèn)知不良反應(yīng)的回顧性分析也顯示，智商降低可能是大劑量甲氨蝶呤與顱腦放射治療聯(lián)合使用的結(jié)果（Waber等，1995）。然而，化學(xué)治療對長期認(rèn)知障礙也有影響。上述DanaFarber研究表明，患者的記憶損傷與顱腦放射治療無關(guān)，這表明化學(xué)治療在認(rèn)知改變中發(fā)揮了作用（Waber等，1995）。在這項(xiàng)研究中，CRT本身并不能獨(dú)立預(yù)測較差的認(rèn)知結(jié)果。劑量減少試驗(yàn)也對減低放射治療劑量對長期神經(jīng)認(rèn)知不良反應(yīng)的影響進(jìn)行了相關(guān)分析。到目前為止，將24Gy的放射治療劑量減低至18Gy是否可減少認(rèn)知障礙，各個試驗(yàn)的結(jié)論不一致。一項(xiàng)針對35名兒童ALL患者的研究發(fā)現(xiàn)，接受24Gy放射治療組患者10年后平均智商比18Gy組患者低12分（Halberg等，1992）。然而，本研究的患者也接受了不同的化學(xué)治療方案，這可能是混雜因素。其他研究發(fā)現(xiàn)，與接受大劑量甲氨蝶呤化學(xué)治療相比，ALL患者接受顱腦放射治療并不會導(dǎo)致智商顯著差異（Halsey等，2011）。有趣的是，2001年DanaFarber組研究表明，接受18Gy放射治療的高危ALL患者發(fā)生神經(jīng)認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)并不比一般人群高（Waber等，2001）。DanaFarber小組目前正在研究超分割顱腦放射治療，計(jì)劃為0.9Gy每天2次，總劑量18Gy。到目前為止，超分割顱腦放射治療還沒有導(dǎo)致顯著不同的神經(jīng)毒性發(fā)生率（Waber等，2007）。4.腦白質(zhì)病少數(shù)兒童ALL患者可觀察到白質(zhì)腦病的發(fā)生（Bleyer，1981）。白質(zhì)腦病的病理生理機(jī)制是內(nèi)皮損傷導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放，最終導(dǎo)致微梗死和脫髓鞘（Hong等，1995）。血腦屏障通透性增強(qiáng)被認(rèn)為是放射治療后全身化學(xué)治療神經(jīng)毒性增加的一個機(jī)制（Griffin等，1977）。導(dǎo)致白質(zhì)腦病最重要的危險(xiǎn)因素可能是甲氨蝶呤全身化學(xué)治療同時(shí)行鞘內(nèi)注射。然而，大劑量化學(xué)治療和高于30Gy的放射治療劑量都被認(rèn)為與癡呆樣綜合征有關(guān)（Keime-Guibert等，1998）?？傮w而言，劑量低于20Gy的顱腦放射治療導(dǎo)致腦白質(zhì)病變的風(fēng)險(xiǎn)較低。5.嗜睡綜合征嗜睡綜合征的表現(xiàn)為一系列癥狀，包括睡眠時(shí)間延長、嗜睡、厭食、惡心、頭痛、易怒，有時(shí)還伴有低熱（Freeman等，1973）。據(jù)報(bào)道，兒童ALL患者發(fā)生率可高達(dá)50％～80％，通常發(fā)生于顱腦放射治療后4～6周，可在2周內(nèi)自行緩解（Mandell等，1989）。病理生理學(xué)機(jī)制與白質(zhì)腦病相似，包括放射治療后微血管破壞或髓鞘功能障礙（Littman等，1984）。低熱是可能的癥狀之一，但高熱則需要進(jìn)行感染相關(guān)檢查，因?yàn)樵S多患者化學(xué)治療后可出現(xiàn)不同程度的免疫功能減退。一些研究表明，在顱腦放射治療期間使用糖皮質(zhì)激素可以降低嗜睡綜合征的發(fā)生率（Mandell等，1989；Uzal等，1998）。九、未來展望一些組織繼續(xù)致力于取消顱腦照射，例如，最近st.Jude兒童研究醫(yī)院的一項(xiàng)試驗(yàn)甚至取消了高?；颊叩念A(yù)防性顱腦放射治療（Pui等，2009）。更加精確深入的分型，包括基于特定基因改變的分型，將有助于進(jìn)一步指導(dǎo)治療。曾輝醫(yī)生按:就目前而言，沒有充分證據(jù)表明取消放療，放療尤其是高?；颊叩念A(yù)防性顱腦放療依然非常重要，也許就是臨門一腳。2021年11月08日2205
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