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孫彥主任醫(yī)師 青島大學(xué)附屬醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科 呼吸道硬結(jié)病為較少見的慢性進(jìn)行性傳染性肉芽腫性炎癥，可累及鼻、咽、喉、軟腭、鼻竇及氣管等處，由于最常侵犯鼻部，亦稱鼻硬結(jié)病。呼吸道硬結(jié)病的發(fā)病有一定的地區(qū)性，在非洲、中美洲和南美洲、中歐南部和東歐、中東及我國相對多見；晚近來自非流行地區(qū)報道的病例有所增加，據(jù)認(rèn)為可能系移民的增加所致。近年來，隨著病理學(xué)、影像學(xué)和內(nèi)鏡技術(shù)等發(fā)展以及抗菌藥物、手術(shù)與藥物綜合應(yīng)用等方面經(jīng)驗(yàn)的積累，呼吸道硬結(jié)病的診斷和治療取得一些進(jìn)展。［呼吸道硬結(jié)病的診斷和輔助診斷］1.病理學(xué)診斷。病理學(xué)診斷是呼吸道硬結(jié)病的確診依據(jù)，但某些情況下因Mikulicz細(xì)胞及Russel小體尚未形成或已消失而難以診斷，故有時須多次活檢。在組織學(xué)上診斷鼻硬結(jié)病的關(guān)鍵是在吞噬細(xì)胞內(nèi)找到克雷伯鼻硬結(jié)桿菌，美藍(lán)和Geimsa 染色對游離于組織之外的細(xì)菌有良好的顯色效果，但對組織內(nèi)的細(xì)菌卻很難把它與背景區(qū)分出來；張盛忠等［1］通過對多種組織化學(xué)染色的對比，觀察到Warthin－Starry染色為顯示組織內(nèi)克雷伯鼻硬結(jié)桿菌的滿意方法。采用免疫過氧化酶技術(shù)對活檢組織標(biāo)本中的克雷伯鼻硬結(jié)桿菌進(jìn)行識別，具有較高的敏感性和特異性；各種識別活檢組織中克雷伯鼻硬結(jié)桿菌的方法中，免疫過氧化酶技術(shù)可靠性最高［2］。采用O2K3抗體對克雷伯鼻硬結(jié)桿菌K抗原進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測可作為確定診斷的方法［3］。2.呼吸道硬結(jié)病的影像學(xué)表現(xiàn)。CT掃描、核磁共振成像（MRI）有助于了解病變的范圍，對一般體檢難以觀察的部位的病變的發(fā)現(xiàn)具有重要意義；此外，呼吸道硬結(jié)病的CT、 MRI改變有某些的特點(diǎn)，對診斷有一定意義。Abou-Seif等[4]對37例呼吸道硬結(jié)病患者進(jìn)行CT掃描研究，觀察到鼻、鼻竇及鼻咽部的主要所見為大小不一的軟組織腫塊，病變的特點(diǎn)為質(zhì)地均一、影像不增強(qiáng)和邊界輪廓清晰；咽顱底筋膜不受侵犯、病變不侵入咽旁間隙等表現(xiàn)有助于和惡性腫瘤、致死性真菌感染等鑒別；病變在聲門下區(qū)可形成不規(guī)則的向心性狹窄。Prince等[3]總結(jié)氣管硬結(jié)病氣管的CT改變特點(diǎn)為氣管壁增、氣管和聲門下黏膜的結(jié)節(jié)狀改變、氣管和主支氣管的向心性狹窄；狹窄的區(qū)域可為局灶性或彌漫性，呈軟組織密度，無鈣化。 Razek等[5]觀察到增殖期呼吸道硬結(jié)病的MRI特征性改變表現(xiàn)在T1和T2加權(quán)像均呈高信號強(qiáng)度。3.內(nèi)鏡在呼吸道硬結(jié)病診斷中的應(yīng)用。鼻內(nèi)鏡、纖維鼻咽喉鏡及支氣管鏡等內(nèi)鏡檢查，有助于隱匿部位的硬結(jié)病的發(fā)現(xiàn)，對早期診斷和隨訪具有重要價值。Soni［6］采用鼻內(nèi)鏡經(jīng)尖牙窩穿刺對20例鼻硬結(jié)患者的上頜竇受累的情況進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)12例存在上頜竇改變，表現(xiàn)為淺表性炎癥伴有（或不伴有）潰瘍改變者3例、萎縮性病變并有稠厚分泌物者2例、肉芽腫性病變者5例、瘢痕及增厚者2例，其中上頜竇前下部和內(nèi)壁更易受累。Gamea等[7]通過鼻硬結(jié)患者的CT和鼻內(nèi)窺鏡觀察，認(rèn)為篩竇受累實(shí)際上較以往估計的發(fā)生率高。某些呼吸道硬結(jié)病的肉芽腫組織可造成鼻竇骨質(zhì)的移位、萎縮或完全吸收，其方式與良性腫瘤相似。Soni［8］對20例呼吸道硬結(jié)病患者進(jìn)行鼻咽內(nèi)鏡檢查，觀察到6例病變侵犯咽鼓管咽口周圍，病變包括伴有結(jié)痂的萎縮、肉芽腫和纖維化增厚；病變包括淺表炎癥1例，黏膜萎縮結(jié)痂1例、肉芽腫形成2例、瘢痕增厚1例；咽鼓管病變與鼻內(nèi)病變相關(guān)，肉芽腫期患者咽鼓管咽口受累較多見。對呼吸道硬結(jié)病患者進(jìn)行纖維支氣管鏡檢查對其喉、氣管、支氣管病變的早期診斷有重要意義。氣管、支氣管硬結(jié)病的支氣管鏡檢查所見變化多樣，早期可見白綠相間的痰痂附著于氣道壁，這些痰痂進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)可有較多的病原菌生長［3］。Al Jahdali等［9］報道1例以呼吸困難為主要診癥狀的呼吸道硬結(jié)病患者，長期誤診為哮喘，經(jīng)支氣管鏡檢查發(fā)現(xiàn)的自聲門下起氣管腔狹窄達(dá)70％－80％向心性不規(guī)則狹窄，長達(dá)4m。4.細(xì)菌學(xué)檢驗(yàn)?？死撞怯步Y(jié)桿菌可能是一種兼性胞內(nèi)菌，具有抵抗巨吞噬細(xì)胞降解，可在巨吞噬細(xì)胞內(nèi)大量繁殖和傳播的能力［1］。Gaafar等［10］將克雷伯鼻硬結(jié)桿菌經(jīng)尾靜脈注射于白變種鼠，每周1次，連續(xù)5周；結(jié)果表明實(shí)驗(yàn)鼠66.7%的鼻部、46.7%的喉部、26.7%的肺部和20%的肝部出現(xiàn)硬結(jié)病的病理組織學(xué)改變；采用細(xì)菌學(xué)技術(shù)可在實(shí)驗(yàn)鼠36.7%的鼻部、30%的喉部和20%的肺部發(fā)現(xiàn)克雷伯鼻硬結(jié)桿菌，進(jìn)一步證實(shí)克雷伯鼻硬結(jié)桿菌對呼吸道硬結(jié)病的致病作用。血清學(xué)診斷具有較大的臨床意義，采用補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn)可望發(fā)現(xiàn)臨床尚無典型改變的早期患者。病變組織和（或）分泌物克雷伯鼻硬結(jié)桿菌培養(yǎng)有助于本病的診斷，Omeroglu 等［11］報道只有60％的患者克雷伯鼻硬結(jié)桿菌培養(yǎng)可獲得陽性結(jié)果，故細(xì)菌學(xué)診斷只能起輔助作用。5.呼吸道硬結(jié)病患者免疫功能的檢測。呼吸道硬結(jié)病患者抑制性/細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞較健康人增高，表明其細(xì)胞免疫功能受到抑制，反映機(jī)體對細(xì)菌入侵的反應(yīng)能力下降；呼吸道硬結(jié)病病變組織中CD4降低、CD8升高，CD4/CD8比值改變，可能存在T淋巴細(xì)胞應(yīng)答的抑制［12］。張盛忠等［13］觀察到呼吸道硬結(jié)病病變組織中T細(xì)胞數(shù)量很少、漿細(xì)胞數(shù)目很多,表明存在局部細(xì)胞免疫功能降低的特點(diǎn)。［呼吸道硬結(jié)病的治療］1. 抗感染治療?？垢腥局委熓呛粑烙步Y(jié)病治療的主要方法，對抗感染藥物及其用藥方法的選擇須根據(jù)患者的病情、全身情況及年齡等多種因素進(jìn)行深入的分析，制訂個體化的治療方案。治療過程中反復(fù)活檢有助于制訂抗感染治療的療程。鏈霉素、四環(huán)素長程治療是傳統(tǒng)的治療方法，但副作用和患者的耐受性較差為其存在的主要問題［14］。在抗生素中，目前最常采用的藥物仍為鏈霉素肌肉注射，其突出的不良反應(yīng)為耳毒性和腎毒性。張盛忠等［13］報道采取鏈霉素加利福平治療呼吸道硬結(jié)病，觀察6 周左右療效顯著。Perkins等［15］通過克雷伯鼻硬結(jié)桿菌進(jìn)行體外藥物敏感試驗(yàn)觀察到，該菌可被復(fù)方新諾明、羥氨芐青霉素-克拉維酸鹽、氯霉素、環(huán)丙沙星、頭孢氨芐、頭孢呋新、頭孢泊肟等在臨床可以達(dá)到的濃度下被抑制。竇艷玲等［16］在手術(shù)切除病變后，采用頭孢噻鈉與環(huán)丙沙星聯(lián)合用藥治療1例鼻竇硬結(jié)病，用法為每日靜脈點(diǎn)滴頭孢噻肟鈉2g、環(huán)丙沙星0.4g（分2次給藥），療程4周，隨訪半年無復(fù)發(fā)。盡管許多孢菌素類抗生素對克雷伯鼻硬結(jié)桿菌有效，但多須注射給藥，長期用藥會帶來很多其它的臨床問題等原因，采用頭孢菌素類抗生素治療呼吸道硬結(jié)病的報道仍不多見，尚缺少大宗病例治療的經(jīng)驗(yàn)。氟喹諾酮類藥物用于呼吸道硬結(jié)病的治療值得研究。環(huán)丙沙星為氟喹諾酮類中的重要藥物，Badia等［14］報道口服環(huán)丙沙星治愈1例呼吸道硬結(jié)病患者，其認(rèn)為環(huán)丙沙星具有可以口服、有較高的組織藥物濃度、在巨吞噬細(xì)胞中濃縮、適用于呼吸道硬結(jié)病的治療的特點(diǎn)。全身應(yīng)用利福平和利福平油膏局部應(yīng)用治療鼻硬結(jié)病均可取得較好療效。Leibovitz等［17］采用3% 利福平油膏局部應(yīng)用，治療1例因藥物副作用而不能耐受口服抗生素治療的81歲的患者，用3% 利福平油膏6星期后病變清除，隨訪18個月無復(fù)發(fā)。2.放射治療。放射治療對肉芽腫期病變可獲得較快的近期效果，但單純放射治療后極易復(fù)發(fā)，故必需結(jié)合抗生素有放治療,方可根治。放射治療的主要機(jī)制是抑制肉芽腫增生,減少瘢痕形成,而對克雷伯鼻硬結(jié)桿菌無直接殺傷作用［18］。由于放射治療尚可在放射野內(nèi)誘發(fā)惡性腫瘤，其應(yīng)用于呼吸道硬結(jié)病的治療須十分慎重。3. 手術(shù)治療。呼吸道硬結(jié)病的病變增殖或瘢痕形成，可導(dǎo)致鼻塞、鼻咽部及口咽部狹窄或喉阻塞，嚴(yán)重的鼻腔和其它呼吸道結(jié)構(gòu)改變和功能障礙，許多患者對抗感染藥物治療不敏感，有時需手術(shù)治療?；钴S的肉芽腫期病變是否適宜手術(shù)尚有爭議，有學(xué)者認(rèn)為對局限性增殖、腫塊者在抗生素治療的同時施以手術(shù)可縮短療程，避免畸形發(fā)生。我們以往的經(jīng)驗(yàn)提示，對病變增殖嚴(yán)重而影響鼻部及咽、喉部呼吸功能的肉芽腫期患者，可在進(jìn)行抗感染治療的同時手術(shù)切除病變或成形，對硬結(jié)病呈瘤樣增生，以及侵犯鼻竇等部位者需切除病變；手術(shù)的同時必須進(jìn)行正規(guī)足量的抗感染藥物治療至療程結(jié)束；手術(shù)加抗感染的綜合治療對某些嚴(yán)重呼吸道梗阻病例，可較快地改善呼吸功能，提高療效［19］。史劍波等［20］治療1例86歲的肉芽腫期鼻硬結(jié)病患者，方法為丁胺卡那霉素0.4g，1日2次靜脈滴注15天，之后經(jīng)鼻內(nèi)鏡下切除病變，在給予丁胺卡那霉素0.4g靜脈滴注7天，隨訪6個月未見復(fù)發(fā)。對累及喉的呼吸道硬結(jié)病患者，若伴有Ⅱ度及Ⅱ度以上喉阻塞，宜先行氣管切開術(shù)后再作進(jìn)一步治療，以便盡早解除呼吸困難、預(yù)防窒息的發(fā)生［21］。對已有瘢痕形成并已致畸形的呼吸道硬結(jié)病患者，手術(shù)治療是唯一有效的方法，對咽、喉部及氣管嚴(yán)重狹窄者，應(yīng)用組織瓣充分增加狹窄部的管壁，以期解除狹窄，達(dá)到成形的目的。我們體會，呼吸道硬結(jié)病侵犯喉部導(dǎo)致瘢痕性喉狹窄的手術(shù)有其特殊性，硬結(jié)病造成的瘢痕較為深在和廣泛，手術(shù)中宜盡量保護(hù)喉黏膜，避免過多的組織破壞，以防再次形成瘢痕；對杓狀軟骨、環(huán)杓關(guān)節(jié)等關(guān)鍵部位應(yīng)盡量避免損傷，防止導(dǎo)致或加重聲帶的運(yùn)動障礙；對嚴(yán)重的喉氣管狹窄者可應(yīng)用黏膜瓣、骨肌瓣等組織充分增加狹窄部的管腔和支架以期解除狹窄［21］。Albuquerque 等［22］對呼吸道硬結(jié)病后遺的咽部嚴(yán)重瘢痕采用激光手術(shù)取得較好效果。Prince等［3］認(rèn)為對氣管、支氣管的顯著的纖維性狹窄有時可采用硬支氣管鏡下氣囊機(jī)械擴(kuò)張進(jìn)行治療。 Al Jahdali 等［9］對1例氣管硬結(jié)病患者采用激光切除病變，隨后給予環(huán)丙沙星和復(fù)方新諾明治療，隨訪1年無癥狀，活檢無復(fù)發(fā)。4. 綜合治療與隨訪。呼吸道硬結(jié)病強(qiáng)調(diào)采用綜合治療，必須在對患者的病情、全身因素和其它各種具體情況進(jìn)行個體化的綜合的深入思考的基礎(chǔ)上，選擇和制訂治療方案。要理科學(xué)和智地評價各種治療方法的優(yōu)點(diǎn)和局限性。經(jīng)活檢證實(shí)硬結(jié)病病理改變消失方可認(rèn)為治愈，治療中反復(fù)多次活檢有助于判斷停藥時機(jī)。呼吸道硬結(jié)病經(jīng)過治療后，克雷伯鼻硬結(jié)桿菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)為陰性，活檢顯示呼吸道硬結(jié)病的特征性病理改變消失，方可認(rèn)為治愈。無論采用何種方法治療，呼吸道硬結(jié)病均易復(fù)發(fā)。長期的隨訪表明，患者可在治療后1年至數(shù)年內(nèi)復(fù)發(fā)，即使治療后局部活檢為陰性者亦可復(fù)發(fā)，故對治療后的喉硬結(jié)患者必須加強(qiáng)隨訪[21]。參考文獻(xiàn)1. 張盛忠，盧志達(dá)，倪鑫，等. 鼻硬結(jié)病的病原學(xué)檢測及病理形態(tài)觀察. 中華病理學(xué)雜志，2000，29：421－423.2. 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孫彥醫(yī)生的科普號
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耳鼻咽喉頭頸外科
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