專家簡介：張建國，中國科學院北京轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究院、中國醫(yī)科大學航空總醫(yī)院 消化內(nèi)科兼消化內(nèi)鏡中心主任，主任醫(yī)師。國內(nèi)知名青年內(nèi)鏡專家，醫(yī)生發(fā)明家，著名的張氏剪刀發(fā)明人。 兼任中國產(chǎn)學研協(xié)會中國消化內(nèi)鏡協(xié)同創(chuàng)新平臺主任委員、中華醫(yī)學會消化內(nèi)鏡學分會設備研發(fā)學組全國委員等多項學術(shù)兼職。擅長消化系疾病的內(nèi)鏡下診療，包括ERCP、ESD、Spyglss、STER、POEM、EFTR、NOTES、EUS等。在過去40年里，膽管癌的發(fā)病率一直在上升，目前手術(shù)治療是唯一可能的治愈手段，但是很多患者因為種種因素不適合開刀，比如體質(zhì)弱、腫瘤范圍過大、位置差的患者。這些患者該如何抗癌？膽道支架植入術(shù)不見效，感染發(fā)燒如影隨形有一位患者鄧爺爺，今年70多歲，由于不明原因地出現(xiàn)了腹部疼痛，伴有高熱，皮膚黃疸逐漸加重。子女們發(fā)現(xiàn)后很著急，及時把老人送來醫(yī)院檢查，竟是得了肝門部膽管癌。膽管腫瘤常見卻也棘手，占所有膽道惡性腫瘤的50%-70%，因為鄧爺爺年齡高，體質(zhì)差，不能耐受大手術(shù)切除腫瘤，于是，醫(yī)生決定為老人家植入了膽管支架，作為姑息維持治療。一段時間后，老人家的黃疸好轉(zhuǎn)了，腹部疼痛也緩解了，但高燒依然存在，而且發(fā)燒間隔越來越短，老人家的體質(zhì)越來越弱。ERCP+射頻消融，患者化險為夷與家屬溝通后，醫(yī)生決定利用經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影技術(shù)（ERCP）為患者行內(nèi)鏡下射頻消融治療。ERCP是將纖維十二指腸插至十二指腸降部，找到十二指腸主乳頭（下簡稱乳頭），由活檢管道內(nèi)插入塑料導管至乳頭開口部，注入造影劑從而逆行顯示胰膽管的造影技術(shù)。射頻消融治療是將電極引入病灶部位，通過釋放射頻電流產(chǎn)生熱效應，達到局部高溫，引起病理細胞組織變性壞死，從而達到治療疾病的目的。ERCP和射頻消融強強聯(lián)合，有望去除掉折磨老家人的頑疾。手術(shù)那天，ERCP顯示膽總管上段呈截斷樣改變，膽總管上段及肝內(nèi)膽管擴張明顯，膽管里長滿了腫瘤。隨后，醫(yī)生通過幾十分鐘的射頻治療解決了困擾鄧爺爺?shù)拇舐闊嚑敔斝g(shù)后感嘆現(xiàn)在的醫(yī)療技術(shù)太好了，現(xiàn)在不開刀就能“治療好了”。治療膽管癌的另一利器——ERCP+膽管支架置入術(shù)臨床上，還有的膽管癌患者可以從ERCP+膽管支架置入術(shù)中獲益。這種組合操作簡便，創(chuàng)傷小，術(shù)后無需特殊護理，不丟失膽汁，不影響消化功能。有條件者，置入帶放射粒子的全覆膜金屬支架效果更好，既能解除膽管梗阻，又能對腫瘤組織局部放療。膽道腫瘤的診斷利器——SPYGLASS航空總醫(yī)院消化內(nèi)科在ERCP技術(shù)基礎(chǔ)上，進一步突破提升，瞄準國際前沿，在國內(nèi)較早引進并成功開展數(shù)字化膽道子鏡直視系統(tǒng)（SPYGLASS）相關(guān)技術(shù)。SPYGLASS直視系統(tǒng)對膽道惡性腫瘤診斷的敏感性達90%，特異性達95.8%，已成為膽道腫瘤診斷的最有力武器。無論外科還是ERCP，均無法實現(xiàn)膽胰管疾病的經(jīng)口直視化觀察。能夠直視觀察膽胰管并在直視下進行膽胰管疾病的診斷與治療一直以來都是無數(shù)內(nèi)外科醫(yī)生的夢想，而SPYGLASS則成功地實現(xiàn)了醫(yī)生們的夢想。第二代SPYGLASS膽道子鏡直視系統(tǒng)及膽管腫瘤模式圖

一、前言 日本肝膽胰外科學會（JSHBPS）于2007年出版第一版膽道腫瘤臨床實踐指南［1?10］。這是一部系統(tǒng)性闡述包括膽管癌、膽囊癌、壺腹癌等膽道腫瘤臨床處理策略指南。該指南能夠為普通醫(yī)師和?？漆t(yī)師在膽道腫瘤規(guī)范化診斷與治療上提供理論依據(jù)。第一版膽道腫瘤臨床實踐指南出版7年后，第二版膽道腫瘤臨床實踐指南于2014年出版，并引入證據(jù)推薦分級的評估、制訂與評價（grading of recom-mendations assessment，development，and evaluation，GRADE）系統(tǒng)以利于對第二版指南的理解［11?13］。在制訂第二版膽道腫瘤臨床實踐指南過程中，為盡量避免推薦意見偏倚，除外科醫(yī)師外還邀請內(nèi)鏡醫(yī)師，腫瘤學、放療學、病理學專家以及具有豐富指南編撰經(jīng)驗的專家參與工作。隨著膽道腫瘤新治療方案及臨床處理證據(jù)不斷出現(xiàn)，JSHBPS于2016年第3次修訂膽道腫瘤臨床實踐指南，并于2019年出版其日文版。 （一）目的 英文第三版膽道腫瘤臨床實踐指南的出版是為了向全世界介紹日本關(guān)于膽道腫瘤臨床診斷與治療的最新指南。 （二）使用說明 本指南展示了目前關(guān)于膽道腫瘤病人的標準臨床處理方法。然而，在臨床實踐中，醫(yī)師也需要根據(jù)病人具體情況靈活運用指南的推薦意見。JSHBPS僅對指南中的陳述負責。實際臨床實踐中產(chǎn)生的所有結(jié)果由具體參與診斷與治療的醫(yī)師負責，JSHBP和指南編寫委員會對此不承擔責任。 （三）修訂概要 本指南的修訂流程參照國際胰腺病協(xié)會和美國胰腺學會關(guān)于急性胰腺炎的管理指南以及急性膽管炎與膽囊炎的東京指南［14?15］。JSHBPS共邀請25位膽道腫瘤專家組成指南編寫委員會，于2016年11月開始進行修訂。指南編寫委員會在修訂過程中建議，新版指南由診斷與治療流程，以及關(guān)于預防性治療、診斷、膽道引流、外科治療、化療、放療、病理學7個主題的相關(guān)臨床問題組成。本指南日文版共提出45個臨床問題，但由于指南編寫委員會對其中14個臨床問題未達成一致。因此，本指南英文版最終僅收錄31個臨床問題。名古屋大學醫(yī)院普通外科秘書處針對每個臨床問題，全面檢索2013年后出版的參考文獻。指南編寫委員會委員根據(jù)具體情況增加相應的文獻檢索結(jié)果。每位指南編寫委員會委員根據(jù)自身專業(yè)針對相應的臨床問題起草臨床治療推薦意見、推薦等級以及推薦說明。由指南編寫委員會所有委員一起審查、修改并最終定稿。再由2位獨立于指南編寫委員會的專家針對定稿提出修改意見，形成最終版本。 （四）證據(jù)級別和推薦等級的確定 本指南根據(jù)GRADE系統(tǒng)對每項納入研究的證據(jù)質(zhì)量進行總體評估［12］。證據(jù)級別從A級（最高級）到D級（最低級）。推薦意見強度由以下4個因素綜合確定：證據(jù)級別、權(quán)衡利弊、患者意愿、成本效益。最終，推薦意見強度經(jīng)≥70%指南編寫委員會委員同意后分為2種等級：推薦等級1為強烈推薦（指南編寫委員會推薦執(zhí)行或不執(zhí)行）；推薦等級2為一般推薦（指南編寫委員會建議執(zhí)行或不執(zhí)行）。 （五）流程圖 流程圖介紹診斷和治療的具體流程，且針對流程中的每個臨床問題進行詳細說明。 （六）診斷1.高危因素和臨床癥狀：膽管癌的危險因素包括胰膽管合流異常（pancreaticobiliary maljunction，PBM）合并膽管擴張、原發(fā)性硬化性膽管炎（圖1）。膽囊癌的危險因素也包括胰膽管合流異常。膽道腫瘤的典型癥狀包括黃疸、右季肋區(qū)疼痛及體質(zhì)量下降。大多數(shù)膽道腫瘤病人伴有黃疸。膽囊癌的主要癥狀包括右季肋區(qū)疼痛、黃疸、惡心、嘔吐及體質(zhì)量下降。部分病人因行腹部超聲檢查或因膽囊結(jié)石行膽囊切除術(shù)偶然發(fā)現(xiàn)膽道腫瘤。壺腹癌最常見的癥狀是黃疸，病人有時因行腹部超聲檢查或上消化道內(nèi)鏡檢查時發(fā)現(xiàn)。 注：CT為計算機斷層掃描；MRI為磁共振成像；MRCP為磁共振胰膽管成像；ERCP為經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影；IDUS為腔內(nèi)超聲；POCS為經(jīng)口膽道鏡；EUS為內(nèi)鏡超聲；PET為正電子發(fā)射斷層掃描 圖1 診斷流程(詳細說明參閱正文中臨床問題內(nèi)容) Figure 1 Algorithm of diagnosis (See details in indicated clinical questions) 2.診斷第一步：診斷第一步是進行血液檢查（生化檢查）和腹部超聲檢查。雖然血液檢查中膽道系統(tǒng)酶譜升高，但這些指標對膽道腫瘤并無特異性。日本膽道腫瘤病例登記數(shù)據(jù)庫中的統(tǒng)計結(jié)果顯示：69%的病人血清CA19-9水平升高。對于可疑膽道腫瘤病人，由于腹部超聲檢查具有較高的特異度和靈敏度，可作為首選檢查手段。同時，腹部超聲檢查也有利于發(fā)現(xiàn)膽囊癌。雖然腹部超聲檢查對于壺腹癌的檢出率較低，但常見近端膽管擴張。3.診斷第二步和第三步：針對膽道腫瘤的第二步檢查，CT檢查結(jié)果可提供多平面圖像進行觀察。這有利于精確評估腫瘤位置及其對周圍組織侵犯程度。此外，MRI檢查和MRCP檢查，也可進行腫瘤位置及其對周圍組織侵犯程度的準確評估。MRI檢查無需注射造影劑即可獲得膽道圖像，清晰顯示膽道狹窄和膽道分支梗阻情況。CT和MRI檢查結(jié)果對于手術(shù)適應證的評估可發(fā)揮互補作用，兩項檢查均需在行膽道引流前進行。針對膽道腫瘤的第三步檢查，可應用ERCP檢查直接進行膽管造影從而評估腫瘤縱向侵犯程度，可同時進行活組織病理學檢查。EUS檢查有利于評估腫瘤垂直和縱向侵犯程度以及是否合并血管侵犯。經(jīng)口膽道鏡檢查能夠直接觀察腫瘤并進行活組織病理學檢查。EUS檢查可用于定性診斷及評估腫瘤垂直侵犯和血管侵犯情況。在制訂治療方案前，推薦應用上述檢查方法以明確腫瘤的病理學性質(zhì)。PET和PET-CT檢查可用于評估腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移和復發(fā)情況。 對于膽囊癌診斷第二步，CT檢查可用于評估腫瘤位置及其對周圍組織侵犯程度，必要時可行多期增強CT檢查。但是，CT檢查對于T1期腫瘤的靈敏度較低。MRI和MRCP檢查可幫助評估腫瘤對膽囊管和膽總管的侵犯情況。作為診斷的第三步，與腹部超聲和CT檢查比較，EUS檢查能更準確地發(fā)現(xiàn)膽囊隆起部位，靈敏度和特異度更高。EUS檢查有利于評估腫瘤位置并進行定性診斷，并了解腫瘤侵犯程度。ERCP和經(jīng)口膽道鏡檢查也可幫助評估腫瘤對膽囊管和膽總管的侵犯程度。PET和PET?CT檢查可用于評估腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移和復發(fā)情況。 對于壺腹癌診斷第二步，可應用內(nèi)鏡檢查對可疑腫瘤區(qū)域進行觀察，其中同時行活組織病理學檢查是關(guān)鍵步驟。CT檢查可用以評估腫瘤位置和分期，尤其對于T3期、T4期腫瘤可評估腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移情況。但是CT檢查不能發(fā)現(xiàn)微小腫瘤病灶。MRI檢查可清晰顯示腫瘤與周圍組織的解剖關(guān)系以及膽胰管狹窄情況。作為診斷第三步，EUS檢查可精確評估腫瘤局部侵犯情況。此外，ERCP和EUS檢查也可評估腫瘤局部侵犯情況。其中，對于T1期、T2期腫瘤，EUS檢查可評估腫瘤對十二指腸壁和Oddi括約肌侵犯情況。PET和PET?CT檢查可用于評估腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移情況。 （七）治療 對于存在PBM病人，強烈推薦行預防性外科手術(shù)治療（圖2）。其中，對于PBM合并膽管擴張病人，應預防性切除膽囊和膽總管；對于PBM無膽管擴張的病人，應預防性切除膽囊。對于無蒂的膽囊息肉樣病變，病變部位長徑≥10 mm和（或）息肉生長較快時，也應預防性切除膽囊。 圖2 治療流程（詳細說明參閱正文中臨床問題內(nèi)容） Figure 2 Algorithm of treatment （See details in indicated clinical questions） 外科手術(shù)是治愈膽道腫瘤的唯一手段。治療的第1步評估手術(shù)適應證。評估病人體力狀態(tài)和肝功能。對于需行肝切除術(shù)病人，需評估肝功能情況。腫瘤遠處轉(zhuǎn)移通常是行外科手術(shù)治療的禁忌證。對于局部進展期膽道腫瘤，手術(shù)適應證尚未形成統(tǒng)一意見。值得注意的是，外科手術(shù)以外的其他治療，如化療可能會因為治療反應影響腫瘤病灶的可切除性。 1.可切除病例：（1）術(shù)前準備和評估。推薦進行術(shù)前膽道引流，尤其是需行半肝切除術(shù)或肝三葉切除術(shù)病人。行膽道引流前應完成CT檢查評估，引流方法首選內(nèi)鏡下鼻膽管引流（endoscopic nasobi-liarydrainage，ENBD），引流管推薦放置在預留肝臟側(cè)。若病人肝切除范圍>50%，建議術(shù)前行門靜脈栓塞術(shù)（portal vein embolization，PVE）。術(shù)前評估肝功能時，需同時評估整體肝功能和術(shù)后剩余肝臟體積。對于擬行肝切除術(shù)病人，術(shù)前評估時需應用CT檢查測量剩余肝臟體積，并應用ICG R15試驗評估肝功能。（2）手術(shù)治療。在大型醫(yī)學中心常應用胰十二指腸切除術(shù)（pancreatoduodenectomy，PD）或肝切除術(shù)治療膽道腫瘤。 肝門部膽管癌合并門靜脈侵犯時，建議肝切除術(shù)中聯(lián)合行門靜脈切除重建術(shù)。對于彌漫性膽管癌可考慮行大范圍肝切除術(shù)聯(lián)合PD，但該手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率較高。因此，術(shù)前精準評估手術(shù)適應證十分重要。對于術(shù)中經(jīng)組織病理學檢查證實為膽管切緣陽性病人，建議行追加切除以獲得長期生存。 對于術(shù)前懷疑膽囊癌病人，建議行開腹膽囊切除術(shù)，而非LC。病人未合并膽管侵犯時，不建議行預防性膽管切除術(shù)。若腫瘤侵犯肝實質(zhì)，建議行膽囊床肝實質(zhì)部分切除術(shù)，不建議行肝4b段（原文為4a，譯者根據(jù)國內(nèi)習慣改為4b）+肝5段切除術(shù)。 PD是治療壺腹癌的標準手術(shù)方式。當術(shù)前診斷為腺瘤、可行壺腹局部切除術(shù)時，也建議行PD。因為術(shù)后病理學檢查常報告腺瘤內(nèi)找到癌變區(qū)域。 2.不可切除病例：對于合并膽道梗阻且不可切除的遠端膽管癌病人，建議用覆膜自膨式金屬支架（self-expandable metallic stent，SEMS）進行膽道引流。合并膽道梗阻且不可切除的肝門部膽管癌病人，建議應用塑料支架或非覆膜SEMS進行膽道引流。 對于不可切除的膽管癌病人，建議聯(lián)合應用吉西他濱+順鉑或吉西他濱+替吉奧作為一線化療方案。吉西他濱+順鉑+替吉奧聯(lián)合化療可作為候選方案。經(jīng)吉西他濱+順鉑治療后可采用氟尿嘧啶作為二線化療方案。對于存在高頻率微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的病人，經(jīng)標準化療方案治療無效時，建議選擇帕博利珠單克隆抗體進行治療。 對于不可切除膽道腫瘤，也可考慮應用放療。放療可能起到改善病人預后、保持支架通暢、降低黃疸和緩解疼痛的作用。由于目前沒有針對不可切除膽道腫瘤的標準放療方案，建議將放化療應用于臨床試驗中。 對于因全身情況較差或黃疸嚴重而無法接受任何治療病人，建議采用疼痛控制等姑息性治療改善病人生命質(zhì)量。 二、臨床問題 本指南中共提出31個臨床問題的推薦意見和說明。31個臨床問題和推薦意見的總結(jié)請參閱表1。 三、預防性治療（一）問題1：PBM病人是否有必要行預防性外科手術(shù)治療1.推薦意見：PBM未合并膽管擴張的病人推薦行預防性膽囊切除術(shù)；PBM合并膽管擴張的病人推薦行預防性膽囊聯(lián)合膽總管切除術(shù)。（推薦等級：1級，證據(jù)級別：C級）。2.推薦說明：PBM是胰管和膽管在十二指腸乳頭括約肌外匯合的一種先天性解剖畸形［16］。PBM會導致胰酶不斷反流至膽管，誘發(fā)膽管上皮持續(xù)性炎癥反應，從而產(chǎn)生強烈的致癌刺激作用［17］。因此，PBM是膽道腫瘤的一個主要危險因素［18］。 PBM可根據(jù)是否合并膽管擴張分為2種類型。日本一項全國性研究結(jié)果顯示：合并膽管擴張的PBM病人，其膽道腫瘤發(fā)病率高達21.6%，不合并膽管擴張的PBM病人則高達42.4%［19］。本指南推薦在確診PBM的第一時間采取預防性手術(shù)以預防腫瘤發(fā)生。但是由于兩種類型PBM的腫瘤發(fā)病率有所差異，其治療策略也不同。合并膽管擴張的PBM病人，其膽囊癌和膽管癌的發(fā)病率分別為62.3%和2.1%。因此，針對此類病人建議行預防性膽囊切除和膽總管切除術(shù)［19］。而不合并膽管擴張的PBM病人，其膽囊癌和膽管癌的發(fā)病率分別為88.1%和7.3%［19］。因此，針對此類病人，目前僅建議行預防性膽囊切除術(shù)而不行膽總管切除術(shù)［20?21］。目前，關(guān)于不合并膽管擴張的PBM病人是否需要行預防性膽總管切除術(shù)仍有爭議［18，22?23］。 （二）問題2：無癥狀膽囊結(jié)石病人是否有必要行預防性膽囊切除術(shù)1.推薦意見：原則上不推薦行預防性膽囊切除術(shù)（推薦等級：2級，證據(jù)級別：C級）。2.推薦說明：盡管長期以來關(guān)于無癥狀膽囊結(jié)石病人是否需行預防性膽囊切除術(shù)一直存有爭議，但是目前仍然沒有臨床隨機對照研究予以論證［24］。已有的研究結(jié)果顯示：膽囊癌合并膽囊結(jié)石的比例高達75%~90%［25?26］。但是目前的研究中，仍未報道膽囊結(jié)石會顯著提高膽囊癌發(fā)病率［27］。因此，膽囊結(jié)石和膽囊癌之間尚無直接因果關(guān)系［28］。 一項針對膽囊癌隊列研究和病例對照研究的Meta分析研究結(jié)果顯示：膽囊結(jié)石是膽囊癌最主要的危險因素，相對危險度為4.9［29］。此外，有研究結(jié)果顯示：即使是無癥狀的膽囊結(jié)石，也會由于結(jié)石對膽囊黏膜長期刺激影響膽囊癌發(fā)生［30］。長期隨訪研究結(jié)果顯示：無癥狀膽囊結(jié)石病人，其膽囊癌年發(fā)病率為0.01%~0.02%［31?32］。圍術(shù)期并發(fā)癥和遠期并發(fā)癥是行膽囊切除術(shù)病人的主要負面影響。手術(shù)切除可能會導致嚴重并發(fā)癥發(fā)生。因此，無癥狀膽囊結(jié)石病人行預防性膽囊切除術(shù)需慎重考慮。 四、診斷（一）問題3：膽道腫瘤診斷的第一步檢查1.推薦意見：推薦行血清學檢查和腹部超聲檢查（推薦等級：1級，證據(jù)級別：C級）。2.推薦說明：膽道腫瘤診斷的第一步檢查是進行血清學檢查（生化檢查）和腹部超聲檢查。雖然血清學檢查的結(jié)果常提示病人肝臟酶譜和膽道酶譜升高，但這些結(jié)果對膽道腫瘤的診斷不具有特異性。腫瘤標志物CA19?9有助于診斷膽道腫瘤［33?34］。對于膽道腫瘤疑似病人，應首先行腹部超聲檢查。腹部超聲檢查能確診>70%的膽管癌和膽囊癌［35?37］。對于壺腹癌病人，雖然腹部超聲檢查不能直接發(fā)現(xiàn)腫瘤，但可發(fā)現(xiàn)近端膽管擴張［38］。（二）問題4：膽道腫瘤診斷的第二步檢查1.推薦意見：CT和（或）MRI檢查有助于評估腫瘤位置及其對周圍組織侵犯程度，兩項檢查均需在行膽道引流前完成。（CT檢查推薦等級：1級，證據(jù)級別：A級；MRI檢查推薦等級：2級，證據(jù)級別：B級）。2.推薦說明：推薦多排螺旋CT增強掃描檢查作為膽道腫瘤診斷的第二步檢查［39?43］。多排螺旋CT增強掃描檢查可生成多平面重建圖像，這有利于對腫瘤周圍組織和血管侵犯程度進行精確評估［43?45］。一項針對肝門部膽管癌的Meta分析研究結(jié)果顯示：CT檢查評估腫瘤對膽管侵犯程度的準確率為86%，對肝動脈侵犯程度的靈敏度和特異度分別為83%和93%，對門靜脈侵犯程度的靈敏度和特異度分別為89%和92%［41］。 MRI檢查，包括MRCP檢查也推薦作為膽道腫瘤診斷的第二步檢查。MRI檢查的優(yōu)勢為無需注射造影劑即可清晰顯示整體膽道結(jié)構(gòu)。這有助于精準評估膽道腫瘤的腫瘤位置以及腫瘤對周圍組織侵犯程度［39?41，46］。針對肝門部膽管癌的Meta分析結(jié)果顯示：MRI檢查評估腫瘤膽管侵犯程度的準確率為71%~80%。MRI檢查的缺點在于不能準確判斷腫瘤血管侵犯、局部腫大淋巴結(jié)和腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移情況。但是，彌散加權(quán)成像有助于提高MRI檢查對腫瘤血管侵犯、局部腫大淋巴結(jié)和腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移的評估能力［39］。病人同時行CT和MRI檢查，對腫瘤可切除性評估的準確率將>75%［39］。 由于膽道引流會引起膽管炎性改變，導致針對膽管壁厚度和腫瘤對周圍組織侵犯程度評估困難。因此，CT和MRI檢查需在行膽道引流前完成［42?43］。 （三）問題5：膽囊癌診斷的第二步檢查1.推薦意見：CT和（或）MRI檢查有助于評估腫瘤位置及其對周圍組織侵犯程度（CT檢查推薦等級：1級，證據(jù)級別：C級；MRI檢查推薦等級：2級，證據(jù)級別：C級）。2.推薦說明：強烈推薦多排螺旋CT增強掃描檢查作為膽囊癌診斷的第二步檢查［47］。有研究結(jié)果顯示：多排螺旋CT增強掃描檢查診斷膽囊癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準確率為38%~65%［48?49］。對于膽囊癌原發(fā)灶，多排螺旋CT增強掃描檢查單純橫斷面圖像的診斷準確率為71.7%，通過多層平面圖像重建可將診斷準確率提升為84.9%［50］。 MRI檢查可在無創(chuàng)條件下評估膽囊癌對膽囊管和膽總管的侵犯程度，而動態(tài)增強MRI檢查可顯示腫瘤對肝臟、血管的侵犯程度，靈敏度和特異度分別為67%、100%和89%、87%［51?52］。有研究結(jié)果顯示：彌散加權(quán)成像有助于提高MRI檢查對膽囊癌的定性診斷［53?54］。此外，MRI檢查有助于鑒別診斷與膽囊癌有類似表現(xiàn)的膽囊腺肌癥羅阿氏竇［55?56］。更重要的是，MRI檢查有助于診斷PBM，特別是對于膽囊壁增厚病人，而PBM是膽囊癌發(fā)生的危險因素之一［57］。 （四）問題6：壺腹癌診斷的第二步檢查1.推薦意見：推薦行上消化道內(nèi)鏡檢查診斷壺腹癌。懷疑存在腫瘤性病變時，需進行活組織病理學檢查（推薦等級：1級，證據(jù)級別：C級）。CT和（或）MRI檢查有助于評估腫瘤位置及其對周圍組織侵犯程度（CT檢查推薦等級：1級，證據(jù)級別：C級；MRI檢查推薦等級：2級，證據(jù)級別：C級）。2.推薦說明：壺腹癌可根據(jù)大體形態(tài)分為隆起型、潰瘍型、混合型和其他型［58］。內(nèi)鏡檢查有助于對不同分型壺腹癌的鑒別診斷，并進行活組織病理學檢查。當活組織病理學檢查結(jié)果提示為腺瘤時，需對病灶采取治療措施，因為腺瘤內(nèi)有時會包含癌組織［59］。 動態(tài)增強CT和（或）MRI檢查可評估腫瘤位置及其對周圍組織侵犯程度，特別是對于進展期腫瘤［60?61］。CT檢查也可評估腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移。與增強CT檢查比較，應用釓塞酸二鈉作為造影劑的增強MRI檢查更易發(fā)現(xiàn)腫瘤肝轉(zhuǎn)移灶［62］。MRCP檢查可用于評估膽管狹窄長度以及膽管和主胰管的解剖結(jié)構(gòu)。 （五）問題7：疑似膽管癌或膽囊癌病人是否有必要行活組織病理學或細胞學檢查1.推薦意見：對于可切除膽管癌，推薦行術(shù)前內(nèi)鏡下經(jīng)十二指腸乳頭活組織病理學檢查或膽汁細胞學檢查（推薦等級：1級，證據(jù)級別：C級）。對于不可切除膽管癌或膽囊癌，病人行化療或放化療前推薦行活組織病理學檢查或細胞學檢查（推薦等級：1級，證據(jù)級別：C級）。2.推薦說明：一項Meta分析研究結(jié)果顯示對于可切除膽管癌，病人行ERCP檢查中分別行細胞刷片檢查、鉗夾活組織病理學檢查以及聯(lián)合行上述2項檢查的診斷靈敏度和特異度分別為44%和99%、48%和99%以及59%和100%［63］。上述檢查的相關(guān)并發(fā)癥包括胰腺炎、膽管炎、膽囊炎等，發(fā)生率為3%~6%［64?65］。有研究結(jié)果顯示：經(jīng)超聲內(nèi)鏡細針穿刺活組織病理學檢查的診斷準確率高于內(nèi)鏡下經(jīng)乳頭活組織病理學檢查或細胞學檢查（94%比53%）［66］。對于遠端膽管癌，病人行經(jīng)超聲內(nèi)鏡細針穿刺活組織病理學檢查的安全性與胰頭癌病人一致。但是對于肝門部膽管癌，病人行經(jīng)超聲內(nèi)鏡細針穿刺活組織病理學檢查的情況和行經(jīng)腹部超聲引導下穿刺活組織病理學檢查相似，導致腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移［67?68］。因此，對于肝門部膽管癌，僅推薦行經(jīng)乳頭活組織病理學檢查或細胞學檢查。 對于不可切除膽囊癌，T1期病人可行膽囊切除術(shù)聯(lián)合活組織病理學檢查。因此，術(shù)前無需行活組織病理學或細胞學檢查。而對于T2~T4期病人，行根治性擴大切除術(shù)前推薦經(jīng)活組織病理學檢查明確診斷。已有的研究結(jié)果顯示：應用內(nèi)鏡下經(jīng)乳頭膽囊引流術(shù)行細胞學檢查有效性較好，但由于該檢查對技術(shù)的要求較高，暫不作推薦。經(jīng)超聲內(nèi)鏡細針穿刺活組織病理學檢查對膽囊癌的診斷準確率為80%~100%［69?71］。但是經(jīng)超聲內(nèi)鏡細針穿刺活組織病理學檢查可引起膽汁性腹膜炎，也可導致與經(jīng)腹部超聲引導下穿刺活組織病理學檢查同樣的腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移情況［72?73］。因此，對于不可切除膽囊癌，暫不推薦行活組織病理學檢查或細胞學檢查。 對于不可切除膽管癌或膽囊癌，推薦行組織病理學和基因?qū)W檢查以指導病人選擇行化療、放化療或免疫治療。因此，建議采用上述任一方法對病人行活組織病理學檢查或細胞學檢查。 五、膽道引流（一）問題8：合并黃疸的病人術(shù)前是否有必要行膽道引流1.推薦意見：對于擬行擴大范圍肝切除術(shù)病人，推薦術(shù)前行膽道引流（推薦等級：1級，證據(jù)級別：C級）。2.推薦說明：已有的Meta分析研究和回顧性隊列研究結(jié)果顯示術(shù)前膽道引流不能改善膽道腫瘤病人行外科切除術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率［74?75］。但是，由于擴大范圍肝切除術(shù)與其他手術(shù)方式（如PD）比較，病人術(shù)后病死率存在較大差異［76］。因此，為了客觀評估術(shù)前行膽道引流的作用，應將手術(shù)方式進行分類比較分析。對于合并肝門部膽管梗阻病人，需行擴大范圍肝切除術(shù)聯(lián)合肝外膽管切除術(shù)以達到根治性切除目的［77］。術(shù)前合并梗阻性黃疸的病人行擴大范圍肝切除術(shù)后的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率較高，主要原因為術(shù)后肝衰竭。此外，對于合并遠端膽管梗阻的病人，其標準手術(shù)方式為PD。 對于肝門部膽管癌，有回顧性研究結(jié)果顯示：術(shù)前膽道引流可降低行右半肝切除術(shù)病人，特別是剩余肝臟體積35%全肝體積，只有在病人肝功能不全情況下，引流肝體積才需>50%全肝體積。一項比較單側(cè)和雙側(cè)膽道支架引流的隨機對照研究結(jié)果顯示：雙側(cè)膽道支架引流病人的累積膽道梗阻復發(fā)時間會顯著延長［146］。有研究結(jié)果顯示：并列或套疊應用支架行膽道引流的臨床效果相同［147?148］。綜上所述，目前仍然缺乏相應標準，需制訂肝門部膽管支架置入的臨床指南，并開展更多臨床研究。 六、手術(shù)治療（一）問題16：PVE的適應證1.推薦意見：對于肝臟切除范圍≥50%的病人，推薦術(shù)前行PVE（推薦等級：2級，證據(jù)級別：C級）。2.推薦說明：PVE可在病人行肝切除術(shù)前，通過增加未栓塞側(cè)肝臟的剩余肝臟體積（增加約10%~14%）以達到降低病人行肝切除術(shù)后發(fā)生肝衰竭風險的目的［149?151］。 目前已有關(guān)于PVE對于膽道腫瘤病人療效的臨床研究，但研究結(jié)果不一致。Kang等［152］的研究結(jié)果顯示：剩余肝臟體積≤30%病人行PVE后未栓塞側(cè)肝臟的再生率和并發(fā)癥發(fā)生率與剩余肝臟體積>30%的病人比較，差異無統(tǒng)計學意義。Olthof等［153］的研究結(jié)果顯示：279例未接受PVE病人行肝切除術(shù)后，剩余肝臟體積29 mg/L。上述研究結(jié)果表明：剩余肝臟體積不是PVE手術(shù)適應證的唯一指標。 由于缺乏前瞻性研究，目前關(guān)于PVE研究的證據(jù)水平較低。與西方國家比較，日本由于對PVE的運用更寬泛，病人行肝切除術(shù)后的病死率更低［150］。一項回顧性調(diào)查研究的結(jié)果顯示：剩余肝臟體積

專家簡介：龔偉，男，主任醫(yī)師，教授，博士生導師，南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院消化內(nèi)科主任(2007-2017在南方醫(yī)院消化內(nèi)科工作）。中國ESD領(lǐng)域的知名青年專家，廣東省杰出青年醫(yī)學人才，深圳市高層次專業(yè)人才，深圳市地方級領(lǐng)軍人才，第三屆“羊城好醫(yī)生”。擅長多種內(nèi)鏡下診療技術(shù)，特別擅長運用染色放大內(nèi)鏡診斷消化道早期腫瘤以及內(nèi)鏡下微創(chuàng)ESD治療技術(shù)。過去的這幾年，對62歲的陳奶奶來說簡直度日如年。8年前，因為先天性的膽總管囊腫，她不得不接受手術(shù)，當時，醫(yī)生將她囊腫連同膽總管，攔腰截斷整個連根拔起。手術(shù)以后，就留下一段肝總管在那耷拉著，醫(yī)生說給我接到小腸里去。正常人的膽汁，通過膽總管流到十二指腸里，而陳奶奶就比較厲害了，直接流到小腸里，沒有中間商賺差價。前幾年倒也相安無事，這幾年開始不安生了。也不知道什么時候開始，我就反復發(fā)燒，皮膚變得蠟黃蠟黃的，看了好幾家醫(yī)院，醫(yī)生說沒辦法，只能保守治療。肚子痛有炎癥了，就消炎，皮膚變黃了，就保肝，雖是對癥治療，但是治標不治本。作為醫(yī)生，大家都心知肚明是手術(shù)后的“膽腸吻合口”出問題了，但是風險太大，誰也沒敢給她做手術(shù)。陳奶奶心里苦，輾轉(zhuǎn)來到南方醫(yī)科大學深圳醫(yī)院消化內(nèi)科。陳奶奶的“膽腸吻合口”是普通手術(shù)到不了的遠方經(jīng)過檢查，接診的張迎春教授得出了和其他醫(yī)生一樣的結(jié)論，始作俑者就是“膽腸吻合口”，因為不明原因?qū)е碌莫M窄，令膽汁流通不暢，以致她反復肚子痛和黃疸。假如沒有8年前的那場手術(shù)，陳奶奶的身體內(nèi)部沒有發(fā)生大改造的話，那么手術(shù)對醫(yī)生來說，就好像在高速路上開車，十二指腸乳頭就好比固定的高速路口，到了地方，例行公事般用十二指腸鏡擴張一下，皆大歡喜?？墒牵惸棠炭墒巧眢w經(jīng)過大改造的人啊。如果說正常人是高速公路的話，那么陳奶奶就是彎曲的羊腸小道。很哀傷，她的“膽腸吻合口”，是十二指腸鏡到達不了的遠方。小腸總共有七米，彎曲盤旋，擺在我們面前的是兩大難題，“膽腸吻合口”在哪，怎么找到它？——消化內(nèi)科張迎春副主任醫(yī)師小腸七米長，而那個“吻合口”只有針眼般大小，而且位置不確定，它開在哪里，完全看當時做手術(shù)的醫(yī)生心情。也就是說，小腸七米長，處處有可能！敢問路在何方？！醫(yī)生的心情是崩潰的！可是，為了陳奶奶，再難的手術(shù)，流淚也要做完不是嗎？敢問路在何方？老司機也不敢掉以輕心醫(yī)生決定使用雙氣囊小腸鏡輔助操作，行內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)，也就是傳說中的ERCP。但是，縱使是像張迎春醫(yī)生這樣的老司機，也時刻不敢掉以輕心，因為穿梭在七米長的小腸里，就好像在望不到頭的隧道里找一個隱秘的出口。我們仔細地探查了小腸的每一處，足足找了30分鐘，才終于把這個針眼大小的出口找到，取出一些泥沙樣的結(jié)石，然后再把出口擴大?！瘍?nèi)科張迎春副主任醫(yī)師（歷經(jīng)30分鐘，醫(yī)生終于找到“膽腸吻合口”）手術(shù)效果立竿見影，術(shù)后陳奶奶的黃疸消退，肚子不痛也不發(fā)燒了，出院后隨訪一個月，一切正常！陳奶奶一顆懸著的心啊，終于放了下來?。▽ΚM窄的膽腸吻合口進行擴張）ERCP是診治膽胰系統(tǒng)疾病的重要手段經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)，也就是ERCP，是診治膽胰系統(tǒng)疾病的重要手段。在正常上消化道解剖結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，它的操作難度被認為是消化內(nèi)鏡技術(shù)中難度最高，同時也是患者獲益最多的一項技術(shù)。但是，當上消化道因為外科手術(shù)造成 “改道”后，尤其是像陳奶奶這樣做了膽腸Roux-en-Y吻合術(shù)后的患者，內(nèi)鏡到達膽管開口的距離變長，且腸道更加彎曲，常規(guī)的十二指腸鏡或治療胃鏡幾乎無法到達，內(nèi)鏡治療難度極大，成功率幾乎為零。雙氣囊小腸鏡輔助ERCP技術(shù)的出現(xiàn)，為上消化道改道術(shù)后患者進行ERCP治療提供新的思路，使患者免于再次外科手術(shù)，其操作難度較常規(guī)ERCP大大增加。據(jù)悉，這也是深圳市首例應用雙氣囊小腸鏡完成肝總管-空腸Roux-en-Y吻合術(shù)后患者的ERCP治療。微創(chuàng)、免開刀！哪些疾病可用ERCP治療？陳阿姨，膽總管結(jié)石患者此前都必須要到外科開刀，部分患者還要長時間在肚子上掛個引流袋?，F(xiàn)在，采用ERCP微創(chuàng)手術(shù)，應用取石網(wǎng)籃取出結(jié)石，用時約10分鐘，無痛苦，創(chuàng)傷小。王老伯，胰頭癌晚期患者腫瘤壓迫膽管，引起黃疸、肝功能衰竭，利用十二指腸ERCP，在膽管和胰管內(nèi)放支架，令膽汁和胰液流通順暢，緩解疼痛，減輕黃疸。吳女士，奧狄氏括約肌功能障礙患者反復膽絞痛，十年來靠吃止痛藥維生，嚴重時候要肌注杜冷丁，采用ERCP術(shù)，切開奧狄氏括約肌，便可大大緩解了疼痛。經(jīng)內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)，即ERCP，是診治膽胰系統(tǒng)疾病的重要手段，是一項具有50年歷史成熟的內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)。主要用于治療：膽總管結(jié)石、化膿性膽管炎、膽道蛔蟲等梗阻性黃疸，包括胰頭癌、膽管癌、壺腹癌、十二指腸乳頭癌引起的梗阻性黃疸復發(fā)性胰腺炎、膽源性胰腺炎，慢性胰腺炎外科手術(shù)引起的膽漏、膽囊切除術(shù)后膽總管殘余結(jié)石以及膽管手術(shù)后復發(fā)、奧狄氏括約肌功能障礙等ERCP內(nèi)鏡微創(chuàng)手術(shù)的出現(xiàn)，使大部分膽胰疾病的患者免受外科開刀之苦，縮短患者住院天數(shù)，減少住院費用。對一些反復膽總管結(jié)石復發(fā)的患者，可多次進行手術(shù)治療。尤其是對于一些晚期腫瘤患者如胰頭癌、膽管癌、壺腹癌等，延長患者壽命、提高生存質(zhì)量。ERCP不用開刀、創(chuàng)傷性小，治愈率高，手術(shù)時間短，安全性好，已在臨床上取得了巨大的成績，成為當今胰膽疾病重要的治療手段。

膽管癌最常見的誘發(fā)因素就是膽管結(jié)石，其存在于人體內(nèi)，反復刺激、感染引起膽管壁的炎性增生，長期以往容易導致膽管癌的發(fā)生。此外，一些地區(qū)的人喜歡吃生魚片，容易導致華支睪吸蟲感染，會存在于膽管內(nèi)，長期刺激也容易導致膽管癌的發(fā)生。這類患者服用含亞硝酸鹽的食物，比如酸菜、糟菜，更容易導致膽管癌的發(fā)生。另外膽管囊性擴張癥、膽汁排出不暢容易出現(xiàn)感染的征象，原發(fā)性硬化性膽管炎都是膽管癌的病因。

膽管癌并沒有特別好的特效藥，相對來說氟尿嘧啶類的藥物，或者吉西他濱，可能會對膽管癌有效。如果是基因檢測發(fā)現(xiàn)基因有突變，可以選擇靶向的藥物或者免疫治療等藥物等等。一般膽管癌會導致患者出現(xiàn)黃疸以及右上腹疼痛，甚至有可能會出現(xiàn)大便發(fā)白、眼睛黃、小便黃，以及有可能會繼發(fā)細菌感染而出現(xiàn)炎癥，導致患者有發(fā)熱。如果可以手術(shù)治療的，應當以外科手術(shù)治療為主，也就是行膽管癌根治性的手術(shù)，當然根據(jù)不同部位的膽管癌可以選擇不同的手術(shù)方式，比如行胰十二指腸切除，或者肝門部膽管癌切除等等。

膽管癌的確容易誤診，膽管細胞癌是膽管發(fā)生的惡性腫瘤，也就是惡性腫瘤細胞起源于膽道的上皮或者膽道的系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為腹痛、黃疸，有腹痛黃疸的時候往往容易誤診為膽囊炎、膽結(jié)石等等，或者在膽結(jié)石、膽囊炎的基礎(chǔ)上發(fā)生。同時，膽管細胞癌往往難以取到病理，因而容易發(fā)生繼發(fā)感染的情況。 膽管細胞癌主要的治療手段是做根治性手術(shù)切除，如果出現(xiàn)梗阻性黃疸，可以做外引流或者膽道內(nèi)支架植入，解除梗阻的情況?？傊?，膽管癌在初期主要表現(xiàn)為腹痛、納差、黃疸等消化道癥狀，容易被忽略，而一旦出現(xiàn)明顯的黃疸或者癥狀時，往往已進入晚期，所以膽管癌容易被誤診而延誤治療。

對于膽管癌的病人，在門診就診懷疑膽管癌時，會建議做血的檢查，包括肝功能檢查、CA的一系列檢查。真正能夠達到相對明確的診斷標準，還是通過影像學的診斷，一般首選增強CT，包括膽道系統(tǒng)的重建或者是核磁，也有的病人會需要MRCP，也就是核磁的胰膽管水成像。在這兩個影像學檢查的基礎(chǔ)上，再配合血的檢查結(jié)果，一般會給出膽管腫瘤的明確診斷。

膽管癌先兆具體體現(xiàn)在以下幾個方面：第一、有的患者缺乏典型的癥狀或無癥狀，往往容易被忽略，有時在影像學檢查中而被發(fā)現(xiàn)。第二、膽管癌患者有的會因黃疸而就診，皮膚、甚至全身性的發(fā)黃。第三、有的患者會表現(xiàn)出發(fā)熱、乏力、上腹部隱痛、惡心、腹瀉以及消化道的癥狀。隨著疾病的發(fā)展，患者會出現(xiàn)上腹部劇烈的疼痛，尤其夜間疼痛加劇而持續(xù)。

臨床上膽管癌的原因不明，但目前認為，膽管結(jié)石是引起膽管癌最常見的原因，目前的研究也表明，約1/3的膽管癌合并膽管結(jié)石，而膽管結(jié)石5%-10%會發(fā)生膽管癌變。另外一些其他的疾病也可以造成膽管癌的爆發(fā)，比如說原發(fā)性硬化性膽管炎，先天性膽管囊性擴張癥，肝血吸蟲病，慢性傷寒帶菌者，潰瘍性結(jié)腸炎或者因為某些疾病而行膽管空腸吻合術(shù)后的患者，比如說膽囊切除后膽道的損傷。