治療前老年男患，不幸罹患肝門部膽管癌，伴膽道梗阻及黃疸，哈醫(yī)大一院肝臟微創(chuàng)外科計劃應用腹腔鏡微創(chuàng)手術技術行高難度的肝門部膽管癌根治手術！治療中手術過程順利，麻勇教授團隊通過腹壁的幾個小孔即將腫瘤予以徹底切除并同時清掃了肝門淋巴結，避免了傳統(tǒng)開刀手術，將手術損傷控制在最低水平！治療后治療后60天患者術后一周左右即痊愈出院，目前完全恢復正常生活，腹壁切口疤痕幾乎微乎其微，微創(chuàng)治療優(yōu)勢明顯！

上周下午，突然消化科張主任和蔣大夫打電話，“陳主任，幫看看這個病？”我看過患者，詢問病史后，明白了，這是一個少見病。原來這是一個農村老太太，63歲，近10年來，間斷性皮膚發(fā)黃，尿黃，食欲差，但沒有腹部疼痛，均自己好轉，最近又出現(xiàn)這樣的情況，膽紅素高到280，正好來北京給兒子照看孩子，孩子趕快領到醫(yī)院，CT檢查發(fā)現(xiàn)肝內外膽管擴張，消化科張主任做了內鏡檢查，試圖減除黃疸，結果發(fā)現(xiàn)膽道內流出來白色膠胨狀液體，與平時流出的黃綠色液體不同，電話里問我，結合我以往的經驗（從醫(yī)近30年，只見過3例），考慮膽管粘液瘤。治療方案明確，就是及早手術切除，和患者家屬講明病情后，她家孩子溝通起來非常順暢，直接說，相信您，請您及早安排入院。我告訴科里負責安排床位的住院總醫(yī)師說，請及早安排這個病人入院。這種病發(fā)病率很低，但病程很長，惡變率高，病人住院后，術前做了相關檢查，發(fā)現(xiàn)沒有手術禁忌癥，如期手術，術中如我術前判斷，手術很困難，但是比較順利。術后證實膽管粘液癌，病人痊愈出院，由于腫瘤發(fā)現(xiàn)早，相對比較早期，術后不需要化療。老人過上了愉快的晚年生活。我們肝膽胰外科綜合實力雖然不及協(xié)和，但我們的大夫團隊一定是素質非常高的優(yōu)秀隊伍，全部醫(yī)生均畢業(yè)于北京大學醫(yī)學部，完善的培養(yǎng)機制，平等的溝通方式，醫(yī)患換位式的交流，力求用專業(yè)的知識和厚重的人文醫(yī)撫每一位患者身心?；颊叩男湃?，會讓我們全力以赴。所以這位患者的痊愈，不僅僅是醫(yī)護努力的結果，更源于醫(yī)患全心全意的信任。第二，有病及早到醫(yī)院就診，其實在北京，各大正規(guī)三級醫(yī)院水平相差不大，如果真正遇到比較棘手的病情，大夫也會給你很好的建議，就診更為專業(yè)機構，因為醫(yī)學教育的培養(yǎng)，首先是人文的培養(yǎng)。他們是一群高素質人群。正如王辰院士所講，只有心存善念，愿意照護別人，高智商的人，才能夠成為醫(yī)生，成為好醫(yī)生。在這里，祝福我的患者，祝福我的醫(yī)生同行，讓我們在現(xiàn)實基礎上，構建彼此信任的醫(yī)患關系！#致敬戰(zhàn)斗在一線的醫(yī)護人員#膽管細胞癌

ASCO是美國臨床腫瘤學會的簡稱，是在世界范圍內影響力最大的腫瘤學會之一。ASCO每年舉辦一次年會，也是影響力最大的腫瘤學學術會議之一。今年的ASCO會議終于可以線下召開。這里照例挑選一些我感興趣的研究做讀書筆記，這里是膽道系統(tǒng)腫瘤部分，包括肝內膽管癌、肝門部膽管癌、遠端膽管癌和膽囊癌。TOPAZ-1研究的再分析：患者報告結局和各地區(qū)的分層分析（＃4070和＃4075）今年年初的ASCOGI會議上，TOPAZ-1研究公布了其陽性結果。對于不可切除或晚期的BTC患者，與標準的吉西他濱+順鉑（GC）化療相比，增加了度伐利尤單抗可以進一步延長患者的OS，因此度伐利尤單抗+GC方案應該可以成為BTC患者的標準系統(tǒng)治療方案。正如前述，與安慰劑相比，免疫治療一般并不會降低患者的生活質量。因此在PRO方面的分析結果也幾乎沒有懸念，在GC化療的基礎上增加度伐利尤單抗，幾乎在所有維度上都沒有影響患者的健康相關生活質量（見下表），除了有些影響食欲。TOPAZ-1研究還根據(jù)患者所在地區(qū)做了療效的分層分析，分為亞洲地區(qū)、世界上的其他地區(qū)（RoW）和除了南美洲的RoW。從下表的OS終點的HR值和95%置信區(qū)間上限看，亞洲人群相對從免疫治療中獲益更多。吉西他濱+順鉑+CPI-613/Devimistat用于BTC的一線治療（＃4094）CPI-613是一種脂酸鹽類似物的中間體，可抑制三羧酸循環(huán)的丙酮酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶，可以在腫瘤細胞的線粒體內增強化療的細胞毒性。這項在研的1b/2期研究要探索用藥劑量和初步療效。在1b期的研究中，入組了20例BTC患者，初步療效看起來不錯，ORR達到了40%（大概率高于GC化療的歷史數(shù)據(jù)），中位PFS未達到，9月PFS預期在68.1%左右，中位OS為16.3月。摘要里沒有報道安全性數(shù)據(jù)，但認為安全可耐受。吉西他濱+順鉑+安羅替尼+信迪利單抗用于BTC的一線治療（＃4100）這是來自于浙江腫瘤醫(yī)院的一項隨機對照研究，將晚期或者不可切除BTC患者按照1:1的比例隨機接受GC方案標準化療或GC方案增加安羅替尼和信迪利單抗治療。目前已經入組了48例患者。中期分析表明，GC+安羅替尼+信迪利單抗組和GC組的1年OS分別為52.5%和36.3%（P=0.437），中位PFS分別為6.4月和5月（P=0.014），ORR分別為37.5%和26.7%，聯(lián)合治療組的G3/4治療相關AE發(fā)生率較高，兩組分別為69.2%和38.7%。盡管目前GC+度伐利尤單抗是BTC的標準一線治療方案，但是療效還不夠滿意，在免疫治療的基礎上增加多靶點的小分子靶向藥物可以進一步提高抗腫瘤活性，例如侖伐替尼、安羅替尼等，都是有吸引力的做法。吉西他濱+替吉奧+特瑞普利單抗用于BTC的一線治療（＃4081）這是一項來自復旦大學附屬中山醫(yī)院腫瘤內科的單臂研究，在ESMO2020時公布過初步的研究結果，當時報告的是34例患者的數(shù)據(jù)。目前這項研究已經完成，總共入組了50例BTC患者。療效方面，中位PFS7.0月，中位OS15.0月。在可評估的49例患者中，ORR30.6%。安全性方面，3-4級治療相關的不良反應主要是白細胞減少（38.0%），中性粒細胞減少（32%），皮疹（6%）等。在生物標志物的探索性研究中，CPS≥1的患者有更長的PFS，而腫瘤突變負荷則與PFS不相關。目前BTC的標準治療方案應是吉西他濱+順鉑+度伐利尤單抗，從這項研究看來，如果患者對鉑類化療不能耐受，則也可以將順鉑換成替吉奧。最近，這項研究已經全文發(fā)表了，有興趣的可以去看看詳細數(shù)據(jù)。DS8201用于表達HER2的BTC后線治療（＃4006）DS8201是靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物，在肺癌和乳腺癌領域已經獲得了驚人的療效數(shù)據(jù)。部分BTC也會表達HER2，其中以膽囊癌的比例相對較高。在這項單臂的2期研究中，研究者募集了一組表達HER2的BTC患者，包括陽性者（IHC3+orIHC2+/ISH+）22例，低表達者8例。HER2陽性的患者中，ORR達到了36.4%，包括2例CR，中位PFS和中位OS分別為4.4月和7.1月。在HER2低表達的患者同樣可以觀察到療效，ORR為12.5%。相較而言，治療的不良反應還是相對較高，G3級以上AE發(fā)生率達到了81.3%；有25%的患者出現(xiàn)了不同級別的間質性肺炎。曲妥珠單抗+FOLFOX用于高表達HER2的BTC的二線治療（KCSG-HB19-14）（＃4096）這是一項來自于韓國的單臂研究，入組的是HER2高表達BTC患者，在標準的二線化療FOLFOX的基礎上增加了曲妥珠單抗。一共入組了34例受試者，中位隨訪了9.9月，ORR達到了29.4%，這顯然高于FOLFOX用于二線化療時忽略不計的ORR，中位PFS5.1月，中位OS未達到。G3及以上的治療相關AE發(fā)生率85.3%，主要是粒細胞減少和外周神經病，看起來主要還是化療的不良反應?，F(xiàn)在HER2陽性的BTC的二線選擇還是比較多樣的，雖然還沒有隨機對照研究的數(shù)據(jù)，但曲妥珠單抗+帕妥珠單抗應該是一個不錯的選擇，在獲得23%的ORR，但AE發(fā)生率要比這個曲妥珠單抗+化療低很多。度伐利尤單抗+曲美木單抗（D+T）用于BTC的二線治療這是在法國開展的多中心研究。接受過鉑類化療進展后的BTC患者使用D+T方案作為二線治療。研究之初使用的是小劑量T藥使用4次后停藥，后來改成了大劑量的T藥使用一次，即T300+D或稱STRIDE方案。總共入組了106例患者，6月OS59.2%，中位OS8.0月，PFS2.5月，ORR9.7%。整體而言，BTC接受單免疫或者雙免疫治療抗腫瘤活性都必要一般，還是需要聯(lián)合化療或者小分子靶向藥物。而對于有特定靶點變異的患者（例如HER2、FGFR2、IDH1等），還應該積極尋求針對這些特定的靶向藥物進行二線治療。硼替佐米用于PTEN缺陷的肝內膽管癌的治療（＃4092）硼替佐米是一種蛋白酶抑制。這是一項來自于東方肝膽外科醫(yī)院的小型的II期研究。既往的機制研究顯示，硼替佐米用于PTEN缺陷的肝內膽管癌具有一定的抗腫瘤活性。研究者篩選了130例患者，其中15（11.5%）的患者PTEN缺陷入組了這個研究。在13例可評估的患者中，3例（23.1%）患者出現(xiàn)了腫瘤緩解，中位PFS2.3月，中位OS9.6月。一線治療失敗的BTC患者推薦接受基因檢測，如有PTEN的缺陷，硼替佐米應該值得一試。Neratinib用于HER2突變的膽道系統(tǒng)腫瘤（＃4079）我們知道HER2高表達或擴增的膽管癌患者使用抗HER2的藥物（例如前述的DS8201）具有較強的治療價值，但是少有針對HER2突變的藥物。Neratinib是一個不可逆的泛HER2抑制劑，在這個叫做SUMMIT的籃子研究中，募集了一組HER2突變的BTC患者。共有25例接受常規(guī)治療進展的患者入組本研究，其中11例是膽管癌、10例膽囊癌、4例壺腹部癌，S310F突變占48%，V777L突變占17%。療效相對一般，ORR為16%，中位PFS和OS分別為2.8和5.4月。腹瀉是最主要的不良反應。對BTC進行基因分析并發(fā)現(xiàn)免疫治療的優(yōu)勢人群（＃4083）這是斯隆凱特琳醫(yī)院（MSK）對1190例患者，共1346個樣本進行基因組分析的結果。這種大宗的基因檢測結果還是相對少見，對于針對特定靶點的藥物開發(fā)應該很有意義。一些干預價值的靶點包括：IDH1突變（13%），IDH2突變（3%）,FGFR2融合（9%），ERBB2擴增（5%）、BRAFV600E突變（2%）、RNF43變異（2%）、POLE變異（2%）、NTRK1融合（＜1%）。一些同源重組缺陷（HRD）的患者可能是免疫治療的潛在優(yōu)勢人群，包括BRCA1/2、PALB2和BAP1的致病性改變，MSI-H（MSIsensor≥10），以及腫瘤突變負擔（TMB）＞10。大約有17%的患者符合這些特征之一，其中32例接受了免疫檢查點抑制劑治療。這32例患者的療效數(shù)據(jù)的確不錯，中位PFS達到了5.6月，中位OS達到了33.4月。GC方案與卡培他濱對比用于肝外膽管癌輔助治療的隨機對照研究（STAMP）（＃4019）基于BILCAP研究，卡培他濱成為了BTC手術后的標準輔助治療方案。今年ASCOGI會議上日本學者開展的JCOG1202ASCOT研究提示替吉奧也可以作為一種輔助治療。一般來說，晚期腫瘤使用有效的化療方案可能可以潛在用于預防腫瘤復發(fā)。這項在韓國開展的隨機對照研究就是將吉西他濱+順鉑的方案（GC）與標準的卡培他濱進行對比，用于伴有淋巴結轉移的肝外膽管癌患者的輔助治療。研究一共入組了101例患者，在中位隨訪28.7月后，主要終點方面，GC和卡培他濱組的中位DFS分別為14.3月和11.1月（HR=0.96，P=0.86），中位OS均為35.7月（HR=1.08，P=0.81）?？雌饋韮山M的療效相似，但是GC組的G3-4AE要高很多，兩組分別為84%和16%。因此，吉西他濱仍然應該是BTC輔助治療的標準，替吉奧可以作為一種替代。

1.膽管的解剖結構:人體的膽管宛如一根大樹從下至上逐漸分叉，從粗至細?？傮w來說分為肝內膽管和肝外膽管，而肝外膽管根據(jù)距離肝臟的距離分為膽管上段、中段和下段以及膽囊。2.膽管癌診斷分類:由于任何部位的膽管都有可能出現(xiàn)癌變，因此根據(jù)不同解剖部位分為肝內膽管癌，肝門部膽管癌，膽總管中段癌，膽總管下段癌和膽囊癌，但是膽囊癌往往有不同的生物學行為和疾病轉歸，經常會區(qū)別于平常所說的膽管癌而單列。3膽管癌的手術評估:a.腫瘤是否累及周圍臟器，如肝門部膽管癌常向肝內的膽管侵犯，因此需要切除受累側肝臟保證徹底切除腫瘤，這時評估剩余肝臟體積就非常重要，至少需要保留40%以上肝臟才能保證術后安全，如果體積不夠，需要通過PVE的方法讓剩余肝臟迅速長大再手術；膽總管中段腫瘤需評估是否累及胰腺或者十二指腸，如果有累及需要行胰十二指腸切除術；膽管癌容易侵犯臨近的血管，對血管的侵犯不僅增加手術難度和風險，也是手術后復發(fā)轉移的不良標志，術前需根據(jù)增強CT仔細研判。b.腫瘤是否有轉移:膽管癌常通過淋巴和神經轉移，最好做全身PETCT評估是否有遠處轉移；而區(qū)域淋巴結轉移并非手術禁忌，但是需要判斷轉移淋巴結是否侵犯周圍臟器和血管，評估能否進行徹底清掃淋巴結，也是判斷能否進行手術的重要方面；肝內轉移表現(xiàn)為肝內多發(fā)病灶，首先要仔細分析每個病灶是否為轉移灶，需要如血管瘤等良性疾病區(qū)分，如果確定為轉移但分布在靠近肝臟區(qū)域仍可能有手術機會。c.肝功能的評價:由于膽管腫瘤常會堵塞膽管引起梗阻性黃疸導致肝功能受損，而肝門部膽管癌、膽囊癌、肝內膽管癌的治療都要進行肝臟切除，因此良好的肝功能是手術的前提，有必要進行退黃膽、保肝、增強營養(yǎng)后再進行手術根除。4.手術后治療:膽管癌的惡性程度非常高，具有邊生長邊轉移的傾向，因此，即使完成徹底根治性手術，仍然需要醫(yī)患協(xié)作進行全程管理，包括密切復查病情變化、根據(jù)病理切片進行術后輔助化療或者靶向治療、加強營養(yǎng)、保持良好心態(tài)等，目標是通過手術為中心的綜合治療實現(xiàn)長期健康生存！

4月20日，北京科興生物發(fā)布了一則訃告，該公司政府事務中心高級經理曹曉斌因膽管癌醫(yī)治無效，于4月17日離世，終年45歲。曹曉斌畢業(yè)于中國疾控中心流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計學專業(yè)，博士學歷。年富力強的年紀難抵疾病的摧殘，公司高管、醫(yī)學博士，這些頭銜對他來說已成云煙。據(jù)說，曹博士三月中旬感到身體不適到醫(yī)院檢查，4月17日因膽管癌醫(yī)治無效離世，這期間僅僅一個月的時間，疾病發(fā)展如此之快，說明發(fā)現(xiàn)時病情已經很嚴重。很多人都知道肝癌、胰腺癌，認為它們是癌癥之王，其實號稱“癌王”的還有一種癌就是膽管癌。膽管癌顧名思義就是膽管上長的癌，是起源于膽管上皮細胞的惡性腫瘤。根據(jù)膽管位置，又分為肝內膽管癌和肝外膽管癌，肝門部膽管癌發(fā)病率最高，而肝內膽管癌相對較低。肝管癌好發(fā)年齡45-70歲，男性發(fā)病率高于女性。膽管癌占所有惡性腫瘤比例不足1%，占消化道惡性腫瘤3%，從發(fā)病率來看，膽管癌屬于不太常見的癌。膽管癌主要發(fā)病原因有膽管炎、膽管囊腫、肝膽管結石、肝吸蟲感染等，原發(fā)性硬化性膽管炎、自身免疫性膽管炎等與膽管癌的發(fā)生也有顯著的相關性。相比較歐美國家，我國膽管癌發(fā)病率更高，其中一個原因是過去我國肝吸蟲患病率太高，肝吸蟲被認定為膽管癌致癌的重要因素。除了肝吸蟲，膽管結石也是誘發(fā)膽管癌的原因之一，很多膽管癌患者存在“膽管結石-膽管炎-膽管癌”三部曲的病情走向。為什么說“膽管癌”是生存噩夢？膽管癌的位置很特殊，位于肝膽兩個臟器的交界處，因此手術難度非常大。即便早期發(fā)現(xiàn)后行根治性手術，也容易出現(xiàn)復發(fā)轉移。此外，因為位置特殊，膽管癌早期的癥狀也很不明顯，即便有癥狀也很不典型，很難被患者察覺，一般都是靠體檢或偶然檢查才能發(fā)現(xiàn)，而出現(xiàn)明顯癥狀時大部分已經是疾病晚期了。治療上來說，膽管癌和胰腺癌一樣，對放化療均不敏感，治療效果差。所以，膽管癌預后很差，生存期很短，晚期膽管癌不經治療，生存期只有3-6個月，肝門部膽管癌，即便早期進行手術治療5年生存率也只有30%左右。膽管癌高危人群1.有長期的吸煙、飲酒習慣的人患膽管癌的危險性明顯升高。2.不良飲食習慣：長期不吃早餐、喜歡暴飲暴食、習慣吃高油、煎炸的食物；3.長期保持肥胖的狀態(tài)的人。4.有膽結石者，研究表明，有2.3%-9%的膽管結石患者最終會患上膽管癌。5.有膽管癌家族史的人群；6.其他慢性肝膽疾病：慢性病毒性肝炎、先天性膽管擴張、患有膽道寄生蟲的人群、原發(fā)性硬化性膽管炎患者。出現(xiàn)以下癥狀時，應考慮發(fā)生膽管癌的可能性并及時就診：1.肝腫大，右上腹部不適。2.皮膚發(fā)黃。3.腹痛伴腹脹、食欲減退、體重驟降等。4.大小便顏色異常（小便呈深黃色甚至醬油色，大便呈土黃色或淺黃色，晚期膽管癌可因膽道出血而出現(xiàn)黑便）。