苯丙酮尿癥 phenylketonuria，PKU 由于肝臟苯丙氨酸羥化酶缺陷導致苯丙氨酸代謝異常。 發(fā)病率： 我國發(fā)病率約為1/11000 致病原因： 編碼苯丙氨酸羥化酶的PAH基因變異，導致肝臟苯丙氨酸羥化酶活性降低或缺乏。 臨床表現(xiàn)： 患者輕重不同，臨床根據(jù)治療前最高的血苯丙氨酸濃度或天然蛋白攝入足夠情況下血苯丙氨酸濃度分類。 根據(jù)治療前苯丙氨酸血濃度分為： ① 經(jīng)典型苯丙酮尿癥：血苯丙氨酸1200mol/L。3-6個月逐漸出現(xiàn)智力運動發(fā)育遲緩，頭發(fā)由黑變黃，精神行為異常，皮膚毛發(fā)淺淡，尿液、汗液有鼠臭味，小頭。半數(shù)患兒發(fā)生癲癇。 ② 輕度苯丙酮尿癥：血苯丙氨酸360～1200mol/L。 嬰幼兒期智力正?；蜉p度智力發(fā)育落后，年長后一些患者有智力運動倒退、精神行為異常、孤獨癥樣行為、性格改變、腦白質(zhì)損害。 ③ 輕度高苯丙氨酸血癥：血Phe 120～360mol/L，多無癥狀。 遺傳缺陷： PAH基因雙等位基因致病突變，常染色體隱性遺傳。 確診方法： 血苯丙氨酸或氨基酸測定，四氫生物蝶呤負荷試驗，PAH基因分析。 治療： 低苯丙氨酸飲食治療，部分患者四氫生物蝶呤有效。

目前，隨著出生缺陷三級防控的不斷加強，新生兒出生三天后采集足跟血做遺傳代謝病篩查，篩查率近100%，幾乎所有的家長都知道，一滴血篩查幾十種疾病。那么，當你接到寶寶足跟血篩查未通過的通知時，該如何應對呢？今天我們就來聊一聊如何應寶寶足跟血篩查陽性——苯丙氨酸篩查陽性苯丙氨酸篩查，是我們對高苯丙氨酸血癥的篩查，包括一組疾病，當然最常見的就是老百姓所說的苯丙酮尿癥啦。苯丙氨酸篩查大于2或者實驗室切值，也就是我們所說的篩查陽性，需要復查，苯丙氨酸兩次檢查均大于2，我們就考慮高苯丙氨酸血癥，需要進入到鑒別診斷流程。高苯丙氨酸血癥一共有4種基因類型，不同的基因類型處理方法不同。一、苯丙氨酸羥化酶基因缺陷引起的。苯丙氨酸在2~6之間的，不需要治療，也不會對寶寶智力發(fā)育造成影響，隨訪即可。苯丙氨酸大于6，需要特殊飲食控制治療。二、其他類型的，根據(jù)苯丙氨酸濃度，給予不同的藥物治療。三、所以，接到篩查陽性通知的時候，千萬不要驚慌，一定要搞清楚篩查值是多少？不同的篩查結果可能復查結局不同。1、如果苯丙氨酸篩查稍微高一點，那么復查正常的可能性蠻大，不必驚慌，正常復查就可以了。2、如果苯丙氨酸大于6，復查依然大于6的可能性很大，也就是需要馬上治療的可能性很大，請接到通知的第一時間，前去復查診斷治療，切不可抱僥幸心理，耽誤治療的最佳時機。家長常見的有兩種極端類型，一種是過度焦慮型，從接到通知的那一刻起，就堅信寶寶是一個有疾病的孩子，哭哭啼啼焦慮不堪，感覺天塌下來了。一種是過于冷漠自欺欺人型，雖然醫(yī)生一再強調(diào)，寶寶需要馬上復查治療，但是依然不予理睬，相信自己的孩子看起來是正常的，肯定沒有問題，或者自己家里祖祖輩輩都沒有遺傳代謝病，怎么可能是遺傳病呢？在這里醫(yī)生奉勸各位家長理性對待篩查陽性這件事，不必驚慌，不要冷漠，按照醫(yī)生的要求，在規(guī)定的時間帶寶寶復查，同時耐心等待復查結果。

血液苯丙氨酸濃度高于2mg/dl（120umol/l），稱為高苯丙氨酸血癥。低出生體重兒、慢性肝損害患兒可出現(xiàn)一過性高苯丙氨酸血癥，酪氨酸尿癥患兒血苯丙氨酸濃度也輕度增高，遺傳性高苯丙氨酸血癥會出現(xiàn)持續(xù)性血苯丙氨酸增高。 遺傳性高苯丙氨酸血癥病因包括兩類遺傳缺陷：1、苯丙氨酸羥化酶異常，臨床表現(xiàn)為典型苯丙酮尿癥（PKU）和高苯丙氨酸血癥。2、苯丙氨酸羥化酶的輔酶四氫生物蝶呤的代謝缺陷所致的BH4缺乏癥。 典型苯丙酮尿癥（PKU）是由于苯丙氨酸（PA）代謝途徑中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能轉變成為酪氨酸，導致苯丙氨酸及其酮酸蓄積，并從尿中大量排出。本病在遺傳性氨基酸代謝缺陷疾病中比較常見，其遺傳方式為常染色體隱性遺傳。臨床表現(xiàn)不一，主要臨床表現(xiàn)有：1、生長發(fā)育遲緩 除軀體生長發(fā)育遲緩外，主要表現(xiàn)在智力發(fā)育遲緩。表現(xiàn)在智商低于同齡正常兒，生后4～9個月即可出現(xiàn)。語言發(fā)育障礙尤為明顯。 2、神經(jīng)精神表現(xiàn) 反復發(fā)作的抽搐，但隨年齡增大而減輕。肌張力增高，反射亢進。常有興奮不安、多動和異常行為。 3、皮膚毛發(fā)表現(xiàn) 皮膚常干燥，易有濕疹和皮膚劃痕癥。由于酪氨酸酶受抑，使黑色素合成減少，故患兒毛發(fā)色淡而呈棕色。 4、由于苯丙氨酸羥化酶缺乏，苯丙氨酸從另一通路產(chǎn)生苯乳酸和苯乙酸增多，從汗液和尿中排出而有霉臭味（或鼠氣味）。 典型的典型苯丙酮尿癥患兒早期診斷、早期的低苯丙氨酸飲食，可以有效的保證患兒的正常發(fā)育。對于BH4缺乏癥患兒需長期四氫生物蝶呤替代治療，同時補充左旋多巴、5-羥色胺，低苯丙氨酸飲食對于BH4缺乏癥無效。 新生兒足跟血篩查發(fā)現(xiàn)苯丙氨酸升高，可能是一過性的升高，也可能存在器質(zhì)性疾病，在發(fā)現(xiàn)新生兒苯丙氨酸升高時，需要再次復查，如果復查正常，后期注意監(jiān)測和觀察。但復查后仍升高，要注意苯丙酮尿癥的可能性，要早起的飲食、藥物干預，并可進一步基因檢查，明確分型。

一、基本概念苯丙酮尿癥(PKU)或稱苯丙氨酸羥化酶缺乏癥，是先天代謝性疾病的一種，是由于基因突變導致肝中苯丙氨酸羥化酶（PAH）缺陷，引起苯丙氨酸（PA）代謝障礙，導致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，引發(fā)一系列臨床癥狀。是一種常染色體隱性遺傳病。我國的發(fā)病率為8.5/10萬、二、發(fā)病機理苯丙氨酸(PA)是一種人體必需氨基酸，參與構成各種蛋白質(zhì)成分。正常情況下，攝入的PA中約有50%左右用于合成各種成分的蛋白質(zhì)，其余部分在苯丙氨酸羥化酶的作用下變?yōu)槔野彼?，再?jīng)其他酶的作用轉化為多巴、多巴胺、腎上腺素、去甲腎上腺素及黑色素等。苯丙氨酸羥化酶是復合酶系統(tǒng)，除羥化酶外，還有二氫蝶呤還原酶及輔酶四氫生物蝶呤。任何一種酶缺陷，均可引起血苯丙氨酸增高。由于苯丙氨酸羥化酶基因突變，使肝內(nèi)苯丙氨酸羥化酶缺乏，氧化過程發(fā)生障礙，苯丙氨酸在體內(nèi)堆積，通過其他途徑進行代謝產(chǎn)生了苯丙酮酸（有害物質(zhì)）。PAH活性減低還能使酪氨酸受抑制，代謝產(chǎn)物異常增高，積蓄于組織、血漿和腦脊液中，大量從尿中排出，產(chǎn)生苯丙酮尿癥。三、癥狀體征1.智力典型PKU患兒出生時大多表現(xiàn)正常，在1～6個月后嬰兒逐步出現(xiàn)智商降低，出現(xiàn)易激惹、嘔吐、過度活動或焦躁不安，有些嬰兒出現(xiàn)濕疹。身體或衣服可聞到特殊的霉味或“鼠味”，是該病患兒的特征性表現(xiàn)；智力低下是本病最常見的癥狀，約90%以上的患兒可有中至重度智力低下。2.行為與發(fā)育患兒1歲后，運動發(fā)育明顯落后、語言障礙、步態(tài)笨拙、雙手細震顫、協(xié)調(diào)障礙、姿勢怪異及重復性手指作態(tài)等。行為異常有多動、易激惹、激越行為和情緒不穩(wěn)等。3.癲癇是本病的特征之一，約25%的嚴重智力遲鈍患兒有癲癇發(fā)作，1歲左右發(fā)病，。臨床表現(xiàn)最常見為屈肌痙攣，其次為失神性發(fā)作和全面性強直-陣攣性發(fā)作，也可見嬰兒痙攣癥。嬰兒痙攣隨增齡齡而減少，轉為小發(fā)作或大發(fā)作。4.體態(tài)、生長多數(shù)正常；90%的患兒有黑色素缺乏，皮膚特別白（非白化?。?，頭發(fā)淡黃或棕色，虹膜色素淡呈棕黃色；常見有前牙稀疏、并指、脊柱裂等。5.CT可見腦萎縮。四、遺傳規(guī)律致病基因PAH位于12號染色體長臂（12q24.1），為常染色體隱性遺傳。2個雜合子（致病基因攜帶者）婚配后子女有1/4的發(fā)??；近親結婚的子代中多見。如果基因突變的堿基對不同，臨床表現(xiàn)的嚴重程度差異很大，從典型的PKU到輕度高苯丙氨酸血癥。五、遺傳學診斷99%的高苯丙氨酸血癥或PKU都是由于PAH突變引起，1%是由于輔因子生物合成或再生有障礙所致。PAH突變可累及外顯子和內(nèi)含子，可為錯義突變或無義突變。突變類型有點突變、插入或缺失、提前停止編碼、剪接和多態(tài)性。突變的基因型有純合子、雜合子和復合性雜合子?，F(xiàn)在確認的PAH突變有350種以上?，F(xiàn)在可以通過基因測序技術檢測家族內(nèi)的苯丙酮尿癥的基因。生育過苯丙酮尿癥患兒的家庭，再次懷孕生育苯丙酮尿癥患兒的概率為25%，盲目生育導致患兒出生的可能性極大。現(xiàn)在可以通過產(chǎn)前診斷避免生育患兒。

這是最近在門診被問到最多的問題。今天，李醫(yī)生來跟大家聊聊遺傳病的那些事兒。民間盛傳這種“胎里帶”的疾病是“不治之癥”，一旦患病，則伴隨終生，輕者影響生活質(zhì)量，重者則威脅生命。因此，一旦拿到遺傳病診斷書的患兒家長就像拿到“死亡通知書”一樣陷入悲痛，很多人甚至選擇放棄治療。但實際上，遺傳病不但是可控制治療的，而且是可以預防的，甚至有一些是可以臨床治愈的。因此，大家一定不要聽信遺傳病＝“不治之癥”這種言論，更不要輕易放棄對孩子的治療。一旦發(fā)現(xiàn)孩子有異常，第一時間到正規(guī)醫(yī)院進行規(guī)范治療才是上上之選。遺傳病雖然聽著很可怕，但其實可臨床治愈的遺傳病并不少，例如苯丙酮尿癥、甲基丙二酸尿癥、戊二酸尿癥、原發(fā)性肉堿缺乏癥、同型半胱氨酸血癥等遺傳代謝病。這些患兒如果早期能得到規(guī)范化治療，大部分預后都很好，部分患兒甚至可達到臨床治愈。苯丙酮尿癥一旦確診，需立即開始治療，開始治療的年齡越小，預后越好。新生兒期開始治療的患兒智力運動發(fā)育可接近正常人；3月齡后開始治療的患兒則會出現(xiàn)程度不等的智能低下；3-5歲才開始治療者，就很可能伴發(fā)智能障礙、癲癇發(fā)作和行為異常等疾病損害。原發(fā)性肉堿缺乏癥同樣是一種預后較好的疾病，早期治療不但可以控制疾病進展，大部分癥狀甚至可以逆轉；但對于無癥狀的患兒如果疏于預防，一旦發(fā)生感染和饑餓等原因誘發(fā)的急性代謝失調(diào)和急性死亡等嚴重癥狀，可能直接危及生命。甲基丙二酸尿癥重者可在新生兒期發(fā)病，輕者可于成人以后發(fā)病。維生素B12有效型患兒，無癥狀期或疾病早期開始治療，可明顯改善預后，國內(nèi)外均有許多經(jīng)治療后健康成長的報道?？梢?，對于很多遺傳病，如果在確診后進行及時、規(guī)范的治療是可以取得很好的臨床療效的。當然，并不是所有的遺傳病治療后都能達到臨床治愈，但對于很多遺傳病，盡早明確病因，做到精準治療，可以控制病情發(fā)展速度，減少嚴重并發(fā)癥的發(fā)生。同型半胱氨酸血癥對于I型患者來說，大劑量維生素B6對半數(shù)患兒有效，早期診斷和治療可以預防或減輕疾病癥狀和各種并發(fā)癥；對已經(jīng)出現(xiàn)晶狀體脫位、體重不增等癥狀的，可控制疾病的發(fā)展速度，減緩其進展；但對于缺乏規(guī)范治療，已出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥如智力低下、血栓栓塞等癥狀的患者，則難以逆轉疾病損害。那么對于現(xiàn)階段沒有特效治療藥物的遺傳病，我們就可以放任不管了嗎？當然不是！明確診斷對于所有遺傳病來說都至關重要，對于無特效治療藥物的疾病，我們可以通過正規(guī)的康復訓練及輔助治療，在改善患兒生活質(zhì)量的同時，也讓患兒日后有機會能夠做到生活自理，從而減輕家庭壓力及負擔。對于高危產(chǎn)婦，尤其是有遺傳疾病生育史的家庭，明確基因診斷對于預防再次分娩相同疾病患兒具有重要的意義。隨著二代測序技術的廣泛應用，遺傳病的基因診斷率大大提高，越來越多的遺傳病獲得基因診斷，為準確的遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷提供了可靠的依據(jù)，使越來越多的家庭避免悲劇的再次發(fā)生。

苯丙酮尿癥孩子由于不能過多吃苯丙氨酸，所以在患病期間（感冒、拉肚子等等）注意如下：1.口服藥物先看藥品說明書。藥品說明書上如果標示藥品含有苯丙氨酸或者阿斯巴甜則禁忌不能吃，如果沒有標示，也確實沒有找到可以代替的藥品，那就先治療，疾病恢復停藥后一周復查血，短時間內(nèi)影響不會太大，治病重要。2.靜脈用藥原則上不考慮是否含有苯丙氨酸，一般不會含有，但是注射用氨基酸溶液里面是含有苯丙氨酸的，除非萬不得已否則禁忌使用。3.有病期間孩子食欲不好，首先保證吃飽，所以飲食控制在不能保證的情況下血值會有波動，暫時不測血值，疾病恢復后按照特食要求飲食一周后采血復查。本文系李風俠醫(yī)生授權好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權請勿轉載。

什么是苯丙酮尿癥苯丙酮尿癥是一種常染色體隱性遺傳病，是基因缺陷導致患者體內(nèi)苯丙氨酸羥化酶缺乏，引起患者對苯丙氨酸代謝障礙，造成苯丙氨酸在體內(nèi)蓄積，對神經(jīng)系統(tǒng)造成損害，下游代謝產(chǎn)物酪氨酸缺乏，呈現(xiàn)出頭發(fā)黃、皮膚白等黑色素缺乏的表現(xiàn)，尿中苯丙氨酸代謝產(chǎn)物如苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸排出增多，導致尿液出現(xiàn)特征性的鼠尿味，故稱苯丙酮尿癥。 苯丙酮尿癥臨床表現(xiàn)新生兒期多無癥狀，如果沒有得到及時有效的治療，在2-3月會逐漸出現(xiàn)運動、智力落后，頭發(fā)黃、皮膚白，6月-1歲表現(xiàn)出明顯的智力、語言、運動等落后。 診斷與鑒別診斷一、診斷：苯丙氨酸>2.0mg/dL,苯丙氨酸/酪氨酸>2。 二、鑒別診斷：四氫生物喋呤缺乏癥（BH4D）。四氫生物喋呤（BH4）是苯丙氨酸羥化酶的輔酶，故BH4缺乏時也會出現(xiàn)血苯丙氨酸及相應比值明顯升高。 治療這類患者需終生低苯丙氨酸飲食，美國最新指南要求終生苯丙氨酸