膽道腫瘤（BTC）發(fā)病率逐年上升，其初診時(shí)大多處于中晚期，根治性手術(shù)不足30%。膽道腫瘤惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差，根治性切除術(shù)仍是膽道腫瘤患者的主要治愈手段，如何提高膽道腫瘤根治性手術(shù)切除率是面臨的難點(diǎn)問題。對(duì)晚期不可切除或者邊界可切除的膽道腫瘤進(jìn)行新輔助/轉(zhuǎn)化治療，可達(dá)到術(shù)前降期、增加R0切除率、進(jìn)而減少術(shù)后復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，改善生存率，是目前膽道腫瘤治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)。一、根治性手術(shù)切除是治愈膽道腫瘤的希望根治性切除是目前治愈BTC的唯一機(jī)會(huì)，術(shù)前手術(shù)方案規(guī)劃需要考慮手術(shù)切除范圍、殘肝體積（若合并肝切除）、切緣陰性（包括膽管、肝臟、神經(jīng)等）、淋巴結(jié)清掃范圍等。以肝內(nèi)膽管癌為例，大多肝內(nèi)膽管癌往往合并肝硬化，術(shù)前腫瘤三維重建規(guī)劃精準(zhǔn)肝切除，盡量保證殘肝體積＞40%。根據(jù)目前中國腫瘤學(xué)會(huì)膽道腫瘤指南建議進(jìn)行第8、12、13組淋巴結(jié)清掃，檢出淋巴結(jié)數(shù)目建議不少于6枚，有助于N分期。術(shù)中距離腫瘤肝臟切緣1cm、膽管切緣5mm，并進(jìn)行術(shù)中病理學(xué)檢查，盡量保證切緣陰性，達(dá)到根治性切除。二、膽道腫瘤的新輔助/轉(zhuǎn)化治療新輔助治療是指對(duì)于外科技術(shù)上可切除、但同時(shí)具有高危復(fù)發(fā)因素的BTC，在術(shù)前先進(jìn)行系統(tǒng)治療或局部治療等，及早控制不可見的微小病灶，或使腫瘤降期達(dá)到更易R(shí)0切除，增加手術(shù)切緣陰性可能性，從而降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，提高生存率。轉(zhuǎn)化治療利用多種系統(tǒng)治療或局部治療，使初始不可切除的BTC轉(zhuǎn)化為可切除BTC，使病人獲得根治性切除和延長生存期。旨在提高手術(shù)切除率，針對(duì)初始不可切除，讓“不可切除”轉(zhuǎn)化為“可切除”，目前BTC轉(zhuǎn)化治療率并不理想。一項(xiàng)針對(duì)不可切除患者的Ⅱ期臨床研究顯示，吉西他濱+白蛋白紫杉醇+順鉑聯(lián)合方案有效率高達(dá)45%，PFS達(dá)11.8月，OS達(dá)19.2個(gè)月，較傳統(tǒng)方案OS延長50%以上。2020年，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上發(fā)表的報(bào)道顯示，度伐利尤單抗+替西木單抗+吉西他濱+順鉑四藥治療未經(jīng)化療的晚期BTC客觀緩解率達(dá)到73.3%，同時(shí)耐受性良好。2020年，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)學(xué)術(shù)年會(huì)上的相關(guān)報(bào)道指出，吉西他濱+奧沙利鉑+特瑞普利單抗+侖伐替尼一線治療肝內(nèi)膽管癌療效顯著，30名未經(jīng)治療且不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性肝內(nèi)膽管癌患者中客觀緩解率達(dá)80%，6個(gè)月生存率達(dá)到了90%。大量不可切除BTC轉(zhuǎn)化治療臨床實(shí)驗(yàn)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。2022年，美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)上，NEO-GAP試驗(yàn)評(píng)估了吉西他濱+順鉑+白蛋白紫杉醇聯(lián)合用于肝內(nèi)膽管癌(ICC)患者新輔助治療的療效，試驗(yàn)顯示，72.7%的患者實(shí)現(xiàn)了R0切除，疾病控制率為90%。2022年發(fā)表的一項(xiàng)針對(duì)不可切除BTC患者發(fā)現(xiàn)，與單用吉西他濱和順鉑相比，加用替吉奧三藥合延長生存期，其中有3名患者成功降級(jí)行根治性手術(shù)切除腫瘤。因此，該研究組亦準(zhǔn)備進(jìn)一步研究對(duì)可切除BTC患者上術(shù)前三藥合用作新輔助化療的可行性及臨床獲益與否。除此之外，亦有關(guān)于使用mFOLFOXIRI和替吉奧、白蛋白紫杉醇進(jìn)行新輔助治療等的研究。三、免疫治療度伐利尤單抗聯(lián)合GC方案已被NCCN和CSCO作為進(jìn)展期膽道腫瘤一類推薦。TOPAZ-1和KEYNOTE-966臨床研究皆指出聯(lián)使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICI)和化療與單用化療相比，在不可切除BTC患者上會(huì)有更好的臨床獲益。免疫治療靶點(diǎn)包括免疫檢查點(diǎn)（PD-1/PD-L1/CTLA-4）、LAG3等。同時(shí)亦對(duì)ICI應(yīng)用在新輔助/轉(zhuǎn)化治療帶來希望。盡管兩個(gè)研究均無提及合用ICI和化療藥物的腫瘤降級(jí)作用，但目前仍有相關(guān)的臨床研究在進(jìn)行，例如對(duì)可切除BTC患者使用度伐利尤單抗、瑞普利單抗+侖伐替尼、替雷利珠單抗合用吉西他濱和順鉑作新輔助治療等。四、靶向治療膽道腫瘤的靶向治療的位點(diǎn)主要FGFR2、IDH1、HER-2、NTRK等。2022中國腫瘤學(xué)會(huì)指南推薦相關(guān)藥物的有恩曲替尼、拉羅替尼等。除此之外也有近期發(fā)布研究結(jié)果的澤尼達(dá)妥單抗、富替巴替尼等，但皆為治療不可切除膽道腫瘤的方案?，F(xiàn)已開展合用靶向藥物(如英菲替尼、樂伐替尼)及傳統(tǒng)化療藥物作為膽道腫瘤患者新輔助治療方案的臨床研究。五、放療放療可以用作不能耐受手術(shù)的患者以及不可切除膽道腫瘤患者的治療手段之一﹐通常與化療合用。隨著科技發(fā)展，更大劑量的照射也成為可能。有研究指出對(duì)化療后的晚期膽道腫瘤患者而言，放療的劑量與患者的OS成正比。但對(duì)于BTC腫瘤降級(jí)的作用亦有待研究，亦缺乏將放療作為新輔助化療的研究。六、肝動(dòng)脈灌注化療(HAIC)HAIC主要與系統(tǒng)化療一起應(yīng)用于不可切除BTC病人中，以加強(qiáng)全身化療的效果。2022年發(fā)表的一項(xiàng)對(duì)不可切除肝內(nèi)膽管癌患者聯(lián)合使用動(dòng)脈灌注氟尿苷+吉西他濱+奧沙利鉑的2期臨床研究顯示PFS達(dá)11.8月，中位數(shù)OS達(dá)25.0月，當(dāng)中有10.5%患者成功達(dá)成R0切除。指出HAIC用于轉(zhuǎn)化治療的可能性。可惜暫時(shí)尚未有使用HAIC作新輔助/轉(zhuǎn)化治療的臨床研究，HAIC在新輔助/轉(zhuǎn)化治療中的角色仍有待探索。小結(jié)新輔助/轉(zhuǎn)化治療為不可切除或邊界可切除膽道腫瘤患者帶來了希望和曙光，拓展了膽道腫瘤的手術(shù)指證。新輔助/轉(zhuǎn)化治療應(yīng)聯(lián)合使用化療、靶免、放療和HAIC等多種手段，發(fā)揮多學(xué)科優(yōu)勢(shì)，消除外科和腫瘤學(xué)意義上的不可切除，提高膽道腫瘤腫瘤手術(shù)切除率，達(dá)到延長患者生命、提高生活質(zhì)量的目的。目前，針對(duì)膽道腫瘤圍手術(shù)期的新輔助和轉(zhuǎn)化治療多個(gè)臨床研究正在進(jìn)行中，未來會(huì)有更多模式協(xié)助臨床研究的開展，擴(kuò)大患者的獲益。

膽管癌（BiliaryTractCancers,BTC）是一種少見疾病。膽管癌根據(jù)腫瘤部位分為肝門內(nèi)膽管癌、肝門外膽管癌和膽囊癌。手術(shù)治療仍然是目前膽管癌唯一的根治性治療方式，但是膽管癌發(fā)現(xiàn)時(shí)僅20%左右的患者可行根治性手術(shù)，且手術(shù)的病人大多數(shù)術(shù)后會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)，因此預(yù)后差，總體5年總生存率不超過10％。對(duì)于不可切除膽管癌患者，一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案為順鉑聯(lián)合吉西他濱，但目前對(duì)于可手術(shù)切除BTC患者，術(shù)后是否需要化療，該采用什么樣的化療方案，目前尚無定論。近期的一項(xiàng)命名BILCAP的隨機(jī)對(duì)照、多中心的Ⅲ期研究結(jié)果表明，對(duì)于根治性手術(shù)后的膽管癌病人，長程卡培他濱治療可以有效延長病人總體生存時(shí)間。這項(xiàng)研究由英國的研究團(tuán)隊(duì)，在44個(gè)肝膽胰中心開展。納入了447例膽管癌或肌層浸潤性膽囊癌患者，都是R0/R1切除的BTC患者，定義為意向性治療人群。入組患者按1∶1隨機(jī)分配至卡培他濱組（n=223）或觀察組（n=224）?？ㄅ嗨麨I組患者口服卡培他濱1250mg/m2，每3周為1個(gè)周期，第1~14天用藥，連用8個(gè)周期。其中遵循方案的人群為430例，卡培他濱組和觀察組分別為201例和220例。主要研究終點(diǎn)為意向性（ITT）人群的OS，次要研究終點(diǎn)為遵循方案分析的OS，中位無復(fù)發(fā)生存期，毒性，健康經(jīng)濟(jì)學(xué)和生活質(zhì)量?？ㄅ嗨麨I是一個(gè)口服的氟尿嘧啶前體藥物，單藥或聯(lián)合用藥用于結(jié)直腸癌、食管癌、胃癌和胰腺癌均顯示出療效，且耐受性良好，目前已在臨床廣泛使用。研究結(jié)果顯示，2006年3月15日至2014年12月4日期間，共有447名患者入組，被隨機(jī)分配到卡培他濱組（n＝223）和觀察組（n＝224）。截止到2021年1月21日，所有患者的中位隨訪時(shí)間為106個(gè)月（95%CI：98-108）。在意向治療分析中，卡培他濱組患者的中位OS為49.6個(gè)月（95%CI：35.1-59.1），而觀察組患者為36.1個(gè)月（95%CI：29.7-44.2）（調(diào)整后的HR＝0.84；95%CI：0.67-1.06）?？ㄅ嗨麨I組病人的中位無復(fù)發(fā)生存期(RFS)為24.3個(gè)月，觀察組為17.4個(gè)月，HR為0.81。意向治療分析人群的5年RFS比例為：卡培他濱組為34%，觀察組為31%。研究者還進(jìn)一步描述了切除邊緣狀態(tài)、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)狀態(tài)和性別等因素對(duì)預(yù)后影響。研究結(jié)果表明，與R0相比，R1人群的生存率顯著更差（HR1.60），淋巴結(jié)陽性與陰性相比（HR2.22），低分化腫瘤與高分化腫瘤相比（HR1.90），生存率顯著更差。女性相比男性患者生存率更高（HR0.78）。沒有證據(jù)表明疾病部位或ECOG體能狀態(tài)與不同的生存率相關(guān)。晚期膽管癌治療的最新進(jìn)展是可操作的基因變異的靶向治療，包括FGFR、IDH1和BRAF等。BILCAP研究的分子描述目前正在進(jìn)行中，可能會(huì)為單個(gè)亞組的生物學(xué)和其他預(yù)后變量提供進(jìn)一步的見解。BILCAP研究數(shù)據(jù)是目前膽管癌病人接受根治性手術(shù)后輔助治療的最大宗的前瞻性研究數(shù)據(jù)集，表明卡培他濱在膽道癌切除術(shù)后用作輔助化療時(shí)可以改善患者總體生存率，應(yīng)被視為膽管癌根治術(shù)后的輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)選擇。