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章愛斌主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 肝膽胰外科 2024年4月19日，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）對膽道癌治療指南進行了更新，添加德曲妥珠單抗（DS8201，Enhertu）用于HER2陽性（IHC3+）膽道癌后線治療。HER2陽性膽道癌HER2是一種酪氨酸激酶受體生長促進蛋白，表達于全身各種組織細胞表面，參與正常細胞生長。在某些癌癥中，HER2發(fā)生過表達或激活突變。HER2蛋白過表達可能是HER2基因擴增的結(jié)果，并且通常與侵襲性疾病和不良預(yù)后相關(guān)。HER2靶向療法用于治療乳腺癌、胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌多年，盡管HER2在包括膽道腫瘤在內(nèi)的實體腫瘤中表達，但并未進行常規(guī)檢測，因此，可用的文獻有限。根據(jù)既往數(shù)據(jù)，約5%-20%的膽管癌和15%-30%的膽囊癌存在HER2過表達或通路激活。NCCN指南針對HER2陽性膽道癌患者后線推薦了3種治療方案，分別為德曲妥珠單抗（IHC3+）、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗、Tucatinib+曲妥珠單抗，對應(yīng)的研究分別為DESTINY-PanTumor02、MyPathway、SGNTUC-019，整體ORR在23%-46.7%。HER2陽性檢測和靶向治療目前NCCN指南建議膽囊癌、肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌中進行HER2過表達或擴增的檢測，針對HER2過表達或擴增的常用檢測方法主要有IHC、FISH、NGS等，從以上3項研究使用的檢測方法來看，IHC、FISH和NGS檢測方法都有使用，其中IHC和FISH的判定標(biāo)準主要參考ASCO/CAP胃癌評分指南（MyPathway也參考了乳腺癌評分指南）。值得注意的是，德曲妥珠單抗推薦IHC3+的患者使用，所以若考慮使用該藥物，HER2陽性的檢測優(yōu)先使用IHC進行檢測。2024年05月02日783
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章愛斌主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 肝膽胰外科 膽道系統(tǒng)腫瘤術(shù)后輔助治療一直缺乏公認的標(biāo)準方案，2017-2019年三個Ⅲ期隨機臨床試驗（PRODIGE-12/ACCORD-18、BCAT、BILCAP）的結(jié)果，只有BILCAP試驗結(jié)果顯示輔助治療存在生存獲益。該研究結(jié)果于2017年ASCO年會公布后，2019年獲得ASCO指南推薦。2019年P(guān)RODIGE-12/ACCORD-18研究結(jié)果公布，該研究將GEMOX方案作為膽道系統(tǒng)腫瘤術(shù)后輔助治療方案進行研究，分為試驗組和觀察組。兩組的中位無復(fù)發(fā)生存期（RFS）為30.4個月和18.5個月（HR0.88，P=0.48）；中位總生存期（OS）為75.8個月和50.8個月（HR1.08，P=0.74），差異無統(tǒng)計學(xué)意義。另一項日本的BCAT研究采用的是吉西他濱單藥作為術(shù)后輔助治療方案對比觀察組。兩組的中位OS（吉西他濱組vs.觀察組：62.3個月vs.63.8個月；HR1.01，P=0.964）和中位RFS（吉西他濱組vs.觀察組：36.0個月vs.39.9個月；HR0.93，P=0.693），差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。上述兩個研究并未使患者取得生存獲益，且由于化療毒副作用顯著增加，因此并未獲得指南推薦。BILCAP研究填補了膽道系統(tǒng)腫瘤術(shù)后輔助治療領(lǐng)域的空白。該研究平均隨訪時間為60個月?？ㄅ嗨麨I組的中位總生存期（OS）為51.1個月，觀察組為36.4個月。卡培他濱組中位無復(fù)發(fā)生存期（RFS）為24.4個月，觀察組為17.5個月。相比觀察組，卡培他濱輔助治療的OS、RFS均有顯著延長且卡培他濱組具有良好的耐受性，無化療相關(guān)死亡，55%的試驗人群完成了8個周期的足量化療。近年來隨著早診及外科技術(shù)的進步與發(fā)展，使得更多膽道系統(tǒng)腫瘤患者獲得根治性手術(shù)切除的機會，而術(shù)后是否需要輔助治療這一問題遲遲未得到驗證解決。BILCAP研究填補了膽道系統(tǒng)腫瘤術(shù)后輔助治療的空白，解答了術(shù)后輔助治療能否獲益以及術(shù)后輔助治療方案選擇等重大難題。2024年05月02日584
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薛建鋒主任醫(yī)師 鄭大一附院 肝膽胰外科 一句話科普黃疸（1?3?）肝門部膽管癌的手術(shù)為啥要切除半個肝臟？肝門部膽管癌最好的治療方式是手術(shù)切除，手術(shù)切除范圍要根據(jù)分型來決定，分型一般依據(jù)丨型一般單純切除肝外膽管，加淋巴清掃就可以達到根治性切除，也就是說徹底切干凈了?！褪侵盖址缸笥腋喂軈R合部，尾狀葉肝臟的膽管一般在這里匯入，要想達到切干凈的根治性手術(shù)，需要切除涉及膽管的部分肝臟。Ⅲa型因為肝門部膽管癌侵犯右側(cè)肝管二級分支，深入右半肝內(nèi)部，必須聯(lián)合切除右半肝，Ⅲ?b型侵犯左側(cè)肝管二級分支，涉及左外左內(nèi)肝管，必須切除左半肝才能切干凈達到根治性標(biāo)準。IV型根據(jù)實際情況決定切除相應(yīng)部分肝臟。一般需要擴大半肝切除。由于肝門部膽管癌高侵襲性，侵犯一側(cè)肝動脈或者門靜脈，導(dǎo)致半肝血液供應(yīng)受到影響，所以也要切除半個肝臟。2024年04月01日65
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章愛斌主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 肝膽胰外科 膽管癌是一類起源于膽管上皮細胞的惡性腫瘤，根據(jù)其解剖部位可分為肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌和肝外膽管癌。膽管癌病因復(fù)雜、起病隱匿、癥狀不典型，大多數(shù)患者確診時往往已處于局部晚期或發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移。因此膽管癌治療相對困難，臨床預(yù)后差。超過80%的患者在確診后1年內(nèi)死亡，5年生存率僅約5%左右。手術(shù)是唯一可以根治膽管癌的治療手段，但要考慮腫瘤是否侵犯周圍血管和淋巴結(jié)。事實上僅有約10%的患者歸屬于早期腫瘤而能夠接受根治性手術(shù)切除。對于不能手術(shù)的局部晚期或伴有遠處轉(zhuǎn)移的膽管癌，維持性化療是其主要的治療方式。膽管癌傳統(tǒng)的化療方案是GP方案，即“吉西他濱+順鉑”的聯(lián)合用藥方案。因為順鉑有腎毒性方面的擔(dān)憂，可以將順鉑更換為奧沙利鉑，稱之為GEMOX方案，療效相似。隨著免疫藥物來到肝膽腫瘤的臨床治療，免疫治療已被證實可以明確延長膽管癌病人的總體生存期。TOPAZ-1研究結(jié)果證實了在吉西他濱+順鉑聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上，增加PD-L1抗體（度伐利尤單抗，商品名英飛凡）治療，可以進一步增加療效。因此目前普遍的一線治療選擇應(yīng)該是“GP方案+度伐利尤單抗”聯(lián)合治療。另外，在上述的方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用小分子靶向藥物侖伐替尼，被證實可以更好的控制腫瘤，但尚需要一個大型的隨機對照研究來證實這個方案的對患者總體生存率的療效以及安全性。對于體力情況足夠好的患者，也可以嘗試“GP化療+侖伐替尼+PD-1抗體免疫治療”這樣高強度的治療方案。如果一線治療效果不好，可以考慮做基因檢測或者分別檢測幾個有意義的靶點，對于膽道腫瘤而言，目前有意義的靶點分別是：?微衛(wèi)星不穩(wěn)定/錯配修復(fù)基因缺陷，可以單獨使用PD-1/PD-L1抗體；?FGFR2融合或重排，可以使用培米替尼（pemigatinib）。試驗結(jié)果顯示，在攜帶FGFR2基因融合或重排的患者中，pemigatinib的單藥治療使患者達到35.5%的客觀緩解率（ORR），中位持續(xù)緩解時間（DOR）達到7.5個月，中位總生存期（OS）為21.1個月（數(shù)據(jù)截止時，OS尚不成熟，14.8～未達到）。?HER2擴增或者高表達：膽囊癌和肝外膽管癌的HER-2陽性比例可以達到10-20%，因此HER2是這些腫瘤治療的重要靶點。近年來相繼有多項研究證明在吉西他濱和含鉑化療中加入抗HER2單抗或是可行的。2023年11月JCO在線發(fā)表的TAB試驗研究結(jié)果顯示，晚期膽管癌病人接受GP方案化療聯(lián)合HER2單抗曲妥珠治療，中位OS為9.96個月（95%CI：9.25-10.66），6個月OS率和12個月OS率分別為81.1%（95%CI：72.9-90.3）和39.1%（95%CI：27.3-0.9）。與HER2陽性膽道癌治療的歷史數(shù)據(jù)相比，GP聯(lián)合曲妥珠單抗改善了PFS的主要終點，在這部分患者中展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性。?IDH1突變，可以使用Tibsovo（艾伏尼布，ivosidenib片劑）。最新試驗結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，Tibsovo治療組達到無進展生存期（PFS）的主要終點，將患者疾病進展或死亡風(fēng)險降低63%。此外，Tibsovo也改善了患者的總生存期（OS）。Tibsovo治療組中位OS為10.3個月，安慰劑組中位OS為7.5個月。2024年02月16日946
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張磊副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 普外科 復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院胰腺外科張磊李劍昂黃疸是臨床常見癥狀，原因較多，而胰頭癌，膽管癌可以導(dǎo)致膽道梗阻，從而引起肝臟產(chǎn)生的膽汁排出受阻，膽紅素回流入血，引起黃疸，這種情況我們稱之為梗阻性黃疸。梗阻性黃疸的原因很多，除了胰頭癌、膽管癌之外，還有壺腹部腫瘤、十二指腸癌、膽管炎癥、膽管狹窄、膽管結(jié)石等等。梗阻性黃疸，不僅可以產(chǎn)生皮膚瘙癢，還可以由此導(dǎo)致肝功能不全、凝血功能異常、納差、電解質(zhì)紊亂，繼而可能引起急性膽管炎，腎功能不全等。影響后期治療的開展。需要進行新輔助治療的病人，以及黃疸偏高或身體情況偏差的病人，醫(yī)生會選擇先進行降黃疸治療。針對梗阻性黃疸，藥物治療往往是無效的。就好比水斗的下水道堵了，你用清潔劑、消毒劑去噴灑水斗是無濟于事的。治療的原則是解除膽道梗阻。面對腫瘤，考慮患者還需要面對后續(xù)的治療，所以要兼顧創(chuàng)傷不能太大的問題。目前滿足臨床這個需求的降黃方式有兩種，第一種：經(jīng)過胃鏡，找到十二指腸乳頭，置入膽總管支架，相當(dāng)于疏通下水道，這種方式，我們稱之為ERCP，也可稱為“內(nèi)引流”。第二種：通過肝內(nèi)膽管穿刺引流出來，相當(dāng)于將水斗里的水引流到外面，這種方式，我們稱之為：PTCD，也叫“外引流”。這兩種方式，也有各自的優(yōu)缺點，目前尚沒有一種非常完美的降黃措施。ERCP內(nèi)引流的優(yōu)勢在于，符合生理，膽汁本就應(yīng)該流入消化道，對于胃口的恢復(fù)，肝功能的恢復(fù)、水電解質(zhì)平衡的維持是非常有利的。缺點在于，ERCP過程中，可能會引起胰腺炎，如果胰腺炎非常重，可能后期會喪失手術(shù)機會。還會引起肝十二指腸韌帶炎癥、水腫，影響后期手術(shù)。部分ERCP術(shù)后患者，可能還會有反流性膽管炎發(fā)作，可能會有反復(fù)發(fā)熱。?PTCD的優(yōu)勢在于不會騷擾到手術(shù)區(qū)域，不會產(chǎn)生胰腺炎、膽管炎等，對手術(shù)影響很小。當(dāng)時他的缺點也很明顯，首先，穿刺對于肝內(nèi)膽管擴張有一定要求，至少肝內(nèi)膽管擴張>3mm，最好在5mm以上，其次，膽汁大量丟失，容易造成水電解質(zhì)平衡紊亂，對于胃口恢復(fù)，臟器功能恢復(fù)不利，雖然可以將膽汁過濾后喝回去，但并不是每個病人都能接受這樣的做法，最后，引流管較細，如果有膽管炎，或者膽汁內(nèi)有絮狀物產(chǎn)生，容易導(dǎo)致引流管堵塞。?有小伙伴提出來，是否能放置金屬支架。無論是ERCP，還是通過PTCD管，均能置入金屬支架。金屬支架是網(wǎng)格狀的，在金屬支架撐開腫瘤過程中，會導(dǎo)致肝十二指腸韌帶水腫、炎癥。隨著時間延長，膽管內(nèi)組織會慢慢嵌入網(wǎng)格內(nèi)，導(dǎo)致手術(shù)過程中，金屬支架不能取出。若強行取出，會導(dǎo)致膽管壁的損傷，膽道出血。手術(shù)醫(yī)生有時候無奈，只能將包含支架的膽管一并切除，這樣膽管切除范圍廣，可供吻合的膽管壁短，膽腸吻合難度高。所以我們并不推薦，對可能需要進行手術(shù)的病人放置膽道金屬支架。但金屬支架可以作為沒有手術(shù)條件或沒有手術(shù)機會的病人的優(yōu)先選擇。雖然覆膜金屬支架可以避免金屬支架的缺點，但價格昂貴，作為臨時性降黃手段，性價比低。不作為首選。臨床到底該怎么選擇，還是應(yīng)該多和經(jīng)治醫(yī)生溝通，根據(jù)醫(yī)療條件，和病人具體情況做出選擇。2024年01月21日263
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章愛斌主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 肝膽胰外科 對于不能手術(shù)治療的肝癌或者膽管癌（包括肝內(nèi)膽管癌、膽囊癌、肝外膽管癌）病人，免疫治療已然成為這些病人藥物治療的主要策略。有越來越多的肝癌或膽道腫瘤病人正在接受PD-1/PD-L1抗體治療。目前多種PD-1/PD-L1抗體已經(jīng)獲批了肝細胞癌的適應(yīng)證，還有一些PD-1/PD-L1藥物在膽管癌的大型臨床研究中顯示出了良好的治療作用。PD-1抗體可以為腫瘤病人帶來獨特的治療作用，但是它的副作用也不能小覷。在一個正常的免疫環(huán)境種，我們的T淋巴細胞可以識別異常的細胞，包括腫瘤細胞，從而實現(xiàn)對腫瘤細胞的打擊，而對正常的細胞保持惰性狀態(tài)。但是在腫瘤的病人的免疫環(huán)境中，這種T淋巴細胞對腫瘤細胞的識別機制被破壞，T淋巴細胞對腫瘤細胞實施打擊的作用位點被屏蔽。PD-1/PD-L1抗體的治療機理在于預(yù)先封閉腫瘤細胞或者T細胞可能被屏蔽的位點，重新激活T淋巴細胞識別和打擊腫瘤細胞的活性。對于極少數(shù)的病人來說，PD-1/PD-L1抗體的應(yīng)用可能過度的激發(fā)了T淋巴細胞的活性，從而使T淋巴細胞不能識別正常細胞，不能保持對正常細胞的惰性，而錯誤的發(fā)動了對正常細胞的打擊，從而帶來副作用。盡管這樣的副作用的發(fā)生率很低，但是一旦發(fā)生，由于PD-1/PD-L1效用的長效性和拖尾效應(yīng)，可能帶來難以治療的副作用。因此，在治療過程中，醫(yī)生和病人都不能掉以輕心。※肝功能損傷。由于PD-1/PD-L1的免疫靶點的屏蔽作用，T淋巴細胞錯誤的對正常的肝細胞實施了打擊，造成了免疫性的肝炎。免疫性肝功能損傷初起時往往沒有明顯的癥狀，主要表現(xiàn)為肝功能化驗時肝臟轉(zhuǎn)氨酶的升高。肝功能損傷也可以進展到很嚴重的地步，出現(xiàn)了黃疸、腹水等嚴重癥狀。所以每次在治療前，我們都要求病人化驗肝功能，確定了肝功能沒有問題，才能繼續(xù)用藥?！谞钕俟δ芸哼M或者減低。免疫治療帶來的甲狀腺功能異常同樣是由于T細胞對甲狀腺細胞的錯誤打擊導(dǎo)致的。在疾病初期，甲狀腺被免疫細胞破壞，甲狀腺素釋放到血液里，可以引起甲狀腺功能亢進的表現(xiàn)。大部分病人在這個時期沒什么特殊癥狀。甲狀腺被破壞到一定程度，病人就會表現(xiàn)出甲狀腺功能減低，可能會出現(xiàn)乏力、厭食等表現(xiàn)，這時候需要檢測血甲狀腺素，如果甲狀腺素水平明顯降低，需要補充優(yōu)甲樂?！募⊙住＿@個副作用的發(fā)生率非常低，但一旦發(fā)生，后果可能非常嚴重。心肌炎同樣是由于T細胞對心肌細胞的錯誤打擊造成的。免疫性心肌炎病人早期并沒有明顯的癥狀，如果病人剛好在復(fù)查周期內(nèi)，醫(yī)生可以發(fā)現(xiàn)病人心肌酶的異常升高，到后期，由于大量的心肌細胞被破壞，正常的心功能難以維持，病人出現(xiàn)了胸悶、心慌、氣急等癥狀，這時候治療已經(jīng)很困難了，甚至可以導(dǎo)致死亡。文獻報道，免疫性心肌炎的死亡率甚至達到了近一半。因此在治療過程中我們要求病人反復(fù)的做“心肌酶譜”的檢查，一旦出現(xiàn)了心肌炎的早期表現(xiàn)，需要及時停藥、及早使用激素治療?！窝?。肺泡細胞同樣是免疫細胞錯誤打擊的目標(biāo)。免疫性肺炎病人早期會出現(xiàn)胸悶、氣急的癥狀，需要做一個胸部CT，排除是不是有免疫相關(guān)性肺炎。似出現(xiàn)了這個副作用的話，需要求助有經(jīng)驗的?？漆t(yī)生?！c炎。主要表現(xiàn)為腹瀉。由于腸粘膜細胞數(shù)量多分布面積廣，所以一旦被免疫細胞破壞，可以引起嚴重的腸道功能紊亂，主要表現(xiàn)為腹瀉或者便血。而且由于腸道微生態(tài)的復(fù)雜性，免疫機制更加復(fù)雜，治療會更加困難?？傮w而言，與傳統(tǒng)化療和靶向治療相比，PD-1/PD-L1抗體治療的副作用發(fā)生率要低很多，但是一旦發(fā)生，就可能帶來嚴重的后果。因此在治療初起時我們會更謹慎的推薦使用PD-1/PD-L1抗體。在治療過程中，我們會嚴密的監(jiān)測病人各種消化腺體，內(nèi)分泌腺體功能的變化，以期早期發(fā)現(xiàn)和早期治療PD-1/PD-L1抗體帶來的副作用。2024年01月04日912
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王軍華主任醫(yī)師 佛山市第一人民醫(yī)院 肝胰外科 今天上午一病友復(fù)診：3年多的膽管癌，不容易，因為膽囊癌是比肝癌、膽管癌甚至胰腺癌惡性程度更高的惡性病變。該同志體檢發(fā)現(xiàn)膽囊占位和左肝外葉結(jié)石，找到了我，3年前行腹腔鏡膽囊癌根治術(shù)十左肝外葉切除，術(shù)中規(guī)范化手術(shù)，今天已近3年半，回顧診治史，1病友她認為經(jīng)驗有下面，供大家參考：1.定期體檢：以便早發(fā)現(xiàn)、早診斷然后早治2.專業(yè)、標(biāo)準、與時俱進的處置：專業(yè)決定長效3.病友和家屬的理解、配合等：激發(fā)所有潛力，家屬理解更重要4.做為醫(yī)師，要學(xué)習(xí)，更要總結(jié)，知行合一[玫瑰][玫瑰][玫瑰][玫瑰][玫瑰][玫瑰]2023年12月27日482
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膽管癌相關(guān)科普號
曹亞娟醫(yī)生的科普號
曹亞娟 副主任醫(yī)師
南京鼓樓醫(yī)院
肝膽與肝移植外科
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關(guān)念波醫(yī)生的科普號
關(guān)念波 副主任醫(yī)師
中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院
腫瘤科
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陳謙海扶刀主任
陳謙 主治醫(yī)師
杭州市拱墅區(qū)人民中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院
腫瘤三科
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