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方志鴻主任醫(yī)師 廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院 血液內(nèi)科 骨髓瘤的病因目前尚不清楚，但可能與以下危險因素有關(guān)： （1） 遺傳因素：黑人骨髓瘤的發(fā)病率是白人的2倍。此外，骨髓瘤也可以是乳腺癌、家族性黑色素瘤等癌家族綜合征譜系中的一種。這些家族可同時高發(fā)包括骨髓瘤、淋巴瘤、白血病等在內(nèi)的其他類型腫瘤。（2） 職業(yè)環(huán)境：有多項研究長期了解骨髓瘤與特殊職業(yè)環(huán)境之間的關(guān)系，如農(nóng)民、鋼鐵工人、橡膠工人、油漆工人、長期接觸染發(fā)劑等，但均未發(fā)現(xiàn)這些職業(yè)與骨髓瘤有明確關(guān)系。意大利和挪威普查結(jié)果顯示骨髓瘤和種植使用農(nóng)藥、殺蟲劑可能有關(guān)，但也有國家調(diào)查顯示與接觸殺蟲劑卻無顯著關(guān)聯(lián)。大家可能還比較關(guān)注苯與骨髓瘤有沒有關(guān)系，苯被確定與白血病發(fā)生有關(guān)，但目前尚無科學(xué)的證據(jù)證實苯與骨髓瘤的發(fā)生有關(guān)。（3） 吸煙：目前尚沒有確鑿的證據(jù)證明吸煙與骨髓瘤有關(guān)，已有很多研究顯示吸煙者中骨髓瘤的發(fā)病率并未增加。（4） 肥胖、飲食和飲酒：多項針對肥胖者的研究觀察，顯示肥胖者患骨髓瘤的風(fēng)險為非肥胖者的1.5-2倍。還有研究顯示，較多攝入魚類脂肪者患骨髓瘤的風(fēng)險更低（優(yōu)勢比為0.64：1），經(jīng)常補充維生素C人群發(fā)病率較低（優(yōu)勢比為0.6:1）。但酒精的攝入與骨髓瘤并無明顯關(guān)聯(lián)。（5） 輻射：骨髓在接受0.5Gy以上劑量的輻射后，發(fā)生骨髓瘤的風(fēng)險增加3倍，這種風(fēng)險一般在20年以后才開始顯現(xiàn)。日本廣島、長崎原子彈爆炸后，幸存者中骨髓瘤的發(fā)病率有明顯增加。（6） 慢性抗原刺激：許多研究都曾涉及細菌、病毒和很多抗原刺激，包括自身抗原與骨髓瘤發(fā)生的關(guān)系，但結(jié)論并不一致。但有研究認為骨髓瘤與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)，骨髓瘤患者一級親屬類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生明顯增高。（7）感染因素：盡管骨髓瘤未被定義為艾滋病相關(guān)性腫瘤，但一些大型調(diào)查研究顯示，在艾滋病患者骨髓瘤的發(fā)病率顯著增加。2016年04月23日
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吳學(xué)賓主任醫(yī)師 世紀壇醫(yī)院 血液內(nèi)科 在我們的日常生活中，幾乎每一個人都有過“骨痛”的經(jīng)歷，腰痛、胸痛、背痛、腿痛等等，或輕或重，時間或長或短，有自行緩解的，也有經(jīng)過醫(yī)生治療而緩解的。這些疼痛絕大多數(shù)都是良性過程，但有一種骨痛卻是我們不容忽視的，那就是多發(fā)性骨髓瘤引起的骨骼疼痛。多發(fā)性骨髓瘤是一種什么樣的疾??？這種疾病為什么會引起骨痛？這種疾病又有什么特點？我們普通人群如何提高對這種疾病的認識？多發(fā)性骨髓瘤是一種起源于漿細胞的惡性血液系統(tǒng)疾病，從發(fā)病的情況來看，有3個基本特點，一是起病有一個相對較緩的過程；二是普通人群發(fā)病率比較低，大約占所有惡性腫瘤疾病的1%，血液系統(tǒng)腫瘤的10%左右。人群年發(fā)病率在歐美國家約為4/10萬，我們國家的發(fā)病率明顯低于歐美各國，大約為0.8~1/10萬。三是本病發(fā)病年齡較高，平均發(fā)病年齡55歲左右，90%以上都大于40歲，小于40歲者僅約1~3%，發(fā)病年齡高峰在歐美國家為60~80歲，我們國家為45~57歲，我們國家多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病年齡與歐美國家相比較明顯提前。上海報告的最低年齡是14歲，北京協(xié)和醫(yī)院的是30歲，北京朝陽醫(yī)院為28歲，我院最低的年齡是31歲。隨著年齡的增加，發(fā)病率也逐漸增加，美國統(tǒng)計的不同年齡階段發(fā)病率的情況是：45~49歲年齡組為3/10萬，70~74歲年齡組為27/10萬，80~84歲年齡組為41/10萬。近年來，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率有上升的趨勢，可能和診斷水平的提高，人群老齡化有關(guān)。正常人的免疫功能包括細胞免疫和體液免疫，簡單地說，細胞免疫通過T淋巴細胞分泌各種細胞因子或輔助B淋巴細胞而完成，體液免疫則是通過B淋巴細胞產(chǎn)生免疫球蛋白而完成。我們已經(jīng)知道免疫球蛋白共有5種，分別被命名為IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，它們在機體清除病原體、腫瘤監(jiān)控和平衡機體正常免疫功能等諸多方面都具有極其重要的作用。漿細胞作為B淋巴細胞的終末細胞，具有合成和分泌免疫球蛋白的功能，形態(tài)學(xué)上最早可辨認的分泌免疫球蛋白的細胞就是原始漿細胞。一株（一個）B細胞接受一種抗原刺激后，增生、分化、成熟為一組漿細胞（屬于一個克?。?，此克隆漿細胞只能合成一種與該抗原起反應(yīng)的抗體（單克隆抗體）。因此，當(dāng)漿細胞發(fā)生克隆性惡性病變的時候，機體就會產(chǎn)生大量的惡性漿細胞，正常的骨髓就會被惡性的漿細胞取代，隨之產(chǎn)生大量的異常的單克隆免疫球蛋白和骨質(zhì)的破壞，造成相應(yīng)的臨床癥狀和體征，多發(fā)性骨髓瘤也就發(fā)生了。要了解多發(fā)性骨髓瘤，就應(yīng)當(dāng)先了解M蛋白。何為M蛋白呢？它又是如何產(chǎn)生的？在多發(fā)性骨髓瘤中又具有什么意義呢？當(dāng)漿細胞發(fā)生惡性病變時，往往是一株漿細胞前體細胞發(fā)生惡變，此株惡變細胞無節(jié)制地增生形成數(shù)目巨大的單克隆細胞群，其他成千上萬株漿細胞的正常增生受到抑制。同時，血清中出現(xiàn)上述單克隆細胞群所分泌的大量結(jié)構(gòu)均一的免疫球蛋白或其多肽鏈亞單位，稱為單克隆免疫球蛋白，又稱M蛋白（Monoclonal protein），而其他正常免疫球蛋白常常減少。M蛋白在血清蛋白醋酸纖維薄膜電泳上表現(xiàn)為一窄底高峰，對M蛋白的檢測，也是我們臨床上診斷和隨訪多發(fā)性骨髓瘤的主要指標之一。是什么原因?qū)е挛覀冋Ｈ巳夯级喟l(fā)性骨髓瘤呢？目前，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病原因尚不清除，其可能的危險因素大概有以下幾種。⑴年齡因素，年齡可能是多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病最有意義的危險因素。本病在40歲以下人群中發(fā)病罕見，但為什么多發(fā)性骨髓瘤會隨著年齡的增加發(fā)病率會明顯增多呢，其原因仍不明確。⑵輻射接觸，有學(xué)者總結(jié)日本廣島、長崎原子彈爆炸幸存者在1950~1976年間，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率明顯增加；但另有學(xué)者在1986年重新分析評估了所有既往病例否定了放射接觸與多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率相關(guān)的結(jié)論。另外，與放射相關(guān)的職業(yè)工作者、診斷和治療性X線接觸以及核工業(yè)工作者也存在風(fēng)險，但一項對27000例中國X線診斷工作者的研究顯示，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病風(fēng)險在有30年工齡的X線工作者較非X線接觸的其他醫(yī)學(xué)工作者中并未增加。⑶職業(yè)及環(huán)境因素，有資料顯示從事農(nóng)業(yè)工作者（特別是農(nóng)夫）患多發(fā)性骨髓瘤的風(fēng)險明顯增加，這可能和接觸粉塵、黃曲霉素、某些人畜共患病毒、農(nóng)用化學(xué)劑、殺蟲劑等有關(guān)；但也有持相反觀點者。其他如重金屬、苯及其他化學(xué)物質(zhì)、石油及燃料燃燒、染發(fā)等也有增加患多發(fā)性骨髓瘤的風(fēng)險性。⑷非職業(yè)性暴露，藥品如某些鎮(zhèn)靜劑、興奮劑、抗生素等可能與多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，甚至有人認為吸煙喝酒也與多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病風(fēng)險相關(guān)，但也有否定者。⑸家族和遺傳因素，不同民族、人種的多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病率是不同的，美國黑人的發(fā)病率是白人的2倍；日本人、中國人的多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率最低，即便是移民到歐美國家的日本人和中國人，仍長期保持著低水平的發(fā)病率。在有多發(fā)性骨髓瘤病史的患者一級親屬中，多發(fā)性骨髓瘤的風(fēng)險呈3~6倍增加，雖然多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生具有家族性，也有一些遺傳性標志的研究，但還沒有結(jié)論性證據(jù)表明多發(fā)性骨髓瘤是一種遺傳性疾病。⑹慢性抗原刺激與免疫功能紊亂，對免疫系統(tǒng)的反復(fù)或慢性抗原刺激可能會誘發(fā)多發(fā)性骨髓瘤。某些基礎(chǔ)性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率要增加2倍，一些病毒性感染如皰疹病毒，艾滋病毒等感染的患者，多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病風(fēng)險也會增加。⑺社會經(jīng)濟狀況，曾有人認為，在生活水平較高的地區(qū)多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率亦較高，但目前已遭否認。美國黑人家庭多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病率并不能以家庭環(huán)境、經(jīng)濟收入狀況來解釋；近來人們普遍認為生活水平較低的人群由于生活環(huán)境比較惡劣、危險因素接觸較多或相對容易而成為易感人群。由于多發(fā)性骨髓瘤是漿細胞的惡性克隆性增殖，產(chǎn)生異常的單克隆免疫球蛋白，因此，其主要表現(xiàn)為骨髓瘤細胞的增生、浸潤和破壞骨組織以及骨髓外的其他組織，出現(xiàn)骨痛、骨折、貧血、出血和大量單克隆免疫球蛋白導(dǎo)致的感染、腎臟病變等。骨痛，常常是多發(fā)性骨髓瘤的首發(fā)癥狀，也是本病的最主要癥狀之一。大約有2/3的病人在就診時具有此癥狀。國內(nèi)資料統(tǒng)計顯示，以骨痛為首發(fā)癥狀者占55.2%~73.9%。這種骨痛無特異性，輕重程度不一，早期的骨痛常常是輕度的、暫時的，可為游走性或間歇性，因此，在疾病的早期不少患者被誤診為風(fēng)濕癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肋軟骨炎、骨質(zhì)增生、椎間盤突出、骨質(zhì)疏松癥、腰扭傷、骨結(jié)核等等，不少病人初始并不到血液科就診，而是到骨科等其他科室就診，隨著疾病的進展，骨痛可變?yōu)槌掷m(xù)性、劇烈性，甚至發(fā)生病理性骨折等。骨痛是由于多發(fā)性骨髓瘤導(dǎo)致的溶骨性病變所致，是多發(fā)性骨髓瘤的重要特征之一。為什么多發(fā)性骨髓瘤會造成如此嚴重的溶骨病變而且在疾病之初就存在？目前的機制并不是十分清楚。腫瘤細胞對骨質(zhì)的直接侵蝕并不是主要的原因。目前多數(shù)觀點認為是由于腫瘤細胞分泌的一些細胞因子激活了破骨細胞所致。其中比較重要的細胞因子是破骨細胞激活因子（OAF），而OAF的活性卻需經(jīng)過其他一些細胞因子的介導(dǎo)，如白介素1β（IL-1β），淋巴細胞毒素、腫瘤壞死因子β（TNFβ）、白介素6（IL-6）等。這些細胞因子能夠 激活破骨細胞，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)破壞。這些復(fù)雜的生物學(xué)機制，尚需要我們的科學(xué)工作者進一步深入研究，逐步揭示其奧秘。那么，多發(fā)性骨髓瘤引起的骨痛究竟能不能得到普通人群比較早期的警覺呢？根據(jù)多發(fā)性骨髓瘤發(fā)病的基本機制，根據(jù)我個人的經(jīng)驗提出有以下幾種骨痛的特點或與骨痛相關(guān)的臨床情況可供參考。⑴骨痛的部位，由于骨髓瘤細胞最初侵犯的是骨髓造血組織，因此，在造血豐富的骨髓組織內(nèi)骨髓瘤的細胞就多，骨組織破壞就嚴重，骨痛就容易發(fā)生，這些骨組織主要包括椎體、骨盆、肋骨、顱骨、肩胛骨等扁平骨組織，所以，多發(fā)性骨髓瘤的骨痛多發(fā)生在此處。⑵由于骨髓瘤細胞是隨骨髓呈彌漫性侵犯，由此而導(dǎo)致的骨損害是廣泛的，所以骨痛可能不是單一的而是多處地方都會產(chǎn)生骨痛，或開始骨痛是一處，逐漸地變?yōu)槎嗵幑峭?。有資料顯示多發(fā)性骨髓瘤患者的骨病發(fā)生在單部位者約為18.06%，多部位（大于2處）者為81.94%。⑶由于扁平骨骨皮質(zhì)都比較薄，以及骨骼負重或受力等原因，骨痛以腰骶部為最多見，其次為胸肋部，四肢長骨較少。⑷骨痛常常隨運動、負重、變換體位甚至咳嗽等而加重，待稍事休息或體位變換完畢，骨痛可減輕。⑸常規(guī)的對癥治療多無明顯療效，而且某些物理治療如按摩等往往會加重骨痛。⑹骨痛的同時，常常發(fā)生無明顯原因的骨折或輕微用力后也發(fā)生骨折，這種骨折也往往是多發(fā)的。⑺由于多發(fā)性骨髓瘤會產(chǎn)生大量異常的單克隆免疫球蛋白而出現(xiàn)其他臨床表現(xiàn)，如貧血、蛋白尿、感染等，因此，如果骨痛同時伴發(fā)有貧血、感染、腎功能不全等其他臨床表現(xiàn)時，要十分警惕多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)生?？傊?，如果我們出現(xiàn)了不能解釋的骨痛，或骨痛伴有其他不良反應(yīng)時，應(yīng)當(dāng)盡早去看醫(yī)生，讓有經(jīng)驗的醫(yī)生為我們的疾病做出一個正確的診斷。多發(fā)性骨髓瘤的最后確診需要靠骨髓穿刺以及單克隆免疫球蛋白的檢測甚至組織活檢。隨著醫(yī)療技術(shù)的提高，診斷本病并不十分困難，關(guān)鍵是普通人群，甚至是某些非血液科醫(yī)生要對本病提高認識，及時發(fā)現(xiàn)，這樣才能夠及時早期對多發(fā)性骨髓瘤做出正確的診斷。雖然，目前多發(fā)性骨髓瘤尚不能夠根治，自然病程約6~12個月。但隨著醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，新藥新療法的應(yīng)用，使本病的治療取得了巨大的成就。目前，多發(fā)性骨髓瘤的治療手段主要是化學(xué)治療、生物治療、免疫治療、腫瘤的靶向治療和造血干細胞移植治療。初治緩解率可以達到70%~80%以上，5年生存率由28.8%提高到34.7%，10年生存率由11.1%提高到17.4%；中位無事件生存也由原來的18個月提高到現(xiàn)在的34個月，中位長期生存由原來的40個月達到目前的72個月。我院最長生存的患者已達10年以上。所有這些數(shù)據(jù)都顯示，多發(fā)性骨髓瘤并不是一個讓人談虎色變的疾病，只要我們能夠正確地認識它，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療就會取得良好的效果，使病人的生命得以延長，生活質(zhì)量得到提高，甚至最終徹底根治本病。本文系吳學(xué)賓醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請勿轉(zhuǎn)載。2009年04月09日44448
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