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李功權主任醫(yī)師 鄭大一附院 肝膽胰外科 Castleman?。–astlemandisease，簡稱CD）是一種罕見的免疫系統疾病，通常表現為淋巴結增生或增大。該病以淋巴結異常增生為特征，可能影響身體的多個部位，最常見的部位是胸部、腹部和頸部。Castleman病的具體病因尚不完全明確，但它與免疫系統的異常反應有關，可能與某些病毒（如人類皰疹病毒8型，HHV-8）感染有關。數據引自：TalatN,BelgaumkarAP,SchulteKM.SurgeryinCastleman'sdisease:asystematicreviewof404publishedcases[J].Annalsofsurgery,2012,255(4):677-684.?根據病理特點和臨床表現，Castleman病可以分為兩種類型：1.??????單中心型（UnicentricCastlemanDisease,UCD）：這種類型的Castleman病通常僅限于一個淋巴結或淋巴結群體，癥狀較輕，預后較好。治療通常是通過手術切除增大的淋巴結來解決。2.??????多中心型（MulticentricCastlemanDisease,MCD）：這種類型的Castleman病涉及多個淋巴結，且可能伴有系統性癥狀（如發(fā)熱、出汗、體重下降、貧血等）。MCD通常更為嚴重，可能與病毒感染（特別是HHV-8）和免疫系統異常有關。治療可能包括免疫抑制藥物、化療、抗病毒藥物等。主要癥狀·???????????????淋巴結腫大·???????????????發(fā)熱·???????????????體重下降·???????????????出汗（尤其是夜間）·???????????????乏力治療治療取決于Castleman病的類型和病情的嚴重程度。單中心型通常通過外科手術切除增大的淋巴結可以治愈。而多中心型可能需要藥物治療，如免疫抑制劑、抗病毒藥物（如果有HHV-8感染）或化療等。雖然Castleman病相對罕見，但及早診斷和治療對于改善預后至關重要。?castleman病屬于癌癥嗎？Castleman病本身不是癌癥。它是一種免疫系統相關的淋巴組織增生性疾病，通常與淋巴結的異常增生有關。盡管Castleman病可能伴隨有某些類型的癌癥，如淋巴瘤（尤其是多中心型Castleman?。旧聿⒉槐粴w類為癌癥。然而，多中心型Castleman病（MCD）可能與某些癌癥有相關性，尤其是當它與人類皰疹病毒8型（HHV-8）感染相關時。HHV-8與卡波西肉瘤（Kaposi'ssarcoma）和某些類型的非霍奇金淋巴瘤有關。因此，雖然Castleman病本身不是癌癥，但它可能與癌癥有一定的關聯，特別是當涉及免疫功能異?；虿《靖腥緯r。總的來說，Castleman病和癌癥是不同的病理概念，前者更多地涉及免疫系統的異常增生，而后者是由細胞異常增殖引發(fā)的惡性腫瘤。?castleman病能活多久？Castleman病的預后取決于其類型（單中心型或多中心型）、病情嚴重程度以及患者的整體健康狀況。以下是兩種主要類型的預后概述：1.單中心型（UnicentricCastlemanDisease,UCD）·???????????????單中心型通常預后良好，尤其是如果可以通過手術完全切除受影響的淋巴結?！???????????????多數患者在手術后可以實現完全治愈，預期壽命接近正常人群。·???????????????如果不能完全切除，或者疾病復發(fā)，可能需要額外治療，但總體而言這種類型的Castleman病對治療反應較好。2.多中心型（MulticentricCastlemanDisease,MCD）·???????????????多中心型的預后較差，因為它通常涉及多個淋巴結，并伴有系統性癥狀和并發(fā)癥?！???????????????治療效果和預后因病因不同而有所差異：HHV-8陽性MCD：與人類皰疹病毒8型感染相關的患者在接受抗病毒治療、單克隆抗體（如利妥昔單抗）或化療后，生存時間可能顯著延長。近年來的治療進展顯著改善了這類患者的預后。HHV-8陰性/特發(fā)性MCD：這一類型的病因尚不明確，但通常病情更難控制，治療可能包括免疫調節(jié)藥物（如IL-6抑制劑）。·???????????????過去，未經治療的MCD患者的平均生存時間可能僅為幾年，但現代治療手段（如單克隆抗體、靶向藥物）已經顯著提高了生存率?！???????????????在有效治療下，部分患者可以長期存活，但疾病可能具有復發(fā)性，需要持續(xù)管理。影響預后的因素·???????????????是否存在相關感染（如HHV-8）；·???????????????是否伴隨惡性腫瘤（如淋巴瘤或卡波西肉瘤）；·???????????????是否出現嚴重的并發(fā)癥（如全身炎癥、器官功能衰竭）。?總之，Castleman病的預后差異很大。單中心型患者通常可以治愈，預期壽命不受影響。而多中心型患者的預后取決于疾病控制情況、治療選擇和是否合并嚴重的并發(fā)癥。?附加說明：Castleman病是一種罕見的免疫系統疾病，通常表現為淋巴結增生或增大。這篇科普文章的書寫是源自于不久前門診就診一個年輕Castleman病已經手術的男性患者，病變位于胰腺，由于是單中心型（UCD），經腹腔鏡手術切除手術后預后良好。?李功權鄭州大學第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科主任醫(yī)師，教授，醫(yī)學博士，碩士研究生導師專業(yè)擅長擅長肝癌、肝血管瘤、膽道結石、膽道腫瘤、阻塞性黃疸、胰腺腫瘤、重癥胰腺炎、門脈高壓癥及脾臟等疾病的診斷和治療；熟練應用包括手術、射頻、微波、氬氦刀、腹腔鏡、膽道鏡等多種綜合治療手段；專注于肝膽胰外科疾病的射頻消融、腹腔鏡等微創(chuàng)治療。2024年12月10日
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吳俁主任醫(yī)師 華西醫(yī)院 血液內科 Castleman?。–astleman’sdisease，簡稱：CD），是一種罕見的淋巴增生性疾病。由于發(fā)病率低，診斷困難，缺乏有效治療手段，預后不佳，2018年，Castleman病被納入我國《第一批罕見病目錄》。2022年3月14日下午，卡斯特曼之家攜手好大夫平臺舉辦第五場Castleman?。–D）患者教育主題公益活動--卡斯特曼大講堂之《得了Castleman病到底應該怎么辦》主講人介紹：（直播回顧視頻內容，請見好大夫健康號：Castleman?。┍敬沃辈ブ?，專家對患者提出的問題作出一一解答，以下為直播部分文字片段。1、科普一下：如何定義Castleman病Castleman病（以下簡稱“CD”）是一種罕見病，全世界的發(fā)病率約為1/50000，又因其特征不明顯，易與腫瘤性疾病（如POEMS綜合征、淋巴瘤、濾泡樹突細胞肉瘤、漿細胞瘤等）、自身免疫性疾?。ㄈ缦到y性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、自身免疫性淋巴細胞增生綜合征等）等相混淆，因此診斷難度大，容易誤診、漏診。2018年CD入選國家衛(wèi)健委發(fā)布的《第一批罕見病目錄》。2021年中國Castleman病協作組成立。為了規(guī)范該病的診斷和治療，國內相關專家制定了《中國Castleman病診斷與治療專家共識（2021年版）》幫助更好的指導CD治療和管理相關事項。1.1Castleman病的病因、發(fā)病機制和流行病學調查Castleman病確切病因和發(fā)病機制尚未完全明確，目前認為細胞因子IL-6與該病關系最為密切。1.1.1Castleman病的病因和發(fā)病機制：雖然細胞因子IL-6被認為與發(fā)病最密切，而免疫、基因突變、病毒等因素目前也被認為和CD的發(fā)生相關。且不同類型的CD對應的致病因素不一樣。1.1.2Castleman病的流行病學調查：CD病例數較少，發(fā)現時間相對較晚，易誤診等因素導致CD的流行病學調查相對較粗，目前已發(fā)現CD發(fā)病無年齡限制，兒童至老年區(qū)間皆可患病，且暫未發(fā)現明顯的男女差異。根據CD類型不同，高發(fā)年齡區(qū)間會有差別。●UCD：UCD通常發(fā)生在20～30歲人群，發(fā)病率相對較高，涉及單個腫大淋巴結或淋巴結區(qū)域，癥狀輕，預后好，手術切除通?？梢灾斡??！馦CD：MCD常發(fā)生于40～60歲人群，發(fā)病率相對較低，累及多個腫大淋巴結區(qū)域，反復出現全身癥狀（體質量減輕、發(fā)熱、疲勞）、貧血、水腫、低蛋白血癥，并可累及多個重要臟器，如肝、脾、腎等，預后較UCD差。1.2Castleman病常見臨床表現及臨床分型CD的臨床表現主要和其具體臨床/病理類型有關。不同類型對應的癥狀嚴重程度也差異很大。為方便臨床管理，根據CD侵犯的淋巴結數量和將之分為單中心型Castleman?。║CD）和多中心型Castleman?。∕CD）兩大主要臨床類型?！馯CD：UCD的典型特征是僅有同一淋巴結區(qū)域內一個或多個淋巴結受累（腫大）。大多數UCD患者無伴隨癥狀，少數UCD患者伴淋巴結壓迫癥狀、全身癥狀（如發(fā)熱、盜汗、體重下降、貧血等）或合并副腫瘤天皰瘡、閉塞性細支氣管炎、血清淀粉樣蛋白A型（AA）淀粉樣變等。●MCD：有多個（≥2個）淋巴結區(qū)域受累（淋巴結短徑需≥1cm）的CD為MCD。與UCD不同，除淋巴結腫大外，MCD患者往往還伴有發(fā)熱、盜汗、乏力、體重下降、貧血、肝功能不全、腎功能不全、容量負荷過多（全身水腫、胸水、腹水等）等全身表現。依據是否感染人類皰疹病毒8型（HHV-8），可將MCD進一步分為HHV-8陽性MCD及HHV-8陰性MCD。HHV-8陰性MCD又可進一步分為無癥狀性MCD（asymptomaticMCD,aMCD）和特發(fā)性MCD（idiopathicMCD,iMCD），前者除淋巴結腫大外，無全身癥狀和高炎癥表現；后者則伴全身癥狀和（或）臟器損傷表現。iMCD還可進一步分為iMCD-非特指型和iMCD-TAFRO亞型?！餒HV8陽性并HIV陽性MCD：兩者同時陽性的情況在MCD中是比較常見的，隨著抗逆轉錄病毒療法的出現，其發(fā)病率一直在上升。超過90%的病人會有高熱、乏力等癥狀，當然，脾大、周圍淋巴結腫大、水腫、咳嗽也常出現。血清學檢查可見貧血、血小板減少、低蛋白血癥、CRP升高等，30%～40%的病人可出現自身免疫性溶血性貧血，噬血細胞綜合征比較罕見。通常HHV8感染處于活動期，所以需要監(jiān)測病毒復制情況來控制病情，但是HIV病毒復制或者CD4淋巴細胞數與MCD無關。○HHV8陽性及HIV陰性的MCD：其臨床表現與HIV陽性者相似，同樣有嚴重的系統受累癥狀，非對稱性淋巴結腫大、脾大，CRP升高、低蛋白血癥、直接抗人球蛋白試驗陽性等，且HHV8病毒拷貝數是升高的。○特發(fā)性多中心Castleman?。╥MCD）：以系統癥狀為突出表現，同時可有多部位的淋巴結病變，組織病理學可見典型CD改變。包括關節(jié)炎、蛋白尿等自身免疫相關的癥狀要比前幾種類型多見。這一類型的治療難度最大，且預后最差。◇TAFRO綜合征是iMCD的獨特亞型，與細胞因子風暴相關，患者多合并免疫功能異常，感染可能是其誘因。TAFRO綜合征是一種明顯的炎癥綜合征，病情較重，具有血小板減少、重度水腫、發(fā)熱、骨髓纖維化、器官腫大特征，但丙種球蛋白水平正常。1.3Castleman病是惡性疾病嗎？Castleman病是否是惡性與具體的病理、臨床類型等有關，并非所有CD都是惡性。●UCD絕大多數為良性，不具有惡性腫瘤的侵襲性和轉移性等特點，可以通過正確的治療恢復正常，不影響正?；颊呱鏁r間?！馦CD則大部分只有惡性行為，尤其是iMCD，此類患者往往出現典型的系統癥狀，情況復雜，治療難度大。因此，要想知道自己是不是惡性CD，配合醫(yī)生積極進行證型診斷是關鍵。2、重新認識：如何診斷Castleman病？Castleman病如何分型？Castleman病的診斷包括鑒別診斷和明確診斷兩部分。明確診斷既要借助影像學等重要手段明晰病變的部位以及是否侵犯、轉移和侵犯、轉移的部位以及情況；也要借助淋巴結活檢等手段明確病理類型，指導治療和用藥觀。此外，實驗室指標等要結合使用判斷病情嚴重程度、進展以及復發(fā)等，對Castleman病整個階段都有重要意義。2.1Castleman病的病理分型臨床分型只是常用的分型之一，實際上對于患者的診斷治療，病理分型同樣重要。淋巴結病理檢查是CD診斷的金標準。病理形態(tài)上，CD可分為透明血管型CD（hyalinevascularsubtypeofCD,HV-CD）、漿細胞型CD（plasmacellsubtypeofCD,PC-CD）及混合型CD（mixedtypeofCD）。CD的病理診斷推薦病變淋巴結完整或部分切除活檢，深部或難以切除的病灶亦可行空芯針穿刺活檢。2.2Castleman病是如何診斷的？2.2.1Castleman病診斷第一步有多種疾病（包括惡性腫瘤、感染性疾病及自身免疫性疾病等）也會伴發(fā)淋巴結的"Castleman樣"病理改變。因此，診斷CD的第一步是排除可能會伴發(fā)類似CD淋巴結病理改變的相關疾病，包括（但不限于）感染性疾病（如HIV、梅毒、EB病毒感染，結核等）、腫瘤性疾病（如POEMS綜合征、淋巴瘤、濾泡樹突細胞肉瘤、漿細胞瘤等）、自身免疫性疾?。ㄈ缦到y性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、自身免疫性淋巴細胞增生綜合征等）。2.2.2Castleman病診斷第二步：診斷CD的第二步是根據全身查體及影像學檢查明確淋巴結受累范圍，將患者分型分為UCD和MCD。2.2.3Castleman病診斷第三步：第三步是結合臨床和病因診斷等具體明確患者患病類型?！馠HV-8陽性/陰性診斷：MCD患者，可根據淋巴結組織病理的LANA-1（latency-associatednuclearantigen1）免疫組化染色和（或）外周血中HHV-8DNA檢測結果判斷是否為HHV-8陽性，如果前述兩項檢測中任一項陽性，診斷為HHV-8陽性MCD；若無HHV-8感染證據，則診斷為HHV-8陰性MCD。●iMCD診斷：對于HHV-8陰性MCD患者，需進一步明確是否為iMCD。診斷iMCD需要滿足以下兩條主要標準、至少兩條次要標準（其中至少一條是實驗室標準），且排除前文所述可能會伴發(fā)類似CD淋巴結病理改變的疾病。○iMCD亞型分類：診斷為iMCD的患者，還應進一步分為iMCD-非特指型和iMCD-TAFRO亞型。診斷iMCD-TAFRO亞型需要符合以下所有主要標準和≥1個次要標準?！裼跋駥W檢查：○PET-CT：影像學中最重要的檢查是正電子發(fā)射斷層顯像(PET-CT)，目前研究證實PET-CT是診斷CD的有效手段。CD會表現高代謝性特征，PET-CT可幫助明確最大標準化攝取值(SUVmax)，并作為判斷CD多病變部位以及嚴重程度、預后轉歸等的重要影像學指標。○其他影像學手段：增強CT、超聲和核磁成像（MRI）也是診斷CD的常用影像學診斷手段，但相對于PET-CT，誤診、漏診的可能性更高，對疾病的發(fā)展狀況把握也不如PET-CT清晰，因此對于CD患者更建議首選PET-CT。但在疾病長期監(jiān)測、術前術后觀察等，其他影像學檢查可以幫助患者降低治療成本，故要針對具體情況酌情適當使用。2.3Castleman病首診會到哪些科室？Castleman病癥狀多樣，容易與腫瘤、風濕免疫等疾病混淆，所以很多Castleman病首診也會去到腫瘤科、風濕（免疫）等科室。但準確來說，CD是發(fā)生在淋巴系統的異常疾病，應該歸屬于血液科。患者出現相關癥狀時，因本病罕見，不能找到正確就診方向屬實正常，但是通過我們今天的科普，希望更多人在有疑似癥狀時想到這個可能性，給自己一個早發(fā)現早診斷的就會。另一方面是，醫(yī)生對Castleman病的了解更多，也更有明確性，因此不管患者首診誤去了哪個科室，如果醫(yī)生懷疑此病，給出檢查或轉診建議，患者要積極配合醫(yī)生，不要過分懷疑過度診療，無理檢查，懷疑拒診等，增加不必要的麻煩。2.4Castleman病和淋巴瘤怎么鑒別診斷？Castleman病和淋巴瘤二者癥狀相似，影像學區(qū)分也容易發(fā)生混淆，目前最好的區(qū)分辦法是淋巴結活檢，但是有些UCD病例增生的淋巴濾泡主要由小淋巴細胞組成，只有少數濾泡內有小生發(fā)中心，稱為淋巴細胞型。這種類型最容易與濾泡性淋巴瘤混淆?！裼跋駥W差異：淋巴瘤強化明顯不同于CD,其強化程度較輕(無論是動脈期還是延遲掃描)。而且，淋巴瘤為多個淋巴結增大，多部位發(fā)生，單發(fā)相對少見。多中心型CD表現為多發(fā)性淋巴結腫大，密度均勻，中等度強化，與淋巴瘤相似。后者多見于青年，臨床多有發(fā)熱、消瘦等癥狀，影像學鑒別困難，確診依賴病理。單發(fā)淋巴瘤：形態(tài)上與Casfleman病相似，鈣化及星芒狀瘢痕少見，增強掃描強化均勻，呈輕到中度強化，病變內及周邊多無強化迂曲血管顯示?！褶D化關系：此前有文獻稱少數多中心型可轉化為惡性淋巴瘤。然多數病例追隨結果并未轉化為惡性腫瘤，故此可能性目前仍存疑，僅作參考。參考文獻：[1]中華醫(yī)學會血液學分會淋巴細胞疾病學組,中國抗癌協會血液腫瘤專業(yè)委員會,中國Castleman病協作組.中國Castleman病診斷與治療專家共識(2021年版)[J].中華血液學雜志,2021,42(7):529-534.[2]LomasOC,StreetlyM,PrattG,etal.ThemanagementofCastlemandisease[J].BritishJournalofHaematology,2021,doi:1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余莉主任醫(yī)師 南昌大學二附院 血液科 Castleman?。–astleman’sdisease，簡稱：CD），是一種罕見的淋巴增生性疾病。由于發(fā)病率低，診斷困難，缺乏有效治療手段，預后不佳，2018年，Castleman病被納入我國《第一批罕見病目錄》。2022年2月28日上午，卡斯特曼之家攜手好大夫平臺舉辦第四場Castleman?。–D）患者教育主題公益活動--卡斯特曼大講堂之《罕見病Castleman診治與日常護理的那些事兒！》主講人介紹：（直播回顧視頻內容，請見好大夫健康號：Castleman?。┍敬沃辈ブ校瑢＜覍颊咛岢龅膯栴}作出一一解答，以下為直播部分文字片段。一、Castleman病的病因和發(fā)病機制Castleman病確切病因和發(fā)病機制尚未完全明確，目前認為細胞因子IL-6與該病關系最為密切。雖然細胞因子IL-6被認為與發(fā)病最密切，但是CD整體異質性很大，每一種分類的具體機制都需單獨討論。1.1UCD病因與發(fā)病機制研究認為UCD是一種來源于淋巴結間質細胞的單克隆增殖性疾病，有學者在非造血基質細胞中發(fā)現了PDGFRβ的重現性，基因突變也提示其可能來源于間質細胞或濾泡樹突狀細胞。1.2MCD的病因與發(fā)病機制研究認為MCD要分為HHV-8相關性MCD和iMCD區(qū)別來看。●HHV-8相關性MCD病因與發(fā)病機制此型的發(fā)病被認為與是否感染HHV-8病毒有關。HHV-8病毒又稱卡波西肉瘤（KS）相關皰疹病毒（KSHV），是HHV-8相關性MCD的直接病因，最常見于HIV或其他原因導致的免疫缺陷患者，其機體環(huán)境使HHV-8能夠逃避宿主免疫。結合目前研究，其可能機制是病毒編碼IL-6類似物（vIL-6）刺激B細胞增殖，促進患者自身IL-6（hIL-6）的過度分泌和激活核因子κB（NFκB）的活性增高，從而誘導內皮細胞和炎性細胞分泌hIL-6形成正反饋循環(huán)。值得一提的是我國HHV-8感染率較低，不足全世界感染HHV-8的9%，國內尚無流行病學證據支持HHV-8與CD的相關性?！駃MCD相關性MCD病因與發(fā)病機制iMCD是一種排他性診斷，與HHV-8、HIV感染無關，占我國CD患者的絕大部分。Castleman病國際工作組（CDCN）對344例iMCD患者進行分層和評估后提出了4種病因學假說：○自身免疫性疾?。弧鹱陨硌装Y性疾?。弧饜盒阅[瘤；○感染性疾病●特殊類型及其誘因●TAFRO綜合征是iMCD的獨特亞型，與細胞因子風暴相關，患者多合并免疫功能異常，感染可能是其誘因。TAFRO綜合征是一種明顯的炎癥綜合征，病情較重，具有血小板減少、重度水腫、發(fā)熱、骨髓纖維化、器官腫大特征，但丙種球蛋白水平正常。1.3Castleman病與遺傳目前已有多項研究針對CD的遺傳多樣性做過調查研究，但因該罕見病發(fā)病率低，且CD的異質性大，故多為小樣本研究；2021年10月由MillionDollarBikeRideGrantOrphanDiseaseandCastlemanDiseaseCollaborativeNetworkGrantProgram基金贊助的一篇綜述結果整體對CD的遺傳多樣性做出總結?！衲壳皯撨€未開展GWAS研究（Genome-WideAssociationStudies，是指在全基因組層面上，開展多中心、大樣本、反復驗證的基因與疾病的關聯研究，是通過對大規(guī)模的群體DNA樣本進行全基因組高密度遺傳標記（如SNP或CNV等）分型，從而尋找與復雜疾病相關的遺傳因素的研究方法，全面揭示疾病發(fā)生、發(fā)展與治療相關的遺傳基因。），但大量學者支持進行GWAS研究。因為研究中發(fā)現CD患者7號、18號染色體出現異常，導致部分基因表達異常，排列異常或缺失等等，導致某些通路異常激活，故GWAS研究在未來被認為是有必要的，且可以幫助有針對性的開展治療?！衲壳耙惨驯O(jiān)測到特定基因組、特定SNP（單核苷酸多態(tài)性主要是指在基因組水平上由單個核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。）位點的突變情況與CD發(fā)生有關，如復雜核型、NCOA4中PDGFRB的特異性點突變；UCD患者白細胞介素信號通路的基因異常；iMCD患者染色質組織有關的基因以及甲基化異常；UCD和iMCD中均發(fā)現的MAPK通路基因的遺傳突變、IgH基因排列等，這些情況監(jiān)測或有利于早期發(fā)現CD并診斷類型，采取針對性治療手段，或許治療效果更佳。1.4Castleman病單中心跟風濕免疫科的疾病有關聯嗎？CD的發(fā)生機制中涉及一種“自身免疫因素異常說”，認為自身抗體刺激淋巴結內抗原遞呈細胞（如濾泡樹突狀細胞和巨噬細胞等）釋放炎癥相關性細胞因子如IL-6、IL-1和/或TNF-α，這些細胞因子激活轉錄因子調控下游細胞（尚不清楚哪些細胞參與）分泌大量炎癥因子，形成因子風暴導致iMCD發(fā)生。幾乎所有的類風濕性關節(jié)炎和15-30%的系統性紅斑狼瘡患者的淋巴結病理與iMCD類似。因此，也有人主張CD或許為風濕免疫疾病。因只是假說，尚未得到充足認證，故暫不適合將其直接認為風濕免疫病。但確實會有關聯，有部分報道證實CD尤其是iMCD患者長期發(fā)展中被診斷為風濕病，具體關聯尚未研究清楚。從病情發(fā)展上看，iMCD的進展速度和破壞程度也都較風濕免疫類更為迅猛，目前也有研究認為這可能與iMCD的“細胞因子風暴”有關。二、Castleman病的診斷和分型CD的準確診斷和分型可以幫助判斷疾病的嚴重程度以及適合的治療辦法并幫助評估治療效果以及預后等。2.1Castleman病的常見病理分型淋巴結病理檢查是CD診斷的金標準。病理形態(tài)上，CD可分為透明血管型CD（hyalinevascularsubtypeofCD,HV-CD）、漿細胞型CD（plasmacellsubtypeofCD,PC-CD）及混合型CD（mixedtypeofCD）。●HV-CD：淋巴結體積通常較大（數厘米至十余厘米），有完整包膜和豐富血供。鏡下形態(tài)改變主要包括淋巴濾泡增多、生發(fā)中心縮小、套細胞區(qū)增寬及濾泡間區(qū)血管增生?！馪C-CD：腫大淋巴結的體積通常較小。鏡下可見HV-CD樣淋巴濾泡，但部分病例或部分病灶的濾泡生發(fā)中心萎縮不明顯，甚至會出現生發(fā)中心增生和擴大，伴有數量顯著增多的漿細胞浸潤?！窕旌闲虲D：形態(tài)特點兼具HV-CD及PC-CD的特征，可理解為兩者的過渡形態(tài)或組合形式。CD的病理診斷推薦病變淋巴結完整或部分切除活檢，深部或難以切除的病灶亦可行空芯針穿刺活檢。免疫組化檢測抗體組合（Ⅰ級推薦）應包括CD20、CD79a、CD3、CD38、CD138、Mum-1、kappa、lambda、IgG、IgG4、HHV-8（LANA-1）、CD21（或CD23）、Ki-67等，鑒別診斷抗體組合（Ⅱ級推薦）還可包括CD10、BCL2、BCL6、IgD、cyclinD1、TdT等，可酌情增加EBER原位雜交和IgH重排檢測等。2.2Castleman病的常見臨床分型根據淋巴結受累區(qū)域的不同，可將CD分為單中心型CD（unicentricCD,UCD）和多中心型CD（multicentricCD,MCD）。UCD的病理類型以HV-CD多見，但10%~30%的患者為PC-CD或混合型CD；MCD則以PC-CD和混合型CD多見，HV-CD約占20%?！馯CD：僅有同一淋巴結區(qū)域內一個或多個淋巴結受累的CD被定義為UCD。大多數UCD患者無伴隨癥狀，少數UCD患者伴淋巴結壓迫癥狀、全身癥狀（如發(fā)熱、盜汗、體重下降、貧血等）或合并副腫瘤天皰瘡、閉塞性細支氣管炎、血清淀粉樣蛋白A型（AA）淀粉樣變等?！馦CD：有多個（≥2個）淋巴結區(qū)域受累（淋巴結短徑需≥1cm）的CD為MCD。與UCD不同，除淋巴結腫大外，MCD患者往往還伴有發(fā)熱、盜汗、乏力、體重下降、貧血、肝功能不全、腎功能不全、容量負荷過多（全身水腫、胸水、腹水等）等全身表現?！鹨罁欠窀腥救祟惏捳畈《?型（HHV-8），可將MCD進一步分為HHV-8陽性MCD及HHV-8陰性MCD?！餒HV-8陰性MCD又可進一步分為無癥狀性MCD（asymptomaticMCD,aMCD）和特發(fā)性MCD（idiopathicMCD,iMCD），前者除淋巴結腫大外，無全身癥狀和高炎癥表現；后者則伴全身癥狀和（或）臟器損傷表現。○iMCD還可進一步分為iMCD-非特指型和iMCD-TAFRO亞型。2.3Castleman病的診斷流程有多種疾病（包括惡性腫瘤、感染性疾病及自身免疫性疾病等）也會伴發(fā)淋巴結的“Castleman樣“病理改變?！竦谝徊剑阂虼?，診斷CD的第一步是排除可能會伴發(fā)類似CD淋巴結病理改變的相關疾病，包括（但不限于）感染性疾?。ㄈ鏗IV、梅毒、EB病毒感染，結核等）、腫瘤性疾?。ㄈ鏟OEMS綜合征、淋巴瘤、濾泡樹突細胞肉瘤、漿細胞瘤等）、自身免疫性疾?。ㄈ缦到y性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、自身免疫性淋巴細胞增生綜合征等）。●第二步：診斷CD的第二步是根據全身查體及影像學檢查明確淋巴結受累范圍，將患者分型為UCD和MCD?！竦谌剑涸\斷○HHV-8陽性/陰性診斷：MCD患者，可根據淋巴結組織病理的LANA-1（latency-associatednuclearantigen1）免疫組化染色和（或）外周血中HHV-8DNA檢測結果判斷是否為HHV-8陽性，如果前述兩項檢測中任一項陽性，診斷為HHV-8陽性MCD；若無HHV-8感染證據，則診斷為HHV-8陰性MCD?！餴MCD診斷：對于HHV-8陰性MCD患者，需進一步明確是否為iMCD。診斷iMCD需要滿足以下兩條主要標準、至少兩條次要標準（其中至少一條是實驗室標準），且排除前文所述可能會伴發(fā)類似CD淋巴結病理改變的疾病?！餴MCD亞型分類：診斷為iMCD的患者，還應進一步分為iMCD-非特指型和iMCD-TAFRO亞型。診斷iMCD-TAFRO亞型需要符合以下所有主要標準和≥1個次要標準?！裰匾獧z查手段——影像學檢查：○PET-CT：影像學中最重要的檢查是正電子發(fā)射斷層顯像(PET-CT)，目前研究證實PET-CT是診斷CD的有效手段。CD會表現高代謝性特征，PET-CT可幫助明確最大標準化攝取值(SUVmax)，并作為判斷CD多病變部位以及嚴重程度、預后轉歸等的重要影像學指標。○其他影像學手段：增強CT、超聲和核磁成像（MRI）也是診斷CD的常用影像學診斷手段，但相對于PET-CT，誤診、漏診的可能性更高，對疾病的發(fā)展狀況把握也不如PET-CT清晰，因此對于CD患者更建議首選PET-CT?！鹌渌捍_定CD單中心或多中心可以不做派特CT嗎？可以，淋巴結活檢的病理結果結合CT掃描結果也可以幫助倒推診斷UCD或MCD，但誤診率高，容易漏診，因此還需PET-CT明確診斷，并不推薦這種“舍近求遠”的辦法，首診對于后續(xù)治療非常關鍵，因此也更建議一次到位。參考文獻：[1]中華醫(yī)學會血液學分會淋巴細胞疾病學組,中國抗癌協會血液腫瘤專業(yè)委員會,中國Castleman病協作組.中國Castleman病診斷與治療專家共識(2021年版)[J].中華血液學雜志,2021,42(7):529-534.[2]LomasOC,StreetlyM,PrattG,etal.ThemanagementofCastlemandisease[J].BritishJournalofHaematology,2021,doi:10.1111/bjh.17688.[3]ButzmannA,KumarJ,SridharK,etal.AReviewofGeneticAbnormalitiesinUnicentricandMulticentricCastlemanDisease[J].Biology,2021,10(4):251.[4]石夢晗,劉婉瑩,余莉.Castleman病的臨床病理特征及可能的發(fā)病機制[J].中國腫瘤臨床,2020,47(13):5.[5]余莉.HHV-8/HIV陰性Castleman病的臨床表現,病理特征,治療方案及預后因素分析[D].南昌大學.[6]王娟,梁利杰,王耀美,等.59例Castleman病患者的臨床病理特征及診治分析[J].中華血液學雜志,2020,41(8):5.[7]vanRheeF,etal.International,evidence-basedconsensustreatmentguidelinesforidiopathicmulticentricCastlemandisease.Blood.2018Nov15;132(20):2115-2124.[8]FajgenbaumDC,UldrickTS,BaggA,etal.International,evidence-basedconsensusdiagnosticcriteriaforHHV-8-negative/idiopathicmulticentricCastlemandisease[J].Blood,2017,129(12):1646-1657.DOI:10.1182/blood-2016-10-746933.[9]DongY,WangM,NongL,etal.Clinicalandlaboratorycharacterizationof114casesofCastlemandiseasepatientsfromasinglecentre:paraneoplasticpemphigusisanunfavourableprognosticfactor[J].BrJHaematol,2015,169(6):834-842.DOI:10.1111/bjh.13378.[10]vanRheeeF,WongRS,MunshiN,etal.SiltuximabformulticentricCastleman‘sdisease:arandomised,double-blind,placebo-controlledtrial[J].LancetOncol,2014,15(9):966-974.DOI:10.1016/S1470-2045(14)70319-5.2022年03月07日669
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魏征副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 血液科 Castleman?。–astleman’s disease，簡稱：CD），是一種罕見的淋巴增生性疾病。由于發(fā)病率低，診斷困難，缺乏有效治療手段，預后不佳，2018年，Castleman病被納入我國《第一批罕見病目錄》。 2022年1月22日晚19點，卡斯特曼之家攜手好大夫平臺舉辦第三場Castleman?。–D）患者教育主題公益活動--卡斯特曼大講堂之《診治須知——Castleman病輕重緩急有差別！》 主講人介紹： （直播回顧視頻內容，請見好大夫健康號：Castleman?。?本次直播中，專家對患者提出的問題作出一一解答，以下為直播部分文字片段 Castleman病診斷與分型1、Castleman病的診斷 Castleman病的診斷包括分型診斷和鑒別診斷兩大部分。 有多種疾?。ò◥盒阅[瘤、感染性疾病及自身免疫性疾病等）也會伴發(fā)淋巴結的“Castleman樣“病理改變。因此，診斷CD的第一步是排除可能會伴發(fā)類似CD淋巴結病理改變的相關疾病，包括（但不限于）感染性疾?。ㄈ鏗IV、梅毒、EB病毒感染，結核等）、腫瘤性疾?。ㄈ鏟OEMS綜合征、淋巴瘤、濾泡樹突細胞肉瘤、漿細胞瘤等）、自身免疫性疾病（如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、自身免疫性淋巴細胞增生綜合征等）。 診斷CD的第二步是根據全身查體及影像學檢查（通常是PET/CT）明確淋巴結受累范圍，將患者分型為UCD和MCD。 淋巴結活檢：是Castleman病診斷的金標準，可直接明確病理分型，有助于輕、重癥診斷，但是受活檢部位影響較大，容易漏診。對于懷疑Castleman病但活檢未檢出的患者，應持續(xù)觀察并再次/多次取樣，幫助確診。 次要標準：分為實驗室標準和臨床標準。 實驗室標準包括： ①C反應蛋白＞10 mg/L或紅細胞沉降率＞20 mm/1 h（女性）或15 mm/1 h（男性）； ②貧血（HGB＜100 g/L）； ③血小板減少（PLT＜100×109/L）或增多（PLT＞350×109/L）； ④血清白蛋白＜35 g/L； ⑤估算腎小球濾過率（eGFR）＜60 ml·min-1·1.73 m-2或蛋白尿（尿總蛋白＞150 mg/24 h或100 mg/L）； ⑥血清IgG＞17 g/L。 臨床標準包括： ①全身癥狀：盜汗、發(fā)熱（＞38 ℃）、體重下降（6個月下降≥10%）或乏力（影響工具性日常生活活動）； ②肝大和（或）脾大； ③水腫或漿膜腔積液； ④皮膚櫻桃血管瘤或紫羅蘭樣丘疹； ⑤淋巴細胞性間質性肺炎。 特殊情況：即使淋巴結活檢為金標準，但是淋巴結活檢結果也并非確診Castleman病，仍需除外其他腫瘤或淋巴瘤伴發(fā)；風濕?。籔OEMS等導致的活檢異常情況，結合PET-CT等進一步明確后，方可下定論。 影像學檢查：影像學中最重要的檢查是正電子發(fā)射斷層顯像(PET-CT)，目前研究證實 PET-CT是診斷 Castleman病的有效手段。通過PET可以將患者分為單中心型Castleman 和多中心型Castleman（累及多部位多組淋巴結）。 2、Castleman病分型 Castleman病在臨床上有輕型和重型之分。CD以單中心型Castleman病占比最大，但研究顯示UCD以輕癥型為多，病情多穩(wěn)定，預后好，管理方法較簡單。而全世界范圍內多中心型Castleman病的死亡率高達35%；我國多中心型Castleman病5年生存率僅為51%，死亡率非常高。因此醫(yī)學界重點關注多中心型Castleman，MCD。MCD按照是否感染為人類皰疹病毒-8（HHV-8）分為： HHV-8陽性MCD HHV-8陰性MCD 而HHV-8陰性MCD又可進一步分為無癥狀性MCD（asymptomatic MCD,aMCD）和特發(fā)性MCD（idiopathic MCD,iMCD）兩類。 aMCD：除淋巴結腫大外，無全身癥狀和高炎癥表現； iMCD：伴見全身癥狀和（或）臟器損傷等表現。 之后iMCD又被分為iMCD-TAFRO和MCD特指型（iMCD-NOS）兩類。 iMCD-TAFRO：是一種明顯的炎癥綜合征，病情較重，具有血小板減少、重度水腫、發(fā)熱、骨髓纖維化、器官腫大特征，但丙種球蛋白水平正常。 iMCD-NOS：病程通常較溫和。 iMCD危險分層依據： 特發(fā)性多中心Castleman病死亡率更高，真實世界特發(fā)性多中心型Castleman病的患者平均生存時限僅2.57年，治療時間更緊迫，治療難度更大，對其嚴重程度的判斷也對于治療選擇更重要，醫(yī)學界對其進行了危險程度分層。 Castleman病并沒有像腫瘤疾病那樣詳細的分期，目前可根據5項評估指標分為非重型、重型。 其中，重型診斷只需符合其中兩項即可診斷；輕、中型需符合以上所有標準可診斷。 參考文獻： [1]中華醫(yī)學會血液學分會淋巴細胞疾病學組, 中國抗癌協會血液腫瘤專業(yè)委員會, 中國Castleman病協作組. 中國Castleman病診斷與治療專家共識(2021年版)[J]. 中華血液學雜志, 2021, 42(7):6. [2] Wang W，D Dong, J Wen, et al. A 10-year observational single-center study of retroperitoneal unicentric Castleman disease[J]. Medicine, 2021, 100(10):e25088. [3]賈鳴男, 張路, 李劍. 特發(fā)性多中心型 Castleman 病的診療進展[J]. 中國腫瘤臨床. 2019, 46(11):541-545. [4] ZhangL,ZhaoAL,DuanMH,etal.Phase2studyusingoralthalidomide- cyclophosphamide-prednisone for idiopathic multicentric Castleman disease[J]. Blood, 2019, 133(16):1720-1728. [5]劉海玲,范磊,李建勇.Castleman病的診療進展[J].中華血液學雜志,2020, 41(08): 697-700. [6]王春艷，古慶家. Castleman 病臨床病理分析.實用醫(yī)院臨床雜志. 2018 ; 15(3): 165-16. [7] Munshi N, Mehra M, van de Velde H, et al. Use of a claims database to characterize and estimate the incidence rate for Castleman disease[J]. Leuk Lymphoma, 2015; 56(5): [8] Haap M , Wiefels J , Horger M , et al. Clinical, laboratory and imaging findings inCastleman’s disease -The subtype decides[J]. Blood Reviews, 2017: S0268960X17300395. [9] Polizzotto M N, Corina M, Uldrick T S, et al. 18F-fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography in Kaposi Sarcoma Herpesvirus-Associated Multicentric Castleman Disease: Correlation With Activity, Severity, Inflammatory and Virologic Parameter[J]. Journal of Infectious Diseases, 2015; 212(8): 1250-1260. [10] Casper C, Chaturvedi S, Munshi N, et al. Analysis of Inflammatory and Anemia-Related Biomarkers in a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Siltuximab (Anti-IL6 Monoclonal Antibody) in Patients With Multicentric Castleman Disease[J]. Clin Cancer Res. 2015 ; 21(19): 4294-304. [11]van Rhee F, Wong RS, Munshi N, et al. Siltuximab for multicentric Castleman’s disease:a randomized ,double ,blind, placebo-controlled trial[J].Lancet Oncol, 2014, 15(9):966-974. [12]Albano D,Bertagna F,Cerudelli E,et al.Role of 18F-FDG PET/CT in the Management of Patients Affected by HHV-8-Associated Multicentric Castleman‘s Disease[J]. 2021:221-230.2022年01月26日1170
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付圣靈副主任醫(yī)師 武漢同濟醫(yī)院 胸外科 Castleman病(Castleman’sdisease，CD)屬原因未明的反應性淋巴結病之一，臨床較為少見。Castleman病，其病理特征為明顯的淋巴濾泡、血管及漿細胞呈不同程度的增生，臨床上以深部或淺表淋巴結顯著腫大為特點部分病例可伴全身癥狀和(或)多系統損害，多數病例手術切除腫大的淋巴結后，效果良好。病因CD的病因未明。漿細胞型則認為可能和感染及炎癥有關，有作者提出免疫調節(jié)異常是CD的始發(fā)因素，臨床上25%的中心型病例證實伴HHV-8感染，還認為至少部分CD處于B細胞惡性增生的危險中，少數多中心型可轉化為惡性淋巴瘤。然多數病例追隨結果并未轉化為惡性腫瘤。病理學腫大的淋巴結活檢顯示上述CD的特殊病理改變。病變主要累及身體任何部位的淋巴組織，偶可波及結外組織CD病理上分為以下兩種類型：透明血管型：占80%～90%。淋巴結直徑為3～7cm，大者可達25cm，重量達700g。漿細胞型：占10%～20%?；颊叱０橛腥戆Y狀，如發(fā)熱、乏力、體重減輕、貧血、紅細胞沉降率升高、血液丙種球蛋白增高和低白蛋白血癥。淋巴結切除后癥狀可消失。少數患者病變累及多部位淋巴結，并伴結外多器官侵犯，病理上同時有上述兩型的特點稱為混合型。也有少數單一病灶者病理上兼有上述二型的特點，則為另一意義上的混合型。發(fā)病機制以漿細胞增生為主的CD被認為和感染(主要是病毒感染)、炎癥有關，因其病理上呈炎癥樣改變，如漿細胞免疫母細胞及毛細血管增生同時均保留殘存的淋巴結結構；臨床上有炎癥病變的征象，如慢性病性貧血血沉增快、低白蛋白血癥及多克隆免疫球蛋白增多等。有作者提出免疫調節(jié)異常是CD的始發(fā)因素，如典型的免疫缺陷疾患——艾滋病，可同時發(fā)生CD和卡波西(Kaposi)肉瘤少數CD也可轉化為卡波西肉瘤。癥狀CD臨床上分為局灶型及多中心型。1.局灶型青年人多見，發(fā)病的中位年齡為20歲。90%病理上為透明血管型?；颊叱蕟蝹€淋巴結無痛性腫大，生長緩慢形成巨大腫塊直徑自數厘米至20cm左右可發(fā)生于任何部位的淋巴組織，但以縱隔淋巴結最為多見，其次為頸、腋及腹部淋巴結偶見于結外組織如喉、外陰、心包、顱內皮下肌肉、肺、眼眶等均有個例報道。大部分無全身癥狀，腫塊切除后可長期存活，即呈良性病程。10%病理為漿細胞型，腹腔淋巴結受累多見，常伴全身癥狀如長期低熱或高熱乏力、消瘦貧血等，手術切除后癥狀可全部消退，且不復發(fā)。2.多中心型較局灶型少見，發(fā)病年齡靠后，中位年齡為57歲?；颊哂卸嗖课涣馨徒Y腫大易波及淺表淋巴結。伴全身癥狀(如發(fā)熱)及肝脾腫大，常有多系統受累的表現如腎病綜合征、淀粉樣變、重癥肌無力、周圍神經病變，顳動脈炎、舍格倫綜合征（干燥綜合征）、血栓性血小板減少性紫癜及口腔、角膜炎性反應20%～30%的患者在病程中可并發(fā)卡波西肉瘤或B細胞淋巴瘤。少數患者若同時出現多發(fā)性神經病變、器官腫大(肝、脾)、內分泌病變、血清單株免疫球蛋白和皮膚病變，則構成POEMS綜合征的臨床征象。此外，多中心型臨床常呈侵襲性病程，易伴發(fā)感染。并發(fā)癥：1.約1/3的患者可并發(fā)卡波西肉瘤或B細胞淋巴瘤。2.合并神經系統、內分泌及腎臟病變，還可合并舍格倫綜合征（干燥綜合征），血栓性血小板減少性紫癜等。檢查實驗室檢查1.外周血輕至中度正細胞正色素性貧血，部分病例有白細胞和(或)血小板減少也可表現為典型火罐網的慢性病性貧血。2.骨髓象部分患者漿細胞升高自2%～20%不等，形態(tài)基本正常。3.血液生化及免疫學檢查肝功能可異常，表現為血清轉氨酶及膽紅素水平升高，少數病人腎功受累血清肌酐水平上升血清免疫球蛋白呈多克隆升高，較為常見，少數血清出現M蛋白，血沉也相應增快。部分患者抗核抗體類風濕因子及抗人球蛋白試驗陽性。4.尿常規(guī)尿蛋白輕度升高，如伴發(fā)腎病綜合征，則出現大量蛋白。其它檢查：根據臨床表現、癥狀、體征選擇病理檢查、X線、CT、B超及心電圖等檢查。輔助檢查1.組織病理學腫大的淋巴結活檢顯示上述CD的特殊病理改變。病變主要累及身體任何部位的淋巴組織，偶可波及結外組織CD病理上分為以下兩種類型：(1)透明血管型：占80%～90%淋巴結內顯示許多增大的淋巴濾泡樣結構，呈散在分布。大體標本見淋巴結直徑為3～7cm，大者可達25cm，重量達700g(2)漿細胞型：占10%～20%。淋巴結內也顯示濾泡性增生但小血管穿入及濾泡周圍的淋巴細胞增生遠不及透明血管型明顯，一般無典型的洋蔥皮樣結構。2.根據臨床表現、癥狀、體征選擇X線、CT、B超及心電圖等檢查。診斷CD的臨床表現無特異性，凡淋巴結明顯腫大，伴或不伴全身癥狀者，應想到CD的可能，淋巴結活檢獲上述典型的CD病理改變才能診斷，即CD的確診必須有病理學論據，然后根據臨床表現及病理，做出分型診斷。確診前還需排除各種可能的相關疾病。鑒別診斷：CD應和惡性淋巴瘤、各種淋巴結反應性增生(大多為病毒感染所致)、漿細胞瘤、艾滋病及風濕性疾病等鑒別。它們有某些相似的臨床表現和(或)病理改變，仔細的病理學檢查，包括免疫組化檢查，以及某些原發(fā)病的檢出是鑒別要點。本病的淋巴結腫大須與下列疾病鑒別：1.淋巴瘤雖然兩者都有淋巴結腫大但表現各有不同，淋巴瘤可有持續(xù)或周期發(fā)熱，全身瘙癢，脾大，消瘦等表現。而本病臨床癥狀輕微，僅有乏力或臟器受壓后產生的癥狀，最主要的是病理上的不同，本病組織學特點是顯著的血管增生。2.血管免疫母細胞淋巴結病是一種異常的非腫瘤性免疫增殖性疾病。臨床上多見于女性表現為發(fā)熱，全身淋巴結腫大可有皮疹及皮膚瘙癢輔助檢查白細胞增高，血沉增快，抗生素治療無效，激素可改善癥狀。淋巴結病理表現為淋巴結破壞，毛細血管壁增生為免疫母細胞。血管內皮細胞間PAS陽性，無定形物質沉積，細胞間有嗜伊紅無結構物質沉積?；顧z可鑒別。3.原發(fā)性巨球蛋白血癥該病主要為淋巴樣漿細胞增生分泌大量單克隆巨球蛋白，并廣泛浸潤骨髓及髓外臟器。血清中出現大量單株IgM，無骨骼破壞無腎損害，臨床上有肝、脾淋巴結腫大，約半數伴高黏滯血癥。4.多發(fā)性骨髓瘤是漿細胞疾病的常見類型骨髓內增生的漿細胞(或稱骨髓瘤細胞)浸潤骨骼和軟組織引起一系列器官功能障礙，臨床表現為骨痛、貧血、腎功能損害及免疫功能異常、高鈣血癥。骨髓瘤細胞多浸潤肝脾、淋巴結及腎臟。CD淋巴結腫大明顯，淋巴結活檢可鑒別。治療局灶型CD均應手術切除，絕大多數患者可長期存活，復發(fā)者少。病理上為漿細胞型的局灶性CD，如伴發(fā)全身癥狀，在病變的淋巴結切除后也可迅速消失。多中心型CD，如病變僅侵及少數幾個部位者，也可手術切除，術后加用化療或放療，病變廣泛的多中心型CD只能選擇化療，或主要病變部位再加局部放療，大多僅能獲部分緩解?；熗ǔ＿x用治療惡性淋巴瘤的聯合化療方案。自體造血干細胞移植也是一種治療選擇。預后本病為局灶性病變，預后較好，而多中心性并伴單克隆高丙球蛋白血癥時，預后較差，易發(fā)性惡變轉化或淋巴瘤等。付圣靈教授胸外科專家門診：同濟醫(yī)院漢口院區(qū)，門診（11號樓，進醫(yī)院大門右轉即到）五樓，周二下午，周五上午2021年10月30日5587
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董玉君主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 血液內科 Castleman?。–astleman’s disease，簡稱：CD），是一種罕見的淋巴增生性疾病。由于發(fā)病率低，診斷困難，缺乏有效治療手段，預后不佳。2018年，Castleman病被納入我國《第一批罕見病目錄》。7月26日下午，卡斯特曼之家攜手好大夫平臺舉辦第二場castleman病（CD）患者教育主題公益活動--卡斯特曼大講堂之《卡斯特曼診治知識知多少》主講人介紹：（本部分直播視頻內容，見文末）本次直播中，專家對患者提出的問題作出一一解答，以下為直播答疑部分文字片段（下）一、Castleman病的常見癥狀及疑問解答透明血管型的CD比漿細胞跟混合細胞CD病情輕很多嗎？數據顯示Castleman病臨床病例中UCD患者占47%～81%，而UCD病理最常見病理類型是HV（透明血管型）型，約占到76%～91%，所以就臨床數據來看，透明血管型主要在UCD中出現，因此一般情況下，可以理解為透明血管型Castleman病的病情比較輕；而多中心型Castleman病理最常見病理類型是PC（漿細胞型）型，這一型往往癥狀比較重，治療難度大，預后差，所以可以認為病情比較重。而Mix型在單中心型Castleman病和多中心型Castleman病中的占比基本持平。但臨床確實有一些UCD合并PNP和BO，這些UCD反而是預后最差的類型。因此根據病理分型結果判斷病情嚴重程度，是一種經驗性的大致預測，并不能絕對判斷病情輕重程度，具體還是以醫(yī)生給出的判斷為準。卡斯特曼病會不會傳染？HHV-8病毒（人類皰疹病毒8型）Castleman病常合并HIV感染，這兩種病毒是具有傳染性的。除此之外，其他的Castleman病是一種淋巴組織增生性疾病，本身不具備傳染性，不會傳染給周圍人。國內HHV-8陽性Castleman病相對少見。二、Castleman病的治療用藥和注意事項司妥昔單抗怎么使用?司妥昔單抗是一種抗IL-6的人-鼠嵌合單克隆抗體，該抗體能阻斷Castleman病的主要致病因子--IL-6與可溶性及膜結合IL-6受體（IL-6R）的結合，起到緩解iMCD的常見癥狀的作用。相較于IL-6受體單抗，司妥昔單抗靶點親和力高，不易被IL-6R競爭。2018年CD疾病協作網絡（CDCN）iMCD治療國際推薦共識指出對于重型Castleman患者，推薦使用司妥昔單抗或托珠單抗作為一線治療藥物；隨后多項指南和專家共識推薦司妥昔單抗治療MCD。1． 使用方法及注意事項：說明書適應癥：主要適用于人類免疫缺陷病毒（HIV）陰性和人類皰疹病毒8（HHV-8）陰性的多中心卡斯特曼?。∕CD）成年患者。目前在全世界 40 余個國家獲得批準用于治療特發(fā)性多中心型Castleman病，在我國也已獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的快速通道批準資格，符合臨床急需境外新藥的審評審批工作程序。說明書推薦用法用量：推薦劑量為11 mg/kg，每3周一次靜脈輸注，每次輸注時間大于1小時，直至治療失敗。2. 看法目前研究認為司妥昔單抗治療特發(fā)性多中心型Castleman病優(yōu)勢顯著，具有以下綜合優(yōu)勢：臨床療效佳：18周持續(xù)腫瘤和癥狀緩解率為34%；實驗室各項指標快速恢復正常：用藥1療程后平均CRP降至正常水平有助于減輕患者疲勞癥狀，能改善患者生理/心理健康狀態(tài)；生存率高：6年疾病控制率高達70%，生存率100%；安全性高：安全性與安慰劑相當。得了CD可以結婚生子嗎?男女患者有區(qū)別嗎？Castleman病的臨床病例數據分析顯示，此病在男女中的發(fā)病率為1：1.01，發(fā)病率基本沒有差別。Castleman病患者能否結婚生子的問題要具體情況具體分析。大部分單中心型Castleman病癥狀較輕，無合并癥時易治愈，且不易復發(fā)，預后良好，這部分患者無論男女，一般可以正常生育。而多中心型Castleman病患者則還要根據具體的細分類型加以判斷。HHV-8病毒陽性和HIV病毒陽性的Castleman病患者，有一定風險將病毒傳給配偶和子女，生育前應充分咨詢專業(yè)醫(yī)師；對于非HHV-8病毒伴或不伴HIV病毒感染的Castleman病患者，結婚不受影響，生育前應充分評估疾病狀態(tài)，如曾接受化療，應考慮化療藥對生殖細胞的影響，咨詢專業(yè)人士，并進行相應評估后，方可生育。參考文獻：[1]賈鳴男,張路,李劍.特發(fā)性多中心型Castleman病的診療進展[J].中國腫瘤臨床.2019（46）：541-545.[2] Fajgenbaum DC, Uldrick TS, Bagg A, et al. International, evidencebased consensus diagnostic criteria for HHV-8-negative /idiopathic multicentric castleman disease[J]. Blood, 2017, 138(4):120-123.[3] Zhang L, Li Z, Cao X, et al. Clinical spectrum and survival analysis of 145 cases of HIV-negative Castleman's disease: renal function is an important prognostic factor[J]. Sci Rep, 2016, (6):23831.[4] Wang W，D Dong, J Wen, et al. A 10-year observational single-center study of retroperitoneal unicentric Castleman disease[J]. Medicine, 2021, 100(10):e25088.[5]張路,李劍.Castleman病發(fā)病機制研究進展[J].中國醫(yī)學科學院學報,2016, 38(01):118-121.[6]劉海玲,范磊,李建勇.Castleman病的診療進展[J].中華血液學雜志,2020, 41(08): 697-700.2021年08月02日1758
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董玉君主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 血液內科 Castleman?。–astleman’s disease，簡稱：CD），是一種罕見的淋巴增生性疾病。由于發(fā)病率低，診斷困難，缺乏有效治療手段，預后不佳。2018年，Castleman病被納入我國《第一批罕見病目錄》。7月26日下午，卡斯特曼之家攜手好大夫平臺舉辦第二場castleman病（CD）患者教育主題公益活動--卡斯特曼大講堂之《卡斯特曼診治知識知多少》主講人介紹：（本部分直播視頻內容，見文末）本次直播中，專家對患者提出的問題作出一一解答，以下為直播答疑部分文字片段（上）一、Castleman病的診斷與分型怎么來確診是卡斯特曼??？Castleman病的診斷以病理學檢測為基礎，結合臨床癥狀、實驗室檢查和影像學結果，綜合起來才能確診。Castleman病患者的淋巴結活檢是診斷的基礎，所有患者都需要最終通過活檢類型來明確是否為Castleman病，以及病理學分型。實驗室檢查和影像學手段：實驗室檢查包括血象、肝腎功能、血沉、CRP和細胞因子等，可以輔助Castleman病的診斷和分型；影像學中B超、CT等對區(qū)分受累部位，判斷臨床分型（單中心還是多中心型）有重要價值。正電子發(fā)射斷層顯像(PET-CT)是診斷 Castleman病的有效手段，因為Castleman 病可表現高代謝性特征，許多研究指出PET-CT檢測結果可作為判斷 Castleman 病病變嚴重程度的重要圖像指標。鑒別診斷：因為Castleman病與感染性疾?。℉HV-8、HIV、弓形蟲病、EBV、結核菌等）、 自身免疫性或自身炎癥性疾?。ㄏ到y性紅斑狼瘡、類風濕性 關節(jié)炎、成人Still病、幼年特發(fā)性關節(jié)炎、自身免疫性淋巴細胞增生綜合征等）以及腫瘤性疾?。馨土?、多發(fā)性骨髓瘤、 漿細胞瘤、濾泡樹突狀細胞肉瘤、POEMS綜合征等）等也會導致淋巴結腫大的疾病混淆，所以臨床上診斷Castleman病時，也常常需要將這些疾病排除后，才能診斷Castleman病。特殊診斷：值得注意的是，一些病理診斷為Castleman病但伴有明確的感染、腫瘤或自身免疫性疾病的病例，會被診斷為Castleman樣病理改變，而非Castleman病。特發(fā)性多中心型Castleman病（iMCD）作為CD的一種亞型，有嚴格的診斷標準和診斷流程，具體請咨詢專業(yè)醫(yī)師。病理報告寫著“castleman不除外”，是確診了CD嗎？病理報告顯示“Castleman病不除外”的意思是有懷疑Castleman病，但是現有標本和檢驗結果，不足以確認Castleman病的診斷，仍需要結合臨床癥狀和其他實驗室檢查，甚至再一次活檢，綜合判斷，才能得出確切結論?？ㄋ固芈∮心膸追N類型？Castleman病根據病理類型和臨床表現有兩種分類方式。1. 按照病理類型分類可以分為透明血管型（HV型）、漿細胞型（PC型）和混合型（Mix型）三型。HV型：多見于單中心型Castleman?。║CD）患者，鏡下主要表現為濾泡發(fā)育不良、生發(fā)中心退變、外套區(qū)增寬、淋巴竇消失或纖維化等，呈“洋蔥皮樣”結構；另一特征是濾泡間區(qū)內高內皮血管增生伴透明樣變，可穿入生發(fā)中心，呈“棒棒糖樣”外觀。PC型：多見于多中心型Castleman病患者，病理以濾泡增生和漿細胞浸潤為主要特征，濾泡間區(qū)的透明血管及洋蔥皮樣排列較少，淋巴竇保留。Mix型：這一類型占比很少，病理表現上上兼具上述兩種病理類型的特征。通常這類病理報告以供醫(yī)生參考為主，幫助醫(yī)生做Castleman疾病分型診斷和制定相關治療方案。2. 按照臨床癥狀分類方法，Castleman病可以分為單中心型Castleman病（UCD）和多中心型Castleman?。∕CD）兩大類，這一分類方法也與Castleman病的嚴重程度和治療難度等相關。單中心型Castleman病：此類型的主要臨床表現為單個腫塊（單個淋巴結區(qū)的腫大），且好發(fā)于縱膈及頭頸部，較少伴隨出現全身癥狀 (發(fā)熱、貧血、水腫等等因為淋巴結功能異常而引發(fā)的身體一些異常表現)。單中心型Castleman病也被稱為輕癥型，通過手術治療等手段往往能夠治愈，患者不遺留后遺癥。合并副腫瘤天皰瘡（PNP）和閉塞性細支氣管炎（BO）的UCD預后不良。多中心型Castleman病：有兩個及以上的淋巴結區(qū)受累，此類型的顯著特征是常伴有全身癥狀，如長期發(fā)熱、乏力、體重減輕等，嚴重者甚至出現胸腔積液、腹腔積液、肝脾腫大等表現；此外，多中心型Castleman病實驗室檢查還會發(fā)現貧血、球蛋白增高、低白蛋白血癥、Ｃ反應蛋白升高等異常表現，病理學表現以漿細胞型較為常見，因此多中心型Castleman病也常常需要與淋巴瘤等惡性疾病相鑒別。多中心型Castleman病也被稱為重癥型，這一類型往往治療難度大，預后不良，患者生存期限顯著縮短。其中，多中心型Castleman病根據其重要的致病因素HHV8的相關性又可將MCD分為HHV8相關的MCD及特發(fā)性多中心Castleman?。╥MCD）兩大類，前者根據HIV檢查結果又可以被分為HIV陽性及HIV陰性的MCD兩類。HHV8 陽性并 HIV 陽性 MCD：兩者同時陽性的情況在MCD中是比較常見的，隨著抗逆轉錄病毒療法的出現，其發(fā)病率一直在上升。超過 90%的病人會有高熱、乏力等癥狀，當然，脾大、周圍淋巴結腫大、水腫、咳嗽也常出現。血清學檢查可見貧血、血小板減少、低蛋白血癥、CRP 升高等，30%～40%的病人可出現自身免疫性溶血性貧血，噬血細胞綜合征比較罕見。通常HHV8感染處于活動期，所以需要監(jiān)測病毒復制情況來控制病情，但是HIV病毒復制或者CD4淋巴細胞數與MCD無關。HHV8陽性及HIV陰性的MCD：其臨床表現與HIV陽性者相似，同樣有嚴重的系統受累癥狀，非對稱性淋巴結腫大、脾大，CRP升高、低蛋白血癥、 直接抗人球蛋白試驗陽性等，且HHV8病毒拷貝數是升高的。特發(fā)性多中心Castleman病（iMCD）：病因不清，故稱為“特發(fā)性”。以系統癥狀為突出表現，同時可有多部位的淋巴結病變，組織病理學可見典型CD改變。包括關節(jié)炎、蛋白尿等自身免疫相關的癥狀要比前幾種類型多見。這一類型的治療難度最大，且預后最差。CD病人什么情況下需要做PET—CT?正電子發(fā)射斷層顯像(PET-CT) 是用于腫瘤診斷的有效圖像工具。 研究證實 PET-CT是診斷 Castleman病的有效手段，因為 Castleman 病可表現高代謝性特征。多中心型Castleman病淋巴結增生與淋巴瘤類似，所以一般懷疑多中心型Castleman病的患者會建議進行PET-CT檢查，以幫助明確診斷這一型，并且?guī)椭袛嗖∏榈膰乐爻潭鹊?。此外，在多中心型Castleman病治療中和治療后，也要不定期復查PET-CT，以幫助判斷Castleman病的病變 SUVmax 的活性，為臨床進一步治療和預后提供一定的參考價值。此外，PET/CT （18F-FDG PET/CT）顯像亦是Castleman病治療后評估的很好手段。參考文獻：[1]賈鳴男,張路,李劍.特發(fā)性多中心型Castleman病的診療進展[J].中國腫瘤臨床.2019（46）：541-545.[2] Fajgenbaum DC, Uldrick TS, Bagg A, et al. International, evidencebased consensus diagnostic criteria for HHV-8-negative /idiopathic multicentric castleman disease[J]. Blood, 2017, 138(4):120-123.[3] Zhang L, Li Z, Cao X, et al. Clinical spectrum and survival analysis of 145 cases of HIV-negative Castleman's disease: renal function is an important prognostic factor[J]. Sci Rep, 2016, (6):23831.[4] Wang W，D Dong, J Wen, et al. A 10-year observational single-center study of retroperitoneal unicentric Castleman disease[J]. Medicine, 2021, 100(10):e25088.[5]張路,李劍.Castleman病發(fā)病機制研究進展[J].中國醫(yī)學科學院學報,2016, 38(01):118-121.[6]劉海玲,范磊,李建勇.Castleman病的診療進展[J].中華血液學雜志,2020, 41(08): 697-700.[7]Dispenzieri A, Armitage JO, Loe MJ, et al. The clinical spectrum of Castleman's disease[J]. Am J Hematol, 2012, 87(11):997-1002.[8]Casper C. The aetiology and management of Castleman disease at 50 years: translating pathophysiology to patient care[J]. Br J Haematol, 2005, 129(1):3-17.[9] 付占立,張旭初,范巖,等.18 F-FDG PET /CT在Castleman病中的臨床應用價值[J].中華核醫(yī)學與分子影像雜志，2013,33( 5) :332-335．[10]Albano D,Bertagna F,Cerudelli E,et al.Role of 18F-FDG PET/CT in the Management of Patients Affected by HHV-8-Associated Multicentric Castleman's Disease[J]. 2021:221-230.2021年07月30日1997
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張路主任醫(yī)師 北京協和醫(yī)院 血液內科 百字文摘Castleman?。–astleman Disease，簡稱CD），又稱巨大淋巴結增生癥或血管濾泡性淋巴組織增生，是一類罕見的、具有特征性病理改變、高臨床異質性的淋巴增生性疾病。目前，Castleman病的診斷和治療還面臨著巨大挑戰(zhàn)。近年來 ，Castleman病診療領域正在迅速發(fā)展，我們對該疾病的了解也越來越多。 研究歷史1954年，美國內科醫(yī)生、病理學家本杰明·卡斯曼（Benjamin Castleman）首次報道并命名了一例局部縱隔淋巴結腫大的單中心Castleman病（UCD）病例; 1969年，Flendrig與Schillings等對Castleman病的組織病理學進行了描述，首次將Castleman病分為漿細胞型、透明血管型和混合型； 1978年，Gaba等首次報道了累及多個淋巴結區(qū)域的多中心型 Castleman?。∕CD）； 1985年，Lachant等首次報道了HIV病人中卡波西肉瘤與MCD的相關性，這一發(fā)現啟發(fā)了隨后Soulier等對MCD與HHV-8病毒感染關系的研究，此后抗HHV-8病毒藥物被引入Castleman病治療； 1989年，Yoshizaki首次報道了Castleman病患者中B細胞IL-6表達水平升高，將抗IL-6和IL-6R單克隆抗體引入Castleman病治療； 近70年的研究與經驗積累使得醫(yī)學界對這一罕見疾病有了更深入的認識：2016年，Castleman病的國際共識定義和診斷標準出臺；2017年，針對特發(fā)性多中心Castleman?。╥MCD）的國際共識診斷標準出臺； 2018年，針對iMCD的第一個治療指南發(fā)布。 Castleman病分型Castleman病的臨床表現與病理特征多樣，對Castleman病的分類/分型是臨床診斷和治療的基礎，不同亞型Castleman病在癥狀，臨床表現，疾病機制，治療方法和預后方面差異很大。 根據淋巴結分布與器官受累部位，Castleman病可分為UCD和MCD。UCD僅累及單個淋巴結區(qū)域，全身癥狀反應較輕，預后較好；MCD累及多個淋巴結區(qū)域，多有全身癥狀，預后較差。 根據病因和臨床特點，MCD進一步分為HHV-8相關MCD，POEMS相關MCD和iMCD。其中HHV-8相關MCD常見于HIV感染患者或免疫抑制人群，HHV-8感染被認為是該型MCD的直接病因。POEMS相關MCD是指與POEMS綜合征并發(fā)的MCD，其臨床表現與POEMS綜合征重疊，包括多發(fā)性周圍神經病變(Polyneuropathy) 、器官腫大 (Organomegaly) 、內分泌異常 (Endocrinopathy) 、血清中存在M蛋白 (Monoclonal protein) 和皮膚改變 (Skin changes) 。iMCD則是一類目前病因未明、與POEMS綜合征無關的MCD。iMCD又根據臨床表現分為TAFRO亞型和NOS亞型。TAFRO亞型的特點為血小板減少 (Thrombocytopenia) 、重度水腫 (Anasarca) 、發(fā)熱 (Fever) 、骨髓纖維化 (Reticulin fibrosis) 和器官腫大 (Organomegaly) ，其臨床表現更重，預后更差；而NOS亞型主要表現為IL-6升高、血小板正?；蛟龆唷⒍嗫寺∶庖咔虻鞍咨撸硭[少見（圖1） UCD概述UCD是Castleman病最常見亞型，其特征為一個或多個增大的淋巴結僅存在于單個淋巴區(qū)域中，它的臨床癥狀通常較輕、且與受影響的淋巴結有關，器官功能障礙少見。 UCD的病因學研究認為，UCD的發(fā)病可能與淋巴結對正常抗原刺激的過度反應有關，也可能與低級別的腫瘤形成有關，其具體發(fā)病機理還有待研究。 一項于2001-2009年在美國進行的流行病學調查顯示，Castleman病年發(fā)病率約6500～7700人/年，其中約4900～5900例為UCD。UCD可以在任何年齡發(fā)生，但在年輕人中更常見，診斷中位年齡約為30～35歲。女性UCD的發(fā)病率略高于男性。 UCD患者通常沒有明顯的臨床表現，大部分患者因在體格檢查或影像學檢查中發(fā)現淋巴結腫大而就診。 在UCD診斷中，患者通常沒有實驗室指標異常，CT顯示有中度及以上單個持續(xù)增大的淋巴結。確診通常依靠腫大淋巴結的切除活檢。 UCD的病理學特征為良性淋巴細胞的擴增，通常淋巴結的結構完整，B細胞和漿細胞為多克隆，T細胞沒有異常免疫表型。 根據病理學表現UCD可分為三種亞型：透明血管型、漿細胞型和混合型。 UCD一般有極好的長期預后，診斷為UCD后，預期壽命通常不會改變。然而，研究顯示UCD患者罹患副腫瘤性天皰瘡和淋巴瘤的風險增高。手術切除腫大的淋巴結是目前UCD首選治療方法，在無法切除的情況下通常采取局部放療，95%的患者可以達到長期生存。 iMCD概述iMCD是Castleman病中一類病因不明且預后較差的亞型，其特征為累計多個淋巴區(qū)域的淋巴結腫大，臨床表現多樣，某些癥狀輕微，另一些則可能危及生命。 目前，iMCD的病因尚不清楚， 臨床上多見與其他免疫學疾病重疊，這提示iMCD的發(fā)病可能涉及多個過程。目前研究認為iMCD發(fā)病機制可能與以下4個因素相關： 自身免疫機制：約30％的iMCD患者具有自身抗體和自身免疫性； 自身炎癥機制： iMCD患者存在炎癥反應相關的單基因突變； 腫瘤機制： iMCD具有與淋巴瘤重疊的臨床和組織病理學特征，iMCD患者的惡性腫瘤發(fā)生率增加； 感染機制：iMCD與HHV-8相關MCD在臨床和組織病理學上的表現相似，盡管研究未能在iMCD中未能檢測到病毒RNA，但仍不能排除存在病毒感的間接作用。 流行病學調查顯示，MCD患者約占CD患者23%，而iMCD患者約占MCD患者的33%～58%。在中國，iMCD/MCD的比例更高，達84%，以美國發(fā)病率數據估算中國每年iMCD新增病例為4600～5477。iMCD可發(fā)病于任何年齡段（2～80歲），確診的中位年齡為50歲，11%患者發(fā)病年齡小于19歲，58%患者為男性。 iMCD臨床表現多樣，但也存在一些常見體征和實驗室指標異常。幾乎所有iMCD患者出現炎癥性癥狀（包括盜汗、體重減輕、虛弱、疲勞、肝脾腫大、血細胞減少和器官功能障礙）和皮膚癥狀（包括皮疹、血管瘤和天皰瘡）。 iMCD患者的實驗室檢查中通常表現出高炎癥指標（高CRP、高ESR、高IL-6、高血小板、高纖維蛋白原和高IgG）和器官損害（貧血、低白蛋白血癥、腎功能不全和高膽紅素）的特點。 盡管存在一些常見癥狀和實驗室檢查結果， 不同的iMCD患者可以表現出非常不同的臨床特征和實驗室特征，同時，iMCD病理特征與多種疾病存在交叉，這導致了iMCD的診斷極其困難。調查顯示，55% MCD患者曾被誤診，35%患者需經歷1年甚至數年才能確診。iMCD的診斷主要依賴于淋巴結活檢，其次還包括實驗室檢查和臨床癥狀，鑒別診斷需要排除感染相關性疾病、自身免疫性/自身炎癥性疾病、惡性/淋巴增生性疾病等多種疾病。對于難以確診的可疑患者可以考慮進行iMCD經驗性治療。 目前，用于治療iMCD的藥物包括IL-6抗體司妥昔單抗，化療，糖皮質激素治療和放療。iMCD患者預后受分型和累及部位等多因素影響，但整體預后不良，美國這部分患者的5年死亡率為35%，中國為49%。據2020年美國血液學協會（ASH）年會上公布的一項真實世界數據顯示，iMCD患者診斷后平均生存時間僅2.57年。 參考文獻 1. Castleman B, Towne VW. Case records of the Massachusetts General Hospital: case no. 40231. N Engl J Med 1954;250:1001–5. 2. Dispenzieri A, Fajgenbaum DC. Overview of Castleman disease. Blood. 2020 Apr 16;135(16):1353-1364. 3. Fajgenbaum DC, et al. International, evidence-based consensus diagnostic criteria for HHV-8-negative/idiopathic multicentric Castleman disease. Blood. 2017 Mar 23;129(12):1646-1657. 4. Liu AY, et al. Idiopathic multicentric Castleman's disease: a systematic literature review. Lancet Haematol. 2016 Apr;3(4):e163-75. 5. Munshi N, et al. Use of a claims database to characterize and estimate the incidence rate for Castleman disease. Leuk Lymphoma. 2015 May;56(5):1252-60. 6. Simpson D. Epidemiology of Castleman Disease. Hematol Oncol Clin North Am. 2018 Feb;32(1):1-10. 7. Van Rhee F, et al. International, evidence-based consensus treatment guidelines for idiopathic multicentric Castleman disease. Blood. 2018 Nov 15;132(20):2115-2124. 8. Zhang X, et al. Clinical characteristics and outcomes of Castleman disease: A multicenter study of 185 Chinese patients. Cancer Sci. 2018 Jan;109(1):199-206. 9. 賈鳴男,張路,李劍.特發(fā)性多中心型Castleman病的診療進展[J].中國腫瘤臨床,2019,46(11):541-545. 10. 劉海玲,范磊,李建勇.Castleman病的診療進展[J].中華血液學雜志,2020,41(8):697-700.2021年04月25日12172
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董玉君主任醫(yī)師 北京大學第一醫(yī)院 血液內科 百字文摘：Castleman病，又稱巨大淋巴結增生癥或血管濾泡性淋巴組織增生，是一種罕見的、具有特征性病理改變、臨床高度異質性的淋巴增生性疾病。由于Castleman病的罕見性和復雜性，其診斷和鑒別診斷十分困難。本文概括了目前國際共識的Castleman病臨床、病理特征和診斷標準。 Castleman病是一類罕見的淋巴增生性疾病，其特征是淋巴結腫大和受累淋巴結組織特有的組織病理學表現。1956年，Benjamin Castleman報道了第一例孤立性縱隔淋巴結腫大的患者，后來這類具有相同臨床病理特征的疾病就以他的名字命名為“Castleman病“。后續(xù)研究發(fā)現Castleman病具有高度異質性，臨床表現多樣。Castleman病的常用分型方式有兩種：1、根據淋巴結分布與器官受累部位，Castleman病可分為UCD（單中心Castleman?。┖蚆CD（多中心Castleman?。?。根據病因和臨床特點，MCD進一步分為HHV-8相關MCD，POEMS相關MCD和特發(fā)性MCD（iMCD）。2、根據病理類型，又可分為玻璃樣血管型（HV）、漿細胞型（PC）和混合細胞型（Mix）。Castleman病的診斷和分型需要包括淋巴結活檢、實驗室檢查、影像學檢查在內的一整套臨床評估，程序相對繁復。另外因為Castleman病的癥狀多種多樣，極易與其他疾病混淆，也增加了診斷的難度。一項回顧了212名Castleman病患者數據的研究表明，近55%患者曾被誤診，35%患者經歷了1年以上才被確診。 本文總結了目前已知的Castleman病臨床及病理表現和國際共識中的診斷標準。 臨床表現Castleman病的臨床表現多種多樣。UCD患者通常無癥狀，其確診多數是因為偶然檢測到淋巴結腫大。 極少數UCD患者會出現全身癥狀（如黏膜糜爛和皮膚大皰病），或出現因淋巴結腫大壓迫器官引起的癥狀。 另一方面，MCD患者通常表現為發(fā)熱、盜汗、體重減輕或乏力。iMCD患者的臨床表現可能有肝脾腫大、多漿膜腔積液、爆發(fā)性櫻桃樣血管瘤、紫羅蘭皮疹和淋巴細胞性間質性肺炎。 組織病理學檢查根據淋巴結病理檢查，可以將Castleman病區(qū)分為三種不同亞型：透明血管型、漿細胞型和混合型（圖1）。其中透明血管型是UCD最常見的亞型（75%），其病理特征比較明顯，表現為淋巴濾泡中生發(fā)中心萎縮，小淋巴細胞圍繞生發(fā)中心排列形成“洋蔥皮樣”外觀。而漿細胞型是 MCD的最常見亞型（75％），透明血管和漿細胞共存的混合型在HHV8相關MCD中最為常見，iMCD中也較為常見。漿細胞型和混合型的特征不明顯，極易與其他疾病混淆，診斷相對困難（圖2）。 檢驗科影像學檢查一旦淋巴結活檢提示Castleman病，首先應進行詳細的體格檢查，同時對深部淋巴結和肝脾進行影像學檢查，以區(qū)分UCD和MCD。 可使用超聲檢測，但因為超聲測量淋巴結大小有一定主管因素，因此臨床上也通常使用18F脫氧葡萄糖-計算機斷層掃描（PET-CT）或頸部、胸部、腹部和骨盆CT。首選PET-CT，因為PET-CT除了可以測量淋巴結大小，還可以判斷淋巴結代謝活性。Castleman病患者的標準攝取值（SUV）通常低于淋巴瘤患者，這也是Castleman病重要的鑒別診斷之一。 另外，其他影像學檢查有助于檢測肝脾腫大、胸腔積液和腹水等可能出現的Castleman病相關癥狀。 進一步的實驗室檢查應側重于造血和免疫系統。血清C反應蛋白（CRP）、鐵蛋白，血小板等實驗室指標。 UCD診斷僅有同一淋巴結區(qū)內的一個或多個淋巴結受累的CD被定義為UCD，大多數情況下沒有全身癥狀。UCD的主要臨床表現通常與腫大的淋巴結壓迫器官導致的局部并發(fā)癥有關，如腎阻塞、呼吸困難、咳嗽、腹痛等。少部分UCD患者可出現皮膚受累（副腫瘤天皰瘡）和肺部病變（閉塞性細支氣管炎）。 病理學檢查顯示70％的UCD為透明血管型，10％到20％為漿細胞型，少見混合型。透明血管型UCD患者通常沒有全身癥狀，而漿細胞型UCD患者更常出現胸外病變和全身癥狀，并伴有貧血和高球蛋白血癥。其他的少見臨床表現包括周圍神經病變和自身免疫性血細胞減少癥等。CT掃描有助于確認病變的位置，MRI和PET掃描可用于評估病變程度并識別以代謝增強為特征的小病變。UCD需注意的鑒別診斷主要包括淋巴瘤、實體瘤、濾泡增生性疾病和弓形蟲引起的淋巴結炎。 與UCD相反，MCD的特征是較為嚴重的全身癥狀，主要與多種細胞因子（包括IL-6和IL-10）的釋放有關。本文總結了兩種常見MCD：HHV8相關MCD和iMCD的診斷。 HHV8相關MCD診斷HHV8相關MCD患者通常為HIV陽性。90％以上患者臨床表現為高燒、乏力、脾腫大、周圍淋巴結腫大、水腫和咳嗽。實驗室檢查表現為貧血、血小板減少、低白蛋白血癥和CRP水平升高。淋巴結活檢的常見表現為：HHV8感染細胞和潛伏核抗原-1（LANA-1）陽性的受累淋巴結套區(qū)中存在大型漿母細胞，病理學特征可表現為漿細胞型或混合型，漿細胞型更為多見。受累淋巴結中活躍的HHV8感染始終存在，病毒載量可用于監(jiān)測疾病進展。此外，HHV8相關MCD患者通常具有更高的漿母細胞淋巴瘤風險?？úㄎ魅饬鲆渤ＥcHHV8相關MCD并存，這種情況可見于約40％患者中。 iMCD診斷iMCD的特征是系統性癥狀、多區(qū)域淋巴結受累和Castleman病的典型組織病理學表現。與HHV8相關MCD和UCD相比，iMCD中更常觀察到自身免疫相關癥狀，主要包括關節(jié)炎或腎功能不全伴蛋白尿。與UCD患者相比，iMCD患者淋巴結中CD3 +淋巴細胞數量較高，CD19 + / CD5 +淋巴細胞出現頻率較低。此外，不同于HHV8相關MCD，iMCD與漿母細胞淋巴瘤和卡波西肉瘤沒有相關性。PET / CT掃描有助于識別iMCD患者受累淋巴結并監(jiān)測疾病進展。 由于iMCD的臨床表現可能與其他疾病重疊，因此其鑒別診斷極為重要。主要鑒別診斷包括淋巴瘤、自身免疫性淋巴增生性綜合征、類風濕關節(jié)炎、系統性紅斑狼瘡和活動性感染（包括HIV、結核、EBV感染等）（圖3）。2017年，iMCD的國際共識診斷標準發(fā)布（圖4）。 注：a. 推薦的實驗室界值僅供參考；b. CRP水平是必備檢測指標，同時強烈推薦動態(tài)監(jiān)測CRP變化，如無法行CRP檢測時可檢測血沉；c. POEMS綜合征與Castleman病有關，如有單克隆性漿細胞驅動產生細胞因子風暴，則診斷為POEMS相關MCD而不診斷iMCD。 總結與UCD相比，iMCD的臨床表現多樣，診斷更加困難，診斷流程通常包括PET/CT掃描發(fā)現淋巴結異常，淋巴結病理學活檢判斷是否符合iMCD病理學特征，以及排除其他疾病的可能。淋巴結病理是診斷的金標準，但是感染、自身免疫疾病和惡性腫瘤等也可能伴發(fā)“Castleman病樣”病理改變，診斷Castleman病需要首先排除這些疾病的可能性，同時診斷標準中需要滿足實驗室檢查和臨床標準，所以診斷往往需要臨床醫(yī)生與病理醫(yī)生的密切合作。 如您在臨床中遇到有兩個及以上淋巴結腫大且沒有明確診斷的病人，應考慮iMCD的可能性，以提高這種罕見病的診斷率。 參考文獻： 1. Castleman B, Towne VW. Case records of the Massachusetts General Hospital: case no. 40231. N Engl J Med 1954;250:1001–5. 2. 劉海玲,范磊,李建勇.Castleman病的診療進展[J].中華血液學雜志,2020,41(8):697-700. 3. Talat N, Belgaumkar AP, Schulte KM. Surgery in Castleman’s disease: a systematic review of 404 published cases. Ann Surg 2012;255(4):677–84. 4. Bower M, Newsom-Davis T, Naresh K, et al. Clinical features and outcome in HIV-associated multicentric Castleman’s disease. J Clin Oncol 2011;29(18):2481–6. 5. Fajgenbaum DC, et al. International, evidence-based consensus diagnostic criteria for HHV-8-negative/idiopathic multicentric Castleman disease. Blood. 2017 Mar 23;129(12):1646-1657.2021年04月25日3042
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