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2024年12月10日
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孫平副主任醫(yī)師 武漢協(xié)和醫(yī)院 肝膽外科 膽汁淤積通常指以堿性磷酸酶或γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高為主要表現(xiàn)，伴或不伴有膽紅素升高。全部都是化驗(yàn)肝功能指標(biāo)異常，前面均有文章詳細(xì)講述，此處不在贅述。現(xiàn)階段，超聲或磁共振描述的膽汁淤積越來(lái)越多，而肝功能化驗(yàn)結(jié)果又是正常的，這是怎么回事呢？原因是膽汁的成份發(fā)生改變，從而導(dǎo)致膽汁的物理學(xué)表現(xiàn)發(fā)生改變。正常膽汁見(jiàn)右圖，為金黃色透明液體，類似橄欖油；淤積膽汁見(jiàn)左圖，顏色偏深偏黑，粘稠許多，甚至像糊狀的瀝青。超聲下面表現(xiàn)為回聲不同于正常膽汁，磁共振則表現(xiàn)為信號(hào)異于正常膽汁，但又沒(méi)有看到明確結(jié)石。目前醫(yī)學(xué)認(rèn)為，超聲或磁共振描述的膽汁淤積并不認(rèn)為是一種疾病，肝功能正常，通常也沒(méi)有癥狀，也無(wú)需治療，也無(wú)特效藥物治療。然而，普遍認(rèn)為這種膽汁淤積屬于膽結(jié)石形成前期，類似膽囊的亞健康狀態(tài)，進(jìn)行積極的生活干預(yù)比如健康規(guī)律生活飲食（清淡低脂飲食多運(yùn)動(dòng)），有可能逆轉(zhuǎn)該過(guò)程。針對(duì)這種膽汁淤積，目前也沒(méi)有獲批上市的藥物，如果愿意嘗試，可試行溶解膽固醇結(jié)石的藥物如熊去氧膽酸。這種藥物對(duì)膽固醇結(jié)石可能有效，理論上，有可能預(yù)防膽汁淤積發(fā)展到結(jié)石形成?？偠灾?，如果超聲或磁共振發(fā)現(xiàn)膽汁淤積，不要緊張，健康規(guī)律生活飲食（清淡低脂飲食多運(yùn)動(dòng)）即可。如果膽囊區(qū)域有不適的表現(xiàn)，可試用熊去氧膽酸。每個(gè)患者均有特殊性，具體病因、治療指征和方式請(qǐng)咨詢?？漆t(yī)生。歡迎收藏及轉(zhuǎn)發(fā)給有需要的親人朋友。2024年11月14日405
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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 嬰兒膽汁淤積癥的病因復(fù)雜，主要分為以下5大類。（一）阻塞性原因1.膽道閉鎖：嬰兒膽汁淤積癥最常見(jiàn)的病因，占比約1/3。若不治療，自然病死率為100%。除黃疸外，糞便顏色淺淡有重要提示意義，彩超肝門(mén)部三角形高回聲條索、血基質(zhì)金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinase，MMP）-7水平顯著升高、動(dòng)態(tài)十二指腸引流無(wú)黃色膽汁、肝臟穿刺病理顯示肝內(nèi)膽管顯著增生具有一定的診斷價(jià)值。臨床高度懷疑膽道閉鎖者應(yīng)盡早手術(shù)探查，術(shù)中膽道造影確診后，行葛西手術(shù)。手術(shù)時(shí)間越早，建立膽汁流的可能性越大。膽道閉鎖的診斷方法和手術(shù)治療的專業(yè)性強(qiáng)，新生兒科醫(yī)師和基層保健醫(yī)生需對(duì)此保持高度警惕，對(duì)黃疸合并糞便顏色淺淡的嬰兒應(yīng)盡早轉(zhuǎn)診至有診斷及治療能力的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。共識(shí)推薦4：膽道閉鎖是嬰兒膽汁淤積癥的最常見(jiàn)病因，對(duì)黃疸合并糞便顏色淺淡的嬰兒應(yīng)盡早轉(zhuǎn)診至有診斷及治療能力的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。2.其他：膽汁黏稠綜合征、膽管囊腫、腫瘤壓迫亦可造成嬰兒的膽道梗阻。（二）遺傳代謝性原因基因檢測(cè)技術(shù)拓展了人類對(duì)遺傳代謝性病因的認(rèn)識(shí)（表1），該類病因占比呈上升趨勢(shì)，具體疾病因種族地區(qū)不同而有較大差異，希特林缺陷病和阿拉杰里綜合征是我國(guó)嬰兒膽汁淤積癥常見(jiàn)的遺傳性病因。1.希特林缺陷?。撼Ｈ旧w隱性遺傳，由SLC25A13基因變異所致。最常見(jiàn)表型為因希特林缺陷導(dǎo)致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥（neonatalintrahepaticcholestasiscausedbycitrindeficiency，NICCD），及時(shí)給予無(wú)乳糖并強(qiáng)化中鏈甘油三酯的配方可快速逆轉(zhuǎn)患兒病情，大多預(yù)后良好。膽汁淤積癥嬰兒若合并圓胖臉、低血糖、低白蛋白、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶顯著高于丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、甲胎蛋白異常升高、凝血功能異常、高血氨等應(yīng)考慮NICCD可能，應(yīng)立即進(jìn)行血氨基酸譜等檢測(cè)并更換為無(wú)乳糖并強(qiáng)化中鏈甘油三酯的配方。2.阿拉杰里綜合征：常染色體顯性遺傳，由JAG1或NOTCH2基因變異所致，極易與膽道閉鎖混淆。除膽汁淤積外，還可有特殊面容（前額突出、深眼窩伴眼距寬、鞍狀或高直鼻梁和尖下頦）、心臟雜音（常見(jiàn)的畸形是肺動(dòng)脈狹窄，也可為法洛四聯(lián)癥、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、間隔缺損或主動(dòng)脈縮窄）、蝶形椎骨、眼部角膜后胚胎環(huán)、腎臟受累（腎臟發(fā)育不良、腎小球系膜脂質(zhì)沉積或腎小管性酸中毒等）等表現(xiàn)。生化檢測(cè)可見(jiàn)血γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（gamma-glutamyltransferase，GGT）明顯升高、血膽固醇升高。肝臟病理表現(xiàn)為小葉間膽管數(shù)量減少或缺乏，但在6月齡以下嬰兒中，其病理表現(xiàn)可能不明顯。膽汁淤積癥嬰兒若有特殊面容、心臟雜音、蝶形椎骨等表現(xiàn)，應(yīng)考慮阿拉杰里綜合征可能。3.家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（familiarintrahepaticcholestasis，F(xiàn)IC）：常染色體隱性遺傳病，分別由ATP8B1（又稱FIC-1型）、ABCB11（又稱FIC-2型）、ABCB4（又稱FIC-3型）、TJP2、NR1H4、MYO5B和USP53等基因變異導(dǎo)致。各型FIC均以黃疸（部分伴瘙癢）為常見(jiàn)表現(xiàn)，同一基因變異可表現(xiàn)為輕重不一的疾病譜。除FIC-3型外，其他基因變異患兒均表現(xiàn)為血GGT不高，總膽汁酸水平升高。此外，不同類型的FIC也可有其他不同表現(xiàn)，例如FIC-1型可有復(fù)發(fā)性胰腺炎、腹瀉、感音神經(jīng)性聽(tīng)力損傷、慢性咳嗽或喘息、甲狀腺功能低下；FIC-2型發(fā)生肝癌的風(fēng)險(xiǎn)較大；FIC-3型多見(jiàn)膽結(jié)石；TJP2和USP53基因病可伴有耳聾等。4.先天性膽汁酸合成缺陷（congenitalbileacidsyntheticdefect，CBAS）：膽固醇合成膽汁酸過(guò)程中的酶缺陷所致的遺傳性疾病，多為常染色體隱性遺傳，可在新生兒期引起膽汁淤積或在兒童期和成人期引起進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。CBAS引起的嬰兒膽汁淤積血GGT和總膽汁酸水平通常正常。多數(shù)CBAS患兒可通過(guò)口服補(bǔ)充初級(jí)膽汁酸等治療獲得良好效果，延誤治療常導(dǎo)致肝衰竭。共識(shí)推薦7：與膽汁淤積不相稱的低GGT多考慮遺傳性疾病。其中血總膽汁酸明顯升高者考慮FIC，血總膽汁酸無(wú)明顯升高者考慮CBAS。5.內(nèi)分泌疾病：甲狀腺功能低下可引起黃疸；全垂體功能低下可以表現(xiàn)為嚴(yán)重膽汁淤積伴低血糖，早期其他表現(xiàn)可不明顯。6.其他：包括脂質(zhì)代謝障礙（尼曼-匹克病、Wolman病、戈謝病等）、線粒體疾?。杀憩F(xiàn)為低血糖、酸中毒、血乳酸水平升高、血乳酸丙酮酸摩爾比>20以及肌酸激酶升高等）、氨基酸代謝異常（如酪氨酸血癥）、碳水化合物代謝異常（如半乳糖血癥）、囊性纖維化、多關(guān)節(jié)攣縮-腎功能不全-膽汁淤積綜合征、α-1抗胰蛋白酶缺乏癥、染色體異常等。鈉離子-牛磺膽酸共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium-taurocholatecotransportingpolypeptide，NTCP）缺陷是由SLC10A1基因變異引起，為常染色體隱性遺傳，在我國(guó)相對(duì)多見(jiàn)。表現(xiàn)為持續(xù)性血清總膽汁酸升高，而其他肝功能指標(biāo)多正常，部分患兒有嬰兒期暫時(shí)性膽汁淤積癥，多無(wú)需特殊治療。（三）感染性原因細(xì)菌、病毒和原蟲(chóng)感染均可能導(dǎo)致膽汁淤積。常見(jiàn)的感染性病因包括巨細(xì)胞病毒、弓形蟲(chóng)、風(fēng)疹病毒、單純皰疹病毒和梅毒螺旋體感染等。不太常見(jiàn)的病因包括?？刹《?、腺病毒和細(xì)小病毒B19感染。巨細(xì)胞病毒感染在我國(guó)嬰兒膽汁淤積癥病因方面的重要性曾經(jīng)被夸大，應(yīng)結(jié)合宿主特點(diǎn)（例如早產(chǎn)兒、低出生體重兒）和癥狀特點(diǎn)（除膽汁淤積外，是否合并血小板減少性紫癜、聽(tīng)力受損、小頭畸形、腦室周?chē)}化、間質(zhì)性肺炎等）進(jìn)行綜合判斷。泌尿系感染或膿毒癥可導(dǎo)致膽汁淤積。例如在大腸埃希菌引起的尿路感染患兒中，黃疸可能是其唯一的起病體征。感染是嬰兒膽汁淤積癥的常見(jiàn)病因之一。巨細(xì)胞病毒感染應(yīng)結(jié)合宿主特點(diǎn)和癥狀特點(diǎn)進(jìn)行綜合評(píng)判。泌尿系感染或膿毒癥引起的嬰兒膽汁淤積癥，應(yīng)盡早識(shí)別并及時(shí)治療。（四）藥物-中毒性原因最常見(jiàn)為腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)肝病，在有早產(chǎn)和（或）腸切除使用全腸外營(yíng)養(yǎng)病史的嬰兒中尤為常見(jiàn)。腸外營(yíng)養(yǎng)相關(guān)肝病與全腸外營(yíng)養(yǎng)的持續(xù)時(shí)間成正比。在停用腸外營(yíng)養(yǎng)后，大多可逐漸恢復(fù)。（五）特發(fā)性嬰兒膽汁淤積通過(guò)全面評(píng)估仍無(wú)法明確病因的膽汁淤積。為排除性診斷，隨著診斷技術(shù)的不斷進(jìn)步和對(duì)其他特定病因的識(shí)別，該病因的占比將會(huì)逐漸下降。2022年10月28日886
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侯靈彤主任醫(yī)師 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院(青島) 產(chǎn)科 昨天一位妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的孕婦經(jīng)過(guò)治療效果不好，于34周剖宮產(chǎn)。今天學(xué)習(xí)一下該病的診治要點(diǎn)。 1、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是一種常見(jiàn)的妊娠期疾??； 2、遺傳、激素和環(huán)境因素是目前認(rèn)為發(fā)病的主要因素，但導(dǎo)致該疾病的機(jī)制尚未完全闡明； 3、 出現(xiàn)在妊娠晚期的瘙癢是最主要的臨床癥狀； 4、分娩后癥狀及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果緩解也是其非常重要的特點(diǎn)； 5、治療的主要目的在于減少母體癥狀和胎兒可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，必要時(shí)需提前終止妊娠2022年12月30日704
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李龍主任醫(yī)師 北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院 小兒外科 進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥是一組常染色體隱性遺傳病，簡(jiǎn)稱PFIC，患者由于基因突變導(dǎo)致的膽汁酸分泌或排泄障礙而形成嚴(yán)重的膽汁淤積性肝病。此病常表現(xiàn)為皮膚黃疸、瘙癢，劇烈瘙癢者由于無(wú)法控制不住的搔抓會(huì)嚴(yán)重影響夜間正常睡眠，全身皮膚呈現(xiàn)搔抓瘢痕甚至苔蘚樣病變，影響患者正常的容貌外觀。 除此之外，患者常常會(huì)因?yàn)樵l(fā)性肝病出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、營(yíng)養(yǎng)不良，身高體重的增長(zhǎng)無(wú)法達(dá)到正常同齡兒水平，部分患者還合并肝外表現(xiàn)如慢性腹瀉、胰腺炎、脂溶性維生素缺乏癥等。如不及時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療，患者常常在10歲之前便進(jìn)展為肝硬化、門(mén)靜脈高壓、肝功能衰竭或肝細(xì)胞癌，最終在青少年期甚至兒童期便死亡。 在發(fā)病初期，由于診斷不明，許多患者家屬選擇使用藥物治療如口服熊去氧膽酸、消膽胺、利福平等，但是現(xiàn)有的國(guó)內(nèi)外報(bào)道顯示，僅有10~50%的患者可以通過(guò)口服藥物在一定程度上減輕膽汁淤積，需要注意的是，即便膽汁淤積通過(guò)藥物得到控制，大部分的患者卻不能輕易脫離藥物治療，需要每日服用1~3頓、一種甚至多種藥物持續(xù)控制癥狀。而如果患者由于長(zhǎng)期的藥物治療無(wú)效而耽誤了最佳治療時(shí)機(jī)，肝臟功能持續(xù)惡化，最終只能接受肝移植治療。 肝臟移植的費(fèi)用十分昂貴，且肝源稀少，常需要利用患者父母的肝臟作為供體肝。肝移植的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高，術(shù)后1年死亡率可達(dá)5~15%，部分患者還會(huì)發(fā)生腎功能衰竭、門(mén)靜脈血栓形成等一系列術(shù)后并發(fā)癥。所有的患者在術(shù)后都需要終生服用抗排斥藥物，許多家庭并不能承受這筆高昂的費(fèi)用。在當(dāng)前，約有75~100%PFIC患者的膽汁淤積能在肝移植術(shù)后得到緩解。但是不同分型的PFIC對(duì)肝臟移植的反應(yīng)不同，對(duì)于1型PFIC患者來(lái)說(shuō)，由于其基因突變不僅僅存在肝臟，還存在小腸、胰臟等內(nèi)臟器官，肝移植并不能解決其他內(nèi)臟器官基因突變的問(wèn)題，比如許多1型患者在術(shù)后出現(xiàn)慢性難治性的劇烈腹瀉，正是因?yàn)槠淠c道不能承受移植肝正常的膽汁分泌排泄，在肝移植術(shù)后早期就會(huì)出現(xiàn)不可控制的腹瀉。而對(duì)于2型PFIC患者來(lái)說(shuō)，術(shù)后更容易出現(xiàn)膽汁淤積復(fù)發(fā)，治療難度大，可迅速導(dǎo)致肝移植失敗，使得患者恢復(fù)至原發(fā)病狀態(tài)，需要二次肝移植，并且由于首次肝移植導(dǎo)致內(nèi)臟器官解剖位置的改變，二次肝移植的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)必然升高。國(guó)內(nèi)外報(bào)道顯示，肝移植的術(shù)后死亡率和復(fù)發(fā)率均要高于非移植性的外科手術(shù)治療方法。 非移植性外科手術(shù)治療方法是一類有效的治療PFIC的方法，我院首次在國(guó)際上提出使用膽囊結(jié)腸吻合術(shù)治療PFIC，是國(guó)際上使用非移植性外科療法治療PFIC患者最多、經(jīng)驗(yàn)最成熟的醫(yī)療中心?？偨Y(jié)過(guò)去20年的治療經(jīng)驗(yàn)，約89.2%的非肝硬化患者在術(shù)后1年內(nèi)膽汁淤積得到完全緩解，約82.9%的非肝硬化患者在術(shù)后2年內(nèi)無(wú)需肝移植，在長(zhǎng)期的跟蹤隨訪中，83.3%的患者不僅膽汁淤積得到緩解且無(wú)需服用任何利膽藥物控制癥狀，完全擺脫藥物治療?；颊唿S疸、瘙癢完全消失，皮膚苔蘚樣病變消失，肝功能好轉(zhuǎn)，所有指標(biāo)降至正常范圍，肝纖維化好轉(zhuǎn)，身高、體重等生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)追趕上正常同齡兒水平，生活質(zhì)量得到大大提升，患者可正常入學(xué)、與同齡人進(jìn)行正常的社交活動(dòng)。 在膽囊結(jié)腸吻合術(shù)后有幾點(diǎn)因素可導(dǎo)致膽汁淤積復(fù)發(fā)： 1）患者本身存在的肝纖維化——肝纖維化的形成會(huì)明顯地影響手術(shù)效果，PFIC患者發(fā)生肝纖維化的最早年齡為10月，發(fā)生肝硬化的最早年齡為1歲，所以PFIC患者應(yīng)在肝纖維化尤其是重度肝纖維化形成前便行手術(shù)治療，提高手術(shù)療效，我院推薦手術(shù)年齡是1歲前。越早進(jìn)行手術(shù)治療，肝纖維化發(fā)生的幾率越小，術(shù)后膽汁淤積得到緩解的成功率越高，最終避免肝移植或死亡的發(fā)生。 2）便秘的發(fā)生——由于膽囊結(jié)腸吻合術(shù)將膽汁直接通過(guò)結(jié)腸將膽汁排出體外，所以大便的通暢十分重要，如果術(shù)后大便不能順利排出，將會(huì)導(dǎo)致膽汁不能順利地通過(guò)結(jié)腸排泄，從而導(dǎo)致復(fù)發(fā)。因此，患者家屬應(yīng)在術(shù)后緊密關(guān)注大便的變化，如果大便出現(xiàn)干結(jié)或者排便頻率減少，應(yīng)該及時(shí)使用開(kāi)塞露和口服緩瀉劑促進(jìn)排便。每日2~3次的排便頻率是最優(yōu)的排便頻率，可有效地促進(jìn)膽汁排泄。 3）膽囊管狹窄的存在——如膽囊管存在狹窄，膽汁排泄不暢，患者必然出現(xiàn)復(fù)發(fā)，藥物治療是無(wú)法解決這一問(wèn)題的，必須行二次膽囊結(jié)腸吻合術(shù)治療，擴(kuò)大膽囊管，促進(jìn)膽汁分流率的改善，提高膽汁淤積緩解的成功率。 4）術(shù)后如出現(xiàn)復(fù)發(fā)，應(yīng)在復(fù)發(fā)早期便識(shí)別出病因，并進(jìn)行相應(yīng)治療，方可早日達(dá)到膽汁淤積完全緩解。由于此病及手術(shù)的特殊性，復(fù)發(fā)原因的判斷對(duì)于患者家屬或所在當(dāng)?shù)蒯t(yī)療機(jī)構(gòu)來(lái)說(shuō)是困難的，應(yīng)及時(shí)聯(lián)系我院的醫(yī)生，至我院進(jìn)行相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查和結(jié)腸鏡檢查，以明確復(fù)發(fā)病因，選擇最佳的治療方法。如能及時(shí)發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的病因，遵守醫(yī)囑進(jìn)行針對(duì)性治療，所有的患者都可以在長(zhǎng)期的生活中依賴自己的肝臟存活，且其中83.3%患者可永久擺脫藥物治療，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于國(guó)際上同類型手術(shù)9.1~50%的藥物擺脫率。 膽囊結(jié)腸吻合術(shù)是治療PFIC的有效方法，一方面此療法的治療療效遠(yuǎn)高于藥物治療，且在術(shù)后可完全擺脫藥物的使用，達(dá)到無(wú)需藥物治療的完全膽汁淤積緩解；另一方面此療法相對(duì)于肝移植費(fèi)用明顯減少、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)明顯降低、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生明顯降低，且術(shù)后無(wú)需特殊護(hù)理，減輕患者及家庭的負(fù)擔(dān)。我院推薦PFIC患者選用該療法作為首選的治療方法，在1歲前、肝臟未發(fā)生肝纖維化前行手術(shù)治療，可取得良好的遠(yuǎn)期預(yù)后。2021年05月26日3996
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漆洪波主任醫(yī)師 重醫(yī)大附一院 產(chǎn)科 作者：楊歡、漆洪波 單位：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院產(chǎn)科 摘要 1. 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是一種常見(jiàn)的妊娠期疾病； 2. 遺傳、激素和環(huán)境因素是目前認(rèn)為發(fā)病的主要因素，但導(dǎo)致該疾病的機(jī)制尚未完全闡明； 3. 出現(xiàn)在妊娠晚期的瘙癢是最主要的臨床癥狀； 4. 分娩后癥狀及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果緩解也是其非常重要的特點(diǎn)； 5.治療的主要目的在于減少母體癥狀和胎兒可能出現(xiàn)的并發(fā)癥，必要時(shí)需提前終止妊娠。 一、妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的定義 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥 intrahepaticcholestasis of pregnancy, ICP是妊娠中、晚期特有的并發(fā)癥，臨床上以皮膚瘙癢和膽酸髙值為特征，主要危害胎兒，使圍生兒發(fā)病率和死亡率增高，能增高羊水糞染、產(chǎn)后出血、胎兒窘迫、早產(chǎn)和死產(chǎn)的發(fā)生率。 二、 ICP的病因 圖1 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的病因研究 三、臨床表現(xiàn)與實(shí)驗(yàn)室檢查 圖2 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床表現(xiàn)和風(fēng)險(xiǎn) 四、診斷要點(diǎn) a) 出現(xiàn)其他原因無(wú)法解釋的皮膚瘙癢。 b) 空腹血總膽汁酸升高（≥10 μmol/L可診斷為 ICP）。 c) 膽汁酸水平正常者出現(xiàn)無(wú)法解釋的肝功能異常。 d) 皮膚瘙癢和肝功能異常在產(chǎn)后恢復(fù)正常。 五、治療方式2021年04月23日1896
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付錦華主任醫(yī)師 北京嘉禾婦兒醫(yī)院 婦科 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是妊娠中、晚期特有的一種并發(fā)癥，經(jīng)病原學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，此病具有明顯的種族及地域特點(diǎn)，在我國(guó)，四川、上海的發(fā)病率最高，可達(dá)12%。此病危害對(duì)象主要是胎兒，是造成圍生兒死亡的主要原因之一。此外，目前對(duì)此病的致病機(jī)制及原因尚未明確，且胎兒死亡風(fēng)險(xiǎn)與病情嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)，臨床難以對(duì)死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)。以下對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床表現(xiàn)、診斷方法及治療方法進(jìn)行綜述。 臨床表現(xiàn)及診斷皮膚瘙癢 幾乎是所有妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者的首發(fā)癥狀，在妊娠早期出現(xiàn)少，超過(guò) 80% 患者在妊娠 30 周后出現(xiàn)。此癥狀一般持續(xù) 3 周，也有達(dá)到數(shù)月者，可于分娩后數(shù)小時(shí)或數(shù)日內(nèi)緩解并消失，瘙癢癥狀嚴(yán)重時(shí)甚至?xí)鹗摺⑹秤麥p退、惡心、嘔吐、疲勞等，不利于胎兒的發(fā)育，增加早產(chǎn)、新生兒合并癥等發(fā)生機(jī)率。 黃疸 多在皮膚瘙癢癥狀之后出現(xiàn)，較少部分患者會(huì)同時(shí)發(fā)生瘙癢及黃疸，但于分娩后數(shù)天內(nèi)均可消退。 目前，國(guó)內(nèi)外進(jìn)行妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為: 在妊娠期間出現(xiàn)持續(xù)性皮膚瘙癢癥狀; 實(shí)驗(yàn)室檢查可見(jiàn)血清膽汁酸 、AST、ALT 升高，部分患者有黃疸表現(xiàn)及血清膽紅素升高; 排除其他原因引起的瘙癢、肝功能異常、黃疸等疾病，且若患者嘔吐癥狀明顯，或有血壓明顯升高表現(xiàn)，則考慮是否合并急性子癇前期或脂肪肝。具體可以通過(guò)下面兩種方式進(jìn)行: 實(shí)驗(yàn)室檢查 血清總膽紅素升高，可達(dá)68～88.5 μmol /L( 4～5 mg /dL) ; 血清膽汁酸升高，可為正常的 10 倍; 堿性磷酸酶活性升高; 轉(zhuǎn)氨酶可輕、中度升高。 B 超檢查排除肝外梗阻性黃疸。 致病因素已有研究認(rèn)為該病與遺傳易感性、免疫因素和體內(nèi)雌激素水平增高有關(guān)。 遺傳性因素: 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)病呈明顯的家族性、地域性甚至種族性。不同種族、地區(qū)的發(fā)病率也存在較大差異等，提示妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)病可能和種族、遺傳因素等有關(guān)。 免疫因素: 近些年臨床對(duì)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥與機(jī)體免疫功能紊亂的相關(guān)研究取得一定進(jìn)展。如此類患者血清中抗心磷脂抗體ACA呈異常升高表達(dá)，而ACA是人體免疫識(shí)別過(guò)度和免疫應(yīng)答失調(diào)的結(jié)果，提示妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者存在自身免疫反應(yīng)異常的體征特點(diǎn)。同時(shí)ACA可作用于靶細(xì)胞引起毛細(xì)血管損傷，前列環(huán)素( PGI2) 合成減少和刺激釋放血栓素( TXA2) ，局部PGI2 /TXA2 失衡進(jìn)而導(dǎo)致全身血管張力升高，血液凝血功能亢進(jìn)和器官組織缺血缺氧，是誘發(fā)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的重要原因。 雌激素因素:孕婦妊娠中晚期胎盤(pán)會(huì)大量分泌雌孕激素，而雌激素表達(dá)水平增高能抑制膽管系統(tǒng)的通透性形成，影響竇狀隙流動(dòng)性，導(dǎo)致血液內(nèi)不斷堆積膽汁酸而誘發(fā)高氮酸血癥。同時(shí)，雌孕激素過(guò)度升高會(huì)干擾肝細(xì)胞對(duì)膽鹽的正常攝入、轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝，進(jìn)而引起肝內(nèi)膽汁淤積。臨床流行病學(xué)研究顯示雙胎孕婦妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)生率約是單胎孕婦5～6倍，且尿液中雌激素排泄量也明顯高于單胎，說(shuō)明雌激素和此病發(fā)生存在相關(guān)性。但臨床檢測(cè)顯示部分妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者血/尿雌激素和正常妊娠女性相較無(wú)顯著差異，提示雌激素異常升高可能并不是發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)影響因素，雌激素升高增加妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。 影響機(jī)制機(jī)體內(nèi)膽汁酸水平增高易導(dǎo)致血管痙攣，增加血管阻力，造成血液供給不足，降低氧交換能力，引起胎兒宮內(nèi)窘迫; 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥致使胎兒缺乏將胎盤(pán)產(chǎn)生的大量DHAS( 硫酸脫氫表雄酮) 實(shí)施轉(zhuǎn)換的能力，造成惰性雌三醇難以形成，僅能經(jīng)其他途徑形成具有較大活性的雌二醇，增加早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，產(chǎn)婦難以吸收充足的維生素 K，加上肝臟難以生成充足的凝血因子，導(dǎo)致產(chǎn)婦產(chǎn)后易產(chǎn)生出血癥狀。 檢查方法（1）血清膽汁酸 膽汁酸升高是妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的主要特征，因此進(jìn)行血清膽汁酸檢測(cè)是進(jìn)行妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥診斷的最敏感方法，也是此病診斷的最有價(jià)值指標(biāo)及特異性證據(jù)。因此，血清膽汁酸在進(jìn)行病情嚴(yán)重程度判斷中有重要的參考價(jià)值。 （2）肝功能 門(mén)冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶( AST) 、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶( ALT) 是常用的肝功能指標(biāo)，在反映肝合成、代謝、分泌功能及肝細(xì)胞損傷情況中具有重要意義。在大多數(shù)妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥患者中，會(huì)有 AST、ALT 輕至中度升高，一般改變?yōu)檎５?2 ～ 10 倍，且ALT 的敏感性高于 AST。 （3）血清膽紅素 血清膽紅素升高也是妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的常見(jiàn)表現(xiàn)，且多為直接膽紅素水平升高，與患者的黃疸癥狀具有明顯相關(guān)性。 治療方法因目前尚未明確此病的致病機(jī)制，臨床多以對(duì)癥治療為主。因而，臨床治療的主要目的是改善瘙癢癥狀，降低血膽汁酸水平，恢復(fù)肝功能，同時(shí)需強(qiáng)化對(duì)胎兒宮內(nèi)狀況的監(jiān)控，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)胎兒宮內(nèi)缺氧情況，盡早采取相應(yīng)的應(yīng)對(duì)措施。 01一般處理 在發(fā)病后需適當(dāng)增加臥床休息時(shí)間，盡量行左側(cè)臥位，以通過(guò)調(diào)整體位增加胎盤(pán)血流量，同時(shí)患者間斷吸氧，并給予維生素類、高滲葡萄糖及能量合劑，以在達(dá)到保肝效果的同時(shí)增強(qiáng)胎兒對(duì)缺氧環(huán)境的耐受性。此外，在患者妊娠期間，需定期對(duì)患者血膽汁酸、肝功能、膽紅素等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，以及時(shí)了解胎兒情況，為臨床采取合適的治療干預(yù)措施提供指導(dǎo)。 02 藥物治療 （1）丁二磺酸腺苷蛋氨酸（思美泰） 丁二磺酸腺苷蛋氨酸是應(yīng)用于治療多種原因引起的肝內(nèi)膽汁淤積癥的特效藥物，也是進(jìn)行妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療的首選藥物。丁二磺酸腺苷蛋氨酸是一種存在于人體所有體液、組織中的生理活性分子，作為甲基供體的前體參與人體內(nèi)多種重要生化反應(yīng)。在肝內(nèi)，丁二磺酸腺苷蛋氨酸可促使質(zhì)膜磷脂甲基化，從而起到調(diào)節(jié)肝臟細(xì)胞膜的流動(dòng)性的作用; 在解毒過(guò)程中，丁二磺酸腺苷蛋氨酸能通過(guò)轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)促使硫化產(chǎn)物的合成。因此，只要肝內(nèi)丁二磺酸腺苷蛋氨酸生物利用度處于正常范圍，則其相關(guān)反應(yīng)、作用可有效防止肝內(nèi)膽汁淤積的發(fā)生。在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥，應(yīng)用此藥可通過(guò)補(bǔ)充丁二磺酸腺苷蛋氨酸起到預(yù)防雌激素升高引起膽汁淤積的作用，改善臨床癥狀，延緩疾病發(fā)展。 （2）熊去氧膽汁酸 在醫(yī)學(xué)上，熊去氧膽汁酸主要用于增加膽汁酸分泌，是用于妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療的一線藥物。熊去氧膽汁酸服用后通過(guò)被動(dòng)擴(kuò)散而迅速吸收，回腸是吸收最有效部位，且生物利用度達(dá)到 90%。此藥經(jīng)回腸吸收后能抑制腸道對(duì)疏水性膽汁酸重吸收，從而降低膽汁酸水平，改善胎兒發(fā)育環(huán)境，延長(zhǎng)胎齡，降低胎兒早產(chǎn)幾率。經(jīng)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，口服熊去氧膽汁酸治療后，患者瘙癢癥狀及其他生化指標(biāo)均得到明顯改善，進(jìn)一步證明此藥在妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥治療中的顯著作用。 （3）地塞米松 地塞米松是一種人工合成的皮質(zhì)類固醇，具有良好的藥物安全性，實(shí)驗(yàn)證明在孕婦中使用不會(huì)產(chǎn)生生殖毒性，對(duì)胎兒無(wú)不良影響。此藥可誘導(dǎo)酶活性，能減少胎兒腎上腺脫氫表雄酮的分泌量，促使雌激素分泌量降低，從而避免膽汁淤積，促使瘙癢癥狀緩解或消失; 此外，地塞米松還可促進(jìn)胎肺成熟，避免胎兒早產(chǎn)或發(fā)生呼吸窘迫綜合征。 （4）苯巴比妥 苯巴比妥為長(zhǎng)效巴比妥類藥物，其具有較良好肝藥酶誘導(dǎo)作用，可促使肝臟藥物代謝酶活性增高，并產(chǎn)生細(xì)胞素 P450，從而促使膽汁流量增加，以徹底減輕瘙癢癥狀。 （5）中醫(yī)藥 臨床治療當(dāng)滋陰養(yǎng)血、清熱利濕。有學(xué)者認(rèn)為 五靈丸聯(lián)合注射用丁二磺酸丁二磺酸腺苷蛋氨酸治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥具有較好的臨床療效，能顯著改善患者的臨床癥狀和肝功能指標(biāo)，具有一定的臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。 （6）丁二磺酸丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合地塞米松治療 近年來(lái)研究報(bào)道顯示炎癥因子參與妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積發(fā)生、發(fā)展。IL-12是一種多功能免疫調(diào)節(jié)因子，又為自然殺傷細(xì)胞刺激因子或者細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞成熟因子，具有介導(dǎo)細(xì)胞毒性反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤壞死因子－α、干擾素－γ等分泌，協(xié)同發(fā)揮免疫炎性作用，在多種疾病發(fā)病機(jī)制中具有重要地位。IL-4屬一種Th2細(xì)胞，具有促進(jìn)體液免疫作用，研究報(bào)道顯示妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積患者血清IL-4水平明顯降低。研究結(jié)果表明，丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合地塞米松可降低IL-12水平和提高IL-4水平?；颊吲R床療效明顯，且能夠減輕炎癥反應(yīng)及改善患者肝功能。 （7）低分子肝素 治療妊娠期膽汁淤積的機(jī)制為：補(bǔ)充內(nèi)源性肝素的不足，增加體內(nèi)肝素水平，改善血液高凝狀態(tài)，增加胎盤(pán)的血液灌注量，促進(jìn)胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育；LMWH自身的生物學(xué)活性，可減少膽汁黏稠度，促進(jìn)膽汁排泄，清除膽紅素，有效改善肝臟微循環(huán)，降低產(chǎn)后出血的發(fā)生率；ICP患者常合并抗心磷脂抗體（ACA）陽(yáng)性，肝細(xì)胞、肝膽管內(nèi)皮細(xì)胞可能受到ACA攻擊，發(fā)生肝內(nèi)血液緩慢，肝細(xì)胞功能降低，從而導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積。LMWH為帶有負(fù)電荷的多糖，可與肝細(xì)胞表面受體結(jié)合，阻斷免疫反應(yīng)，避免了對(duì)肝細(xì)胞的過(guò)度刺激。 03 產(chǎn)科處理 （1）產(chǎn)前監(jiān)護(hù) 研究發(fā)現(xiàn)，胎兒宮內(nèi)缺氧是致使胎兒死亡的重要原因。因此，從孕 34 周開(kāi)始，需每周進(jìn)行無(wú)刺激胎心監(jiān)護(hù)試驗(yàn)，必要時(shí)針對(duì)胎兒進(jìn)行生物物理評(píng)分，以盡早發(fā)現(xiàn)胎兒隱性缺氧; 同時(shí)監(jiān)測(cè)每日胎動(dòng)情況，若 ＜ 20 次/d，應(yīng)警惕胎兒宮內(nèi)窘迫; 此外，定期進(jìn)行超聲檢查，以對(duì)宮內(nèi)羊水情況進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以免發(fā)生羊水過(guò)少。 （2）適時(shí)終止妊娠 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥主要危害胎兒，極易引起圍生兒合并癥及死亡。因此，適時(shí)終止妊娠是減少疾病對(duì)胎兒影響的有效手段。臨床要求，胎齡達(dá) 36 周孕婦出現(xiàn)黃疸、胎兒宮內(nèi)窘迫、胎盤(pán)功能明顯減退等情況發(fā)生均應(yīng)終止妊娠。此外，陰道分娩時(shí)間較長(zhǎng)，會(huì)加重胎兒缺氧，導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥或死亡，故應(yīng)該以剖宮產(chǎn)為宜，以縮短分娩時(shí)間，及時(shí)解除胎兒缺氧情況，挽救胎兒生命。 病例分享閆女士，31歲， 病史：2015年種植失敗1次。 2016年9月ICSI孕50天+有芽有心稽留流產(chǎn)。 2018年10月ICSI孕50天+有芽有心稽留流產(chǎn)。 于2019年7月8日孕29天就診。LMP:2019-06-10，2019-06-26種植凍胚2枚。 孕后異常結(jié)果：R↓ CD19↑ IgA↑ IgG↑ HCY↑ VD↓ PSPT↑ NKDX↑ C3↓ ATG↑ ATPO↑ ATM↑ TBA↑ 診斷：早孕（雙胎），復(fù)發(fā)性流產(chǎn)，血栓前狀態(tài)，免疫異常，高同型半胱氨酸血癥，非典型抗磷脂綜合征，橋本甲狀腺炎 孕期用藥：貝米，環(huán)孢素，潑尼松，粒細(xì)胞集落刺激因子，羥氯喹，免疫球蛋白，丁二磺酸腺苷蛋氨酸，熊去氧膽酸，阿拓莫蘭針，門(mén)冬氨酸鉀鎂等。 妊娠結(jié)局：患者于2020年01月26日，孕33W剖宮產(chǎn)：大寶3.5斤，二寶3.8斤，評(píng)分9分，均身體健康。 小結(jié)：妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥是妊娠中晚期特有疾病，此患者早孕期就出現(xiàn)膽汁酸異常，因此，及早發(fā)現(xiàn)、診斷、治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥，對(duì)改善妊娠結(jié)局具有重要意義。另外在妊娠期間，需加強(qiáng)產(chǎn)前監(jiān)護(hù)，并適時(shí)終止妊娠，以在最大程度上改善妊娠結(jié)局。 參考文獻(xiàn)： 黃淑健，何健菁 丁二磺酸腺苷蛋氨酸與地塞米松聯(lián)合對(duì) 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積患者療效觀察及 對(duì)患者炎癥因子和肝功能影響 中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志.[J]．2018,33（6）:1005-3697 陸佳紅，張薏，洪敏，等． 100 例妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥妊娠結(jié)局的臨床分析［J］．浙江臨床醫(yī)學(xué)，2017，19 ( 4) : 709 － 711． Wikstrm SE，Marschall HU，Ludvigsson JF，et al． Intrahepatic cholestasis of pregnancy and associated adverse pregnancy and fetaloutcomes: a 12-year population-based cohort study［J］． Bjog An International Journal of Obstetrics ＆ Gynaecology，2013，120 ( 6) :717 － 723． 孫彩萍，張珂，王倩，等． 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)病危險(xiǎn)因素及其對(duì)妊娠結(jié)局的影響分析［J］． 中華全科醫(yī)學(xué)，2017，15( 7) :1130 － 1132． 馬玉琴，李亞琴，李美琴． 丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯(lián)合茵梔黃治療妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥的臨床研究［J］． 肝臟，2017，22( 11) : 1064 －1066．健，2017，32( 8) : 1646 － 1648． Ｒeyes H． Sulfated progesterone metabolites in the pathogenesis ofintrahepatic 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關(guān)海蘭醫(yī)生的科普號(hào)
關(guān)海蘭 主任醫(yī)師
醫(yī)生集團(tuán)-廣東
線上診療科
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林翊君醫(yī)生的科普號(hào)
林翊君 主治醫(yī)師
福建省婦幼保健院
小兒科
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陳潔醫(yī)生的科普號(hào)
陳潔 副主任醫(yī)師
溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院
產(chǎn)科
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