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黃帥主治醫(yī)師 重醫(yī)大附一院 產科 “黃醫(yī)生，夜里我身上總是瘙癢，癢的我睡不著覺！”孕媽說。經查看瘙癢處的皮膚并無疹子，而是手撓后留下的呈條狀的痕跡，一查肝功能，提示“膽淤”。我們所說的“膽淤”就是妊娠期肝內膽汁淤積癥，即ICP。 這個疾病目前在中國比較常見，在國外比較少發(fā)，可能是與國人的飲食和孕育的習慣有關，患了這個疾病的孕媽表現不是特別明顯，除了有皮膚瘙癢，偶爾可見皮膚黃疸甚至都沒有皮疹伴隨，但對胎兒的影響卻比較大，因為這個疾病產生的膽汁酸鹽對胎兒有毒性，引起臍血管收縮，甚至導致臍血管的夾閉，通俗的說就是會導致寶寶缺氧，需要引起重視。1.通常是如何診斷的？臨床上對于孕期間出現其他原因無法解釋的皮膚瘙癢、黃疸，肝炎病毒及肝臟B超檢查均無明顯異常，且空腹血總膽汁酸≥10μmol/L。2.“膽淤”具體有哪些表現？患妊娠肝內膽汁淤積癥的患者通常會出現全身性皮膚瘙癢，開始是在手掌、腳掌瘙癢較嚴重，慢慢集中到身體，甚至是面部。瘙癢一般在晚上加重，白天會有所緩解，很多孕媽因為夜間瘙癢而煩躁不安，導致失眠，也有的孕媽在瘙癢后出現皮膚黃疸，小便顏色加深，伴隨有厭食、惡心甚至嘔吐的現象，如果不干預瘙癢隨著孕周增大更加嚴重。3.如何與妊娠特發(fā)性皮炎鑒別？在孕期孕媽可能會因為身體激素、內分泌的改變，身上出現瘙癢的情況，這種在孕期出現的皮膚瘙癢且無肝功能受損的現象，我們稱之為妊娠期特發(fā)性皮炎，雖然和“膽淤”一樣都有皮膚瘙癢的表現，但是二者除了從發(fā)病時間、部位、時間快慢區(qū)別，更簡單的鑒別方式是看發(fā)作時皮膚瘙癢處有無風團樣的丘疹、結節(jié)或皮疹，如果有一般考慮皮炎。不管是“膽淤”還是皮炎，只要一經發(fā)現應盡早就診。2019年01月07日
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羅燕軍主任醫(yī)師 湖北省婦幼保健院 小兒內科 腸外營養(yǎng)相關性肝功能損害和膽汁淤積 腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積是新生兒及兒童長期 腸外營養(yǎng)常見的，近年來發(fā)病率高達 21.4 % ~ 66.6 %。膽泥形成和膽石癥在成人和兒童中均有發(fā)生。部分腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積患者可發(fā)展為肝功能衰竭而致死亡。 1 病因及發(fā)病機制：腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積確切的病因及發(fā)病機制目前仍不清楚，考慮為多種因素導致膽汁酸分泌受抑制，膽管內膽汁流速降低和膽汁成分改變而導致PNAC。細菌內毒素、炎性細胞因子等在發(fā)病中亦起一定作用。 1.1 長期禁食（2 ~ 10 周）被認為是導致腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積的最重要原因之一。完全腸外營養(yǎng)應用時間 >l0 d 的患者腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積的發(fā)生率為 85 %，這一現象在早產兒更為突出，有報道，當早產兒完全腸外營養(yǎng)時間 > 60 d 時，發(fā)生率為 80 %；時間 > 3 個月時，發(fā)生率為 90 %。但也有專家認為，禁食時間與腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積發(fā)病率并不總是一致的。禁食和完全腸外營養(yǎng)導致腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積 的機制為： 胃腸液、膽汁、胰液分泌異常。 腸外營養(yǎng)患者存在腸腔內細菌過度繁殖、腸道菌群移位等危險；口服甲硝唑和/或四環(huán)素可能減輕腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積，也提示了腸道菌群在腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積中的作用。 腸粘膜屏障功能受損。 1.2腸外營養(yǎng)液本身即可導致腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積。高氨基酸攝入，脂肪乳劑的種類和管理方式，高濃度葡萄糖，鋁超量，維生素 A 過量，總熱量過高，感染。 1.3患者因素：最重要的危險因素是低胎齡、低出生體重和生后早期開始腸外營養(yǎng)。 1.4其他：其他危險因素還包括低蛋白血癥、動脈導管未閉、顱內出血、多次腹部手術等。 2 病理組織學表現 2.1 膽汁淤積：可于 腸外營養(yǎng)開始后 5 天即出現。最先表現為膽小管內膽汁淤積，隨 PN 時間延長逐漸出現肝細胞內膽汁淤積； 2.2 門脈性炎癥：與膽汁淤積同時發(fā)生，門脈區(qū)見嗜酸性粒細胞浸潤，無淋巴細胞和漿細胞浸潤，此期內無門脈結構的破壞； 2.3 膽管增生：腸外營養(yǎng)支持數周后出現，可見多個膽小管伴隨肝小動脈和門靜脈血管而行； 2.4 肝纖維化：僅見于 腸外營養(yǎng)支持 ≥ 45 天者，可分為 3 個階段： 膠原纖維沉積于門靜脈區(qū)； 門靜脈區(qū)纖維化伴有門脈結構紊亂； 門靜脈區(qū)之間形成橋接性纖維化，此時改用部分腸內營養(yǎng)已不能終止或逆轉肝臟的損害。 的損害。 3 臨床表現：主要臨床表現為黃疸、肝腫大、脾腫大，可有白陶土樣大便。接受腸外營養(yǎng)治療 4 周 ~ 6 周后有 50 % 患者出現膽汁淤積，6 周后 100 % 的患者出現膽汁淤積。 4 輔助檢查：肝功能檢查顯示血清谷草轉氨酶（AST）、谷丙轉氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、γ - 谷氨?；D移酶（GGT）、總膽汁酸（BA）、直接膽紅素和總膽紅素均升高，這些生化指標的變化常晚于組織學的改變。臨床工作中常將直接膽紅素水平作為診斷腸外營養(yǎng)相關膽汁淤積的指標，但其升高不僅晚于組織學改變且與組織學改變程度并非一致，故并非診斷的理想指標。 GGT 是反映膽汁淤積的重要指標。當膽汁淤積時，逆流膽汁的流體靜壓對膽小管和膽管上皮細胞造成急性損害，同時膽汁酸對肝細胞膜結合酶有增溶作用，并誘導 GGT 的合成，使血清 GGT 水平升高，GGT 值 ≥ 12 倍正常值上限可以作為肝外膽汁淤積的診斷指標。 血清總膽汁酸濃度在腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積早期即升高，且與組織學改變相關，提示血清總膽汁酸濃度增高可能是診斷 腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積的敏感指標，值得進一步研究。 5 診斷：腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積的診斷迄今尚無統(tǒng)一標準，多數專家認為腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積的定義包括： 腸外營養(yǎng)持續(xù) > 14 d； 臨床出現皮膚黃染、白陶土樣大便，且以上癥狀不能用原發(fā)疾病解釋的； 膽紅素水平標準尚不統(tǒng)一，傾向為直接膽紅素（DBIL）> 34.2 μmol·L-1（2 mg·dl-1），伴或不伴直接膽紅素與總膽紅素的比值（DBIL/TBIL）> 50 %； 須除外其他明確原因導致的膽汁淤積。 符合上述條件即可診斷為腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積。 6 治療 6.1 熊去氧膽酸（ursodeoxycholic acid, UDCA, 3α, 7β 二羥基25β2膽烷酸）是治療腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積最有效的藥物之一。UDCA 是一種親水、非細胞毒性膽汁酸，是熊膽汁成分之一，可促進膽囊收縮，加快膽汁的流動、排出，改善膽汁酸的腸肝循環(huán)，改善膽汁淤積狀況，調整脂質代謝，預防和改善肝臟組織病理學變化。UNCA 在膽汁淤積性肝病、慢性病毒性肝炎、肝移植等治療中已取得明顯效果。UDCA 30 mg·kg-1·d-1 分 3 次口服治療腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積，1 周 ~ 2 周后即可改善臨床癥狀，3 周 ~ 8 周改善肝臟生化指標。 6.2 CCK 能促進膽囊收縮和排空，但不能預防腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積的發(fā)生或減輕其嚴重程度。劑量為 0.02 mg·kg-1·次-1，靜脈注射，每日 2 次，可改善肝臟生化指標，部分患者可出現腹痛和喂養(yǎng)不耐受等副作用。 6.3 谷氨酰胺可維持膽囊壁組織細胞的完整性及功能，減少膿毒癥對肝功能的影響，若與 CCK 同時使用，可有效預防和治療膽汁淤積。 6.4 其他抗氧化劑（如谷胱甘肽、丹參等）均有降低血清膽紅素和膽汁酸濃度、改善肝臟病理變化、減輕毛細膽管損傷等作用，并能提高肝細胞超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）活性，降低肝組織丙二醛含量，減輕肝細胞氧化損傷；同時降低肝細胞胞質細胞色素 C 水平，抑制 Casepase – 3 活性，減少肝細胞凋亡。 6.5 靜脈輸入白蛋白或全血改善患兒低蛋白血癥，加強機體免疫力。 6.6 手術指征：臨床診斷腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積后，予以保肝、利膽等內科治療 2 周后若膽汁淤積改善不明顯，或病情進一步加重時，可經內鏡逆行胰膽管造影、經皮膽道造影術、腹腔鏡膽道造影等明確診斷，經皮膽道造影尚可引流膽汁，緩解癥狀，但操作難度大、引流導管容易脫落和堵塞。 6.7 對于已發(fā)生肝功能衰竭的腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積患者，肝移植或肝-小腸移植是目前惟一有效的治療方法。 7 預防：腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積的預防重點是盡量避免并消除危險因素，包括： 盡早開始腸內營養(yǎng)； 積極防治感染。涂有抗菌藥物的導管和乙醇包裹的導管可降低中心靜脈導管相關性感染的發(fā)生率；嚴格的導管護理有助于預防腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積； 兒童腸外營養(yǎng)應選擇小兒專用氨基酸溶液； 進一步改善腸外營養(yǎng)液配方，如避免非蛋白熱量過多、降低熱氮比和糖脂比、使用含魚油的脂肪乳劑、中鏈脂肪酸/長鏈脂肪酸混合脂肪乳劑等，兒童腸外營養(yǎng)宜采用低熱卡，以（60 ~ 80）kcal·kg-1·d-1為宜； 減少制藥過程中的污染； 開發(fā)新的治療藥物，如乙酰水楊酸（acetylsalicylic acid, ASA）、干擾素 α（interferon, INF - α）和維生素 E（vitamin E, Vit E）有希望成為預防腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積的藥物； 加強監(jiān)測； 間斷輸注腸外營養(yǎng)，每日腸外營養(yǎng)輸注 < 24 h，一般為 8 h ~ 21 h； 抗腫瘤壞死因子（TNF）- α 單克隆抗體具有一定防治腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積的作用，可使因內毒素血癥所致膽汁流減少的患者受益； 微生態(tài)制劑可糾正腸道菌群移位，減少內毒素的吸收，減少結合型膽紅素的分解，阻斷膽紅素的腸肝循環(huán)，減輕肝損害。 8 預后：不管應用多長時間的腸外營養(yǎng)，大多數患者會發(fā)生不同程度的腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積，多數患者最終能耐受腸外營養(yǎng)大部分研究認為停用 腸外營養(yǎng)4 周后或加用腸內營養(yǎng)后膽汁淤積可緩解，但也部分腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積加用腸內營養(yǎng)后仍不能改善，部分患者可發(fā)展為肝功能衰竭而致死，致死率高達 27 %。血膽紅素持續(xù)高水平(> 12 mg·L-1)可能提示預后不良。盡早發(fā)現腸外營養(yǎng)相關性膽汁淤積并及時預防和治療，大多數患者的預后較好。 本文系羅燕軍醫(yī)生授權好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經授權請勿轉載。2016年08月06日8669
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