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陳善聞副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院 泌尿外科 干燥性閉塞性龜頭炎(BalanitisXeroticaObliterans，BXO)是一種發(fā)生在龜頭和包皮上的以漸進(jìn)性硬化萎縮為特征的疾病，又稱龜頭包皮硬化萎縮性苔蘚、干燥性龜頭炎、陰莖干枯癥、閉塞性干燥性龜頭炎，是硬化性苔蘚的一種表現(xiàn)；呈慢性進(jìn)展伴反復(fù)發(fā)作，但不侵及內(nèi)臟。不及時(shí)規(guī)范的治療可導(dǎo)致龜頭和包皮萎縮、粘連、瘢痕形成，甚至龜頭和包皮喪失正常解剖及功能，局部發(fā)生癌變的風(fēng)險(xiǎn)亦有所升高。本病具有診斷容易而治療困難的特點(diǎn)，早期診斷和干預(yù)可改善患者的長期預(yù)后。臨床特點(diǎn)為龜頭、包皮及包皮系帶漸漸萎縮發(fā)硬，呈淡白色，龜頭干燥光滑，包皮縮緊，尿道狹窄致使排尿困難。有三大特征，即龜頭炎，指陰莖龜頭的慢性炎癥；干燥性，指病變部位呈干燥性損害；閉塞性，可伴有動(dòng)脈內(nèi)膜炎。常見于15～50歲的患有包莖和龜頭炎而未行包皮環(huán)切術(shù)者。好發(fā)年齡主要集中在30～49歲和８～10歲。1928年Stumhmer等首次報(bào)道了成人BXO，1962年Catterall和Oates報(bào)道了首例兒童BXO。一．病因BXO病因不清，30%的正常人有不同程度的此病，因此可能為生理發(fā)育上的變異，不引起任何功能上的障礙。局部因素（包皮過長、包莖、包皮垢刺激、泌尿外科手術(shù)）可能是誘發(fā)本病的主要病因。Kiss等報(bào)道一項(xiàng)10年的研究結(jié)果指出，93%的BXO男童均患有繼發(fā)性包莖，基本明確BXO是導(dǎo)致繼發(fā)性包莖的病因，尤其是在學(xué)齡期男童。可能與自身免疫、遺傳易感傾向及內(nèi)源性性激素水平異常等因素有關(guān)?；仡櫺詳?shù)據(jù)表明，BXO與自身免疫性疾病如自身免疫性甲狀腺炎、1型糖尿病、銀屑病等有很強(qiáng)的相關(guān)性。BXO與參與人體體液免疫的人類白細(xì)胞抗原（HLA）Ⅱ類抗原基因有顯著關(guān)聯(lián)。BXO病理學(xué)研究顯示，自身免疫激活、硬化組織形成和氧化應(yīng)激參與了VLS的發(fā)生發(fā)展過程。氧化應(yīng)激進(jìn)而引起p53和CDKN2A等抑癌基因失活，最終導(dǎo)致BXO細(xì)胞異常增殖，進(jìn)而進(jìn)展為惡性腫瘤。二．臨床表現(xiàn)皮損大多位于包皮內(nèi)側(cè)、龜頭、尿道口、冠狀溝，偶爾侵犯陰莖。病變早期為慢性龜頭炎，皮膚浸潤肥厚，色澤棕紅，表面脫屑，有時(shí)可見出血性水皰。以后龜頭部及尿道口出現(xiàn)牙色白斑，病變部位組織萎縮、纖維化，失去正常的海綿樣感覺，并可引起尿道狹窄、包皮萎縮和粘連，一般無自覺癥狀。尿道口明顯狹窄者可影響排尿，本病偶爾可伴發(fā)鱗狀細(xì)胞癌。如損害發(fā)生于包皮末端者，除具上述皮損外，還可形成包莖。ＢＡＲＢＡＧＬＩ等報(bào)道了１３０例男性BXO患者中最終有７例發(fā)展成為鱗狀細(xì)胞癌，提示了本病有潛在惡化的風(fēng)險(xiǎn)，普遍認(rèn)為，BXO以及其引起的包莖、包皮垢積聚是重要的致癌因素，據(jù)統(tǒng)計(jì)BXO的惡變率為2.3％～5.8％。三．檢查1.體格檢查包皮硬化，糜爛與龜頭粘連；包皮內(nèi)層和陰莖頭有界清的象牙白色扁平丘疹，尿道口常狹窄。2.組織病理檢查表皮角化過度、棘細(xì)胞層萎縮，基底細(xì)胞液化變性；真皮淺部膠原纖維明顯水腫和均質(zhì)化，彈力纖維消失，水腫區(qū)下面有帶狀淋巴組織細(xì)胞浸潤。病程呈慢性發(fā)展后，表皮可見萎縮，而炎癥和水腫減輕，真皮乳頭層變得更為致密和均質(zhì)化?；准?xì)胞空泡形成和真皮乳頭層水腫嚴(yán)重時(shí)，表皮真皮交界部可出現(xiàn)水皰。四．診斷根據(jù)病史、臨床癥狀、體格檢查和必要的輔助檢查，即可做出BXO的臨床診斷。有典型BXO臨床表現(xiàn)者不需外陰皮膚病理活檢亦可確診，如患者臨床表現(xiàn)不典型，臨床診斷存有疑慮，或體格檢查不排除癌前病變、惡性腫瘤以及其他常見的外陰皮膚疾病可能時(shí)，建議進(jìn)行活檢。1.常見于15～50歲的患有包莖和龜頭炎而未行包皮環(huán)切術(shù)者。2.皮損大多位于包皮內(nèi)側(cè)、龜頭、尿道口、冠狀溝。3.病變早期皮膚浸潤肥厚，色澤棕紅，表面脫屑，龜頭部及尿道口出現(xiàn)牙色白斑，病變部位組織萎縮、纖維化，失去正常的海綿樣感覺。4.組織病理表現(xiàn)為角化過度、棘細(xì)胞層萎縮，基底細(xì)胞液化變性，真皮淺部膠原纖維明顯水腫和均質(zhì)化，彈力纖維消失。不同階段的BXO病理特征不同，早期病變組織學(xué)改變細(xì)微，很難通過病理學(xué)識別和診斷。特別提醒的是下列情況下，應(yīng)該進(jìn)行皮膚活檢：（1）頑固性過度角化，持續(xù)潰瘍、糜爛和紅斑，新生疣狀或乳頭狀病變，皮膚增厚及懷疑瘤樣或惡性病變。（2）按照BXO標(biāo)準(zhǔn)治療效果不佳。（3）原因不明的色素沉著或減退。六．鑒別診斷1.龜頭銀屑病大多數(shù)患者在身體他處有銀屑病的損害，也可單發(fā)于龜頭和包皮內(nèi)面，表現(xiàn)為邊界清楚的光滑干燥性紅斑，刮之可見鱗屑。2.云母狀和角化性假上皮瘤性龜頭炎龜頭上可見孤立的境界分明的浸潤肥厚性皮損，或角化過度性斑塊，其上附有云母狀銀白色鱗屑，龜頭萎縮并失去正常彈性，一般無自覺癥狀。3.扁平苔蘚：具有苔蘚界面皮炎的基本特征，粒層楔狀肥厚，表皮突呈鋸齒狀延長，真皮淺層致密的淋巴細(xì)胞呈帶狀浸潤，無結(jié)締組織水腫和均質(zhì)化。4.局限性硬皮病：表皮可萎縮變薄，但無基底細(xì)胞液化變性，無毛囊性角栓，真皮前層彈力纖維存在。5.斑狀萎縮：早期紅斑性損害在真皮血管周圍常有中等度單一核細(xì)胞浸潤，少數(shù)病例的浸潤細(xì)胞可以中性粒細(xì)胞及嗜酸性細(xì)胞為主，并有核塵，顯示白細(xì)胞碎裂性血管炎的組織象。在彈力纖維減少的病例中，可見附著在彈力纖維上的單一核細(xì)胞。七．治療除部分青春期前BXO自然緩解外，大部分BXO患者需要積極干預(yù)和治療，并且強(qiáng)調(diào)即使是無癥狀者也應(yīng)接受治療，旨在延緩病變進(jìn)展，改善長期預(yù)后。推薦局部外用糖皮質(zhì)激素作為BXO的一線治療。對于藥物治療無效或局部嚴(yán)重粘連者，可選擇物理治療或手術(shù)治療，目的是緩解瘙癢癥狀、延緩病變進(jìn)展、預(yù)防并發(fā)癥和提高生活質(zhì)量。7.1一般治療魚肝油軟膏、維生素E霜等外用保濕潤滑劑作為VLS長期維持治療藥物，可以提高局部皮膚的屏障功能，改善外陰干澀等自覺癥狀。7.2藥物治療7.2.1外用糖皮質(zhì)激素外用糖皮質(zhì)激素是BXO的一線治療藥物，分為誘導(dǎo)緩解和維持治療兩個(gè)階段。誘導(dǎo)緩解階段建議局部外用糖皮質(zhì)激素軟膏或乳膏，連續(xù)3～4個(gè)月，50%以上的患者臨床癥狀消失，角化過度、出血和皸裂等皮損得到明顯改善。而維持治療階段則選用局部低劑量糖皮質(zhì)激素軟膏或乳膏，終生維持，達(dá)到控制外陰癥狀，減少復(fù)發(fā)率，降低包皮龜頭粘連形成和惡變的風(fēng)險(xiǎn)。需要強(qiáng)調(diào)的是，臨床醫(yī)生需向患者解釋長期治療的必要性及意義，誘導(dǎo)緩解治療后癥狀完全消失者維持治療的重要性。隨著用藥頻率的降低，患者癥狀或體征出現(xiàn)反復(fù)時(shí)，則需要重新調(diào)整和增加用藥頻次，待臨床癥狀緩解后逐漸減量維持。推薦0.05%丙酸氯倍他索軟膏作為BXO治療的外用糖皮質(zhì)激素的首選藥物。誘導(dǎo)緩解階段每日1次共4周，然后隔日1次，持續(xù)4周，最后每周2次，持續(xù)4周，共3個(gè)月。用藥劑量參照指尖單元（fingertipunit，F(xiàn)TU），1指尖單元是指從開口為5mm的藥膏管中擠出從食指指尖覆蓋到第一指間關(guān)節(jié)的藥量（約為0.5g）。青春期前患者，建議每個(gè)月復(fù)診評估；對于成年患者，則可以直接考慮用3個(gè)月誘導(dǎo)緩解后評估。維持治療階段是每周1次持續(xù)終生。該治療方案的完全緩解率和部分緩解率可達(dá)66%和33%?？匪崮姿扇楦嗟恼T導(dǎo)緩解和長期維持的療效與0.05%丙酸氯倍他索軟膏相當(dāng)，安全性更好，也可作為一線治療的選擇藥物。局部糖皮質(zhì)激素的強(qiáng)度分級如表所示，臨床上可根據(jù)患者的病情嚴(yán)重程度和治療反應(yīng)，酌情對藥物的種類、濃度、劑量和頻次作靈活調(diào)整。如外用藥物治療效果不佳，亦可考慮病灶內(nèi)單次局部注射糖皮質(zhì)激素。外用糖皮質(zhì)激素均可安全應(yīng)用于青春期前BXO患者。外用糖皮質(zhì)激素的主要副反應(yīng)包括：局部刺激、萎縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、毛囊炎等，一般用藥后3個(gè)月內(nèi)很少出現(xiàn)，而且停藥或換藥后副反應(yīng)可以得到緩解，對于高?；颊弑匾獣r(shí)可配合外用洗劑及抗生素，提高對局部感染的控制和預(yù)防。目前尚無資料表明長期外用糖皮質(zhì)激素與陰莖癌發(fā)生的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。7.2.2鈣磷酸酶抑制劑鈣磷酸酶抑制劑可作為BXO的二線治療藥物，如0.1%他莫克司乳膏（protopic）和1%吡美莫司（elidel）。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道，鈣磷酸酶抑制劑治療BXO的癥狀改善率在三分之一左右，病灶清除率約為四分之一。0.03%他克莫司乳膏可以用于兩歲以上BXO患者。他克莫司屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，常用于特應(yīng)性皮炎、銀屑病、扁平苔蘚等炎癥性皮膚病中。在歐洲進(jìn)行的一項(xiàng)他克莫司軟膏治療硬化性萎縮性苔蘚療效及安全性的多中心研究，治療對象包括32例BXO患者和52例女性硬化性萎縮性苔蘚患者。外用0.1%他克莫司軟膏16周，隨訪18個(gè)月。治療24周后，43%患者皮損完全消失，34%的患者皮損部分消退。最大的療效出現(xiàn)在第10～24周。鈣磷酸酶抑制劑只作為BXO二線治療的選擇，療效不及外用糖皮質(zhì)激素類藥物；鈣磷酸酶抑制劑的優(yōu)勢在于改善色素減退，不抑制膠原合成，不引起皮膚萎縮和激素性皮炎；缺點(diǎn)是緩解癥狀的作用較弱、起效慢、具有刺激性。長期系統(tǒng)性使用他克莫司有誘發(fā)淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞腫瘤和陰莖癌的風(fēng)險(xiǎn)，因而美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）建議連續(xù)使用不超過2年。我們建議局部外用0.1%他莫克司乳膏治療持續(xù)時(shí)間限制在16～24周以內(nèi)。7.2.3阿達(dá)姆單抗和維Ａ酸近期有研究報(bào)道，在ＭＧＬＳｃ病灶中腫瘤壞死因子、干擾素γ的水平顯著增高，基于此，ＬＯＷＥＮＳＴＥＩＮ等從銀屑病的治療中得出啟發(fā)，采用阿達(dá)木單抗病灶內(nèi)注射，隨訪１年后病灶明顯減輕縮小。維Ａ酸系統(tǒng)性治療也可應(yīng)用于本病，效果尚可，但是副作用較大，主要適用于重度病變或局部藥物治療無反應(yīng)的患者。7.3物理治療BXO的物理治療方法，創(chuàng)傷小、副反應(yīng)少，可適用于部分保守治療無效或藥物不耐受的患者。物理治療前行包皮龜頭組織活檢，排除惡性可能。7.3.1光動(dòng)力治療光動(dòng)力治療（photodynamictherapy，PDT）的原理是選用特定波長的光源照射包皮龜頭皮膚，誘發(fā)濃集于病變組織細(xì)胞中的光敏劑產(chǎn)生一系列光化學(xué)反應(yīng)，破壞病變組織，促進(jìn)細(xì)胞再生，從而達(dá)到治療的目的。有研究應(yīng)用5%5-ALA作為光敏劑、配合波長635nm的紅光治療VLS，每次照射10min，每周1次，持續(xù)10周。治療結(jié)束后臨床有效率達(dá)87.25%，治療后12個(gè)月未見復(fù)發(fā)。PDT的禁忌證為：卟啉癥或?qū)策^敏者；光敏性疾病患者（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、慢性光敏性皮炎等）。現(xiàn)有的觀察性研究結(jié)果尚無法確定PDT對BXO的準(zhǔn)確療效及遠(yuǎn)期作用，PDT治療BXO尚未得到廣泛的臨床應(yīng)用。7.3.2聚焦超聲治療聚焦超聲治療是利用超聲的良好穿透性和定位性，在不破壞表面組織的前提下，通過熱效應(yīng)破壞病變的真皮和皮下組織，促進(jìn)局部的微循環(huán)和組織修復(fù)，從而緩解癥狀和改善皮膚質(zhì)地。聚焦超聲治療推薦用于藥物治療無效或有藥物治療禁忌患者。7.3.3激光治療點(diǎn)陣式激光作用于外陰皮膚，使表皮細(xì)胞迅速汽化和脫落，刺激組織膠原蛋白重塑，從而改善BXO患者的癥狀，幫助恢復(fù)皮膚彈性，對于癥狀頑固、局部藥物治療無效的患者可以嘗試激光治療。7.3.4其他物理治療有研究報(bào)道使用紅光治療BXO，緩解率可達(dá)到99%。7.4手術(shù)治療手術(shù)治療適用于保守治療失敗、包皮龜頭粘連和可疑惡變患者。手術(shù)方式包括局部病灶切除術(shù)、單純切除術(shù)或包皮龜頭粘連松解術(shù)。尿道狹窄者可行尿道擴(kuò)張術(shù)。單純手術(shù)切除并不能達(dá)到根治BXO的目的，一般術(shù)后仍需配合藥物治療。7.4.1包皮環(huán)切包皮環(huán)切是BXO的基本治療措施，主要適應(yīng)于病變局限在包皮或侵犯龜頭但尚無嚴(yán)重瘢痕形成的患者。7.4.2尿道外口切開或整形本病多引起陰莖頭部病變，進(jìn)一步侵犯可引起尿道外口狹窄。尿道外口腹側(cè)切開或背側(cè)“Ｖ”形切開整形術(shù)目前用于治療尿道外口狹窄最常用的方法，而冠狀溝處尿道狹窄，則需采用擴(kuò)大的尿道外口切開術(shù)。需要注意的是，尿道外口狹窄的術(shù)后復(fù)發(fā)率較高，術(shù)前應(yīng)進(jìn)行充分的局部藥物治療，降低術(shù)后再狹窄的風(fēng)險(xiǎn)。7.4.3尿道成形或重建一些重度患者尿道組織廣泛受侵，尿道黏膜及板廣泛纖維化，形成較長段的尿道狹窄，需要徹底切除病變的尿道，代之以移植的皮瓣或黏膜。然而，生殖器皮瓣修復(fù)BXO相關(guān)尿道狹窄的復(fù)發(fā)率較高，提示了生殖器皮膚（如包皮、陰囊皮膚）可能已受病變侵犯，須使用生殖器外的皮膚或黏膜重建尿道。7.4.4會(huì)陰部造口對于一些高齡、多次移植物代替尿道重建失敗、BXO病變向球部尿道侵犯引起尿道板重度瘢痕化的患者，替代黏膜移植后成活幾率較低，會(huì)陰部造口可作為一種合適的選擇，或Ⅱ期再重建尿道。八．自我護(hù)理（我自己可以做些什么？）1.避免使用肥皂沐浴，可使用較為溫和的無香味沐浴乳等替代品。然而有些患者對水性制劑敏感，應(yīng)避免使用。2.小便后仔細(xì)擦拭干凈，盡可能避免尿液殘留，以免刺激皮膚。3.涂抹潤膚霜或凡士林等，以隔離尿液與皮膚。4.時(shí)常修剪陰毛，避免毛發(fā)繞在包皮與龜頭中間。5.在性生活中使用潤滑劑，以避免過度的摩擦。6.如果有抽煙的習(xí)慣，請停止抽煙。這樣可以降低罹患陰莖癌的風(fēng)險(xiǎn)。7.對于患有或曾經(jīng)患有BXO的男性患者，應(yīng)當(dāng)終生堅(jiān)持規(guī)律的自我檢查。當(dāng)發(fā)現(xiàn)皮膚病變難以被類固醇乳膏抑制時(shí)，特別是出現(xiàn)持續(xù)性皮膚增厚或疼痛時(shí)，應(yīng)當(dāng)立即就醫(yī)，以免延誤治療。若懷疑皮膚癌變，可以進(jìn)行皮膚活檢。九．預(yù)后BXO為慢性進(jìn)展性疾病，病程遷延可引起局部解剖改變、功能失常、甚至惡變。本病在正確治療下惡變的可能性很小，研究表明該病總體惡變率為5%，但惡變者進(jìn)展迅速，為此BXO的長期隨訪極為重要，隨訪時(shí)間一般為治療后第3、6、12個(gè)月，之后每6～12個(gè)月隨訪1次。BXO惡變的主要危險(xiǎn)因素是高齡和過度角化病損的存在，因而對治療后仍有過度角化皮損的患者，更應(yīng)加強(qiáng)隨訪，必要時(shí)再次活檢排除惡變。重視醫(yī)患溝通和患者教育，包括耐心向患者解釋病情，告知患者BXO為慢性疾病，了解患者的醫(yī)療期待，告知治療的預(yù)期效果。醫(yī)生需向患者準(zhǔn)確展示藥物準(zhǔn)確的涂抹部位，以防激素類藥物引發(fā)正常部位的皮膚萎縮。規(guī)范治療可以降低BXO發(fā)生惡病的風(fēng)險(xiǎn)。叮囑患者避免局部機(jī)械損傷。例如不穿緊身衣、不用硬質(zhì)車座等。尿液能夠誘導(dǎo)和加劇病情，需盡量避免皮膚接觸尿液，囑患者排尿后拭干、排尿前后或游泳前后使用保濕霜保護(hù)皮膚。十．總結(jié)及展望BXO是一種病因不明的慢性炎癥性皮膚病，常侵犯尿道引起排尿困難。包莖可能是本病發(fā)生的重要原因，因?yàn)樵诎o患者中本病的發(fā)病率顯著升高。早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是控制本病發(fā)展的關(guān)鍵，建議早期進(jìn)行組織活檢，通過局部應(yīng)用皮質(zhì)類固醇激素等藥物，早期病變可得到緩解，并延緩進(jìn)一步發(fā)展，減少惡變的風(fēng)險(xiǎn)。然而對于BXO相關(guān)尿道狹窄的治療，一直是困擾泌尿外科醫(yī)師的棘手問題，使用替代材料進(jìn)行尿道重建是目前主要的治療措施，包括口腔黏膜、結(jié)腸黏膜等，其中口腔黏膜應(yīng)用最多且效果最好，已成為臨床重建尿道的金標(biāo)準(zhǔn)，但遺憾的是取材有限，且易引起供體部位并發(fā)癥等。2021年11月28日
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