-
袁聲賢主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 肝膽外科 1.膽管的解剖結(jié)構(gòu):人體的膽管宛如一根大樹從下至上逐漸分叉，從粗至細(xì)?？傮w來說分為肝內(nèi)膽管和肝外膽管，而肝外膽管根據(jù)距離肝臟的距離分為膽管上段、中段和下段以及膽囊。2.膽管癌診斷分類:由于任何部位的膽管都有可能出現(xiàn)癌變，因此根據(jù)不同解剖部位分為肝內(nèi)膽管癌，肝門部膽管癌，膽總管中段癌，膽總管下段癌和膽囊癌，但是膽囊癌往往有不同的生物學(xué)行為和疾病轉(zhuǎn)歸，經(jīng)常會(huì)區(qū)別于平常所說的膽管癌而單列。3膽管癌的手術(shù)評估:a.腫瘤是否累及周圍臟器，如肝門部膽管癌常向肝內(nèi)的膽管侵犯，因此需要切除受累側(cè)肝臟保證徹底切除腫瘤，這時(shí)評估剩余肝臟體積就非常重要，至少需要保留40%以上肝臟才能保證術(shù)后安全，如果體積不夠，需要通過PVE的方法讓剩余肝臟迅速長大再手術(shù)；膽總管中段腫瘤需評估是否累及胰腺或者十二指腸，如果有累及需要行胰十二指腸切除術(shù)；膽管癌容易侵犯臨近的血管，對血管的侵犯不僅增加手術(shù)難度和風(fēng)險(xiǎn)，也是手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的不良標(biāo)志，術(shù)前需根據(jù)增強(qiáng)CT仔細(xì)研判。b.腫瘤是否有轉(zhuǎn)移:膽管癌常通過淋巴和神經(jīng)轉(zhuǎn)移，最好做全身PETCT評估是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；而區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并非手術(shù)禁忌，但是需要判斷轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)是否侵犯周圍臟器和血管，評估能否進(jìn)行徹底清掃淋巴結(jié)，也是判斷能否進(jìn)行手術(shù)的重要方面；肝內(nèi)轉(zhuǎn)移表現(xiàn)為肝內(nèi)多發(fā)病灶，首先要仔細(xì)分析每個(gè)病灶是否為轉(zhuǎn)移灶，需要如血管瘤等良性疾病區(qū)分，如果確定為轉(zhuǎn)移但分布在靠近肝臟區(qū)域仍可能有手術(shù)機(jī)會(huì)。c.肝功能的評價(jià):由于膽管腫瘤常會(huì)堵塞膽管引起梗阻性黃疸導(dǎo)致肝功能受損，而肝門部膽管癌、膽囊癌、肝內(nèi)膽管癌的治療都要進(jìn)行肝臟切除，因此良好的肝功能是手術(shù)的前提，有必要進(jìn)行退黃膽、保肝、增強(qiáng)營養(yǎng)后再進(jìn)行手術(shù)根除。4.手術(shù)后治療:膽管癌的惡性程度非常高，具有邊生長邊轉(zhuǎn)移的傾向，因此，即使完成徹底根治性手術(shù)，仍然需要醫(yī)患協(xié)作進(jìn)行全程管理，包括密切復(fù)查病情變化、根據(jù)病理切片進(jìn)行術(shù)后輔助化療或者靶向治療、加強(qiáng)營養(yǎng)、保持良好心態(tài)等，目標(biāo)是通過手術(shù)為中心的綜合治療實(shí)現(xiàn)長期健康生存！2022年05月28日
1203
1
9
-
徐力副主任醫(yī)師 中日醫(yī)院 普外科·肝膽胰外科一部 呃，確實(shí)這是這個(gè)膽道系統(tǒng)的，對惡性腫瘤現(xiàn)在來說呢，最最最主要或者說是唯一可能獲得這種所謂根治性的治療的這個(gè)手段呢，還是這個(gè)，這個(gè)手術(shù)，首先手術(shù)是第一步啊，獲得一個(gè)我們叫R0的這個(gè)切除，那么這是第一步。 那么術(shù)后需不需要化療啊，一般至少在我們這個(gè)中心，在我們醫(yī)院呢，還是一般都會(huì)給一些術(shù)后的輔助治療，原因呢一方面。 這個(gè)這個(gè)，嗯，現(xiàn)在對任何一種腫瘤治療都是一個(gè)綜合治療啊，手術(shù)是其中一環(huán)，那么如果有相相應(yīng)的一些其他的治療，比如說化療，當(dāng)然現(xiàn)在除了化療還有一些有靶靶向治療和免疫治療，如果能夠配合起來，可能來說呢。 ??？ 會(huì)獲得一個(gè)相對更好的這個(gè)結(jié)果，當(dāng)然，呃，膽管癌啊，長長期以來啊，這個(gè)化療的藥物選擇不是很多，總體的治療效果也不是很很理想啊，這是膽管癌的特點(diǎn)，也是為什么。 膽道系統(tǒng)惡性腫瘤的這個(gè)愈后治療效果不是那么理想的原因之一，就是可能沒有特別有效的藥物啊。 嗯。 嗯，當(dāng)然現(xiàn)在最近這這幾年啊，大家可能也都知道一些靶向治療藥物的進(jìn)展，一些這個(gè)免疫治療的這個(gè)治療的進(jìn)展，對于這種膽道系統(tǒng)的惡性腫瘤的，呃，這種術(shù)后的輔助治療啊，當(dāng)然，呃，可能更多的是一些滿晚期膽管癌的一些2022年05月08日360
0
4
-
葉伯根副主任醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 肝臟外科 肝門部膽管癌是膽道系統(tǒng)常見的惡性腫瘤。目前膽道系統(tǒng)惡性腫瘤對放化療、靶向治療以及免疫治療效果不佳。根治性手術(shù)切除是肝門部膽管癌患者獲得長期生存的主要方法。根治性手術(shù)通常包括大范圍肝切除、肝外膽管切除、區(qū)域淋巴結(jié)清掃以及膽腸內(nèi)引流，部分患者需要聯(lián)合血管切除、重建。因手術(shù)復(fù)雜，術(shù)后容易發(fā)生膽漏、感染、肝功能衰竭等并發(fā)癥，影響患者預(yù)后。以下三例4型肝門部膽管癌均順利完成規(guī)范肝門部膽管癌根治術(shù)，在術(shù)前未減黃的情況下，通過精細(xì)的手術(shù)操作，減少術(shù)中出血，保護(hù)殘肝功能，高質(zhì)量的膽腸吻合，避免術(shù)后膽漏的發(fā)生?；颊咝g(shù)后無出血、感染、膽漏以及肝功能不全等外科相關(guān)并發(fā)癥。根治性手術(shù)為肝門部膽管癌患者長期存活贏得了希望。2022年04月10日878
0
1
-
劉辰主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 胰腺外科 對于下段膽管癌和十二指腸惡性腫瘤，需要行胰十二指腸切除術(shù)（切掉膽囊、十二指腸、胰頭、部分膽管、部分胃、部分空腸）。很多患者不理解，明明是膽管或者十二指腸的腫瘤，為什么要切掉胰頭？這其實(shí)和它們緊密的位置關(guān)系及腫瘤的完整切除相關(guān)。今天我們就來好好聊聊。1、胰頭、下段膽管、十二指腸的位置關(guān)系？胰腺是腹腔內(nèi)一個(gè)長條形器官，質(zhì)地柔軟，長約17-20cm，厚1.5-2.5cm，從右至左橫跨我們的脊柱，緊貼腹后壁。自右向左可分為頭、頸、體、尾四部分，其右端膨大部分即為胰頭。胰頭上方、下方和右側(cè)被十二指腸緊密包繞。膽管是人體內(nèi)輸送膽汁的管道，它起源于肝臟，下行經(jīng)過十二指腸和胰頭后方，進(jìn)入十二指腸。膽管很細(xì)，正常情況下，最粗的地方也只有6-8mm。如圖所示（左），綠色部分即我們的膽道系統(tǒng)。下段膽管即十二指腸上緣至十二指腸乳頭處之間的膽管，如下圖所示2、膽管、十二指腸的腫瘤為什么要切除胰頭？目前，手術(shù)是唯一可以治愈膽管癌、十二指腸惡性腫瘤的方法，然而想要達(dá)到根治目的，必須保證腫瘤完整切除。研究顯示，腫瘤完整切除患者5年生存率達(dá)40-60%，腫瘤有殘余患者5年生存率僅8%。從前面我們講的胰頭、十二指腸、下段膽管的位置關(guān)系可知，三者緊密相連，密不可分。十二指腸緊緊包繞胰頭，下段膽管緊貼十二指腸和胰頭背側(cè)下行，甚至部分膽管進(jìn)入胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi)。因此，胰頭、下段膽管和十二指腸的腫瘤極容易互相累及。手術(shù)醫(yī)生想要完整切除腫瘤，保證足夠的切緣，必須連同胰頭、十二指腸、膽管一并切除。否則，腫瘤早期就可能復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。病人不但白挨一刀，甚至失去了腫瘤治愈機(jī)會(huì)！(十二指腸包繞胰頭，膽總管走行于胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi))4、結(jié)語十二指腸、膽管體積小，位置隱匿，在肝臟、胃、結(jié)腸等耳熟能詳?shù)钠鞴倜媲帮@得無足輕重。然而十二指腸和膽管的腫瘤惡性程度高，整體預(yù)后差，不得不引起我們的重視。令人欣慰的是，如果腫瘤能行胰十二指腸切除術(shù)，患者5年生存率可達(dá)60%，明顯高于胰頭癌。后續(xù)，我們將繼續(xù)為大家?guī)砟懝馨┫嚓P(guān)科普知識，敬請關(guān)注。圖源：https://baike.baidu.com/參考資料1.BENSONAB,D‘ANGELICAMI,ABBOTTDE,etal.HepatobiliaryCancers,Version2.2021,NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology[J].JournaloftheNationalComprehensiveCancerNetwork:JNCCN,2021,19(5):541-652.MURAKAMIY,UEMURAK,HAYASHIDANIY,etal.Prognosticsignificanceoflymphnodemetastasisandsurgicalmarginstatusfordistalcholangiocarcinoma[J].Journalofsurgicaloncology,2007,95(3):207-12.2022年03月26日3101
2
5
-
朱小東副主任醫(yī)師 上海中山醫(yī)院 肝膽腫瘤與肝移植外科 （更新歷史：2023-07-02第一次更新，2024-04-18第二次更新）肝內(nèi)膽管癌、肝門膽管癌、遠(yuǎn)端膽管癌和膽囊癌都屬于膽道系統(tǒng)腫瘤。因?yàn)閻盒猿潭容^高，晚期或不可切除膽道系統(tǒng)腫瘤的治療一直非常棘手。隨著KEYNOTE-966和TOPAZ-1研究結(jié)果的公布，證實(shí)了在吉西他濱+順鉑聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上，增加免疫治療，包括PD-1抗體（帕博利珠單抗，商品名：可瑞達(dá)）和PD-L1抗體（度伐利尤單抗，商品名：英飛凡），可以進(jìn)一步增加療效。那現(xiàn)在，晚期或者不能手術(shù)切除的膽道系統(tǒng)腫瘤（膽道癌）的患者該如何選擇呢？目前標(biāo)準(zhǔn)一線治療選擇應(yīng)該是“吉西他濱+順帕博利珠單抗或度伐利尤單抗”聯(lián)合治療。因?yàn)轫樸K有腎毒性方面的擔(dān)憂，可以將順鉑更換為奧沙利鉑，療效相似。如果無法承受度伐利尤單抗或帕博利珠單抗的治療費(fèi)用，患者也可以考慮將它更換成其他PD-1抗體，從機(jī)理上講，療效應(yīng)該不會(huì)受很大影響。因此，目前一線治療推薦是“吉西他濱+奧沙利鉑（GEMOX方案）+PD-1抗體免疫治療”。化療聽起來很可怕，但其實(shí)GEMOX化療方案的副作用還是比較溫和的，大多數(shù)患者都可以承受這樣的化療，而PD-1抗體免疫治療的副作用也相對少見，因此大部分患者都可以承受這種化療聯(lián)合免疫治療的方案。部分膽管癌患者就診時(shí)一般情況已經(jīng)比較差，或者患者比較高齡，患者家屬擔(dān)心身體承受不了化療，也可以使用一些“去化療”的方案。例如我們中心的一項(xiàng)研究顯示，使用小分子的靶向藥物侖伐替尼聯(lián)合PD-1抗體治療，也可以獲得不錯(cuò)的抗腫瘤效果，因此如果擔(dān)心化療副作用的話，也可以選擇侖伐替尼+PD-1抗體治療。如果患者的體力情況足夠好，也可以嘗試“GEMOX化療+侖伐替尼+PD-1抗體免疫治療”這樣高強(qiáng)度的“靶免化”方案。我們中心的初步研究表明，該方案治可以使80%的患者獲得良好的腫瘤縮小，是目前最強(qiáng)效的抗腫瘤方案，現(xiàn)在期待一個(gè)大型的隨機(jī)對照研究來證實(shí)這個(gè)方案的療效和安全性。但侖伐替尼和PD-1抗體治療膽道腫瘤目前還沒有進(jìn)入醫(yī)保，患者需要自費(fèi)購買。如果一線治療效果不好，可以考慮做基因檢測或者分別檢測幾個(gè)有意義的靶點(diǎn)，對于膽道腫瘤而言，目前有意義的靶點(diǎn)分別是：微衛(wèi)星不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)基因缺陷，可以單獨(dú)使用PD-1/PD-L1抗體；FGFR2融合或重排，可以使用培米替尼（pemigatinib），這個(gè)藥物在國內(nèi)已經(jīng)上市，但用藥費(fèi)用比較貴，國內(nèi)應(yīng)該也可以找到同類藥物的臨床試驗(yàn)；HER2擴(kuò)增或者高表達(dá)：可以使用靶向HER2的藥物，例如曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗，也可以使用泛瘤種的吡咯替尼等藥物；IDH1突變，可以使用艾伏尼布（ivosidenib），這個(gè)藥物已經(jīng)在國內(nèi)上市，但用藥費(fèi)用比較貴。其他靶點(diǎn)，例如BRAF-V600E突變，也有一些小型研究顯示達(dá)那非尼聯(lián)合曲美替尼也可以獲得不錯(cuò)的療效。如果沒有可以干預(yù)的針對性靶點(diǎn)，只能試用一些泛靶點(diǎn)的藥物，例如侖伐替尼、安羅替尼、阿帕替尼等藥物了。2022年02月26日2281
0
10
-
賈鈺華主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 中醫(yī)內(nèi)科 膽管癌是指肝外膽管包括肝門部及膽總管下端的膽管惡性腫瘤，是一種由類似膽管上皮細(xì)胞癌組成的惡性程度較高的腫瘤，是僅次于肝細(xì)胞癌的第二大原發(fā)性肝膽系統(tǒng)腫瘤。該病預(yù)后不良，中位生存期＜24個(gè)月。根據(jù)發(fā)病部位不同，膽管癌分為肝內(nèi)膽管癌和肝外膽管癌，其中肝外膽管癌占膽管癌的80％-90％。其早期缺乏典型的臨床表現(xiàn)及診斷方法，多因出現(xiàn)梗阻性黃疸后才確診，此時(shí)基本已進(jìn)入中晚期，失去根治性手術(shù)的機(jī)會(huì)。因此膽管癌沒有根治的辦法。治療一般是對癥處理，采用中西醫(yī)結(jié)合治療可減輕痛苦，延長生存期。2022年02月17日1611
0
32
-
陳東主任醫(yī)師 中山一院 肝膽胰外科 雖然化療，或者靶向、免疫藥物治療，多數(shù)是腫瘤科醫(yī)生的主要工作范圍。但作為一個(gè)外科醫(yī)生，應(yīng)該對此領(lǐng)域有深入的認(rèn)識。外科醫(yī)生辛辛苦苦做完手術(shù)，當(dāng)然想病人有最大的獲益，即能夠活的更長時(shí)間。然而，根據(jù)筆者的觀察，有不少外科醫(yī)生對術(shù)后化療的方案選擇，不甚規(guī)范。筆者在臨床工作當(dāng)中，與本院腫瘤科，甚至其他腫瘤醫(yī)院專門負(fù)責(zé)綜合治療的醫(yī)生，有比較深入的交流。對某些病人，會(huì)互相商討，以確定最佳的治療方案。近期，筆者參加學(xué)術(shù)會(huì)議，對此進(jìn)行了總結(jié)，請閱讀以下PDF文檔2022年02月12日972
0
4
-
吳軍副主任醫(yī)師 海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科 膽管癌是起源于膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，其起病隱匿，確診時(shí)往往已到中晚期而失去手術(shù)切除機(jī)會(huì)。僅20-30%患者有根治性切除機(jī)會(huì)，且術(shù)后復(fù)發(fā)率高。對于無法手術(shù)的患者，只能采用一些姑息性的治療，如放置膽道支架引流，雖然可以有效緩解梗阻性黃疸，但單純膽道引流不足以減緩腫瘤的生長，患者的生存期仍然十分有限。其他治療方案包括放療、化療、靶向/免疫治療等，由于膽管癌對此亦不敏感，絕大部分患者均無法從中獲益。 光動(dòng)力治療（PDT, photodynamic therapy）是一種新興的腫瘤治療方法，已在多種惡性腫瘤治療中發(fā)揮著重要的作用。其原理為：通過相應(yīng)波長的激光，聚集在腫瘤組織的光敏劑，并在組織中氧的參與下發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生單態(tài)氧和自由基，從而使腫瘤細(xì)胞破壞、凋亡（圖1）。該方法對腫瘤細(xì)胞具有一定的選擇性和特異性，而且毒性低、安全性高，不會(huì)引起骨髓抑制和免疫抑制，為膽管癌治療提供了新的方向。近年來，PDT用于膽管癌治療已在國內(nèi)外獲得廣泛應(yīng)用，證實(shí)該技術(shù)安全有效，可以顯著提高患者生存期（中位生存期達(dá)到493天，Gastroenterology,2003;125:1355）和生活質(zhì)量。 以下類型的膽管癌患者適用于光動(dòng)力治療的：①膽道腫瘤范圍廣或已侵犯重要血管神經(jīng)，手術(shù)無法根治切除者；②患者年齡大，有多種合并癥，不適合手術(shù)治療者；③腫瘤姑息性切除或手術(shù)后腫瘤局部復(fù)發(fā)者；④既往膽管金屬支架置入后再出現(xiàn)梗阻者；⑤通過PDT轉(zhuǎn)化治療，使腫瘤獲得根治性切除機(jī)會(huì)。?? 上海東方肝膽外科醫(yī)院消化內(nèi)科（內(nèi)鏡科）是國內(nèi)最早開展膽管腫瘤PDT治療的單位之一。目前是中國抗癌協(xié)會(huì)腫瘤光動(dòng)力治療專委會(huì)（肝膽腫瘤光動(dòng)力治療）國內(nèi)唯一的培訓(xùn)基地（圖2）。目前安亭院區(qū)PDT治療主要由消化內(nèi)科吳軍副主任醫(yī)師負(fù)責(zé)，常規(guī)開展經(jīng)ERCP、PTCD及膽道鏡等多途徑的光動(dòng)力治療膽管癌（圖3）。近2年來已成功開展50余例, 治療效果好（圖4）,并發(fā)癥極低，患者生存期得到明顯延長, 多次獲得患者及家屬的來信及錦旗表揚(yáng)（圖5）。2021年10月28日1388
0
1
-
黃華副主任醫(yī)師 鎮(zhèn)江市婦幼保健院 腫瘤科 膽道癌（BTC）是我國惡性程度較高的癌種，預(yù)后相對來說較差。晚期膽道癌的生存時(shí)間有限。隨著免疫時(shí)代的到來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在肺癌、黑色素瘤、腎癌、肝癌、尿路上皮癌中表現(xiàn)出較高的抗瘤率，躋身在晚期一線治療的隊(duì)列里。那么，免疫抑制劑的加入是否可以改變膽道癌無藥可治的艱難現(xiàn)狀，很多臨床醫(yī)師和患者期待得到答案。我們整理了目前晚期膽道癌一線治療的數(shù)據(jù)，希望可以在有限的數(shù)據(jù)中為大家提供答案以及思考和開拓。晚期膽道癌目前標(biāo)準(zhǔn)的一線治療仍是吉西他濱聯(lián)合順鉑。在2020年更新的中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）膽管癌指南里以及2020年V1版的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南里吉西他濱聯(lián)合順鉑仍是Ⅰ類推薦。這個(gè)方案的研究背景來自于2010年發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上的ABC-02這個(gè)研究[1]。ABC-02研究是Ⅲ期隨機(jī)對照雙盲RCT研究，對比吉西他濱聯(lián)合順鉑（GC）與單藥吉西他濱（G）在晚期膽道癌一線治療中的有效性和安全性。研究結(jié)果表明局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道癌患者在GC組的204例患者中，中位總生存（OS）為11.7個(gè)月，G組206例患者中為8.1個(gè)月（OR為0.64；95%CI 0.52-0.80，P＜0.001）。GC組的中位無進(jìn)展生存（PFS）為8.0個(gè)月，而G組為5.0個(gè)月。GC組患者的腫瘤控制率有所提高（81.4%vs 71.8%，P=0.049）。除了GC組中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率高以外，兩組的不良事件相似。ABC-02也是迄今樣本量最大的和最完整的研究，所以目前的研究仍無法替代ABC-02研究證據(jù)級別。當(dāng)然ABC-02研究并不是完美無缺，順鉑帶來的腎毒性及消化道反應(yīng)無疑給予這個(gè)方案帶來詬病。所以，后續(xù)很多研究在不斷的挑戰(zhàn)標(biāo)準(zhǔn)治療，試圖在不同的搭配組合中找尋更加高效低毒的模式。比如日本的JCOG1113研究[2]（354例），該研究在2018年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）年會(huì)上公布結(jié)果，旨在對比晚期膽道癌患者一線使用吉西他濱聯(lián)合替吉奧（GS）方案是否非劣效于吉西他濱聯(lián)合順鉑（GC）方案。結(jié)果顯示 GS組非劣效于GC組（中位OS：GC組13.4個(gè)月，GS組15.1個(gè)月；HR=0.95；90% CI，0.78-1.15；P=0.046）。GC組和GS組的中位PFS分別為5.8個(gè)月和6.8個(gè)月（HR=0.86；95% CI，0.70-1.07），客觀緩解率（ORR）分別為32.4%和29.8%。兩治療組的耐受情況均一般較好。GC組和GS組的臨床相關(guān)不良事件（AE）發(fā)生率分別為35.1%和29.9%。所以，基于JCOG1113研究結(jié)果，我國CSCO指南Ⅰ類推薦GS方案在一線膽道癌治療的應(yīng)用，但是NCCN指南并沒有納入該方案，其主要原因應(yīng)該是考慮JCOG1113研究中替吉奧這個(gè)藥物并沒有在美國認(rèn)可和批準(zhǔn)。那么同時(shí)被CSCO指南和NCCN推薦的其他的治療方案包括吉西他濱聯(lián)合卡培他濱[3]（另一種氟尿嘧啶前體藥）或奧沙利鉑或白蛋白紫杉醇（僅適用于膽管癌）或吉西他濱聯(lián)合順鉑的基礎(chǔ)上再加上白蛋白紫杉醇的三藥方案（AGP）[4]。也有些研究摒棄了吉西他濱，主要是氟尿嘧啶類藥物（氟尿嘧啶或卡培他濱）聯(lián)合其他藥物為主，包括XELOX方案（卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑）[5]，卡培他濱聯(lián)合順鉑等。目前除了白蛋白紫杉醇聯(lián)合順鉑和吉西他濱的AGP方案，其他方法都沒有超越GC標(biāo)準(zhǔn)方案。AGP三藥聯(lián)合方案一線治療晚期膽管癌中位PFS為11.8個(gè)月，中位OS為19.2個(gè)月，ORR為45%，疾病控制率（DCR）為84%。但是該研究是前瞻性的Ⅱ期研究的結(jié)果，證據(jù)級別沒有超過ABC-02研究，但是研究結(jié)果體現(xiàn)出一定的有效性和安全性，故作為Ⅱ類推薦。所以在選擇一線治療方案時(shí)，需要全面考慮患者的腫瘤狀況、體力狀態(tài)、治療意愿和化療耐受性，充分權(quán)衡利弊。當(dāng)然在晚期膽道癌患者人群中會(huì)存在一些特殊人群，比如說PS評分3～4分體力狀態(tài)差的患者，微衛(wèi)星不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（MSI/dMMR）的患者，存在FGFR基因融合或重排、IDH1/2突變或NTRK基因融合或其他有靶向藥物的突變點(diǎn)的患者。這些人群成為一部分亞組，可以考慮采取非常規(guī)治療手段。體力狀態(tài)差、無法耐受化療的患者可以采用單藥化療的模式姑息性治療延長患者的生存和改善癥狀。存在MSI的患者可以考慮一線使用帕博利珠單抗治療[6]，目前帕博利珠單抗已獲批在存在MSI的所有實(shí)體瘤患者當(dāng)中使用。但是膽道癌中MSI患者僅占1%，人群占比較少。另外我們知道膽道癌患者中有9.4%的患者攜帶FGFR2融合或重排，目前FGFR新靶點(diǎn)靶向藥研發(fā)如火如荼，發(fā)展方向從最早的多靶點(diǎn)抑制劑到全FGFR抑制劑再到選擇性的FGFR抑制劑。特別是在今年在《柳葉刀·腫瘤》上發(fā)表的Ⅱ期單臂的FIGHT-202研究中針對FGFR2融合的靶向藥物在既往治療失敗的晚期膽管癌的后線治療里體現(xiàn)出良好的抗腫瘤效果[7]。在FGFR2融合或重排隊(duì)列組中ORR為40%，DCR為85%；中位PFS為9.2個(gè)月，中位OS為15.8個(gè)月，其PFS明顯高于FGFR2其他遺傳改變組和無改變組。但是FGFR2基因融合/易位的晚期膽管癌患者一線使用FGFR抑制劑是否優(yōu)于GC方案的臨床試驗(yàn)正在開展當(dāng)中（PROOF研究），我們也期待后期結(jié)果的公布。除了FGFR這個(gè)潛力靶點(diǎn)之外，還有近8.2%和2.8%的肝內(nèi)膽管癌的患者中攜帶易感檸檬酸脫氫酶-1（IDH1/2）基因突變。目前研究表明IDH1基因突變的膽管癌患者2線及后線采用Ivosidenib（口服IDH抑制劑）治療，PFS相比安慰劑組有顯著改善（Ivosidenib組為2.7個(gè)月，安慰劑組為1.4個(gè)月，P＜0.001）。NTRK基因是NCCN指南新增基因的檢測之一，患者出現(xiàn)NTRK融合的頻率高達(dá)3.6%。針對NTRK融合的靶向藥物L(fēng)arotrectinib在54例NTRK+的患者使用治療后，17%患者達(dá)到完全緩解，ORR達(dá)到了81%。但是目前這些研究只是針對既往治療失敗的患者，是否可以在一線治療中發(fā)揮較化療更好的優(yōu)勢需要后續(xù)臨床試驗(yàn)的開展去驗(yàn)證。除了這些特殊人群，免疫治療可否用于晚期膽道癌的一線治療，目前已有些小樣本的臨床試驗(yàn)的探索。比如《柳葉刀》子刊Lancet Gastroenterol Hepatol報(bào)道的30例患者應(yīng)用納武利尤單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑一線治療BTCs的療效Ⅰ期臨床試驗(yàn)[8]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)納武利尤單抗聯(lián)合化療一線治療膽管癌中位OS為15.4個(gè)月。通過獨(dú)立中心評估的中位PFS為4.2個(gè)月，研究者評估為7.9個(gè)月。通過中心評估的中位ORR 為37%，研究者評估的ORR為40%，DCR高達(dá)97%（研究者評估）。當(dāng)然國產(chǎn)的PD-1也不甘示弱，國產(chǎn)PD-1單抗卡瑞利珠單抗也報(bào)道了相關(guān)臨床試驗(yàn)。多中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中卡瑞利珠單抗聯(lián)合經(jīng)典的FOLFOX4方案（氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑）或GEMOX方案（吉他西濱+奧沙利鉑）一線治療32例膽管癌患者，結(jié)果顯示DCR高達(dá)90.6%，雖然目前PFS和OS沒有達(dá)到，但是這個(gè)方案令人期待最后的結(jié)果。還有一些正在開展的臨床研究比如KEYNOTE-966是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期研究設(shè)計(jì)，研究對比帕博利珠單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑（GC）和標(biāo)準(zhǔn)治療GC一線治療晚期膽管癌患者的有效性和安全性。還有探索PD-L1單抗度伐利尤單抗聯(lián)合化療的免疫聯(lián)合化療方案一線治療晚期膽管癌的臨床試驗(yàn)（TOPAZ-1）。今年的ASCO會(huì)議上又報(bào)道了雙免疫治療聯(lián)合GC組合在晚期膽管癌一線治療的結(jié)果，結(jié)果是相當(dāng)令人鼓舞的。PD-L1單抗度伐利尤單抗+CTLA-4單抗tremelimumab聯(lián)合吉西他濱/順鉑（GC）一線治療46例晚期膽管癌的患者的Ⅱ期研究中，其中位OS長達(dá) 20.7個(gè)月，目前的一線標(biāo)準(zhǔn)治療GC方案的中位OS為11.7個(gè)月。多中心隨機(jī)Ⅱ期BilT-01研究中，納武利尤單抗聯(lián)合GC方案或聯(lián)合CTLA-4抑制劑伊匹木單抗一線治療晚期不可切除性膽管癌患者，納武利尤單抗聯(lián)合GC方案OS和PFS明顯優(yōu)于納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗，但是并沒有超過單純的GC方案的OS和PFS，這一結(jié)果和之前Ⅰ期納武利尤單抗聯(lián)合GC方案研究結(jié)果基本一致，并沒有體現(xiàn)出比GC方案更好的效果。所以可以看到目前免疫聯(lián)合化療在膽道癌一線治療中體現(xiàn)出一定陽性結(jié)果，未來聯(lián)合治療也是膽道癌的探索趨勢。但是目前因證據(jù)級別不足，在我國CSCO指南里作為Ⅲ類推薦方案。我們也期待免疫聯(lián)合模式能夠改變未來，改寫指南，路漫漫其修遠(yuǎn)兮，吾將上下而求索?！獏⒖嘉墨I(xiàn)[1] Park K, Kim KP, Park S, Chang HM. Comparison of gemcitabine plus cisplatin versus capecitabine plus cisplatin as first-line chemotherapy for advanced biliary tract cancer. Asia Pac J Clin Oncol. 2017. 13(1): 13-20.[2] Mizusawa J, Morizane C, Okusaka T, et al. Randomized Phase III study of gemcitabine plus S-1 versus gemcitabine plus cisplatin in advanced biliary tract cancer: Japan Clinical Oncology Group Study (JCOG1113, FUGA-BT). Jpn J Clin Oncol. 2016. 46(4): 385-8.[3] Hess V, Salzberg M, Borner M, et al. Combining capecitabine and gemcitabine in patients with advanced pancreatic carcinoma: a phase I/II trial. J Clin Oncol. 2003. 21(1): 66-8.[4] Shroff RT, Javle MM, Xiao L, et al. Gemcitabine, Cisplatin, and nab-Paclitaxel for the Treatment of Advanced Biliary Tract Cancers: A Phase 2 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019. 5(6): 824-830.[5] Kim ST, Kang JH, Lee J, et al. Capecitabine plus oxaliplatin versus gemcitabine plus oxaliplatin as first-line therapy for advanced biliary tract cancers: a multicenter, open-label, randomized, phase III, noninferiority trial. Ann Oncol. 2019. 30(5): 788-795.[6] Asaoka Y, Ijichi H, Koike K. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015. 373(20): 1979.[7] Abou-Alfa GK, Sahai V, Hollebecque A, et al. Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma: a multicentre, open-label, phase 2 study. Lancet Oncol. 2020. 21(5): 671-684.[8] Ueno M, Ikeda M, Morizane C, et al. Nivolumab alone or in combination with cisplatin plus gemcitabine in Japanese patients with unresectable or recurrent biliary tract cancer: a non-randomised, multicentre, open-label, phase 1 study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019. 4(8): 611-621.2021年10月11日1824
0
0
-
2021年08月19日2426
1
10
膽管癌相關(guān)科普號
黃亮醫(yī)生的科普號
黃亮 主任醫(yī)師
海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院
肝膽外科
4460粉絲1.6萬閱讀
關(guān)念波醫(yī)生的科普號
關(guān)念波 副主任醫(yī)師
中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院
腫瘤科
1.8萬粉絲34.2萬閱讀
李照醫(yī)生的科普號
李照 主任醫(yī)師
北京大學(xué)人民醫(yī)院
肝膽外科
6914粉絲52.5萬閱讀