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連敏主治醫(yī)師 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院（東院） 消化科 原發(fā)性膽汁性膽管炎的診治進(jìn)展與難點(diǎn)連敏，馬雄原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）早先被稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化。PBC是一類典型的自身免疫性肝病，好發(fā)于中老年女性和非化膿性淋巴漿細(xì)胞性膽管炎患者，且多數(shù)患者具有疾病特異性自身抗體——抗線粒體抗體（AMA）。PBC發(fā)病機(jī)制中的標(biāo)志性事件是針對丙酮酸脫氫酶復(fù)合物E2亞單位的免疫耐受缺失，最終導(dǎo)致膽管上皮細(xì)胞損傷。如不接受治療，PBC患者最終會進(jìn)展為肝硬化甚至死亡，PBC繼發(fā)原發(fā)性肝細(xì)胞癌的發(fā)病率為3.4/1000人年。根據(jù)2022年1月我國發(fā)布的罕見病發(fā)病率報告，PBC的年均發(fā)病率為3/10萬、患病率為21.05/10萬，因此，PBC仍屬于罕見病范圍，但近年來其發(fā)病率呈逐年上升趨勢。PBC患者的男女比為1:10~1:9，值得注意的是，PBC雖多發(fā)于女性，但更多男性PBC患者在確診時往往處于疾病進(jìn)展期，血清堿性磷酸酶（ALP）水平更高，對熊脫氧膽酸（UDCA）應(yīng)答不佳，繼發(fā)原發(fā)性肝細(xì)胞癌風(fēng)險亦更高，整體預(yù)后更差。另外，PBC確診年齡也與其病程有關(guān)，年輕患者的主訴癥狀（如疲勞、瘙癢、乏力等）更多。PBC具有遺傳易感性，有家族史的患者占PBC患者的1.3%~9.0%，此外，若PBC患者的一級親屬也患有PBC，那么該患者的其他一級親屬患PBC的OR值（相較于均無PBC的一級親屬的患病風(fēng)險）為6.8~10.7。全基因組關(guān)聯(lián)研究為闡明PBC的遺傳結(jié)構(gòu)提供了可能，人類白細(xì)胞抗原（HLA）分子參與生理狀態(tài)下的機(jī)體免疫應(yīng)答和疾病狀態(tài)下誘發(fā)的自身免疫反應(yīng)，已有相當(dāng)多的研究報道HLA分子參與PBC的發(fā)病機(jī)制。目前已知44個與PBC有關(guān)的主要組織相容性復(fù)合體（MHC）位點(diǎn)外的單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)。一項(xiàng)大型X染色體組關(guān)聯(lián)研究的meta分析（共納入5000余例PBC患者和11500例對照者）提示X染色體在PBC發(fā)病機(jī)制中的作用。遺傳學(xué)家正致力于探索PBC致病基因和可成藥基因靶點(diǎn)的下游通路。90%以上的PBC患者AMA呈陽性，提示AMA對診斷PBC具有高度特異性，但流行病學(xué)資料顯示AMA陽性也可見于1/1000的健康人群。AMA是否陽性與PBC的預(yù)后或臨床轉(zhuǎn)歸無關(guān)。需要注意的是，AMA不僅對PBC具有較好的敏感性和特異性，其也可見于其他肝病，包括急性肝衰竭、自身免疫性肝炎（AIH）、丙型肝炎和酒精性肝病，以及其他非肝臟疾病，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、慢性移植物抗宿主反應(yīng)。因此，對于AMA陽性患者，即使肝功能指標(biāo)無異常且無明顯膽汁淤積的臨床表現(xiàn)，仍建議完善肝臟超聲檢查和肝臟彈性檢測，并排除其他膽汁淤積性肝病，如有慢性肝功能損傷依據(jù)，必要時可以完善肝活體組織檢查以明確肝臟炎癥和纖維化的程度。在其他自身抗體方面，50%~56%的PBC患者抗核抗體呈陽性，而在AMA陰性的PBC人群中，抗核抗體陽性率可高達(dá)85%。近50%的AMA陰性PBC患者存在3種PBC特征性抗核抗體[抗sp100抗體（靶蛋白為轉(zhuǎn)錄刺激因子）、抗promyelocyticleukemiaprotein抗體（靶蛋白為轉(zhuǎn)錄共激活劑）、抗gp210抗體（靶蛋白為核孔糖蛋白）]中的1種。有相關(guān)研究提示歐洲人群的抗sp100抗體陽性情況與PBC嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且預(yù)后更差，但來自日本人群的相關(guān)研究并未觀察到此現(xiàn)象。另有研究發(fā)現(xiàn)，UDCA治療可使抗sp100抗體滴度呈下降趨勢?？筭p210抗體高滴度的患者膽汁淤積和肝功能損傷程度更重，并且通常與更嚴(yán)重的界面性肝小葉炎有關(guān)。最新一項(xiàng)研究提示，抗gp210抗體陽性與PBC患者起病時血轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素水平和肝臟硬度值更高有關(guān)，并且是發(fā)生不良結(jié)局（死亡或肝移植）的獨(dú)立危險因素；也有其他新型的自身抗體如抗Kelch抗體和抗hexokinase-1抗體在AMA陽性PBC患者中的陽性率分別為24.9%和45.7%，而在AMA陰性PBC患者中的陽性率分別為19.2%和24.7%。PBC與AIH具有不同的組織學(xué)和血清學(xué)特征，有相當(dāng)比例的自身免疫性肝病患者可能同時存在上述2種疾病，稱為PBC-AIH重疊綜合征。據(jù)文獻(xiàn)報道，5%~15%合并AIH特征的PBC患者患有PBC-AIH重疊綜合征。5%~35%的AIH患者AMA呈陽性，這類患者是否會發(fā)展為典型PBC患者尚無定論。目前尚無關(guān)于PBC-AIH重疊綜合征的特異性自身抗體或其他血清學(xué)標(biāo)志物的報道，后續(xù)需要更大規(guī)模的病例研究進(jìn)行分析。國際上多采用"巴黎標(biāo)準(zhǔn)"診斷PBC-AIH重疊綜合征，要求3項(xiàng)PBC和3項(xiàng)AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)中各符合2項(xiàng)（同時或者相繼出現(xiàn)）即可做出診斷，其中AIH肝組織學(xué)改變是必需條件。PBC診斷標(biāo)準(zhǔn)：①血清ALP≥2×健康人群高限（ULN）或血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶≥5×ULN；②血清AMA或AMA-M2陽性；③肝臟組織學(xué)表現(xiàn)為匯管區(qū)膽管損傷。AIH診斷標(biāo)準(zhǔn)：①血清ALP≥5×ULN；②血清免疫球蛋白（Ig）G≥2×ULN或者血清抗平滑肌抗體（ASMA）陽性；③肝臟組織學(xué)提示中至重度淋巴、漿細(xì)胞浸潤為主的炎癥壞死性界面炎。"巴黎標(biāo)準(zhǔn)"中包含ASMA陽性或IgG≥2×ULN，但我國PBC患者的ASMA陽性率較低且血清IgG≥2×ULN的患者數(shù)量很少，故該標(biāo)準(zhǔn)是否適用于我國尚存在爭議。筆者團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn)，在PBC患者中使用IgG≥1.3×ULN的標(biāo)準(zhǔn)篩查對糖皮質(zhì)激素應(yīng)答良好的PBC-AIH重疊綜合征患者的靈敏度為60%，特異度為97%；而"巴黎標(biāo)準(zhǔn)"中IgG≥2×ULN的篩查靈敏度僅為10%。因此，筆者團(tuán)隊建議在我國將IgG的診斷界值下調(diào)為1.3×ULN。目前這一建議已被中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會發(fā)布的《原發(fā)性膽汁性膽管炎的診斷和治療指南（2021）》采納。PBC-AIH重疊綜合征患者的預(yù)后比單一PBC或單一AIH患者更差。國際上對于PBC-AIH重疊綜合征的治療尚無統(tǒng)一方案，需更大樣本量的真實(shí)世界研究進(jìn)行探索。有研究表明，糖皮質(zhì)激素單藥或聯(lián)合硫唑嘌呤，或二線免疫抑制藥物（如嗎替麥考酚酯、他克莫司、環(huán)孢素A）治療可改善患者的生物化學(xué)應(yīng)答和預(yù)后。PBC的治療目標(biāo)是改善肝臟生物化學(xué)指標(biāo)，延緩肝臟疾病進(jìn)展，防止出現(xiàn)終末期肝病并發(fā)癥，以及處理如瘙癢和乏力等疾病相關(guān)癥狀。目前PBC的治療策略是針對膽汁酸代謝的調(diào)整，一線治療藥物是UDCA，推薦劑量為13~15mg·kg－1·d－1。UDCA不僅具有針對膽汁酸誘導(dǎo)損傷的膽管上皮細(xì)胞的保護(hù)特性，提高膽汁酸的轉(zhuǎn)運(yùn)，還能發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抗凋亡作用。UDCA的藥物耐受性良好，患者經(jīng)規(guī)范劑量治療后可有效改善生物化學(xué)指標(biāo)，延緩疾病進(jìn)展，并提高生存率。然而，30%~40%的PBC患者對UDCA單藥治療應(yīng)答不完全，導(dǎo)致疾病進(jìn)展風(fēng)險增加、無肝移植生存率下降。奧貝膽酸是一種核受體法尼醇X受體（FXR）激動劑，在2006年獲批作為PBC的二線治療藥物，可單藥或聯(lián)合UDCA治療，F(xiàn)XR的推薦劑量為5~10mg/d。一項(xiàng)被稱作POISE的臨床試驗(yàn)設(shè)置主要終點(diǎn)是ALP<1.67×ULN，結(jié)果顯示通過奧貝膽酸治療可使患者ALP水平較入組時下降幅度≥15%，以及約50%的受試者膽紅素水平恢復(fù)至正常參考值范圍內(nèi)。然而，奧貝膽酸可能誘發(fā)呈劑量依賴的瘙癢癥狀，并且可能增加肝臟失代償?shù)娘L(fēng)險，故不適用于進(jìn)展期肝硬化患者。非甾體類FXR激動劑如tropifexor和cilofexor可能具有應(yīng)用前景，因其可減少膽汁酸的合成和攝取，并增加其耦合和轉(zhuǎn)運(yùn)，從而降低膽汁酸毒性，發(fā)揮抗炎和抗纖維化等FXR激動劑的正向治療作用，同時有可能避免激動G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體5導(dǎo)致的嚴(yán)重瘙癢等不良反應(yīng)。過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）有3種亞型，分別為PPARα、PPARδ和PPARγ。非諾貝特可通過激動PPARα治療UDCA應(yīng)答不完全的PBC患者，一項(xiàng)納入20例UDCA應(yīng)答不完全的PBC患者的臨床研究顯示，UDCA聯(lián)合非諾貝特（160mg/d）治療12個月后可改善患者血清ALP、IgM和促炎因子水平。另一種廣泛應(yīng)用的貝特類藥物苯扎貝特可通過同時激動3種PPAR受體亞型發(fā)揮類似的作用。一項(xiàng)被稱作BEZURSO，為期2年的雙盲、隨機(jī)對照試驗(yàn)共納入100例UDCA應(yīng)答不完全的PBC患者，苯扎貝特聯(lián)合UDCA治療組患者中30%達(dá)到治療終點(diǎn)，即血生物化學(xué)指標(biāo)（ALP、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素、白蛋白和凝血酶原時間）恢復(fù)至正常參考值范圍內(nèi)，67%的患者ALP恢復(fù)至正常參考值范圍內(nèi)，此外還觀察到該組患者的肝臟硬度值下降和瘙癢癥狀改善。苯扎貝特的常見不良反應(yīng)包括肌痛、血肌酐升高和一過性肝酶升高。布地奈德因其在肝臟極高的首過效應(yīng)（90%）可減少糖皮質(zhì)激素的全身不良反應(yīng)和相關(guān)并發(fā)癥，且同時具有糖皮質(zhì)激素受體和孕烷X受體雙重激動作用。布地奈德和UDCA對膽汁氯化物/碳酸氫鹽陰離子交換蛋白2的表達(dá)具有協(xié)同作用，可促進(jìn)膽汁碳酸氫根的產(chǎn)生，維持膽汁"碳酸氫根傘"的穩(wěn)定。目前已有的臨床研究結(jié)果提示布地奈德對于PBC患者并無確切改善生物化學(xué)和組織學(xué)指標(biāo)的作用，對于進(jìn)展期PBC患者甚至可能增加門靜脈血栓的發(fā)生風(fēng)險?？笴D20抗體能選擇性敲除B淋巴細(xì)胞，故可用于治療淋巴瘤和自身免疫病。多數(shù)臨床試驗(yàn)僅針對小型的UDCA應(yīng)答不完全PBC患者隊列，研究結(jié)果顯示部分患者的ALP降低，該藥耐受性良好，且約60%的患者在治療12個月后瘙癢癥狀改善。目前尚需更大隊列的臨床研究以探索循證證據(jù)。早先用于篩選PBC患者進(jìn)行肝移植的必要性和時機(jī)的預(yù)后模型如經(jīng)典的梅奧評分系統(tǒng)于1989年被首次提出，該系統(tǒng)主要納入患者的生物化學(xué)指標(biāo)和臨床變量。隨著UDCA這一基石藥物在PBC患者中的廣泛使用，"UDCA治療應(yīng)答"不僅體現(xiàn)在患者肝功能指標(biāo)的好轉(zhuǎn)，其對患者長期預(yù)后也具有重要影響。對UDCA應(yīng)答不完全和肝硬化是PBC出現(xiàn)并發(fā)癥的主要危險因素。血清膽紅素和ALP水平是PBC預(yù)后評估的經(jīng)典標(biāo)志物。根據(jù)"巴黎Ⅱ標(biāo)準(zhǔn)"，PBC早期患者如滿足UDCA治療1年后血清ALP<1.5×ULN且膽紅素水平在正常參考值范圍內(nèi)，則其生存期與健康對照人群并無明顯差異。也有學(xué)者提出UDCA治療6個月時的應(yīng)答情況具有類似的預(yù)測生存期價值。全球PBC研究小組在2020年提出，UDCA治療1年后，膽紅素水平<0.6×ULN且ALP水平在正常參考值范圍內(nèi)的患者死亡或行肝移植的風(fēng)險較低，采用這一更加嚴(yán)苛的標(biāo)準(zhǔn)有望篩選出可能受益于二線治療方案的PBC患者。早診早治仍是治療PBC的關(guān)鍵所在。近年來，肝臟瞬時彈性成像檢測和連續(xù)性危險系數(shù)評分系統(tǒng)（GLOBE和UK-PBC）已廣泛應(yīng)用于PBC患者，特別是對進(jìn)展期PBC患者進(jìn)行評估可能有助于進(jìn)一步分層管理。筆者團(tuán)隊的研究表明，GLOBE和UK-PBC評分系統(tǒng)對我國PBC患者預(yù)后也有較高的預(yù)測價值（受試者操作特征曲線的曲線下面積>0.9），且針對抗gp210抗體陽性的PBC患者的預(yù)測準(zhǔn)確性更高。近年來隨著對PBC發(fā)病機(jī)制研究的深入和新藥的研發(fā)應(yīng)用，對PBC預(yù)后和個體風(fēng)險預(yù)測顯得愈發(fā)重要。越來越多的研究關(guān)注于探索PBC疾病進(jìn)展的早期決定因素，臨床研究學(xué)者已將危險分層的窗口從評估UDCA治療1年的應(yīng)答情況前移至PBC確診時，從而使得個體化精準(zhǔn)治療（包括疾病監(jiān)測和治療方案調(diào)整）在疾病確診時即啟動并貫穿全程成為可能。未來的預(yù)后模型將納入多層次包括遺傳學(xué)、表觀遺傳學(xué)、分子和代謝物改變等涉及發(fā)病機(jī)制的多個方面的組學(xué)信息。PBC是發(fā)病率最高的典型自身免疫性肝病，其發(fā)病機(jī)制涉及膽道上皮細(xì)胞針對免疫代謝物與膽汁酸相互作用引發(fā)復(fù)雜、慢性化、演化級聯(lián)反應(yīng)，誘發(fā)毀損性、炎癥性、促纖維化的免疫反應(yīng)，最終導(dǎo)致慢性淋巴細(xì)胞性膽管炎。近年來蓬勃出現(xiàn)的臨床研究納入新型FXR激動劑（包括非甾體類）、新型貝特類和PPAR激動劑，為UDCA應(yīng)答不完全的PBC患者提供了新的希望。目前國內(nèi)外有多項(xiàng)PBC藥物臨床試驗(yàn)正在開展中，期待這些臨床證據(jù)能為我國PBC患者的臨床用藥提供更多可能。參考文獻(xiàn)略本文引證：連敏,馬雄.原發(fā)性膽汁性膽管炎的診治進(jìn)展與難點(diǎn)[J].中華消化雜志,2023,43(4):253-256.2023年08月28日
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劉子君主任醫(yī)師 南京市第一醫(yī)院 普外科 免疫性膽管炎是一種自身免疫性疾病，它與膽管癌的治療方案完全不同，主要是內(nèi)科藥物治療，包括激素、免疫抑制劑等，而膽管癌的治療首選是手術(shù)切除。然而，難點(diǎn)是如何進(jìn)行診斷和鑒別，從而采取不同的治療策略，舉1例供大家參考。男，71歲，體重下降10公斤伴皮膚、鞏膜黃染2個月，尿深黃，大便發(fā)白，無皮膚瘙癢。入院生化：總膽紅素132.70umol/L（正常＜23），直接膽紅素114.70umol/L（正常＜8），總膽汁酸149.60umol/L（正常范圍0.5-10）。腫瘤指標(biāo)，CEA、AFP、Ca125正常，Ca19-9輕度升高30.70U/ml（正常＜27）。CT診斷膽囊管下端占位可能（圖1）。磁共振報告膽管下端占位？IgG4相關(guān)疾?。浚▓D2）問題來了，到底是膽管下端癌引起的黃疸還是免疫性膽管炎（IgG4膽管炎）引起的黃疸。我們j檢查病人的免疫球蛋白：IgA、IgG、IgM、IgG4均正常，補(bǔ)體C3、C4正常。抗核抗體等均陰性。這些指標(biāo)不支持免疫性膽管炎，但病人的腫瘤指標(biāo)也沒有明顯升高。CT和磁共振影像沒有典型的膽管癌截斷表現(xiàn)。做了十二指腸鏡膽管下端乳頭正常（圖3）。下一步的診斷建議病人做ERCP檢查刷片取病理，但也存在假陰性的可能。家屬拒絕ERCP檢查。我們根據(jù)經(jīng)驗(yàn)考慮膽管下端癌的可能性大，經(jīng)過與家屬充分分析溝通后決定手術(shù)探查，具體手術(shù)方式根據(jù)探查結(jié)果決定。首先，我們進(jìn)腹后，打開膽管，用膽道鏡查看膽管，見膽管下端黏膜彌漫性紅腫（圖4），不能通過。用取石鉗夾取可疑膽管壁送快速病理，報告為：鏡檢少量異型增生的腺上皮，高度疑癌（圖5）。因此，隨后我們決定給病人做了經(jīng)典的胰十二指腸切除手術(shù)（圖6），手術(shù)順利，病理報告證實(shí)為膽管腺癌，中低分化，明確了診斷。術(shù)后病人恢復(fù)良好，順利出院。2023年08月04日182
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桂紅蓮副主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 感染科 臨床中，很多女性在偶然的體檢或因?yàn)槠渌膊』?yàn)時發(fā)現(xiàn)堿性磷酸酶或γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高，很多醫(yī)生會說“沒關(guān)系”或者“可能是膽囊炎”等引起的，而放棄進(jìn)一步明確病情，即便此時沒有任何癥狀，也許就是原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）患者。臨床癥狀典型者，診斷多無困難，但此時病情多屬晚期，故早期診斷是決定治療成敗的關(guān)鍵。原發(fā)性膽汁性膽管炎是一種病因未明的慢性進(jìn)行性膽汁淤積性肝臟疾病，多見于中年女性，以40~60歲更為多見。早期癥狀缺乏或較輕，乏力、皮膚瘙癢、黃疸、肝區(qū)不適為常見的癥狀，晚期患者可出現(xiàn)腹水、門脈高壓癥和肝功能衰竭。原發(fā)性膽汁性膽管炎，以前也稱為“原發(fā)性膽汁性肝硬化”，是一種自身免疫性、慢性進(jìn)行性膽汁淤積性肝病，早期是肝內(nèi)膽管的非化膿性、破壞性炎癥，進(jìn)一步發(fā)展致使小膽管狹窄、閉塞及消失，最后進(jìn)展至肝硬化?？梢园l(fā)現(xiàn)該病從早期小葉間膽管炎癥至肝硬化是一個逐漸發(fā)展的過程，只有經(jīng)過多年，發(fā)展到晚期才會形成肝硬化。也就是說這類疾病稱之為“原發(fā)性膽汁性肝硬化”，并不是說已經(jīng)是“肝硬化”了。所以，這個病名并不能真實(shí)反映該病的實(shí)質(zhì)，也給患者帶來沉重的精神負(fù)擔(dān)，因此，在國內(nèi)外專家的努力下，該病正式更名為“原發(fā)性膽汁性膽管炎”，簡稱仍是“PBC”。現(xiàn)在大家聽到這個診斷會更清楚地了解自己患有哪種疾病，也不致引起恐慌。主要包含一下兩點(diǎn)：原發(fā)性膽汁性膽管炎早期只是小葉膽管的非化膿性炎癥，逐步進(jìn)展，晚期發(fā)展為肝硬化。在早期明確診斷、進(jìn)行規(guī)范治療的前提下，可以使得病情恢復(fù)，對熊去氧膽酸（UDCA）應(yīng)答良好的早期患者可以長期保持病情穩(wěn)定而不發(fā)展至肝硬化，其生存率與普通人群無異；中期可以減輕炎癥，延緩病情發(fā)展，晚期進(jìn)行治療療效較差。該病病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，理論上來說，如果不進(jìn)行治療，PBC會緩慢進(jìn)展，不會自行緩解的，所以早診斷、早治療、規(guī)范治療十分重要。臨床中會發(fā)現(xiàn)，很多人一直來配藥，在她們看來，病情一旦明確診斷，只要一直吃藥就可以了，沒有必要進(jìn)行復(fù)查和隨訪了。其實(shí)不然，復(fù)查至少有兩方面重要意義。一是了解治療效果，就是說服用藥物后反應(yīng)如何，是否到達(dá)預(yù)期療效，因?yàn)椴⒉皇撬械娜私o予治療都會取得較好的療效，部分人療效不佳，定期復(fù)查顯得格外重要，可依據(jù)復(fù)查結(jié)果修改治療方案。二是了解并發(fā)癥，PBC可以進(jìn)展為肝硬化，也可以出現(xiàn)門靜脈高壓、腹水，甚至進(jìn)展為肝癌，定期復(fù)查就可以做到系統(tǒng)全面的評估，不至于發(fā)展到疾病晚期，束手無策。肝臟是沉默的器官，各種慢性肝病均可以無癥狀而發(fā)展為肝硬化，有些癥狀往往是非特異的，平時生活中出現(xiàn)的蛛絲馬跡一定要引起重視做到防微杜漸。上海瑞金醫(yī)院感染科自身免疫性肝炎專病門診（時間：每周二下午）2023年03月24日972
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王艷副主任醫(yī)師 盛京醫(yī)院 消化內(nèi)科 原發(fā)性膽汁性膽管炎（primarybiliarycholangitis，PBC）以前稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC），是一種以肝內(nèi)小膽管損傷和膽汁淤積為特點(diǎn)的自身免疫性肝病，其病變由自身免疫異常引起，最終可能進(jìn)展為肝硬化和肝衰竭，該病具有遺傳傾向。本文主要的參考文獻(xiàn)為中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會《2021原發(fā)性膽汁性膽管炎診療規(guī)范》。疾病發(fā)現(xiàn)史疾病發(fā)現(xiàn)史：該病最早于1851年由英國醫(yī)生Addison和Gull提出，后命名為原發(fā)性膽汁性肝硬化。1950年加拿大學(xué)者Ahren進(jìn)一步描述了該病的特點(diǎn)。PBC患者血清抗線粒體抗體于20世紀(jì)50-60年代被發(fā)現(xiàn)，這是診斷PBC的一個標(biāo)志性抗體。1987年美國醫(yī)生Gershwin發(fā)現(xiàn)了位于線粒體中的PBC靶抗原群，其中最重要的一個靶抗原是丙酮酸脫氫酶（PDC-E2），因而發(fā)現(xiàn)了敏感性和特異性更高的AMA-M2抗體。由此，很多早期的PBC患者得以確診，部分患者甚至無癥狀，在這種情況下再用以前的原發(fā)性膽汁性肝硬化命名顯然不合適，而且肝硬化這個命名也給患者增加了很多負(fù)擔(dān)。2015年經(jīng)國際命名組織同意，更名為原發(fā)性膽汁性膽管炎（英文縮寫仍為PBC）沿用至今。PBC的臨床表現(xiàn)：PBC以女性高發(fā)，男女之比為1：9，發(fā)病高峰年齡為40-70歲。臨床上分為4期。01臨床前期??無相關(guān)癥狀，主要表現(xiàn)為特異性抗體AMA-M2陽性，多在體檢中或確診病人的親屬中發(fā)現(xiàn)。此期患者中的大部分逐漸進(jìn)展，少部分可保持長期靜止。無癥狀期：主要表現(xiàn)為特異性抗體陽性，伴組織學(xué)異?；蛏锘瘜W(xué)異常，無相關(guān)癥狀。02無癥狀期??主要表現(xiàn)為特異性抗體陽性，伴組織學(xué)異?；蛏锘瘜W(xué)異常，無相關(guān)癥狀。03癥狀期??具有之前兩期的血清學(xué)和組織學(xué)表現(xiàn)，且出現(xiàn)臨床癥狀，以乏力為主，可伴有膽汁淤積（如厭食、惡心嘔吐、皮膚瘙癢等）以及門靜脈高壓（如嘔血、黑便、腹水等）相關(guān)表現(xiàn)，也可合并口干、眼干及其他自身免疫性疾?。ㄈ绺稍锞C合征和橋本甲狀腺炎等），部分患者表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松，由膽管損傷導(dǎo)致的脂溶性維生素吸收不良造成。若治療不及時，可進(jìn)一步進(jìn)展為肝硬化。04終末期??患者發(fā)生肝衰竭，可表現(xiàn)為消化道出血或肝性腦病等。PBC的診斷PBC的診斷符合下列三個標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng)即可診斷為PBC：（1）堿性磷酸酶（ALP）或r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（r-GT）升高等反映膽汁淤積的血清生物化學(xué)證據(jù)，且影像學(xué)檢查除外肝內(nèi)外膽管梗阻（如腫瘤或結(jié)石等）；（2）血清AMA（特別是AMA-M2）陽性，或抗sp100、抗sp210陽性；（3）組織學(xué)表現(xiàn)：非化膿性破壞性膽管炎和小葉間膽管損傷的組織學(xué)特征。典型病例不需要肝活檢來確診。然而，當(dāng)臨床表現(xiàn)不典型或AMA陰性（占所有患者的5%）時，肝臟活檢可能有助于確診或排除診斷。對于懷疑PBC與AIH（自身免疫性肝炎，另一種自身免疫性肝病）重疊時，也需要完善肝活檢來確診。此外，PBC患者的血清IgM水平較高，是診斷的輔助證據(jù)之一。PBC的治療01熊去氧膽酸（UDCA）：???1985年由美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)的首個治療PBC的藥物。其主要作用機(jī)制為促進(jìn)膽汁分泌（利膽）、抑制疏水性膽酸的細(xì)胞毒（保肝）和免疫調(diào)節(jié)等作用。推薦劑量為13-15mg/kg/d，常用劑量為250mg，每天3次口服。二線治療：????在接受了UDCA治療的患者中，1/3的患者對UDCA治療無應(yīng)答，這些患者的臨床預(yù)后更差。目前世界上關(guān)于PBC治療應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)較多，具有代表性的標(biāo)準(zhǔn)是巴黎II標(biāo)準(zhǔn)：治療12個月后ALP＜1.5×ULN，AST＜1.5×ULN，和膽紅素＜1mg／dL（17.1umol/L），ULN為參考值上限，不同醫(yī)院的參考值不同。無應(yīng)答的患者可考慮應(yīng)用貝特類藥物，如非諾貝特（一種治療高甘油三酯血癥的藥物）。此外，2016年美國FDA批準(zhǔn)奧貝膽酸（OCA）可用于PBC的二線治療，OCA可通過調(diào)節(jié)FXR抑制膽汁酸的合成，促進(jìn)其轉(zhuǎn)運(yùn)和分泌而改善生化指標(biāo)和炎癥指標(biāo)，但瘙癢是OCA最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。PBC的治療03瘙癢治療：????瘙癢是PBC最突出的癥狀之一，針對瘙癢的主要藥物是考來烯胺和利福平?？紒硐┌罚ㄏ懓罚┮种颇懼嵩谀c道的重吸收，推薦劑量為4-16g/d，與UDCA等藥物服用時的時間間隔需至少4小時。利福平對瘙癢也有效，但需要注意肝毒性。04肝移植：??對于部分終末期病人可以考慮做肝移植?；颊呓逃???上述藥物需要在專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下應(yīng)用，原則上是長期用藥，定期復(fù)查，如果應(yīng)答不理想，需要及時換藥，并注意所用藥物的不良反應(yīng)。2022年11月19日3584
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王大佳主任醫(yī)師 盛京醫(yī)院 新生兒外科 膽道閉鎖（biliaryatresia，BA）是常見于嬰兒期的嚴(yán)重膽道纖維閉塞性疾病，若不及時治療，膽汁性肝硬化逐漸加重，最終可導(dǎo)致肝衰竭。肝門-空腸吻合術(shù)（Kasai手術(shù)）為該疾病的一線治療方法，目的是恢復(fù)膽汁流動和緩解梗阻。膽管炎是Kasai手術(shù)后最常見的并發(fā)癥，雖然手術(shù)方式及術(shù)后用藥方案經(jīng)過多次改良，但其發(fā)生率仍在30%~90%之間。膽管炎多在術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生，是影響預(yù)后的重要因素。膽管炎反復(fù)發(fā)作嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量和自體肝生存率。Kasai術(shù)后膽管炎的病因復(fù)雜，可能與以下因素有關(guān)：膽汁排出不暢、腸內(nèi)容物反流、腸道菌群移位、膽汁湖形成以及自身免疫應(yīng)答異常等。首先，肝門部小膽管開放不足、肝內(nèi)囊性病變等各種原因造成的膽汁排出不暢與膽管炎的發(fā)生有密切關(guān)系。其次，術(shù)后無菌的膽道直接暴露于腸道系統(tǒng)，有研究證實(shí)患兒血清細(xì)菌譜與腸管細(xì)菌類似，故其發(fā)病環(huán)節(jié)離不開腸管微生物群的作用。另外，營養(yǎng)狀態(tài)和不規(guī)范用藥也是導(dǎo)致膽管炎發(fā)生的影響因素。膽管炎的發(fā)作時間、次數(shù)和程度可直接影響患兒預(yù)后，因此臨床上將其分為以下幾類：1．早發(fā)與晚發(fā)膽管炎早發(fā)膽管炎多見于術(shù)后1個月內(nèi)，晚發(fā)膽管炎多見于術(shù)后1個月以上。早發(fā)膽管炎會發(fā)生局部肝臟炎癥組織增生、纖維化及瘢痕形成，進(jìn)一步阻塞肝門部小膽管，影響膽汁排泄，治療難度大。部分大年齡患兒晚發(fā)膽管炎容易控制，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)較快。術(shù)后早發(fā)膽管炎較晚發(fā)膽管炎對兒童期（1~2歲）自體肝生存影響更大。2．偶發(fā)與頻發(fā)膽管炎偶發(fā)膽管炎為半年內(nèi)膽管炎發(fā)作次數(shù)<3次，頻發(fā)膽管炎為半年內(nèi)發(fā)作次數(shù)≥3次。頻發(fā)膽管炎應(yīng)懷疑與肝門部膽汁湖形成或發(fā)生肝內(nèi)囊腫有關(guān)，行腹部超聲檢查可證實(shí)。頻發(fā)膽管炎與早發(fā)膽管炎發(fā)作有關(guān)，容易加重肝臟損傷、加速肝臟纖維化，影響預(yù)后。3．單純性與難治性膽管炎單純性膽管炎為使用抗生素治療3d可控制和（或）治療持續(xù)時間<4周，難治性膽管炎為使用抗生素治療3d無好轉(zhuǎn)和（或）治療持續(xù)時間≥4周。難治性膽管炎常發(fā)生于Kasai手術(shù)后半年內(nèi)，對常規(guī)治療沒有反應(yīng)，可能由其他不常見的致病菌引起，或與肝內(nèi)多發(fā)膽汁湖形成有關(guān)。難治性膽管炎通常也表現(xiàn)為早發(fā)膽管炎和頻發(fā)膽管炎。對膽管炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)提出疑似膽管炎和確診膽管炎的概念。用于診斷的6項(xiàng)指標(biāo)分為全身炎癥反應(yīng)、膽汁淤積或肝功能異常兩類，涉及臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查。其他有助于診斷膽管炎的因素包括腹部不適（嘔吐、腹瀉、進(jìn)食差、易激惹）等。臨床上有些患兒存在疑似膽管炎發(fā)病可能，應(yīng)注意觀察患兒情況，結(jié)合臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果綜合判斷，避免延誤治療。1.實(shí)驗(yàn)室檢查懷疑發(fā)生膽管炎，建議進(jìn)行炎癥指標(biāo)、肝功能檢查及血培養(yǎng)；血培養(yǎng)陽性率較低，但對膽管炎的診斷和治療均有指導(dǎo)意義。2.影像學(xué)檢查膽管炎發(fā)生時，B型超聲檢查無明顯特異征象，有時可見肝內(nèi)膽管擴(kuò)張形成膽汁湖。CT和磁共振成像可以確定肝內(nèi)囊腫的存在，清楚顯示其數(shù)量、形態(tài)和大小；反復(fù)發(fā)生膽管炎時，推薦做此檢查來了解病因，以便進(jìn)一步處理。膽管炎的預(yù)防Kasai術(shù)后膽管炎的預(yù)防應(yīng)著重于控制感染、促進(jìn)膽汁排泄和增強(qiáng)免疫力，從而改善患兒的生存質(zhì)量。預(yù)防膽管炎主要在于術(shù)后抗生素的使用，其他術(shù)后用藥（激素、保肝利膽藥、益生菌及中藥）對膽管炎的預(yù)防也可有一定輔助作用?？股匦g(shù)后使用第三代頭孢類抗生素靜脈滴注，再交替口服兩種抗生素用于預(yù)防膽管炎的發(fā)生。目前認(rèn)為，術(shù)后預(yù)防性使用抗生素可以預(yù)防膽管炎發(fā)生，但抗生素的使用時間和種類存在爭議。據(jù)調(diào)查，大多數(shù)中心先靜脈滴注第三代頭孢菌素，持續(xù)時間為1~2周，然后口服第三代頭孢菌素類藥物1~3個月或6~9個月。靜脈滴注頭孢哌酮舒巴坦鈉是膽管炎預(yù)防性治療的經(jīng)驗(yàn)性首選用藥。有研究認(rèn)為，短期（7d）預(yù)防性靜脈注射抗生素和長期（14d）使用相比，6個月內(nèi)的膽管炎發(fā)病率相似，但短期組的早發(fā)膽管炎和膽管炎發(fā)生頻次明顯多于長期組。口服預(yù)防方案常用第三代頭孢菌素類藥物。由于大多數(shù)膽管炎發(fā)生在Kasai術(shù)后6個月內(nèi)，因此多采用持續(xù)時間為6個月左右的預(yù)防性治療。部分中心根據(jù)膽管炎的發(fā)生情況對抗生素的類型和持續(xù)時間采用個性化方案。制定長期口服預(yù)防方案時，建議交替使用兩種藥物來延緩耐藥性的出現(xiàn)。因此，術(shù)后預(yù)防性靜脈滴注頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉1~2周，停輸液后改為每2周交替口服頭孢菌素和磺胺類藥物（建議≥2個月的嬰兒應(yīng)用）。其他術(shù)后用藥術(shù)后短期內(nèi)激素的應(yīng)用可以改善毛細(xì)膽管水腫，具有抗炎作用，被多數(shù)中心所采用。各中心使用的劑量和方法并不相同，短期療效并無顯著差異，也未能證明其與膽管炎風(fēng)險的相關(guān)性。利膽藥熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）安全性較高，可降低膽紅素水平，改善營養(yǎng)狀況和臨床癥狀，但具體機(jī)制尚不明確。Kasai術(shù)后聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和UDCA可以加快黃疸清除，但膽管炎的發(fā)生率并無明顯差異。建議口服熊去氧膽酸，待膽紅素、膽汁酸恢復(fù)正常后逐漸減量、停藥，可以配合保肝藥物復(fù)方甘草酸苷和（或）葡醛內(nèi)酯服用。術(shù)后長期抗生素的使用，容易導(dǎo)致腸道菌群紊亂，益生菌可以改善患兒腸道免疫屏障功能以及維持促炎和抗炎細(xì)胞因子之間的平衡。已經(jīng)有研究證實(shí)，術(shù)后口服鼠李糖乳桿菌可有效預(yù)防膽管炎。但也有研究指出術(shù)后使用雙歧桿菌三聯(lián)活菌并不能降低膽管炎的發(fā)生。益生菌種類多樣，使用后對膽管炎的預(yù)防作用仍存在爭議。中藥有利于黃疸的消退，對膽管炎的治療有協(xié)同作用，加用活血化淤、軟堅散結(jié)的中藥對抑制肝纖維化的進(jìn)展有一定作用。由于營養(yǎng)攝入不足和消耗增加，患兒在Kasai術(shù)后短期內(nèi)都存在一定程度的營養(yǎng)不良。具體原因包括：原發(fā)疾病導(dǎo)致食欲減退，膽汁分泌不足引發(fā)的消化障礙，肝細(xì)胞代謝異常，肝硬化導(dǎo)致的門脈高壓、腹水以及消化道出血和感染等。BA患兒營養(yǎng)不良更易發(fā)生膽管炎，營養(yǎng)狀況與肝功能情況相互影響，進(jìn)而影響患兒的生存情況。因此，術(shù)后患兒需使用水解蛋白為主的高蛋白飲食并補(bǔ)充中鏈脂肪酸和脂溶性維生素A/D/E/K。Kasai術(shù)后膽管炎的治療原則為合理、足量、足療程的抗生素治療，可以包括激素、免疫球蛋白和保肝利膽藥物等。臨床中以體溫恢復(fù)正常，黃疸癥狀緩解，糞便顏色變深，血常規(guī)、炎癥指標(biāo)和肝功能指標(biāo)好轉(zhuǎn)，血培養(yǎng)陰性為治療好轉(zhuǎn)指標(biāo)，其中體溫恢復(fù)正常為最簡單且可靠的指標(biāo)。1．抗生素治療Kasai術(shù)后膽管炎發(fā)作時應(yīng)給予經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療，若初始抗感染治療48~72h后體溫?zé)o下降趨勢，再根據(jù)臨床用藥反應(yīng)和血培養(yǎng)藥敏結(jié)果調(diào)整抗生素方案。靜脈滴注頭孢哌酮舒巴坦鈉是臨床上治療膽管炎的經(jīng)驗(yàn)首選用藥，單獨(dú)應(yīng)用效果不佳時，改用靜脈滴注碳青霉烯類抗生素治療。對于難治性膽管炎，建議應(yīng)用碳青霉烯類抗生素，一般需要治療2~4周的時間；根據(jù)血培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整用藥，直至病情得以控制。頻發(fā)膽管炎需警惕腸球菌感染，予萬古霉素或利奈唑胺治療。若調(diào)整抗生素后仍治療無效，出現(xiàn)高熱且血培養(yǎng)陰性者，要警惕真菌感染的可能，酌情考慮聯(lián)合抗真菌藥物治療。值得注意的是，部分中心或可根據(jù)膽管炎病情的輕重，使用不同種類的抗生素進(jìn)行分級治療。總之，膽管炎發(fā)作應(yīng)立即對癥處理，進(jìn)行抗感染治療，根據(jù)治療效果及血培養(yǎng)結(jié)果調(diào)整抗生素種類；難治性膽管炎及頻發(fā)膽管炎建議應(yīng)用個體化治療方案。2．激素治療膽管炎必須以足量的抗感染治療為主，激素僅作為輔助治療。對持續(xù)高熱、黃疸加重明顯的患兒，建議進(jìn)行適當(dāng)?shù)募に刂委煛＜に刂委煂τ谀懝苎椎目刂凭哂幸欢ǖ姆e極作用，方案可采用靜脈滴注甲基強(qiáng)的松龍4mg·kg-1·d-1，3d后逐步減量；或使用甲基強(qiáng)的松龍10、8、6、5、4、3、2mg·kg-1·d-1，共7d。持續(xù)高熱、黃疸加重明顯的膽管炎患兒可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)募に刂委煛?．其他藥物治療小部分難治性膽管炎無法通過常規(guī)治療控制感染，還需要其他安全有效的治療方法。靜脈注射免疫球蛋白（intravenousimmunoglobulin，IVIG）是一種用于治療自身免疫性疾病、免疫缺陷性疾病和術(shù)后嚴(yán)重感染的療法。根據(jù)患兒免疫力狀況和生化檢查結(jié)果，適當(dāng)應(yīng)用可能對急性發(fā)作的難治性膽管炎有效。保肝利膽藥物、益生菌及中藥可以作為膽管炎的輔助用藥，調(diào)節(jié)膽汁引流、促進(jìn)黃疸消退和維持腸道菌群平衡。4．外科干預(yù)經(jīng)皮肝穿刺引流術(shù)主要應(yīng)用于肝內(nèi)膽汁湖形成且反復(fù)發(fā)作、保守治療無效的膽管炎患兒，術(shù)后可以改善膽汁流量、縮小膽汁湖體積以及降低膽管炎發(fā)生率。再次Kasai手術(shù)可以治療首次手術(shù)后反復(fù)發(fā)生的膽管炎，而且對延長患兒自體肝生存率、推遲肝移植時間具有積極的作用。另外，再次Kasai手術(shù)的應(yīng)用較少，首次手術(shù)后患兒的退黃情況和再次手術(shù)的時機(jī)選擇均會影響手術(shù)效果。若膽管炎反復(fù)發(fā)作經(jīng)上述治療無效且難以控制，并影響到生長發(fā)育的患兒，經(jīng)評估后行肝移植治療。由膽汁湖形成引起的膽管炎在保守治療無效時可行經(jīng)皮肝穿刺引流術(shù)；反復(fù)發(fā)生膽管炎的患兒可根據(jù)自身情況考慮再次Kasai手術(shù)；膽管炎反復(fù)發(fā)作且難以控制的患兒，經(jīng)評估后行肝移植治療。膽管炎若未得到及時有效的診治，將會縮短患兒的自體肝生存時間，增加肝移植的風(fēng)險。目前，膽管炎是可控可治的，膽管炎經(jīng)積極治療可以有效控制感染，延長患兒的自體肝生存時間。因此，要提高對膽管炎的認(rèn)識，注意早發(fā)現(xiàn)并規(guī)范治療，反復(fù)發(fā)作時考慮個體化治療，以期改善預(yù)后。疑似發(fā)生膽管炎時，應(yīng)盡快完善相關(guān)檢查，為患兒治療爭取時間。患兒起始發(fā)熱經(jīng)對癥處理后未見好轉(zhuǎn)，提示膽管炎發(fā)作的可能，應(yīng)盡快進(jìn)入膽管炎治療程序。膽管炎治療好轉(zhuǎn)后，需增加隨訪頻次，警惕出現(xiàn)病情的反復(fù)。隨訪時間可以安排為膽管炎發(fā)生后半年內(nèi)每個月1次，復(fù)查炎癥指標(biāo)、肝功能檢查、出/凝血指標(biāo)、超聲檢查等。2022年10月01日469
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凌曉鋒主任醫(yī)師 北醫(yī)三院 普通外科 一般來說大家對冠心病，高血壓等等耳熟能詳，膽管炎就比較陌生，重癥膽管炎就更鮮為人知。重癥膽管炎其實(shí)非常危險，不能按部就班地診斷和治療，而是要爭分奪秒地?fù)尵?！因?yàn)橹匕Y膽管炎的死亡率非常高，處理不當(dāng)或者延誤時機(jī)將會導(dǎo)致直接的死亡。重癥膽管炎顧名思義就是在膽管梗阻的基礎(chǔ)上出現(xiàn)了嚴(yán)重的細(xì)菌感染，病人最明顯的臨床癥狀就是寒戰(zhàn)高熱，腹痛，黃疸，休克低血壓，甚至是神志不清，昏迷等等，可謂來勢洶洶。作為一般人，沒有學(xué)醫(yī)，沒有臨床經(jīng)驗(yàn)，如何高度警惕身邊的親戚朋友是不是患有重癥膽管炎呢？首先，大多數(shù)病人都有膽道疾病病史，如（1）膽道系統(tǒng)結(jié)石病，例如膽囊結(jié)石，膽總管結(jié)石，原發(fā)性膽總管結(jié)石，肝內(nèi)膽管結(jié)石病，這些膽道系統(tǒng)結(jié)石病反反復(fù)復(fù)發(fā)作。（2）膽道的良性疾病如膽總管擴(kuò)張術(shù)，膽腸吻合術(shù)后，（3）膽道惡性腫瘤術(shù)后如膽管癌，這些手術(shù)都要做膽腸吻合術(shù)或者放置膽管支架。這些病人都存在患有膽管梗阻導(dǎo)致的重癥膽管炎的風(fēng)險，平時這些病人有病都要抓緊時間去就醫(yī)，如果沒有病的發(fā)作，也要定期去醫(yī)院復(fù)查。所以對這些病人格外格外小心。建議這些病人不要輕易離開醫(yī)療條件好的大城市或者區(qū)域性醫(yī)療中心，以防不測。不建議去外地或者國外旅游，勞累后抵抗力必然低下，容易出現(xiàn)膽道感染。如果病人還合并糖尿病，那么更容易患有重癥膽管炎，時時刻刻需要防備。其次，要對這些病人仔細(xì)觀察，早點(diǎn)發(fā)現(xiàn)重癥膽管炎的蛛絲馬跡。（1）如病人有沒有腹痛，有沒有腹脹，有沒有不思食欲，如果有，一定要小心。（2）如果這些病人出現(xiàn)了膽道梗阻，除了有腹痛腹脹以外，尿黃，尿色發(fā)深一定要小心，尿色發(fā)深是膽道梗阻較早的信號，普通人經(jīng)常任務(wù)尿色加深是所謂的“上火了”而沒有引起注意，等到皮膚鞏膜黃染的時候，那就晚了。如果飲水少引起的尿色深，增加飲水后尿色變清了就沒問題，如果是黃疸，飲水再多也不變清。（3）還有就是特別要小心對發(fā)熱的誤判，病人往往有不明原因的發(fā)熱，經(jīng)常是被認(rèn)為空調(diào)吹的，受涼了感冒了，結(jié)果體溫持續(xù)升高，最后不能收拾。。。。。。如果是受涼了感冒了，一般來說就會有上呼吸道感染的癥狀，如鼻塞，流涕，咽痛等等。如果沒有上呼吸道感染的癥狀，膽道疾病病人要格外警惕膽管炎的發(fā)生。所以家里必備體溫計。（4）注意病人的精神狀態(tài)，如果病人出現(xiàn)精神不好，要格外注意，如虛弱，淡漠，言語模糊不清等等。一定有問題，迅速去醫(yī)院！（5）經(jīng)常數(shù)一數(shù)病人的脈搏，脈搏很快，每分鐘90次以上，高度可疑有問題，100次以上，肯定有問題，趕緊去醫(yī)院?。?）血壓計也是必須常備的，一旦血壓下降，說明已經(jīng)很晚很晚，去醫(yī)院都夠嗆，千萬不能到這一步。（6）尿量少說明病人循環(huán)不好，如果平均每小時低于35ml,一定要趕快去醫(yī)院。最后，一旦懷疑膽管炎發(fā)作，捕捉到以上的蛛絲馬跡，就不要在家里對付，不要指望吃點(diǎn)消炎藥，止痛藥等等，火速去醫(yī)院。選擇急診室而不要去平診排隊掛號等待。一般來說，著名的三甲醫(yī)院24小時開放。選擇科室要準(zhǔn)確，以免浪費(fèi)時間，普通外科或者肝膽外科，消化科都有處理重癥膽管炎的經(jīng)驗(yàn)。2022年08月06日483
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王新穎主任醫(yī)師 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院 消化內(nèi)科 老郭現(xiàn)年61歲，長期有皮膚瘙癢的癥狀，曾多次到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院皮膚科就診，中藥、西藥都用了，口服藥、外用涂擦的藥物也試過了，效果都不明顯，慢慢地他也就心灰意冷了，也聽之任之了。 年初他突然出現(xiàn)吐血和拉黑便，住到了當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，經(jīng)過胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血，再一檢查發(fā)現(xiàn)他居然患有肝硬化?？墒墙?jīng)過化驗(yàn)他沒有感染乙肝、丙肝，也沒有感染寄生蟲。 這肝硬化到底是怎么來的？ 難道是因?yàn)楹染埔鸬?？雖說老郭平常是有喝酒，但也只是在閑暇之余偶爾小酌幾杯，也談不上喝到“拎壺沖”，這樣的飲酒量似乎又解釋不了他的肝硬化。 那肝硬化到底是怎么來的？ 為了進(jìn)一步搞清楚原因，老郭通過當(dāng)?shù)蒯t(yī)院與我院搭建的“珠江聯(lián)盟”綠色通道轉(zhuǎn)診到我科進(jìn)一步治療。 一般出現(xiàn)肝炎的時候，轉(zhuǎn)氨酶升高比較多見，但是在檢查過程中，我們發(fā)現(xiàn)老郭肝功能中的轉(zhuǎn)氨酶只是輕微升高，但是γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶和堿性磷酸酶都有顯著的升高。 事出反常必有妖，難道是它？ 再進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)老郭的自身免疫性抗體譜中的抗核抗體和抗gp210抗體呈強(qiáng)陽性。這時候，我們就更懷疑是它——自身免疫性肝病。而且很有可能，長期困擾老郭的皮膚瘙癢可能也與此有關(guān)。 為了最終確診，老郭還要取一點(diǎn)肝臟組織去做病理檢查。但他的血小板因?yàn)楦斡不瘜?dǎo)致脾功能亢進(jìn)的原因出現(xiàn)了明顯的下降，只有正常人的1/3左右。如果采用常規(guī)的超聲引導(dǎo)下肝穿刺活檢術(shù)，則出血風(fēng)險較大。因此，我們采用了出血風(fēng)險更小的方法——經(jīng)頸靜脈肝穿刺活檢術(shù)，該技術(shù)的難度雖然比前者大，但是我們的操作醫(yī)生對該技術(shù)掌握嫻熟，老郭在短暫的時間里便安全的完成了該項(xiàng)檢查。經(jīng)過病理專家仔細(xì)閱片后考慮符合“原發(fā)性膽汁性膽管炎”，最終結(jié)合老郭的整體情況，我們給他下了“原發(fā)性膽汁性膽管炎”的診斷。給予熊去氧膽酸治療后，長期折磨老郭的瘙癢終于緩解了。 什么是原發(fā)性膽汁性膽管炎？ 原發(fā)性膽汁性膽管炎是自身免疫性肝病的一種類型，多見于中老年女性。它表現(xiàn)為進(jìn)行性、非化膿性、破壞性肝內(nèi)小膽管炎，最終可發(fā)展成肝硬化。 通俗的講原發(fā)性膽汁性膽管炎是一種會損害肝臟中膽管的疾病。膽管起著將肝臟分泌的膽汁輸送出去的作用，如果膽管受到破壞，膽汁會滯留在肝臟內(nèi)，引起肝臟發(fā)炎，甚至還會形成疤痕，如果繼續(xù)發(fā)展下去，疤痕組織取代了健康的肝臟組織，肝臟的就無法正常工作了。 為什么會得原發(fā)性膽汁性膽管炎？ 目前病因還不十分清楚，可能與異常的自身免疫反應(yīng)有關(guān)。免疫系統(tǒng)是機(jī)體的護(hù)衛(wèi)隊，幫助機(jī)體抵抗和清除外來物。當(dāng)免疫系統(tǒng)紊亂或肝臟組織成分出現(xiàn)異常時，免疫系統(tǒng)便誤將自身肝臟組織當(dāng)成了外來物，出現(xiàn)“自己人打自己人”的情況，進(jìn)而對肝臟產(chǎn)生損傷。 原發(fā)性膽汁性膽管炎的癥狀有哪些？ 原發(fā)性膽汁性膽管炎的發(fā)病通常是一個緩慢、漸進(jìn)的過程，而且肝臟是一個“沉默”的器官，它會“堅忍”地在一段時間維持著正常功能，這時候病人可能沒有任何感覺；但是通常病人會在數(shù)年內(nèi)出現(xiàn)癥狀，病人可能會感到疲憊或皮膚發(fā)癢，隨著疾病的進(jìn)展可能會出現(xiàn)皮膚和眼睛發(fā)黃（黃疸）、腳腫、肚子脹甚至出現(xiàn)嘔血；這時候可能已經(jīng)發(fā)展到肝硬化了。像老郭就是出現(xiàn)了肝硬化，而且并發(fā)了食管胃底靜脈曲張破裂出血而導(dǎo)致了嘔血。 原發(fā)性膽汁性膽管炎怎么治療？ 對原發(fā)性膽汁性膽管炎的治療，目前熊去氧膽酸是唯一公認(rèn)、可長期應(yīng)用的一線藥物。該藥安全性較好，極少不良反應(yīng)，偶爾可見輕微腹瀉，不影響繼續(xù)用藥。老郭就是接受這個藥物治療，皮膚瘙癢的癥狀已基本消失了。 但是熊去氧膽酸存在個體差異，有少數(shù)病人對此藥效果不理想，有的病人僅能獲得“部分療效”。當(dāng)服用熊去氧膽酸效果不佳時，可在醫(yī)生指導(dǎo)下，加用其它藥物如奧貝膽酸、布地奈德、貝特類藥物治療。對終末期原發(fā)性膽汁性膽管炎患者則建議行肝移植。 原發(fā)性膽汁性膽管炎的患者該如何隨訪和篩查？ 建議每3～6個月監(jiān)測肝臟生物化學(xué)指標(biāo)；對于肝硬化以及老年男性患者，每6個月行肝臟超聲及甲胎蛋白檢查以篩查原發(fā)性肝癌；每年篩查甲狀腺功能；對于黃疸患者，如有條件可每年篩查脂溶性維生素水平；對于肝硬化患者應(yīng)行胃鏡檢查，明確有無食管胃底靜脈曲張，并根據(jù)胃鏡結(jié)果及肝功能情況，每1～3年再行胃鏡檢查。根據(jù)基線骨密度及膽汁淤積的嚴(yán)重程度，每2～4年評估骨密度。 另外，由于患者家庭親屬發(fā)生本病的風(fēng)險增加，建議可以通過檢查抗線粒體抗體和肝功能項(xiàng)目堿性磷酸酶協(xié)助早期診斷患者親屬是否發(fā)病。 附： 南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院消化內(nèi)科是廣東省醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會副主委單位、廣東省肝臟病學(xué)會肝硬化學(xué)會主委單位、北京亞太肝病診治技術(shù)聯(lián)盟廣東聯(lián)盟理事長單位。在慢性肝病、肝硬化診療方面具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，并形成了具有特色的慢性肝病診療亞?？?，常年接收各地基層醫(yī)院轉(zhuǎn)診的各種疑難肝病患者。2021年09月13日685
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黃世敬主任醫(yī)師 廣安門醫(yī)院 老年病科 原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC），舊稱原發(fā)性膽汁性肝硬化，是一種慢性自身免疫性膽汁淤積性肝病，主要以肝內(nèi)膽汁淤積、循環(huán)血液中出現(xiàn)抗線粒體抗體和肝臟門管區(qū)小葉間膽管上皮細(xì)胞發(fā)生變性、壞死及炎癥細(xì)胞浸潤為主要病理表現(xiàn)，炎癥細(xì)胞的持續(xù)浸潤會引起肝內(nèi)小膽管進(jìn)行性破壞伴門脈炎癥性改變，最終導(dǎo)致廣泛性肝管破壞、可進(jìn)展為肝纖維化、膽汁性肝硬化甚至肝衰竭。本病約90%患者為女性，發(fā)病年齡30～65歲，30%～50%無癥狀患者通常在常規(guī)檢查中被發(fā)現(xiàn)。原發(fā)性膽汁性膽管炎過去屬于罕見疾病，隨著對該病認(rèn)識的不斷深入及診療水平的不斷提高，檢出率呈逐年上升趨勢，但其致病因素仍不能明確，目前一致認(rèn)為與遺傳因素、免疫機(jī)制及環(huán)境等多方面綜合相關(guān)。臨床上主要以堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）及自身免疫抗體AMA為原發(fā)性膽汁性膽管炎檢測指標(biāo)，95%的原發(fā)性膽汁性膽管炎患者血清中會出現(xiàn)高滴度的抗線粒體抗體（AMA），且以M2型AMA為主。AMA陰性的原發(fā)性膽汁性膽管炎患者在發(fā)病年齡、性別、臨床表現(xiàn)、病情進(jìn)展速度、生存率等方面均與AMA陽性原發(fā)性膽汁性膽管炎患者相當(dāng)。此外，抗GP210抗體和抗SP100抗體對原發(fā)性膽汁性膽管炎均具有高度特異性，尤其有助于AMA陰性患者的診斷。約5%的原發(fā)性膽汁性膽管炎患者會重疊自身免疫性肝炎（AIH），稱為原發(fā)性膽汁性膽管炎-AIH 重疊綜合征。臨床原發(fā)性膽汁性膽管炎可分為四期：1）臨床前期（早期）：血清抗線粒體抗體（AMA）陽性，但酶學(xué)等指標(biāo)尚正常；2）無癥狀期（無黃疸期）：酶學(xué)指標(biāo)異常，無明顯臨床癥狀；3）癥狀期（黃疸期）：出現(xiàn)以乏力及皮膚瘙癢為主的臨床癥狀，可有骨質(zhì)疏松、脂溶性維生素缺乏、維生素D代謝障礙等；4）失代償期（晚期）：患者出現(xiàn)上消化道出血、肝性腦病、腹水及黃疸等肝硬化失代償期的臨床表現(xiàn)。診斷：1）可疑原發(fā)性膽汁性膽管炎者，診斷前首先應(yīng)排除其他常見原因引起的肝臟疾病。2）原發(fā)性膽汁性膽管炎診斷標(biāo)準(zhǔn)主要基于以下三項(xiàng)：①膽汁淤積酶的異常升高；②血清抗線粒體抗體或抗線粒體抗體M2型（AMA-M2）抗體陽性；③肝組織學(xué)支持原發(fā)性膽汁性膽管炎。符合其中2項(xiàng)即可以做出診斷。治療:1.一般治療：包括增加營養(yǎng)、補(bǔ)充脂溶性維生素、鈣劑、雙磷酸鹽等。對皮膚瘙癢嚴(yán)重影響生活者予以考來烯胺治療。 2.藥物治療：1）熊去氧膽酸（UDCA）及奧貝膽酸（OCA）是目前用于原發(fā)性膽汁性膽管炎治療的藥物。UDCA在臨床應(yīng)用多年，是治療原發(fā)性膽汁性膽管炎的一線用藥，它能提高循環(huán)膽汁酸親水性指數(shù)，刺激肝細(xì)胞和膽管上皮細(xì)胞分泌，保護(hù)肝細(xì)胞，加速膽汁酸排泄，并表現(xiàn)出廣泛的抗炎和調(diào)節(jié)免疫作用。盡管如此，仍有40%左右的患者對UDCA應(yīng)答不佳，故進(jìn)一步深入認(rèn)識原發(fā)性膽汁性膽管炎，尋求新的治療靶點(diǎn)、藥物及方法是目前研究的重點(diǎn)。2）糖皮質(zhì)激素、環(huán)孢素等有免疫抑制作用，對部分患者可減輕癥狀、改善肝功能。3）中醫(yī)中藥：原發(fā)性膽汁性膽管炎屬于中醫(yī)“脅痛”、“積聚”、“鼓脹”等范疇，主要責(zé)之肝、膽、脾三臟功能失調(diào)，進(jìn)而累及心、肺、腎，致五臟受損。多因飲食不節(jié)、感染外邪，擾亂臟腑功能，原發(fā)性膽汁性膽管炎邪由內(nèi)生而致病。對于的中醫(yī)藥治療，諸醫(yī)家不拘泥一法，多采用辨病、辨證相結(jié)合的方法施治，根據(jù)患者疾病階段的不同，予清熱解毒、疏肝理氣，活血化瘀等治法治療。 重要信息：中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院黃世敬教授團(tuán)隊長期致力于心腦血管病、高血壓、冠心病、高脂血癥、糖尿病、抑郁癥、腦白質(zhì)病、帕金森病、更年期綜合征、骨質(zhì)疏松及顱內(nèi)腫瘤術(shù)后等病的中醫(yī)藥防治研究。門診掛號請參考本網(wǎng)站《黃世敬醫(yī)生就醫(yī)指導(dǎo)》。2019年10月20日14355
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李照主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 肝膽外科 發(fā)熱、腹痛、黃疸，當(dāng)這三個癥狀同時出現(xiàn)時就應(yīng)該想到急性膽管炎的可能。急性膽管炎是膽道淤積及感染所致的一種臨床綜合征，以發(fā)熱、黃疸及腹痛為特征，急性梗阻性化膿性膽管炎的患者還有意識模糊和低血壓表現(xiàn)，病情進(jìn)展迅速，是嚴(yán)重威脅人民健康的一種急癥。今天我們就聊聊這種進(jìn)展迅速的疾病。急性膽管炎有哪些原因？急性膽管炎最常見的病因是膽管結(jié)石，結(jié)石造成膽道梗阻，引起膽道內(nèi)壓力增高，同時膽道與腸道之間的屏障oddi括約肌被破壞，細(xì)菌返流入血，從而引起急性膽管炎癥，其它的原因有：l膽道狹窄l膽道腫瘤l內(nèi)鏡下oddi括約肌切開后l膽總管探查手術(shù)后（或膽腸吻合術(shù)后）l膽道支架置入術(shù)后急性膽管炎有哪些癥狀？急性膽管炎的典型表現(xiàn)是：發(fā)熱、腹痛和黃疸，臨床上稱為Charcot三聯(lián)征。急性梗阻性化膿性膽管炎（AOSC）患者在三聯(lián)征的基礎(chǔ)上還可發(fā)生意識模糊和低血壓，臨床上稱為Reynolds五聯(lián)征，這類患者可迅速出現(xiàn)感染中毒性休克，病情發(fā)展迅速，一旦出現(xiàn)多器官功能衰竭，死亡率和病死率非常高，在70年代該病死亡率超過50%。隨著治療手段的不斷進(jìn)步，膽管炎的死亡率雖有所下降，但仍是威脅人民的一種嚴(yán)重疾病。有些患者因?yàn)槟挲g大，反應(yīng)差，只以低血壓為主要臨床表現(xiàn)，而并沒有高熱、腹痛表現(xiàn)，臨床上容易被忽視，從而錯過了最佳的治療時機(jī)。急性膽管炎如何處理？急性膽管炎根據(jù)嚴(yán)重程度選擇的治療方式也不同。對于輕度急性膽管炎，多數(shù)情況下包括抗生素在內(nèi)的初始治療有效，大多數(shù)病人不需要進(jìn)行膽管引流。對于中、重度急性膽管炎（如AOSC）及保守治療無效的輕度急性膽管炎病人，應(yīng)盡快解除膽道梗阻，通暢膽道引流。膽道引流有哪些方式？膽管引流方式多樣，包括內(nèi)鏡治療、介入治療和手術(shù)治療。①內(nèi)鏡治療與手術(shù)相比，內(nèi)鏡下引流的總體并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率都顯著較低，因此指南推薦內(nèi)鏡下經(jīng)乳頭膽管引流ETBD作為急性膽管炎的一線膽道引流方式，臨床可根據(jù)病人的情況采用內(nèi)鏡下經(jīng)鼻膽管外引流（ENBD）或膽管支架內(nèi)引流（EBS）兩種方式。對于輕度或中度急性膽管炎伴膽管結(jié)石且無抗凝治療或凝血功能異常的病人，可考慮在膽管引流的同時進(jìn)行內(nèi)鏡下括約肌切開術(shù)（EST）清除結(jié)石，但EST常見的并發(fā)癥有胰腺炎、十二指腸或膽管穿孔、出血和感染等，同時切開括約肌可能造成腸液返流，將來再次誘發(fā)膽管炎，因此有些醫(yī)生選擇氣囊擴(kuò)張壺腹部再行取石，這樣能保留括約肌的功能。對取石困難的病人，如結(jié)石較大或多發(fā)結(jié)石等，可以分兩次進(jìn)行：先行ENBD膽管引流，待炎癥得到控制后再經(jīng)內(nèi)鏡清除結(jié)石。②介入治療若因ERCP技術(shù)問題不能建立膽道引流，可通過經(jīng)皮肝穿刺膽道引流（PTCD），如果膽管擴(kuò)張不明顯，另一個替代方法是經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊穿刺引流（PTGD）。③手術(shù)治療隨著微創(chuàng)理念的不斷深入，急性膽管炎的急診手術(shù)很大程度上已被非手術(shù)膽道引流所取代。一旦控制住急性膽管炎后，難取性膽管結(jié)石患者即可行膽總管探查術(shù)以取出結(jié)石。與急診手術(shù)相比，擇期手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率相當(dāng)?shù)汀Ｈ绻蚍鞘中g(shù)引流措施失敗而需緊急手術(shù)時，仍是把迅速解除膽道梗阻放在首位，可以行膽總管切開并放置大口徑T型管引流。由于大部分膽管結(jié)石的患者合并有膽囊結(jié)石，因此應(yīng)當(dāng)在去除膽管結(jié)石后盡早行膽囊切除術(shù)，來預(yù)防膽管結(jié)石的再次發(fā)生。綜上，急性化膿性梗阻性膽管炎是一種非常兇險的急癥，及早迅速識別并解除膽道梗阻是降低該病死亡率的關(guān)鍵。因此當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛、黃疸癥狀時，我們應(yīng)警惕急性膽管炎的發(fā)生，盡早去醫(yī)院就診，避免延誤治療。本文系李照醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2018年12月06日3737
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