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盧偉主任醫(yī)師 武漢大學(xué)中南醫(yī)院 介入診療中心暨腫瘤介入治療中心 根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)，肝癌的發(fā)病率位于全球第六，中國第五；死亡率位于全球第三，中國第二。在我國，肝癌5年生存率約12%，僅高于胰腺癌。?近年來，針對肝膽腫瘤的系統(tǒng)治療取得了長足的進(jìn)步，以靶向和免疫為主的精準(zhǔn)治療日漸興起。在2021年的尾聲，小編就帶大家了解一下今年肝膽靶向治療領(lǐng)域又有哪些進(jìn)展。肝癌領(lǐng)域：多納非尼一枝獨(dú)秀，肝癌一線靶向藥物三足鼎立2021年6月9日，中國國家藥品監(jiān)督管理局宣布多納非尼正式獲批，用于治療既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的不可切除肝細(xì)胞癌患者。這一批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)開放、隨機(jī)、平行對照、全國多中心Ⅱ/Ⅲ期關(guān)鍵性臨床研究（ZGDH3）。該研究共納入668例受試者，是目前納入中國HCC人群最多的一項(xiàng)III期臨床研究，入組患者的基線臨床特征具有中國特色，疾病狀態(tài)更差、病情更復(fù)雜。研究釆用非劣效轉(zhuǎn)優(yōu)效設(shè)計(jì)，入組受試者按照1:1隨機(jī)分組，分別口服多納非尼（0.2g）或索拉非尼（0.4g），每日兩次，直到發(fā)生不可耐受的毒性或疾病進(jìn)展。主要研究終點(diǎn)為總生存期（OS）。研究結(jié)果顯示，在全分析集（FAS）中，多納非尼組的中位OS達(dá)到了12.1個(gè)月，而索拉非尼組的中位OS為10.3個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義（HR0.831，95%CI0.699～0.988，p=0.0245）。安全性方面，多納非尼組和索拉非尼組與藥物相關(guān)的≥3級不良事件發(fā)生率分別為38%vs50%（p=0.0018）；導(dǎo)致暫停用藥及減量的不良事件發(fā)生率分別為30%vs42%（p=0.0013）。ZGDH3研究的療效數(shù)據(jù)使得多納非尼成為自索拉非尼2007年上市近14年以來，全球范圍內(nèi)第一個(gè)也是目前唯一一個(gè)，在一線治療中憑借單藥OS優(yōu)效于索拉非尼獲批上市的靶向藥物，在肝癌治療領(lǐng)域具有里程碑式的重要意義。多納非尼在基線無門靜脈侵犯和/或肝外轉(zhuǎn)移亞組中更顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著差異，多納非尼組的mOS較索拉非尼組延長了6.1個(gè)月（21.7vs15.6個(gè)月，HR0.655，95%CI0.451～0.953，P=0.0288）。隨著多納非尼的上市，肝癌一線靶向治療領(lǐng)域形成了以多納非尼、索拉非尼和侖伐替尼為主的“三足鼎立”的形式，因?yàn)槎嗉{非尼在總生存方面優(yōu)于既往一線標(biāo)準(zhǔn)治療藥物索拉非尼，因此，可以說多納非尼位于肝癌一線治療梯隊(duì)之首，索拉非尼和侖伐替尼緊隨其后，未來我們也希望肝癌領(lǐng)域能有更多的靶向藥物面世，造福更多患者。膽管癌：FGFR、IDH1靶點(diǎn)各有突破，靶向治療步入正軌自從去年P(guān)emigatinib獲批用于FGFR2融合/重排肝內(nèi)膽管癌患者的二線治療后，針對膽管癌的靶向治療層出不窮，今年更是有兩款靶向藥物接連獲批，膽管癌迎來精準(zhǔn)治療盛世！01第二款FGFR靶向藥Infigratinib獲批，全線有效5月29日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)infigratinib(Truseltiq)用于既往治療過的具有FGFR2融合或重排的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者。此次Infigratinib獲批是基于一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)隊(duì)列1的研究結(jié)果。(NCT02150967）。截至2020年3月31日，共入組108例患者，在這些患者中，有107名先前接受過吉西他濱治療，88名具有FGFR2融合，20名具有FGFR2基因重排。最常見的FGFR2融合伴侶是BICC1，在25％（n=27）的患者中觀察到，其次是AHCYL1，在3.7％（n=4）的患者中觀察到。該試驗(yàn)包括3個(gè)隊(duì)列：FGFR2基因融合/重排的隊(duì)列(隊(duì)列1；n=120)，F(xiàn)GFR1和3基因融合/重排和/或FGFR突變(隊(duì)列2；n=20)，以及既往使用選擇性FGFR抑制劑(infigratinib除外)治療后出現(xiàn)進(jìn)展的FGFR2基因融合患者(隊(duì)列3；n=20)。所有患者接受Infigratinib（每次125mg，用3周停1周）治療。該試驗(yàn)的共同主要終點(diǎn)是ORR和DOR，而關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括無進(jìn)展生存期(PFS)、疾病控制率(DCR)、最佳ORR、總生存期（OS）、安全性和藥代動力學(xué)。研究結(jié)果顯示，所有患者的ORR為23.1%，包括1例CR和24例PRs；最佳客觀反應(yīng)（BOR）為34.3%，DCR達(dá)84.3%，中位DOR為5.0個(gè)月，在應(yīng)答者中，8名(32.0%)患者的DOR為6個(gè)月。所有患者的中位PFS為7.3個(gè)月，4個(gè)月PFS率為75.2%。中位OS為12.2個(gè)月。此外，在一項(xiàng)單臂II期研究(NCT02150967)中，對infigratinib三線或后線治療療效給出了結(jié)果。相比于單純化療，infigratinib治療的PFS和ORR都有明顯提高。02全球唯一，指南推薦！膽管癌首款I(lǐng)DH1抑制劑Ivosidenib名不虛傳8月25日，DA批準(zhǔn)Ivosidenib用于經(jīng)治的IDH1突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽管癌患者。至此，Ivosidenib成為第一個(gè)也是唯一一個(gè)被批準(zhǔn)用于IDH1突變膽管癌患者的靶向藥物。研究將187例先前接受過治療的IDH1突變膽管癌患者以2：1的比例隨機(jī)分配，給予Ivosidenib每日500mg（n=126）或安慰劑（n=61）治療。影像學(xué)進(jìn)展后，允許從安慰劑組到Ivosidenib的交叉使用。ClarIDHy研究的結(jié)果表明，主要終點(diǎn)無進(jìn)展生存期(PFS)的改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR0.37;95%CI0.25,0.54，p<0.001)，Ivosidenib降低了63％的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。ivosidenib和安慰劑的中位PFS(95%CI)分別為2.7個(gè)月和1.4個(gè)月。在隨機(jī)接受ivosidenib治療的6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，分別有32%和22%的患者沒有出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡。研究還顯示，與隨機(jī)接受安慰劑的患者相比，隨機(jī)接受ivosidenib的患者總生存期(OS)的關(guān)鍵次要終點(diǎn)更有利。使用Ivosidenib患者的中位OS為10.8個(gè)月，而使用安慰劑患者的中位OS為9.7個(gè)月（HR，0.69；P=.06）。6個(gè)月OS率分別為67％vs59％；1年OS率分別為48％vs38％。此次公布的OS改善數(shù)據(jù)雖然沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是研究方案明確規(guī)定，隨機(jī)接受安慰劑組的患者可以在疾病進(jìn)展時(shí)接受TIBSOVO治療，而安慰劑組中有很高比例的患者(70.5%)過渡到Ivosidenib組，而交叉治療可能會影響OS終點(diǎn)。在已經(jīng)獲批了三款靶向藥物的基礎(chǔ)上，膽管癌的靶向治療相關(guān)研究愈發(fā)熱烈，關(guān)于FGFR和IDH靶點(diǎn)的研究正在火熱開展中，近10種新藥已經(jīng)步入早期或中晚期研究。既往，吉西他濱聯(lián)合順鉑一直是晚期膽道腫瘤的一線標(biāo)準(zhǔn)方案，但在該方案耐藥后的二線治療尚未有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，靶向藥物的出現(xiàn)打破了這一瓶頸，為更多患者帶來了新的治療希望！?2022年09月06日
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史憲杰主任醫(yī)師 中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院 肝膽胰外科 原創(chuàng)?中國實(shí)用外科雜志?中國實(shí)用外科雜志?2022-09-0113:33?發(fā)表于遼寧收錄于合集#2022年第8期#膽道#腫瘤#靶向治療#免疫治療通信作者：張學(xué)文教授通信作者：盛基堯教授王?星醫(yī)師【引用本文】王??星，盛基堯，張學(xué)文.?膽道系統(tǒng)腫瘤靶向聯(lián)合免疫治療研究進(jìn)展[J].中國實(shí)用外科雜志,2022,42(8):940-946.膽道系統(tǒng)腫瘤靶向聯(lián)合免疫治療研究進(jìn)展王??星，盛基堯，張學(xué)文中國實(shí)用外科雜志,2022,42(8):940-946?摘要?膽道系統(tǒng)腫瘤（BTN）是起源于膽道系統(tǒng)上皮細(xì)胞、高度異質(zhì)性的惡性腫瘤，分為膽囊和膽管來源。目前，包括化療及分子靶向治療在內(nèi)的系統(tǒng)治療手段有限，預(yù)后不理想。近年來，隨著對BTN研究的逐漸深入，有關(guān)靶向聯(lián)合免疫治療方案的基礎(chǔ)和臨床研究蓬勃發(fā)展，并得出令人振奮的研究結(jié)果，為進(jìn)一步改善BTN預(yù)后帶來希望。在剖析BTN的靶向或免疫單藥治療療效欠佳的原因的基礎(chǔ)上，討論靶向聯(lián)合免疫治療的優(yōu)勢及目前基礎(chǔ)、臨床研究的進(jìn)展，將會為進(jìn)一步聯(lián)合治療方案的提出和選擇提供新思路。基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（No.81902484）；中國博士后科學(xué)基金（No.2020M670864）作者單位：吉林大學(xué)第二醫(yī)院肝膽胰外科，吉林長春130021通信作者：盛基堯，E-mail：shengjiyao@jlu.edu.cn；張學(xué)文，E-mail：zhangxw@jlu.edu.cn注：盛基堯?yàn)椤爸袊胀ㄍ饪魄嗄陮W(xué)者攀登計(jì)劃”成員???膽道系統(tǒng)腫瘤（biliarytractneoplasm，BTN）作為最具侵襲性的惡性腫瘤之一，具有異質(zhì)性高、腫瘤微環(huán)境復(fù)雜的特點(diǎn)。由于早期診斷困難、易發(fā)生化療耐藥，其發(fā)病率和死亡率均在逐年增長，預(yù)后較差。BTN按照解剖部位可以分為膽囊癌（gallbladdercancer，GBC）和膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA），CCA又可分為肝門周圍膽管型、遠(yuǎn)端膽管型和肝內(nèi)膽管型［1］。不同的解剖分型由于所處宏觀、微觀環(huán)境不同，在病因、流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診斷和治療等方面也有所差異。CCA在早期診斷后的平均中位生存期僅為24個(gè)月［2］，轉(zhuǎn)移性CCA病人平均中位生存期更短，采用吉西他濱聯(lián)合順鉑的標(biāo)準(zhǔn)化療方案僅為11.7個(gè)月［3］；GBC是最具侵襲性的BTN，中位生存期最短且因地區(qū)而異，國家癌癥數(shù)據(jù)庫提示不同分期的GBC5年生存率分別為：0期80%，Ⅰ期50%，Ⅱ期28%，ⅢA期8%，ⅢB期7%，ⅣA期4%，ⅣB期2%［3］，將各種類型的BTN綜合分析，5年生存率約為5%～15%［4］。????BTN的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，是多因素、多步驟的復(fù)雜過程，受遺傳、環(huán)境雙重因素的影響，包括乙型、丙型肝炎病毒及肝吸蟲的感染、毒素積累、過量飲酒和代謝紊亂如糖尿病、肥胖等［5-6］。目前，只有20%的BTN病人能夠被早期診斷，有接受外科治療的機(jī)會，這極大地限制了可供選擇的治療方案、降低了總生存率。盡管在早期檢測、手術(shù)安全性等方面的改進(jìn)，但BTN病人的術(shù)后復(fù)發(fā)率仍居高不下，預(yù)計(jì)60%～70%的病人有術(shù)后復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［4］。對于不適合手術(shù)的局部晚期及發(fā)生轉(zhuǎn)移的病人，化療仍然是主要的治療方法。10年來，以吉西他濱和順鉑（GC）為主的聯(lián)合化療方案是晚期或轉(zhuǎn)移性BTN病人的一線治療方法，接受該化療方案的病人總中位生存期為11.7個(gè)月；二線療法包括化療和（或）小分子抑制劑的各種組合，包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抑制劑、異檸檬酸脫氫酶1（IDH1）抑制劑、成纖維細(xì)胞生長因子受體2（FGFR2）抑制劑、NTRK基因融合陽性時(shí)使用的entrectinib、larotrectinib等［7］。盡管有多種組合和靶向藥物可供選擇，但BTN的療效仍不滿意，對于BTN新治療方案的研究具有重要意義。????近年來，在靶向藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療BTN方面開展了一定的基礎(chǔ)和臨床研究［8］，并帶來了令人振奮的結(jié)果，為提高BTN手術(shù)根治機(jī)會，改善BTN病人的預(yù)后帶來了新的希望。因此，本文主要就靶向聯(lián)合免疫療法在BTN治療方面的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展做一綜述。1??BTN的免疫微環(huán)境和免疫治療以癌細(xì)胞與環(huán)境之間相互作用為特征的腫瘤微環(huán)境在促進(jìn)腫瘤進(jìn)展、形成腫瘤異質(zhì)性中起著至關(guān)重要的作用，也是影響B(tài)TN治療敏感性、導(dǎo)致耐藥甚至治療失敗的主要因素［9］。不同的BTN病人有其獨(dú)特的腫瘤微環(huán)境，在癌細(xì)胞的基因組學(xué)、表觀遺傳組學(xué)等多組學(xué)層面均存在顯著差異［10-11］。細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CD8+T細(xì)胞）和免疫抑制細(xì)胞（髓源性抑制細(xì)胞和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞）是BTN的腫瘤微環(huán)境中重要的組成，其內(nèi)CD8+T細(xì)胞程序性死亡受體1（programmeddeath1，PD-1）等抗原表達(dá)下調(diào)，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatoryTcells，Treg）如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）和FoxP3表達(dá)上調(diào)［12-13］，這些均有助于形成高度免疫抑制的腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)免疫逃逸。在BTN中，免疫治療能否較好地調(diào)控免疫微環(huán)境成為熱門研究的熱點(diǎn)問題。近來，分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等技術(shù)取得極大飛躍，推動了免疫治療在BTN中的應(yīng)用，亟待進(jìn)一步深入探索［14］。????目前主要的腫瘤免疫療法包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immunecheckpointinhibitor，ICI）、雙特異性抗體、腫瘤疫苗、溶瘤病毒以及免疫細(xì)胞過繼轉(zhuǎn)移療法等。BTN病人的免疫治療越來越受到關(guān)注。針對PD-1［15］、細(xì)胞程序性死亡-配體1（programmedcelldeath1ligand1,PD-L1）［16］、CTLA-4［16］等的ICI，已成為BTN治療的重要手段之一。ICI的作用主要在于調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中促進(jìn)或阻止腫瘤生長的不同細(xì)胞間的平衡［17］。除PD-1和CTLA-4兩種目前研究最多的免疫治療靶點(diǎn)外，日本大型BTN隊(duì)列［260例，包括145例肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（intrahepaticcholangiocarcinoma，ICC），86例肝外膽管細(xì)胞癌（extrahepaticcholangiocarcinoma，ECC）和29例GBC］的全外顯子組和轉(zhuǎn)錄組測序發(fā)現(xiàn)：45%的BTN表達(dá)高水平的IDO-1、LAG-3、HAVCR2、TNFRSF9、BTLA、CD274、PDCD1和TNFRSF4等其他免疫檢查點(diǎn)分子，其活性增加與BTN的不良預(yù)后相關(guān)，有望成為潛在的免疫治療靶點(diǎn)［18］。????不幸的是，單獨(dú)使用抗PD-1［19］、CTLA-4［20］的ICI均未表現(xiàn)出對CCA及GBC強(qiáng)大的效用；另外，由于復(fù)雜、多樣的免疫通路，免疫系統(tǒng)在機(jī)體中除發(fā)揮免疫監(jiān)視作用清除腫瘤細(xì)胞外，也可能通過誘導(dǎo)自由基生成、DNA損傷等作用促進(jìn)癌癥的發(fā)展。因此，在某些情況下，ICI的使用甚至可能造成腫瘤的進(jìn)展，形成相反的效果［21］；ICI使用不當(dāng)還可導(dǎo)致由調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性異常所致的免疫激活，進(jìn)而引發(fā)免疫治療相關(guān)性的肺炎、肝炎等并發(fā)癥的發(fā)生，尤其是在幾種ICI聯(lián)合使用時(shí)［22］。因此，鑒于在BTN中ICI單藥有效率低，ICI單藥臨床應(yīng)用有限，提示開展靶向聯(lián)合免疫治療對腫瘤免疫微環(huán)境進(jìn)行精細(xì)調(diào)節(jié)相關(guān)研究的必要性。2??BTN現(xiàn)有的靶向治療方案及瓶頸BTN是一種基因異質(zhì)性很強(qiáng)的疾?。?3-24］，對BTN分子亞型的鑒定促進(jìn)了分子靶向治療的發(fā)展，更多潛在治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)為治療帶來了新的希望。但靶向藥物的療效尚未達(dá)到理想狀態(tài)：評價(jià)表皮生長因子受體（EGFR）抑制劑治療有效性的研究顯示出相互矛盾的結(jié)果，而靶向ALK、ROS1、HER（ERBB）、HGF/c-MET、Hedgehog、KRAS-BRAF-MEK-ERK、PI3K/AKT/mTOR等其他信號通路及血管生成途徑抑制的相關(guān)藥物并未表現(xiàn)出相對傳統(tǒng)化療方案的優(yōu)勢［3］。最近，CCA細(xì)胞中一些新的靶點(diǎn)越來越受到關(guān)注，尤其是FGFR2基因融合、BRAF和HER2基因擴(kuò)增及IDH1、ROS1/ALK、c-met［25-28］等基因突變，有望為BTN的治療帶來新的思路。????然而，BTN中信號通路存在復(fù)雜的交叉對話，僅針對一種途徑的方案可能導(dǎo)致耐藥性出現(xiàn)，甚至治療失敗。另外，一些在腫瘤驅(qū)動、發(fā)展、演變中發(fā)揮關(guān)鍵作用的治療靶點(diǎn)也直接或間接參與調(diào)控腫瘤微環(huán)境。例如，MEK的抑制可影響T細(xì)胞表面PD-1的表達(dá)，還可上調(diào)腫瘤主要組織相容性復(fù)合體-I（majorhistocompatibilitycomplex-I，MHC-I）進(jìn)而影響腫瘤微環(huán)境的免疫功能狀態(tài)［29］；抗血管生成的靶向藥物可調(diào)節(jié)PD-1等的表達(dá)來發(fā)揮免疫抑制作用［30］；KRAS、BRAF、BRCA2、RNF43、TP53、ERBB2/3等基因與BTN腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1表達(dá)高低存在顯著相關(guān)性［31-32］。提示，靶向治療中伴隨的這些分子改變會影響B(tài)TN的腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而影響治療效果。因此，靶向治療過程中腫瘤細(xì)胞、T細(xì)胞等免疫細(xì)胞的表面抗原如PD-L1、PD-1及MHC分子等的改變，可能影響腫瘤免疫微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤逃逸，而聯(lián)用免疫治療可以增強(qiáng)機(jī)體針對腫瘤的特異性免疫反應(yīng)。因此，兩者聯(lián)合可能達(dá)到協(xié)同增強(qiáng)的效果。實(shí)際上，相關(guān)的研究已經(jīng)啟動，一些基礎(chǔ)及臨床試驗(yàn)正在探索靶向治療方案與ICI聯(lián)合應(yīng)用于BTN治療的可能性，這將對合理組合策略的選擇和臨床研究的設(shè)計(jì)具有積極的指導(dǎo)意義。3??BTN聯(lián)合治療的基礎(chǔ)及現(xiàn)狀3.1??抗血管生成靶向藥物與ICI聯(lián)合應(yīng)用現(xiàn)狀??靶向免疫抑制腫瘤微環(huán)境的一種方法是將PD-1/PD-L1抑制劑與靶向VEGF/血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的抗血管生成藥物聯(lián)合使用［30,33-34］。除在介導(dǎo)血管生成方面的良好作用外，VEGF還是一個(gè)腫瘤免疫逃逸強(qiáng)有力的驅(qū)動因子［30］。VEGF可抑制樹突狀細(xì)胞的功能和成熟，減少CD8+T細(xì)胞浸潤，促進(jìn)免疫抑制細(xì)胞如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、骨髓源性抑制細(xì)胞、Treg等的浸潤，上調(diào)免疫檢查點(diǎn)PD-1等的表達(dá)來發(fā)揮免疫抑制作用［30,35-37］。臨床前研究表明，抗血管生成藥物包括大分子單克隆抗體bevacizumab或口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），既可以靶向作用于VEGFR1-3和成纖維細(xì)胞生長因子受體1（FGFR1）改善微環(huán)境，又可以作用于集落刺激因子1受體（CSF1R）調(diào)節(jié)M2型巨噬細(xì)胞的浸潤，減弱Treg的免疫抑制作用，增強(qiáng)PD-1和PD-L1抑制劑的活性，促進(jìn)機(jī)體對腫瘤的免疫反應(yīng)［30］。????在基礎(chǔ)研究已驗(yàn)證機(jī)制的基礎(chǔ)上，不斷出現(xiàn)了抗血管生成的靶向藥物與ICI聯(lián)合應(yīng)用的個(gè)案報(bào)道。1例根治手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性的GBC病人（ⅣB期），在接受PD-1單克隆抗體camrelizumab和VEGFR2抑制劑apatinib聯(lián)合治療5個(gè)周期后完全應(yīng)答。這是首例描述apatinib靶向治療聯(lián)合camrelizumab免疫治療PD-1和PD-L1弱表達(dá)、低腫瘤突變負(fù)荷的報(bào)道，提示此方案可能成為復(fù)發(fā)性GBC的一種潛在治療選擇［38］。另外，1例ⅢB期肝內(nèi)CCA病人在接受靶向VEGFR等多靶點(diǎn)TKIlenvatinib及PD-1單克隆抗體tislelizumab聯(lián)合治療后獲得部分緩解，進(jìn)一步行手術(shù)治療，隨訪未見復(fù)發(fā)［39］，提示靶向聯(lián)合免疫治療有前景作為有效的術(shù)前轉(zhuǎn)化治療方案；而針對復(fù)發(fā)性肝內(nèi)CCA，1例伴骨轉(zhuǎn)移病人在接受nivolumab與lenvatinib聯(lián)合治療后，影像學(xué)和癥狀均改善明顯，獲得部分應(yīng)答［40］，在一定程度上證實(shí)靶向聯(lián)合免疫治療在挽救治療中的作用。但也有報(bào)道復(fù)發(fā)性肝內(nèi)CCA在接受camrelizumab聯(lián)合apatinib治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展伴CA19-9升高，而在更換apatinib為lenvatinib后疾病才再次被控制［41］。以上提示：靶向聯(lián)合免疫治療方案有潛力成為治療難治性GBC、肝內(nèi)CCA等BTN的一種有效方法。????為進(jìn)一步權(quán)衡不同治療方案在BTN病人群體中的利弊情況，目前開展了一系列臨床研究，試圖探討PD-1/PD-L1的抑制劑和靶向VEGF的TKI或單克隆抗體聯(lián)用的治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。目前已完成或者現(xiàn)階段正在開展靶向VEGF的抗血管生成與免疫治療聯(lián)合療效評價(jià)相關(guān)的臨床試驗(yàn)歸納詳見表1和表2。其中，已完成的臨床研究表明該方案具有良好的治療效果和相對可控的毒性：一項(xiàng)單臂、單中心的臨床試驗(yàn)共入組30例不可切除肝內(nèi)CCA病人，接受GEMOX化療聯(lián)合靶向PD-1的toripalimab和lenvatinib治療，在中位隨訪時(shí)間16.6個(gè)月后，客觀緩解率（objectiveresponserate，ORR）達(dá)80%，疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）達(dá)93.3%，中位無進(jìn)展生存期（progression-free-survival，PFS）為10個(gè)月，ORR的改善十分顯著，并且在這種高強(qiáng)度的治療下，3/4級治療相關(guān)不良反應(yīng)（treatment-relatedadverseevents，TRAE）的發(fā)生率為40%，耐受性尚可。進(jìn)一步探討上述化療、靶向治療及免疫治療的聯(lián)合方案中究竟哪兩種組合發(fā)揮主要作用，后續(xù)納入31例病人的隊(duì)列研究結(jié)果顯示：toripalimab聯(lián)合lenvatinib方案的ORR為32.3%，DCR為74.2%，相比之前聯(lián)合方案有所下降，安全性方面，3/4級TRAE的發(fā)生率為32.3%［42］；一項(xiàng)評估靶向PD-1的pembrolizumab聯(lián)合lenvatinib對31例非初治BTN病人有效性的多中心臨床研究發(fā)現(xiàn)：ORR為10%，DCR為68%，中位PFS為6個(gè)月［43］。與之前相似的研究結(jié)果對比［44］，在ORR和PFS改善方面各有優(yōu)勢。因此，在一線化療疾病進(jìn)展后，pembrolizumab聯(lián)合lenvatinib是可供選擇的二線治療方案之一，但應(yīng)注意保證lenvatinib的足夠劑量；另一項(xiàng)小分子多靶點(diǎn)TKIanlotinib聯(lián)合靶向PD-L1的人源化單克隆抗體TQB2450用于BTN二線治療的研究在可評估的24例病人中療效顯著，ORR為41.7%，PFS達(dá)8個(gè)月，可能是目前BTN二線治療所取得的最好數(shù)據(jù)，且3/4級TRAE的發(fā)生率僅16.7%［45］?；谶@些臨床研究的積極結(jié)果,合理的聯(lián)合方案將在BTN一線或二線治療中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。????但由于BTN高度異質(zhì)性和多種致癌通路間復(fù)雜交互的特點(diǎn)，需要更多前瞻性臨床試驗(yàn)來證實(shí)其有效性和安全性，進(jìn)一步探索聯(lián)合治療方式的內(nèi)在作用機(jī)制，指導(dǎo)個(gè)體化治療方案的選擇。國內(nèi)外諸多臨床研究正在進(jìn)行中見表2，這些研究主要以晚期CCA、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌及GBC病人為主體，評估靶向聯(lián)合免疫治療方案的安全性、耐受性，以期揭示最佳的給藥計(jì)劃和檢測方案：一項(xiàng)大型、開放標(biāo)簽、匯集西達(dá)賽奈醫(yī)學(xué)中心及加州大學(xué)戴維斯綜合癌癥中心等多中心的隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03797326）正在對pembrolizumab聯(lián)合lenvatinib治療CCA的效果進(jìn)行評估；一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03797326）正在對PD-L1單克隆抗體atezolizumab單一治療或與人源化抗VEGF單克隆抗體bevacizumab聯(lián)合治療初治的進(jìn)展期CCA效果進(jìn)行評估，結(jié)果有待報(bào)道；在以胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤為代表的多種實(shí)體瘤中取得突出療效的口服TKIsurufatinib由于抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)的雙重活性，其與免疫治療聯(lián)合能否在BTN中獲益也受到研究者的廣泛關(guān)注，surufatinib聯(lián)合PD-1單克隆抗體toripalimab治療BTN的Ⅰb期臨床研究正在探索之中（NCT03879057）?？寡苌砂邢蛩幬锱cICI聯(lián)合應(yīng)用可能是未來BTN治療中極具潛力的聯(lián)合方案之一。3.2??靶向DNA損傷反應(yīng)（DDR）相關(guān)基因藥物與ICI聯(lián)合應(yīng)用現(xiàn)狀??研究報(bào)道，與DDR相關(guān)的基因改變與PD-L1陽性率增加相關(guān)，而10%～15%的BTN具有DNA修復(fù)相關(guān)基因的突變，腫瘤中出現(xiàn)大量突變新抗原，為提高ICI免疫治療療效帶來了希望［52］。基于此，現(xiàn)已有200多個(gè)DDR靶向藥物如多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶［poly（ADP-ribose）polymerase，PARP］抑制劑與免疫治療相結(jié)合的臨床試驗(yàn)，涉及多種惡性腫瘤［53］。在BTN臨床研究階段，對PARP抑制劑rucaparib聯(lián)合nivolumab治療使用鉑類化療藥物后進(jìn)展或者轉(zhuǎn)移BTN的效果進(jìn)行評估的一項(xiàng)多中心隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03639935）正在進(jìn)行中，該研究擬納入3家中心35例病人，試圖探索一線以鉑為基礎(chǔ)的化療后，rucaparib聯(lián)合nivolumab對BTN病人的PFS和總生存期的改善作用。除PARP外，ATR激酶是DNA損傷修復(fù)的另一種關(guān)鍵蛋白，評估ATR激酶抑制劑ceralasertib（AZD6738）與PD-1抑制劑durvalumab或PARP抑制劑olaparib聯(lián)合治療晚期BTN療效的Ⅱ期傘式研究-TPS4166正在開展中（NCT04298021），結(jié)果值得期待。因此，靶向DDR相關(guān)基因藥物與ICI聯(lián)合應(yīng)用的方案選擇目前仍處于積極的探索階段，揭示兩者聯(lián)合作用的具體機(jī)制、選擇合適的組合方式進(jìn)而實(shí)現(xiàn)良好的臨床效應(yīng)仍需進(jìn)一步的研究、發(fā)掘。3.3??靶向KRAS基因藥物與ICI聯(lián)合應(yīng)用現(xiàn)狀??KRAS基因突變，作為BTN常見的突變基因之一，與BTN的PD-L1表達(dá)增加有關(guān)［54］。盡管目前已有靶向KRAS基因的藥物出現(xiàn)，但仍未廣泛應(yīng)用于臨床。而KRAS基因突變可導(dǎo)致Raf-MEK-ERK下游通路失調(diào)和激活，使MEK抑制成為靶向KRAS的一個(gè)常用的靶點(diǎn)。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)曲美替尼（MEK1/2抑制劑）可提高KRAS野生型小鼠肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌細(xì)胞——SB1細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)，降低CD8+T細(xì)胞功能，產(chǎn)生免疫抑制的效應(yīng)。同時(shí)，抑制MEK還可上調(diào)MHC-I的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞更具免疫原性。因此，添加PD-1/PD-L1藥物的聯(lián)合治療可以克服潛在的免疫抑制作用，同時(shí)通過增強(qiáng)免疫原性使抗腫瘤免疫反應(yīng)增強(qiáng)［29,55］。而在臨床研究階段，一項(xiàng)觀察PD-L1單克隆抗體atezolizumab作為單藥治療或聯(lián)合MEK抑制劑cobimetinib治療BTN病人療效的Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，以接受一、二線治療后病情惡化的轉(zhuǎn)移性不可切除的BTN病人（包括GBC、Ⅳ期肝內(nèi)CCA及不可切除CCA）為研究對象，30例聯(lián)合治療病人中1例（17.6%）達(dá)到部分緩解，中位PFS為5.7個(gè)月。腫瘤活檢顯示，聯(lián)合治療后腫瘤抗原加工、呈遞相關(guān)基因的表達(dá)增強(qiáng)，CD8/FoxP3比值增加。積極的治療結(jié)果為晚期BTN病人提高生存率帶來新的曙光［56］，而更多致力于揭示其內(nèi)在分子機(jī)制、明確最佳的藥物劑量實(shí)現(xiàn)增效、減少不良反應(yīng)效果的基礎(chǔ)和臨床研究亟需進(jìn)一步開展。3.4??其他靶向藥物與ICI聯(lián)合應(yīng)用現(xiàn)狀??ErbB/HER家族包括四個(gè)不同的酪氨酸激酶受體：EGFR/ErbB1/HER1、ErbB2/HER2、ErbB3/HER3和ErbB4/HER4。其中，ErbB2的表達(dá)水平從0～82%不等［57］；ErbB3的表達(dá)水平在11.8%～39%之間，并與BTN病人生存率降低有關(guān)［58］，ErbB2/ErbB3在BTN中的共表達(dá)率為9%～53%，相關(guān)信號通路被證實(shí)參與到AKT的磷酸化過程，與BTN的發(fā)生、預(yù)后及耐藥性的產(chǎn)生密切相關(guān)［59］。近來，動物實(shí)驗(yàn)表明ErbB2/ErbB3突變的GBC腫瘤細(xì)胞PD-L1的表達(dá)增加、PI3K/Akt信號通路激活、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）活性受到抑制、促進(jìn)GBC在體內(nèi)的生長和進(jìn)展，而ErbB2/ErbB3抑制劑與PD-L1單克隆抗體聯(lián)合治療GBC效果顯著［32］，為其臨床應(yīng)用提供了重要基礎(chǔ)，我國正在開展的一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對照試驗(yàn)，納入了174例病人，旨在探究靶向EGFR的afatinib聯(lián)合nivolumab治療ErbB2/ErbB3突變的GBC的療效和安全性。另外，有研究顯示免疫治療與BRAF抑制相結(jié)合可以產(chǎn)生優(yōu)異的抗腫瘤活性［60］，而BTN病人BRAF突變和PD-L1陽性之間具有顯著關(guān)聯(lián)，評估BRAF抑制劑靶向治療BRAF突變的BTN病人的臨床研究也在大量開展［61］，但在BTN中免疫治療與BRAF抑制相結(jié)合是否能產(chǎn)生預(yù)期效果尚需進(jìn)一步探討。總之，靶向聯(lián)合免疫治療方案開拓了BTN治療的新途徑、新思維方式：靶向藥物的應(yīng)用不應(yīng)拘泥于經(jīng)驗(yàn)性的靶點(diǎn)，基于精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的個(gè)體化靶向藥物篩選聯(lián)合免疫治療將是未來聯(lián)合治療的趨勢。????綜上所述，經(jīng)過數(shù)十年對BTN發(fā)病機(jī)制不斷深入探索，BTN的治療進(jìn)入了靶向聯(lián)合免疫治療的新篇章。但BTN的治療仍面臨一定挑戰(zhàn)：首先，多中心、大樣本、高質(zhì)量的前瞻性臨床研究有待于進(jìn)一步開展。而且靶向聯(lián)合免疫治療的分子基礎(chǔ)、內(nèi)在機(jī)制仍需更多、更深入的基礎(chǔ)研究進(jìn)一步闡明，而臨床前模型如類器官、人源腫瘤組織來源移植瘤（patient-derivedxenograft，PDX）模型［62］的應(yīng)用以及生物標(biāo)記物如外泌體［63］等的研究將在揭示腫瘤微環(huán)境中錯(cuò)綜復(fù)雜的細(xì)胞、分子間交叉對話等方面發(fā)揮重要作用。針對不同BTN亞群，基于多學(xué)科積極的個(gè)體化、精準(zhǔn)、交錯(cuò)、序貫的綜合治療方案仍需進(jìn)一步完善。參考文獻(xiàn)（在框內(nèi)滑動手指即可瀏覽）［1］??BlechaczB,KomutaM,RoskamsT,etal.Clinicaldiagnosisandstagingofcholangiocarcinoma［J］.NatRevGastroenterolHepatol,2011,8(9):512-522.［2］??RizviS,GoresGJ.Pathogenesis,diagnosis,andmanagementofcholangiocarcinoma［J］.Gastroenterology,2013,145(6):1215-1229.［3］??TsimafeyeuI,TemperM.Cholangiocarcinoma:Anemergingtargetformoleculartherapy［J］.GastrointestTumors,2021,8(4):153-158.［4］??LamarcaA,EdelineJ,McNamaraMG,etal.Currentstandardsandfutureperspectivesinadjuvanttreatmentforbiliarytractcancers［J］.CancertreatmentRev,2020,84:101936.［5］??PetrickJL,YangB,AltekruseSF,etal.RiskfactorsforintrahepaticandextrahepaticcholangiocarcinomaintheUnitedStates:Apopulation-basedstudyinSEER-Medicare［J］.PloSone,2017,12(10):e0186643.［6］??WelzelTM,MellemkjaerL,GloriaG,etal.Riskfactorsforintrahepaticcholangiocarcinomainalow-riskpopulation:anationwidecase-controlstudy［J］.IntJCancer,2007,120(3):638-641.［7］??FosteaRM,FontanaE,TorgaG,etal.Recentprogressinthesystemictreatmentofadvanced/metastaticcholangiocarcinoma［J］.Cancer,2020,12(9):2599.［8］??李茂嵐，劉穎斌.膽道惡性腫瘤臨床研究進(jìn)展與展望［J］.中國實(shí)用外科雜志,2020,40(2):167-170.［9］??NguyenCT,CarusoS,MailléP,etal.Immuneprofilingofcombinedhepatocellular-cholangiocarcinomarevealsdistinctsubtypesandactivationofgenesignaturespredictiveofresponsetoimmunotherapy［J］.ClinCancerRes,2021,28(3):540-551.［10］??RimassaL,PersoneniN,AghemoA,etal.Theimmunemilieuofcholangiocarcinoma:Frommolecularpathogenesistoprecisionmedicine［J］.JAutoimmun,2019,100:17-26.［11］??李永盛，李茂嵐，劉穎斌.膽囊癌相關(guān)基礎(chǔ)研究現(xiàn)狀與展望［J］.中國實(shí)用外科雜志,2021,41(1):52-55.［12］??GhidiniM,CascioneL,CarotenutoP,etal.Characterisationoftheimmune-relatedtranscriptomeinresectedbiliarytractcancers［J］.EurJCancer,2017,86:158-165.［13］??MaC,PengC,LuX,etal.DownregulationofFOXP3inhibitsinvasionandimmuneescapeincholangiocarcinoma［J］.BiochemBiophysResCommun,2015,458(2):234-239.［14］??謝智華，程慶保，姜小清.膽道惡性腫瘤免疫治療進(jìn)展［J］.中國實(shí)用外科雜志,2021,41(9):1056-1061.［15］??KimRD,ChungV,AleseOB,etal.Aphase2multi-institutionalstudyofnivolumabforpatientswithadvancedrefractorybiliarytractcancer［J］.JAMAOncol,2020,6(6):888-894.［16］??IokaT,UenoM,OhD-Y,etal.Evaluationofsafetyandtolerabilityofdurvalumab(D)withorwithouttremelimumab(T)inpatients(pts)withbiliarytractcancer(BTC)［J］.2019,37(suppl4):387-387.［17］??JakubowskiCD,AzadNS.Immunecheckpointinhibitortherapyinbiliarytractcancer(cholangiocarcinoma)［J］.ChinClinlOncol,2020,9(1):2.［18］??NakamuraH,AraiY,TotokiY,etal.Genomicspectraofbiliarytractcancer［J］.NatGenet,2015,47(9):1003-1010.［19］??Piha-PaulSA,OhDY,UenoM,etal.Efficacyandsafetyofpembrolizumabforthetreatmentofadvancedbiliarycancer:ResultsfromtheKEYNOTE-158andKEYNOTE-028studies［J］.InternatJCancer,2020,147(8):2190-2198.［20］??LimYJ,KohJ,KimK,etal.Clinicalimplicationsofcytotoxictlymphocyteantigen-4expressionontumorcellsandtumor-infiltratinglymphocytesinextrahepaticbileductcancerpatientsundergoingsurgeryplusadjuvantchemoradiotherapy［J］.Targe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李廣欣主治醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 放射治療科 嗯，現(xiàn)在有第一個(gè)問題，膽管癌，倫伐艾瑞卡兩年多，谷丙谷草等酶都高，吃谷胱甘肽有兩年了，一直吃會不會有副作用，用換換保肝藥嗎？是這樣的啊，如果要是單純的谷丙谷草轉(zhuǎn)氨酶的升高，實(shí)際，呃，只要它不是超過這個(gè)，比如說是谷丙或者谷草都超過100的情況下，實(shí)際問題不大，您現(xiàn)在既然吃了谷胱甘肽，呃，這么長時(shí)間了，還是有升高的話，可以呢，考慮換換藥，可以考慮換換藥啊，比如說用一些甘富樂呀，或者是復(fù)方甘草酸苷啊，選擇其他的其他的保肝藥就可以，一般呢，看肝功能的話，我們不是單純的看轉(zhuǎn)氨酶。 重點(diǎn)呢，還是看膽紅素和白蛋白，如果，如果到了膽紅素，如果要是膽紅素和白蛋白升高的情況下，呃，我們。 我再看下面的問題。 大家還有沒有其他的問題？2022年08月17日145
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李金鵬副主任醫(yī)師 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 介入科 晚期膽道癌（BTC）患者一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案仍為吉西他濱和順鉑（GC）化療，但隨著III期TOPAZ-1研究的結(jié)果公布，免疫治療在膽道腫瘤治療領(lǐng)域終于擁有姓名。盡管取得長足進(jìn)步，但該方案仍需要聯(lián)合化療。膽道腫瘤一線治療是否能實(shí)現(xiàn)“去化療”呢？在全身化療或抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA4）抗體中加入抗程序性死亡受體（PD-1）/PD配體（L1）抗體已顯示出對多種實(shí)體瘤的益處。BilT-01是一項(xiàng)針對未經(jīng)系統(tǒng)治療的晚期膽道癌患者的多機(jī)構(gòu)II期臨床試驗(yàn)，計(jì)劃入組64名可評估的患者，平均分配到A組（吉西他濱，順鉑+納武利尤單抗）或B組（納武利尤單抗和伊匹木單抗）。該研究在2017年9月至2019年6月期間隨機(jī)分配了75名符合條件的患者，68名患者接受了治療（A組：35和B組：33）。大多數(shù)患者有肝內(nèi)膽管癌（61.8%）和轉(zhuǎn)移性疾?。?9.7%）。A組患者在第1天接受納武利尤單抗（360mg）以及第1天和第8天接受吉西他濱和順鉑，每3周一次，持續(xù)6個(gè)月，之后每2周接受一次納武利尤單抗（240mg）。B組患者每2周接受一次納武利尤單抗（240mg），每6周接受一次伊匹木單抗（1mg/kg）。研究的主要終點(diǎn)定義為研究治療開始后6個(gè)月的無進(jìn)展生存患者比例。次要結(jié)局包括評估最佳客觀緩解率（ORR）、中位PFS、OS和不良事件發(fā)生率。A組和B組的中位隨訪分別為32.2個(gè)月和31.5個(gè)月。研究結(jié)果顯示，在A組觀察到的6個(gè)月PFS為59.4%（95%CI，40.5-74.0），在B組中為21.2%（95%CI，9.4-36.3）。A組的中位PFS為6.6個(gè)月（95%CI，3.4-7.7），B組為3.9個(gè)月（95%CI，2.3-4.5）。A組的中位OS估計(jì)為10.6個(gè)月（95%CI，6.4-24.5），B組的中位OS為8.2個(gè)月（95%CI，5.8-16.9）。A組和B組的最佳ORR分別為22.9%(95%CI,10.4-40.1)和3.0%(95%CI,0.1-15.8%)。A組中位緩解持續(xù)時(shí)間為4.3個(gè)月(范圍為1.8-18.5個(gè)月)，其中3例患者分別維持11.3、15.6和18.5個(gè)月的緩解。B組的單一反應(yīng)時(shí)間很短(1.9個(gè)月)。在12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)，A組有47.8%和35.4%的患者存活，B組有38.4%和28.8%的患者存活。截止數(shù)據(jù)時(shí)，A組有11例(31.4%)患者存活，B組有10例(30.3%)患者存活。安全性方面，嚴(yán)重不良事件發(fā)生率在A組為62.9%(95%CI,44.9-78.5)，在B組為36.4%(95%CI,20.4-54.9)(p=.05)。總的來說，34例(50%)患者經(jīng)歷了3級或更高的治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）。在A組中，最常見的3級或以上血液學(xué)和非血液學(xué)不良事件分別是中性粒細(xì)胞減少(34.3%)和疲勞(8.6%)。在B組中，沒有3級或更高級別的血液不良事件，最常見的非血液不良事件是轉(zhuǎn)氨酶(丙氨酸或天冬氨酸)水平升高(9.1%)。這項(xiàng)II期多中心試驗(yàn)將晚期膽道癌患者隨機(jī)分為兩組，一組接受納武利尤單抗加化療一線全身治療，另一組接受納武利尤單抗加伊匹木單抗雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。A組和B組觀察到的6個(gè)月PFS率分別為59.4%和21.2%。雖然B組數(shù)據(jù)明顯低于歷史對照，但A組的療效與吉西他濱和順鉑的標(biāo)準(zhǔn)治療相似（中位OS：11.7個(gè)月），且在化療中加入納武尤單抗時(shí)，沒有明顯的毒性增加或次要研究結(jié)果差異，包括中位生存期或緩解率。有趣的是，在A組觀察到的2年OS率為35.4%，在數(shù)據(jù)截止時(shí)有11名患者存活。相比之下，單獨(dú)化療2年生存率預(yù)計(jì)在15%-22%之間。最近，III期TOPAZ-1試驗(yàn)的結(jié)果表明，吉西他濱、順鉑和度伐利尤單抗組的2年OS率為24.9%，而吉西他濱、順鉑和安慰劑組的2年OS率為10.4%，而這可能與免疫治療的拖尾效應(yīng)有關(guān)，提示，免疫與化療的聯(lián)合確實(shí)可使膽道腫瘤患者獲益！總之，本研究發(fā)現(xiàn)，雖然化療免疫療法和雙免疫療法在晚期膽道癌患者中一般耐受性較好，但兩種治療組合均未能改善PFS率、中位PFS、OS或緩解率。盡管如此，至少有三分之一的患者在化療免疫治療組存活了2年。需要進(jìn)行更多的臨床研究來證實(shí)這一結(jié)果，更重要的是，可進(jìn)一步評估生物標(biāo)志物以預(yù)測這種治療方案的獲益人群特征。2022年08月01日221
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李廣欣主治醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 放射治療科 膽管癌的化療方案很少們有幾種免疫靶向啊，膽管癌這一塊呢，目前的化療方案，呃，是有幾種藥物來進(jìn)行搭配啊，第一種藥物叫吉其他賓，第二種藥物呢叫鉑類的，呃，一種順鉑，奧沙利鉑，第三類藥物呢，就是這個(gè)白蛋白紫杉醇啊，主要就是用這幾種藥物，還有一些呃，還有一些比其他的藥物，比如說是替基奧，比如說是希羅達(dá)啊，也有在用的啊，是這幾些這幾種藥物的這種組合啊，在這個(gè)靶向這一塊，靶向這一塊呢，我們也在用，給肝膽管癌的患者用這個(gè)倫伐替尼也有一定的效果，呃，前年了，前年的上海中山醫(yī)院做了一組數(shù)據(jù)，是用的呃，輪伐倫伐替尼加上p done p done用的是均實(shí)的p done再加上化療針對于肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌。 得到的數(shù)據(jù)是非常好的，呃，現(xiàn)在來說呢，針對于膽管的靶向藥，除了這個(gè)輪滑提尼以外呢，剩下的都就需要做基因檢測啊。 呃，做完基因檢測，呃，有現(xiàn)在有FGFR杠，Two的這個(gè)，呃，融合突變，還有就是有two的一些表達(dá)的情況，還有break one break two這個(gè)靶點(diǎn)的一些藥物，那就得根據(jù)這個(gè)，呃，腫瘤病灶的基因檢測的結(jié)果來選擇靶向藥了啊，所以說現(xiàn)在膽管這一塊還是有一些進(jìn)展的，好，這個(gè)問題就回答到這兒。2022年07月12日378
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陳建飛主任醫(yī)師 世紀(jì)壇醫(yī)院 肝膽腫瘤外科(普外科一病區(qū)) 上周下午，突然消化科張主任和蔣大夫打電話，“陳主任，幫看看這個(gè)??？”我看過患者，詢問病史后，明白了，這是一個(gè)少見病。原來這是一個(gè)農(nóng)村老太太，63歲，近10年來，間斷性皮膚發(fā)黃，尿黃，食欲差，但沒有腹部疼痛，均自己好轉(zhuǎn)，最近又出現(xiàn)這樣的情況，膽紅素高到280，正好來北京給兒子照看孩子，孩子趕快領(lǐng)到醫(yī)院，CT檢查發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)外膽管擴(kuò)張，消化科張主任做了內(nèi)鏡檢查，試圖減除黃疸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膽道內(nèi)流出來白色膠胨狀液體，與平時(shí)流出的黃綠色液體不同，電話里問我，結(jié)合我以往的經(jīng)驗(yàn)（從醫(yī)近30年，只見過3例），考慮膽管粘液瘤。治療方案明確，就是及早手術(shù)切除，和患者家屬講明病情后，她家孩子溝通起來非常順暢，直接說，相信您，請您及早安排入院。我告訴科里負(fù)責(zé)安排床位的住院總醫(yī)師說，請及早安排這個(gè)病人入院。這種病發(fā)病率很低，但病程很長，惡變率高，病人住院后，術(shù)前做了相關(guān)檢查，發(fā)現(xiàn)沒有手術(shù)禁忌癥，如期手術(shù)，術(shù)中如我術(shù)前判斷，手術(shù)很困難，但是比較順利。術(shù)后證實(shí)膽管粘液癌，病人痊愈出院，由于腫瘤發(fā)現(xiàn)早，相對比較早期，術(shù)后不需要化療。老人過上了愉快的晚年生活。我們肝膽胰外科綜合實(shí)力雖然不及協(xié)和，但我們的大夫團(tuán)隊(duì)一定是素質(zhì)非常高的優(yōu)秀隊(duì)伍，全部醫(yī)生均畢業(yè)于北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部，完善的培養(yǎng)機(jī)制，平等的溝通方式，醫(yī)患換位式的交流，力求用專業(yè)的知識和厚重的人文醫(yī)撫每一位患者身心?；颊叩男湃危瑫屛覀?nèi)σ愿?。所以這位患者的痊愈，不僅僅是醫(yī)護(hù)努力的結(jié)果，更源于醫(yī)患全心全意的信任。第二，有病及早到醫(yī)院就診，其實(shí)在北京，各大正規(guī)三級醫(yī)院水平相差不大，如果真正遇到比較棘手的病情，大夫也會給你很好的建議，就診更為專業(yè)機(jī)構(gòu)，因?yàn)獒t(yī)學(xué)教育的培養(yǎng)，首先是人文的培養(yǎng)。他們是一群高素質(zhì)人群。正如王辰院士所講，只有心存善念，愿意照護(hù)別人，高智商的人，才能夠成為醫(yī)生，成為好醫(yī)生。在這里，祝福我的患者，祝福我的醫(yī)生同行，讓我們在現(xiàn)實(shí)基礎(chǔ)上，構(gòu)建彼此信任的醫(yī)患關(guān)系！#致敬戰(zhàn)斗在一線的醫(yī)護(hù)人員#膽管細(xì)胞癌2022年06月28日379
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李廣欣主治醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 放射治療科 可以發(fā)給我啊，又有一個(gè)問題出來了，是這樣的，那這位，這位朋友的問題是，呃，膽管癌，上個(gè)月剛做完手術(shù)，病理是高中分化，現(xiàn)在在吃懷爾顆粒，下一步的治療方向，呃。 這個(gè)呢，如果要是因?yàn)楝F(xiàn)在膽管癌確實(shí)相對于肝細(xì)胞癌來說更難治。 細(xì)胞癌來說更難治，目前來說，如果膽管細(xì)胞癌完全切干凈的情況下，可以密切觀察啊，可以密切觀察，如果是還有腫瘤殘留，或者是，呃，呃，比如說啊，比如說是，嗯，有淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，比如說是術(shù)中做了淋巴結(jié)的清掃，清掃完淋巴結(jié)之后。 在觀察啊，在那個(gè)這些淋巴結(jié)里頭有一些陽性的，相當(dāng)于是轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)存在的情況下，那么就是需要做術(shù)后的輔助治療了，所以說您現(xiàn)在到底術(shù)后有沒有淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，包括腫瘤切的是不是特別的干凈，這些呢，是在這個(gè)術(shù)后的病理報(bào)告里面會有一些詳細(xì)的交代啊，您呢，那個(gè)要關(guān)注一下啊，如果是里面有一些啊，比如說是有淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移的問題，我先這么說吧，有，比如說有淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，那么這個(gè)時(shí)候呢，您就要用到術(shù)后的治療了，術(shù)后來說，目前我們常規(guī)會用到化療，呃，同時(shí)呢，您可以針對于這個(gè)術(shù)中的病理的標(biāo)本做一下基因檢測，做一下基因檢測，做完基因檢測，如果有一些驅(qū)動基因的突變，現(xiàn)在來說是2022年06月08日248
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朱小東副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝膽腫瘤與肝移植外科 ASCO是美國臨床腫瘤學(xué)會的簡稱，是在世界范圍內(nèi)影響力最大的腫瘤學(xué)會之一。ASCO每年舉辦一次年會，也是影響力最大的腫瘤學(xué)學(xué)術(shù)會議之一。今年的ASCO會議終于可以線下召開。這里照例挑選一些我感興趣的研究做讀書筆記，這里是膽道系統(tǒng)腫瘤部分，包括肝內(nèi)膽管癌、肝門部膽管癌、遠(yuǎn)端膽管癌和膽囊癌。TOPAZ-1研究的再分析：患者報(bào)告結(jié)局和各地區(qū)的分層分析（＃4070和＃4075）今年年初的ASCOGI會議上，TOPAZ-1研究公布了其陽性結(jié)果。對于不可切除或晚期的BTC患者，與標(biāo)準(zhǔn)的吉西他濱+順鉑（GC）化療相比，增加了度伐利尤單抗可以進(jìn)一步延長患者的OS，因此度伐利尤單抗+GC方案應(yīng)該可以成為BTC患者的標(biāo)準(zhǔn)系統(tǒng)治療方案。正如前述，與安慰劑相比，免疫治療一般并不會降低患者的生活質(zhì)量。因此在PRO方面的分析結(jié)果也幾乎沒有懸念，在GC化療的基礎(chǔ)上增加度伐利尤單抗，幾乎在所有維度上都沒有影響患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量（見下表），除了有些影響食欲。TOPAZ-1研究還根據(jù)患者所在地區(qū)做了療效的分層分析，分為亞洲地區(qū)、世界上的其他地區(qū)（RoW）和除了南美洲的RoW。從下表的OS終點(diǎn)的HR值和95%置信區(qū)間上限看，亞洲人群相對從免疫治療中獲益更多。吉西他濱+順鉑+CPI-613/Devimistat用于BTC的一線治療（＃4094）CPI-613是一種脂酸鹽類似物的中間體，可抑制三羧酸循環(huán)的丙酮酸脫氫酶和α-酮戊二酸脫氫酶，可以在腫瘤細(xì)胞的線粒體內(nèi)增強(qiáng)化療的細(xì)胞毒性。這項(xiàng)在研的1b/2期研究要探索用藥劑量和初步療效。在1b期的研究中，入組了20例BTC患者，初步療效看起來不錯(cuò)，ORR達(dá)到了40%（大概率高于GC化療的歷史數(shù)據(jù)），中位PFS未達(dá)到，9月PFS預(yù)期在68.1%左右，中位OS為16.3月。摘要里沒有報(bào)道安全性數(shù)據(jù)，但認(rèn)為安全可耐受。吉西他濱+順鉑+安羅替尼+信迪利單抗用于BTC的一線治療（＃4100）這是來自于浙江腫瘤醫(yī)院的一項(xiàng)隨機(jī)對照研究，將晚期或者不可切除BTC患者按照1:1的比例隨機(jī)接受GC方案標(biāo)準(zhǔn)化療或GC方案增加安羅替尼和信迪利單抗治療。目前已經(jīng)入組了48例患者。中期分析表明，GC+安羅替尼+信迪利單抗組和GC組的1年OS分別為52.5%和36.3%（P=0.437），中位PFS分別為6.4月和5月（P=0.014），ORR分別為37.5%和26.7%，聯(lián)合治療組的G3/4治療相關(guān)AE發(fā)生率較高，兩組分別為69.2%和38.7%。盡管目前GC+度伐利尤單抗是BTC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，但是療效還不夠滿意，在免疫治療的基礎(chǔ)上增加多靶點(diǎn)的小分子靶向藥物可以進(jìn)一步提高抗腫瘤活性，例如侖伐替尼、安羅替尼等，都是有吸引力的做法。吉西他濱+替吉奧+特瑞普利單抗用于BTC的一線治療（＃4081）這是一項(xiàng)來自復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤內(nèi)科的單臂研究，在ESMO2020時(shí)公布過初步的研究結(jié)果，當(dāng)時(shí)報(bào)告的是34例患者的數(shù)據(jù)。目前這項(xiàng)研究已經(jīng)完成，總共入組了50例BTC患者。療效方面，中位PFS7.0月，中位OS15.0月。在可評估的49例患者中，ORR30.6%。安全性方面，3-4級治療相關(guān)的不良反應(yīng)主要是白細(xì)胞減少（38.0%），中性粒細(xì)胞減少（32%），皮疹（6%）等。在生物標(biāo)志物的探索性研究中，CPS≥1的患者有更長的PFS，而腫瘤突變負(fù)荷則與PFS不相關(guān)。目前BTC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案應(yīng)是吉西他濱+順鉑+度伐利尤單抗，從這項(xiàng)研究看來，如果患者對鉑類化療不能耐受，則也可以將順鉑換成替吉奧。最近，這項(xiàng)研究已經(jīng)全文發(fā)表了，有興趣的可以去看看詳細(xì)數(shù)據(jù)。DS8201用于表達(dá)HER2的BTC后線治療（＃4006）DS8201是靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物，在肺癌和乳腺癌領(lǐng)域已經(jīng)獲得了驚人的療效數(shù)據(jù)。部分BTC也會表達(dá)HER2，其中以膽囊癌的比例相對較高。在這項(xiàng)單臂的2期研究中，研究者募集了一組表達(dá)HER2的BTC患者，包括陽性者（IHC3+orIHC2+/ISH+）22例，低表達(dá)者8例。HER2陽性的患者中，ORR達(dá)到了36.4%，包括2例CR，中位PFS和中位OS分別為4.4月和7.1月。在HER2低表達(dá)的患者同樣可以觀察到療效，ORR為12.5%。相較而言，治療的不良反應(yīng)還是相對較高，G3級以上AE發(fā)生率達(dá)到了81.3%；有25%的患者出現(xiàn)了不同級別的間質(zhì)性肺炎。曲妥珠單抗+FOLFOX用于高表達(dá)HER2的BTC的二線治療（KCSG-HB19-14）（＃4096）這是一項(xiàng)來自于韓國的單臂研究，入組的是HER2高表達(dá)BTC患者，在標(biāo)準(zhǔn)的二線化療FOLFOX的基礎(chǔ)上增加了曲妥珠單抗。一共入組了34例受試者，中位隨訪了9.9月，ORR達(dá)到了29.4%，這顯然高于FOLFOX用于二線化療時(shí)忽略不計(jì)的ORR，中位PFS5.1月，中位OS未達(dá)到。G3及以上的治療相關(guān)AE發(fā)生率85.3%，主要是粒細(xì)胞減少和外周神經(jīng)病，看起來主要還是化療的不良反應(yīng)?，F(xiàn)在HER2陽性的BTC的二線選擇還是比較多樣的，雖然還沒有隨機(jī)對照研究的數(shù)據(jù)，但曲妥珠單抗+帕妥珠單抗應(yīng)該是一個(gè)不錯(cuò)的選擇，在獲得23%的ORR，但AE發(fā)生率要比這個(gè)曲妥珠單抗+化療低很多。度伐利尤單抗+曲美木單抗（D+T）用于BTC的二線治療這是在法國開展的多中心研究。接受過鉑類化療進(jìn)展后的BTC患者使用D+T方案作為二線治療。研究之初使用的是小劑量T藥使用4次后停藥，后來改成了大劑量的T藥使用一次，即T300+D或稱STRIDE方案?？偣踩虢M了106例患者，6月OS59.2%，中位OS8.0月，PFS2.5月，ORR9.7%。整體而言，BTC接受單免疫或者雙免疫治療抗腫瘤活性都必要一般，還是需要聯(lián)合化療或者小分子靶向藥物。而對于有特定靶點(diǎn)變異的患者（例如HER2、FGFR2、IDH1等），還應(yīng)該積極尋求針對這些特定的靶向藥物進(jìn)行二線治療。硼替佐米用于PTEN缺陷的肝內(nèi)膽管癌的治療（＃4092）硼替佐米是一種蛋白酶抑制。這是一項(xiàng)來自于東方肝膽外科醫(yī)院的小型的II期研究。既往的機(jī)制研究顯示，硼替佐米用于PTEN缺陷的肝內(nèi)膽管癌具有一定的抗腫瘤活性。研究者篩選了130例患者，其中15（11.5%）的患者PTEN缺陷入組了這個(gè)研究。在13例可評估的患者中，3例（23.1%）患者出現(xiàn)了腫瘤緩解，中位PFS2.3月，中位OS9.6月。一線治療失敗的BTC患者推薦接受基因檢測，如有PTEN的缺陷，硼替佐米應(yīng)該值得一試。Neratinib用于HER2突變的膽道系統(tǒng)腫瘤（＃4079）我們知道HER2高表達(dá)或擴(kuò)增的膽管癌患者使用抗HER2的藥物（例如前述的DS8201）具有較強(qiáng)的治療價(jià)值，但是少有針對HER2突變的藥物。Neratinib是一個(gè)不可逆的泛HER2抑制劑，在這個(gè)叫做SUMMIT的籃子研究中，募集了一組HER2突變的BTC患者。共有25例接受常規(guī)治療進(jìn)展的患者入組本研究，其中11例是膽管癌、10例膽囊癌、4例壺腹部癌，S310F突變占48%，V777L突變占17%。療效相對一般，ORR為16%，中位PFS和OS分別為2.8和5.4月。腹瀉是最主要的不良反應(yīng)。對BTC進(jìn)行基因分析并發(fā)現(xiàn)免疫治療的優(yōu)勢人群（＃4083）這是斯隆凱特琳醫(yī)院（MSK）對1190例患者，共1346個(gè)樣本進(jìn)行基因組分析的結(jié)果。這種大宗的基因檢測結(jié)果還是相對少見，對于針對特定靶點(diǎn)的藥物開發(fā)應(yīng)該很有意義。一些干預(yù)價(jià)值的靶點(diǎn)包括：IDH1突變（13%），IDH2突變（3%）,FGFR2融合（9%），ERBB2擴(kuò)增（5%）、BRAFV600E突變（2%）、RNF43變異（2%）、POLE變異（2%）、NTRK1融合（＜1%）。一些同源重組缺陷（HRD）的患者可能是免疫治療的潛在優(yōu)勢人群，包括BRCA1/2、PALB2和BAP1的致病性改變，MSI-H（MSIsensor≥10），以及腫瘤突變負(fù)擔(dān)（TMB）＞10。大約有17%的患者符合這些特征之一，其中32例接受了免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。這32例患者的療效數(shù)據(jù)的確不錯(cuò)，中位PFS達(dá)到了5.6月，中位OS達(dá)到了33.4月。GC方案與卡培他濱對比用于肝外膽管癌輔助治療的隨機(jī)對照研究（STAMP）（＃4019）基于BILCAP研究，卡培他濱成為了BTC手術(shù)后的標(biāo)準(zhǔn)輔助治療方案。今年ASCOGI會議上日本學(xué)者開展的JCOG1202ASCOT研究提示替吉奧也可以作為一種輔助治療。一般來說，晚期腫瘤使用有效的化療方案可能可以潛在用于預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。這項(xiàng)在韓國開展的隨機(jī)對照研究就是將吉西他濱+順鉑的方案（GC）與標(biāo)準(zhǔn)的卡培他濱進(jìn)行對比，用于伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的肝外膽管癌患者的輔助治療。研究一共入組了101例患者，在中位隨訪28.7月后，主要終點(diǎn)方面，GC和卡培他濱組的中位DFS分別為14.3月和11.1月（HR=0.96，P=0.86），中位OS均為35.7月（HR=1.08，P=0.81）?？雌饋韮山M的療效相似，但是GC組的G3-4AE要高很多，兩組分別為84%和16%。因此，吉西他濱仍然應(yīng)該是BTC輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)，替吉奧可以作為一種替代。2022年06月01日1646
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黎功主任醫(yī)師 北京清華長庚醫(yī)院 放射治療科 就是，呃，膽管下的癌，這個(gè)膽管下的癌就很難弄的啊，現(xiàn)在用化療加用非凡拉肚子厲害，肚子脹部得有療程。 呃，幺九從元700漲到4000，哎這個(gè)不好說哈，就是有一有時(shí)候呢，它有效的話，它會突然的高起來，高起來然后再下降，好這個(gè)往往以多長時(shí)間為為這個(gè)線的，我覺得差不多一個(gè)月多一點(diǎn)，如果說你剛剛做完化療一個(gè)星期漲上去了。 然后三三個(gè)星期以后又降下來，那就說明效果很好，呃，但是這種情況下往往呢，就是你的癥狀是緩解啊，你不能說，哎，他上去了，那個(gè)癥狀加重，你也認(rèn)為是這種假象啊，那不那就不對了，就是他癥狀開始好轉(zhuǎn)，他腫瘤標(biāo)就有升高，放射治療好比前列腺癌，前列腺癌是個(gè)PSA啊，前列腺特異性高原，你做放療的時(shí)候，它嘩就升上去了。 然后做完放療它就降下來了，肝癌也有，我們在做放療的時(shí)候，那個(gè)甲狀蛋白燈上去了，哎，又又降下來了，還有些膽管癌的時(shí)候，C1就燈上去了，又像這都是好的，但是它癥狀不會加重啊，所以。 如果說它繼續(xù)加重，癥狀加重，這個(gè)還持續(xù)的已經(jīng)三四個(gè)星期了，這個(gè)這個(gè)C要求這么高的話，那就不管用，那就不管用，不管用你的。 是不是加上放射治療啊，或者。2022年05月30日394
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