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杜鵑主任醫(yī)師 上海長征醫(yī)院 血液病科 多發(fā)性骨髓瘤（MM）作為一種惡性漿細(xì)胞疾病，盡管新藥不斷涌現(xiàn)，但仍無法避免復(fù)發(fā)難治，迫切需要新的治療方法改善預(yù)后。CAR-T細(xì)胞療法是最具代表性的免疫治療，尤其在血液腫瘤領(lǐng)域，大放異彩。目前已有7款CAR-T產(chǎn)品獲得FDA批準(zhǔn)，其中2款靶向BCMA，5款靶向CD19。我國也于2021年批準(zhǔn)了首款CAR-T細(xì)胞療法用于復(fù)發(fā)/難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。在2022年6月5日美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上，上海長征醫(yī)院血液科團(tuán)隊(duì)匯報(bào)了一項(xiàng)關(guān)于BCMA/CD19雙靶向快速CAR-T細(xì)胞療法GC012F用于復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）的多中心首次人體試驗(yàn)的最新結(jié)果（大會摘要號：8005）。杜鵑教授代表團(tuán)隊(duì)會上報(bào)告，引發(fā)廣泛關(guān)注。研究目的及方法該研究旨在評估GC012F在RRMM患者中的有效性和安全性。在開放標(biāo)簽的單臂、多中心2期臨床研究中（NCT04236011;NCT04182581），患者在D-5至D-3采取FC方案清髓后，于D0接受單次GC012F回輸（劑量分組為DL1組：1x105?cells/kg、DL2組：2x105?cells/kg、DL3組：3x105?cells/kg），并隨訪患者直到疾病進(jìn)展。采用IMWG標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評估。研究的主要終點(diǎn)為不良反應(yīng)，次要終點(diǎn)包括回輸后的MRD陰性率、ORR、PFS、OS、DOR以及CAR-T細(xì)胞的藥代動力學(xué)改變。研究結(jié)果研究共納入中國6家研究中心的28例患者，中位年齡57.5歲，中位診斷時間4年，中位治療線數(shù)為5線（范圍，2-9線）。89%為高風(fēng)險(xiǎn)患者（mSMART3.0），29%存在髓外侵犯，36%例患者既往接受過ASCT，96%的患者對PI、IMiD及包含CD38單抗在內(nèi)的3種藥物耐藥，11%的患者存在初治耐藥，86%的患者對末線治療耐藥。回輸后CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增迅速且持續(xù)時間長。擴(kuò)增達(dá)到峰值（Tmax）的中位時間為10天（范圍，8-14天），中位峰值拷貝數(shù)（Cmax）為97,009copies/μgDNA（范圍：16,011-374,346）。數(shù)據(jù)截止時，CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)持續(xù)最長達(dá)793天。在回輸后的前28天中位CAR-T細(xì)胞累積數(shù)（AUC0-28）為553,943copies/μgDNA（范圍：95,886-7,120,348），AUC0-28的幾何均數(shù)為595,465copies/μgDNA（95%CI：414,007-956,613）。截止2022年1月26日，中位隨訪時間為6.3個月（范圍：1.8-29.9）,15例患者仍在持續(xù)隨訪中，9例患者進(jìn)展，1例出組，3例死亡。ORR為89.3%，21例患者（75%）達(dá)到MRD-sCR，85.7%的患者療效≥VGPR，中位DOR尚未達(dá)到。隨訪至1個月、3個月、6個月、12個月時分別有24、21、17、12例患者M(jìn)RD療效可評估，MRD陰性率分別為87.5%、95%、100%和83.3%。DL1、DL2、DL3劑量組分別有2、10、15例患者M(jìn)RD療效可評估，MRD陰性率均為100%。安全性分析顯示：最常見的（≥25%）血液學(xué)相關(guān)治療不良事件（TEAE）包括中性粒細(xì)胞減少（82%）、淋巴細(xì)胞減少（64%）、白細(xì)胞減少（82%）、血小板減少（79%）以及貧血（46%），多數(shù)為≥3級。最常見的（≥25%）非血液學(xué)相關(guān)TEAE包括LDH升高（61%）、低蛋白血癥（46%）、AST升高（43%）、低鉀血癥（64%）、低磷血癥（32%）及低鈣血癥（25%），其中多數(shù)為1/2級。3例患者（11%）為CRS0級，23例患者（82%）發(fā)生1-2級CRS反應(yīng)，2例（7%）出現(xiàn)3級CRS，無患者發(fā)生4/5級CRS反應(yīng)。未觀察到任何級別的ICANS?；剌斨脸霈F(xiàn)CRS的中位時間為6天（范圍：2-10天），CRS的中位持續(xù)時間為3天（范圍：1-8天）。研究者說蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、CD38單抗等藥物的應(yīng)用極大改善了MM的預(yù)后，但仍無法治愈，以CAR-T為代表的免疫治療無疑為MM患者帶來新的希望。截止目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)2個靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品用于RRMM患者的治療，然而單靶點(diǎn)方案仍然存在脫靶及復(fù)發(fā)可能，同時CAR-T的制備速度和時效極大提高CAR-T將來應(yīng)用及提高療效的重要環(huán)節(jié)。GC012F是一種靶向BCMA和CD19的雙靶向快速CAR-T細(xì)胞療法，基于FasT平臺，GC012F制備通常僅需要2-3天極大縮短了制備時間。盡管由于各種原因，本試驗(yàn)入組患者，并未再一周內(nèi)接受回輸。但本研究GC012F療效令人鼓舞。在此次多中心首次人體試驗(yàn)中，中位隨訪時間為6.3個月，中位治療線數(shù)為5線，89%為mSMART3.0標(biāo)準(zhǔn)定義的高風(fēng)險(xiǎn)患者，29%存在髓外侵犯，96%的患者對PI、IMiD及包含CD38單抗在內(nèi)的3種藥物耐藥，11%的患者存在初治耐藥，86%的患者對末線治療耐藥?；颊呓邮蹽C012F回輸后，CAR-T細(xì)胞得到迅速擴(kuò)增且持續(xù)時間長。研究顯示ORR為89.3%，75%達(dá)到CR/sCR，85.7%的患者療效≥VGPR，各劑量組患者M(jìn)RD陰性率均為100%，中位DOR尚未達(dá)到。無論是sCR率還是MRD陰性率，都令人印象深刻。在安全性方面，≥3級不良反應(yīng)的多為血液學(xué)相關(guān)TEAE，僅2例（7%）發(fā)生3級CRS，無患者出現(xiàn)≥4級CRS，整個研究中未發(fā)現(xiàn)任何等級的ICANS，中位CRS持續(xù)時間僅為3天，總體而言安全性良好?？傊?，作為一項(xiàng)雙靶向快速CAR-T細(xì)胞療法，GC012F在RRMM患者中具有良好的有效性和安全性，對于總體預(yù)后的改善，還需要延長隨訪時間，計(jì)劃在今年美國年會向大家展示?？傊?，GC012F為RRMM患者帶來更多治療機(jī)會和選擇。2022年06月19日
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胡洋主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 隨著去年120萬一針的抗癌藥大肆宣傳，很多人對CAR-T這種治療不再陌生，知道是一種“高端私人訂制”的細(xì)胞免疫治療。120萬一針的價格對普通老百姓來說，已是天價，讓人咋舌。近期又一CAR-T產(chǎn)品引起了熱議，它比120萬元的抗癌藥還貴，高達(dá)310萬元人民幣，于今年3月獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，而就在5月26日，歐盟也批準(zhǔn)了它的上市許可。更令人意想不到的是這是一款中國產(chǎn)CAR-T產(chǎn)品。這款國產(chǎn)CAR-T叫西達(dá)基奧侖賽！歐盟批準(zhǔn)的西達(dá)基奧侖賽的適應(yīng)癥為可用于治療既往接受過至少三種治療，且末次治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)、難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者。西達(dá)基奧侖賽與120萬一針的阿基侖賽注射液完全不同，是我國首款獲得EC批準(zhǔn)的原研CAR-T產(chǎn)品，中國擁有其自主知識產(chǎn)權(quán)。目前在美國的定價為46.5萬美元（按照當(dāng)前的匯率，約為310萬人民幣），為全球第二貴的CAR-T產(chǎn)品，是中國首個獲FDA批準(zhǔn)的細(xì)胞治療產(chǎn)品。西達(dá)基奧侖賽結(jié)構(gòu)新穎，含有4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域和兩個BCMA靶向單域抗體，旨在增加其靶向癌細(xì)胞的綜合能力。而且與其他CAR-T產(chǎn)品相比，西達(dá)基奧侖賽臨床用藥劑量明顯更小，使用安全性高而療效卻極為優(yōu)異。Ib/II期CARTITUDE-1研究最新數(shù)據(jù)，在對97名復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行18個月的隨訪中，總體緩解率為98%，嚴(yán)格意義上的完全緩解率為83%，兩年無進(jìn)展生存率和總生存率分別為61%和74%，有Bestinclass潛力。抗癌神藥CAR-T真的能一針清零癌細(xì)胞嗎？可以這么說，神藥的神，主要在于其新技術(shù)含量，這種技術(shù)是過去幾十年都無法想象的。正因?yàn)槠渲苽浼夹g(shù)先進(jìn)且制備困難，導(dǎo)致其價格高昂。天價不代表療效頂天，確實(shí)有一部分患者獲得極好療效，但并非所有的患者在進(jìn)行過CAR-T細(xì)胞治療后可以保持長期無病生存。以彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤為例，大約有30~40%的患者可以長期無病生存，但60%的患者還是會復(fù)發(fā)。再比如施貴寶的另一種CAR-T細(xì)胞療法Abecma，中位緩解持續(xù)時間（DoR）為11個月，達(dá)到嚴(yán)格完全緩解的患者中位DoR為19個月。?可見，CAR-T的作用與傳統(tǒng)治療一樣，更多的是延長生存時間，讓所有病人治愈還是一個比較遙遠(yuǎn)的夢想，對CAR-T療法一定要理性看待。此外，目前全球CAR-T的產(chǎn)品適應(yīng)癥基本上是血液性腫瘤，淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤，對實(shí)體瘤的療效比較有限，對消化道腫瘤、婦科腫瘤等實(shí)體瘤的治療，目前還在臨床研究中。2022年06月14日978
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胡凱主任醫(yī)師 北京高博醫(yī)院 淋巴瘤骨髓瘤科 多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma,MM)是血液系統(tǒng)第二大惡性腫瘤，好發(fā)于老年人，其特征為惡性漿細(xì)胞不可控的進(jìn)展性增生。該病可降低患者對感染的抵抗力，造成嚴(yán)重骨病（伴有骨痛、病理性骨折和高鈣血癥）、貧血、腎功能衰竭、神經(jīng)并發(fā)癥和高粘滯綜合征，而疾病的進(jìn)展將最終導(dǎo)致死亡。骨髓瘤的治療療效不斷提升我國每年新增至少6萬例多發(fā)性骨髓瘤患者，大多數(shù)患者生存期僅3-5年。近年來，一方面，隨著蛋白酶體抑制劑（硼替佐米為代表）、新免疫調(diào)節(jié)劑（來那度胺為代表）、單克隆抗體（CD38單抗）等新藥的出現(xiàn)，多發(fā)性骨髓瘤患者的治療效果及生存期得到了很大的提高，10年以上的生存成為更多骨髓瘤治療中心的治療目標(biāo)；另一方面，隨著對多發(fā)性骨髓瘤的不斷深入研究，對其分子機(jī)制的了解，對患者的預(yù)后判斷更加準(zhǔn)確，進(jìn)一步指導(dǎo)了骨髓瘤患者的精準(zhǔn)治療。難治復(fù)發(fā)型骨髓瘤治療仍然面臨挑戰(zhàn)然而，盡管如此，仍有部分極高危的患者，腫瘤突破了一道又一道治療防線，最終發(fā)展成為復(fù)發(fā)難治的類型，其中進(jìn)展最快。惡性度最高的是：漿細(xì)胞白血病，也就是骨髓瘤細(xì)胞廣泛侵犯骨髓，乃至大量釋放入血液，在血液中就能檢測到大量惡性漿細(xì)胞。不少漿細(xì)胞白血病是從前期經(jīng)過多線治療后耐藥的多發(fā)性骨髓瘤發(fā)展而來的，而且往往還攜帶有兩個以上特定的惡性遺傳學(xué)特征，被稱為“雙打擊”，因此治療極為困難，進(jìn)展期的漿細(xì)胞白血病往往發(fā)展數(shù)月即可產(chǎn)生致命風(fēng)險(xiǎn)。治療案例近日我們接診到一例七線治療及自體造血干細(xì)胞移植后的難治復(fù)發(fā)進(jìn)展期漿細(xì)胞白血病患者?；颊呒韧?jīng)過正規(guī)的治療，但從未完全緩解。面對這樣進(jìn)展迅速，腫瘤惡性度高的患者，該如何選擇下一步治療？確診，規(guī)范化治療效果差患者，女，35歲，2年余前（2018-8）無明顯誘因出現(xiàn)進(jìn)行性加重的骶髂關(guān)節(jié)疼痛、乏力。2018-11至昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，完善檢查：IgG110.00g/L，λ輕鏈119.0g/L。血清及尿免疫固定電泳均提示：IgG-λ型M蛋白。骨髓細(xì)胞學(xué)示：漿細(xì)胞異常增生。流式細(xì)胞分型:異常漿細(xì)胞13.41%，符合漿細(xì)胞腫瘤表型；外周血異常漿細(xì)胞14%；骶椎平掃示：骶椎、腰椎、髂骨多發(fā)病變。考慮診斷“多發(fā)性骨髓瘤IgGλ型DS分期Ⅲ期”。隨后開始長達(dá)2年的治療（外院治療經(jīng)過如下）：點(diǎn)擊圖片可放大查看轉(zhuǎn)入我科，入院評估入科后患者乏力明顯，未訴明顯骨痛。查體可見面色蒼白，呈中度貧血貌。心肺腹查體尚無異常體征。血常規(guī)提示：白細(xì)胞3.0610^9/L，血紅蛋白71g/L，血小板2510^9/L，血生化顯示：肌酐59.5umol/L，白蛋白32.1g/L，球蛋白60.2g/L，血鈣1.85mmol/L；骨髓瘤相關(guān)檢測：骨髓穿刺形態(tài)可見69%的骨髓瘤細(xì)胞（圖1），血涂片可見28%骨髓瘤細(xì)胞骨髓的流式細(xì)胞學(xué)分析可見53%骨髓瘤細(xì)胞，表達(dá)CD38，CD138，CD56，BCMA，CS1（圖2）。血清腫瘤相關(guān)的M蛋白和輕鏈蛋白也顯著升高。染色體未見異常，F(xiàn)ISH示:1q21基因位點(diǎn)擴(kuò)增陽性，IGH/MAF基因位點(diǎn)融合陽性,其余檢測結(jié)果均為陰性。腫瘤靶向基因突變二代測序顯示：TP53；KRAS；BRAF；SETD2；CYLD；PRDM1；ATRX；SRCAP；ANK2變異。腹部CT示：左肋骨、右側(cè)髂骨和骶骨骨異常，結(jié)合病史，符合多發(fā)性骨髓瘤表現(xiàn)。圖1????????????????????圖2思考●?患者治療過程為何如此艱難？患者是一例較少見的青年發(fā)病的骨髓瘤，起病時腫瘤負(fù)荷就較重，分期較晚。前期確診后的治療先后經(jīng)歷了硼替佐米為核心，來那度胺為核心的規(guī)范的多藥聯(lián)合治療，疾病雖然在一定程度上得到了控制，但緩解深度始終不夠。后續(xù)在多次多線化療后達(dá)到部分緩解的情況下，為了進(jìn)一步獲得深度緩解，進(jìn)行了自體造血干細(xì)胞移植。整體來看前期治療比較規(guī)范。然而移植后在鞏固維持治療的前提下，疾病仍然出現(xiàn)復(fù)發(fā)進(jìn)展，說明腫瘤的耐藥特點(diǎn)突出。隨后患者采用了CD38單抗聯(lián)合泊馬度胺的新藥聯(lián)合治療，疾病依然持續(xù)進(jìn)展。患者入院時已出現(xiàn)腫瘤快速進(jìn)展，高腫瘤負(fù)荷，外周血出現(xiàn)大量骨髓瘤細(xì)胞，達(dá)到了漿細(xì)胞白血病的程度。入院后的檢測發(fā)現(xiàn)，患者腫瘤細(xì)胞具有很多高危的生物學(xué)特征，包括染色體的異常（1q21擴(kuò)增，IgH/MAF融合）、基因突變（TP53，KRAS，BRAF等），這一系列的異常特征或可解釋患者如此艱難的治療過程?！?患者下一階段的治療該如何選擇？最近數(shù)年，隨著多發(fā)性骨髓瘤的研究不斷深入，治療手段也有了一些新的突破。除了令人矚目的CD38單克隆抗體（達(dá)雷妥優(yōu)單抗）的出現(xiàn)，另一重大進(jìn)展就是BCMA-CAR-T細(xì)胞免疫治療。其他新藥例如CS-1單抗（埃洛妥珠單抗），核輸出蛋白抑制劑（XPO1）等，但整體療效不如CD38單抗和BCMA-CAR-T。BCMA是特異性表達(dá)在漿細(xì)胞，漿母細(xì)胞，活化B細(xì)胞表面的蛋白分子。多發(fā)性骨髓瘤作為一種漿細(xì)胞腫瘤，也會表達(dá)BCMA，因此成為CAR-T細(xì)胞治療的目標(biāo)靶點(diǎn)。盡管國內(nèi)外，BCMACAR-T治療骨髓瘤均處于臨床試驗(yàn)階段，但就目前報(bào)道的數(shù)據(jù)來看，其有效率在70%以上，而且很多患者可以達(dá)到完全緩解。因此這一療法成為繼CD19CAR-T治療B細(xì)胞淋巴瘤/白血病之后近期最有希望上市的細(xì)胞免疫療法。我們的這位患者由于前期已經(jīng)采用了CD38單抗治療且疾病仍然進(jìn)展，因此目前最有希望的治療方法就是BCMA-CAR-T治療。然而，本例患者如果選擇BCMA-CAR-T細(xì)胞治療還面臨以下困難：①骨髓瘤進(jìn)展至漿細(xì)胞白血病階段，單純CAR-T治療后復(fù)發(fā)率高，該患者年輕，實(shí)現(xiàn)長遠(yuǎn)治愈難度大②目前腫瘤負(fù)荷重，疾病進(jìn)展迅速，在等待CAR-T細(xì)胞制備之前疾病可能危及生命③高腫瘤負(fù)荷CAR-T治療時可能發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)④血液中腫瘤細(xì)胞過多，嚴(yán)重影響淋巴細(xì)胞采集，根本無法制備CAR-T細(xì)胞●?千思萬慮，運(yùn)籌決策根據(jù)患者上述情況，我們中心經(jīng)過討論，制定了以下治療策略：以治愈疾病為目標(biāo)，前期通過化療聯(lián)合BCMACAR-T細(xì)胞治療爭取最大程度的緩解，后期橋接異基因造血干細(xì)胞移植。具體計(jì)劃：第一步，新藥方案化療，控制腫瘤進(jìn)一步進(jìn)展，減低腫瘤負(fù)荷來提高CAR-T治療成功率，降低風(fēng)險(xiǎn)；第二步，從患者既往移植醫(yī)院調(diào)取當(dāng)年移植時剩余的造血干細(xì)胞，利用造血干細(xì)胞采集物中的淋巴細(xì)胞培養(yǎng)CAR-T細(xì)胞?？梢越鉀Q目前患者無法采集淋巴細(xì)胞的問題。第三步，積極處理CAR-T細(xì)胞治療中可能出現(xiàn)的溶瘤綜合征，細(xì)胞因子釋放綜合征，神經(jīng)毒性，感染等并發(fā)癥。第四步，積極進(jìn)行異體造血干細(xì)胞移植的供者篩選和體檢，為橋接移植做準(zhǔn)備?！?進(jìn)入治療，爭分奪秒患者入院前在北京朝陽醫(yī)院就診，朝陽醫(yī)院骨髓瘤專家建議給予卡非佐米/泊馬度胺/地塞米松聯(lián)合化療。入我院后，我們評估這一方案一定程度上控制了腫瘤進(jìn)展，認(rèn)為有效，適合作為CAR-T治療前的橋接化療，于是繼續(xù)進(jìn)行了這一療程該方案的化療?；熀蠡颊咄庵苎獫{細(xì)胞從28%降至11%。由于患者血里漿細(xì)胞仍高，并且剛接受地塞米松治療，淋巴細(xì)胞功能和數(shù)量都不適合采集來制備CAR-T細(xì)胞。為了和快速進(jìn)展的疾病爭奪時間，在化療同時就利用患者既往移植后剩余的干細(xì)胞采集物，應(yīng)用上海雅科生物科技有限公司提供的BCMA慢病毒載體，進(jìn)行快速BCMA-CAR-T細(xì)胞制備。經(jīng)過一周的培養(yǎng)，CAR-T細(xì)胞制備完成，但是由于患者剩余造血干細(xì)胞中的淋巴細(xì)胞較少，且之前經(jīng)過反復(fù)冷凍，所以CAR-T培養(yǎng)細(xì)胞數(shù)量較低，僅達(dá)到1.1×104/kg，較常規(guī)輸注劑量顯著減低?；颊呓?jīng)過常規(guī)預(yù)處理化療后，回輸了所有的BCMA-CAR-T細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞回輸后，患者和治療組醫(yī)生都在密切觀察體溫變化，觀察可能出現(xiàn)的細(xì)胞因子釋放反應(yīng)，期盼CAR-T如期擴(kuò)增并發(fā)揮作用。然而，患者回輸細(xì)胞后的一周內(nèi)無明顯發(fā)熱，也沒有細(xì)胞因子釋放反應(yīng)的跡象。隨后進(jìn)行的第7天的CAR-T細(xì)胞監(jiān)測也證實(shí)，CAR-T細(xì)胞并未擴(kuò)增。面對CAR-T細(xì)胞早期擴(kuò)增不良，治療面臨失敗的問題，我們治療組開展討論，并廣泛查閱文獻(xiàn)資料。有研究顯示，骨髓瘤治療相關(guān)的免疫調(diào)節(jié)藥物：來那度胺、泊馬度胺等有增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞細(xì)胞因子釋放，刺激CAR-T細(xì)胞擴(kuò)增的作用?！?峰回路轉(zhuǎn)，柳暗花明在與患者及家屬充分溝通，取得信任和理解后，我們在患者CAR-T細(xì)胞輸注后第9天，開始給予患者泊馬度胺4mg每日一次口服?；颊呖诜瘩R度胺第4天，開始出現(xiàn)發(fā)熱，經(jīng)檢查基本排除感染后，考慮發(fā)熱為CAR-T相關(guān)細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）?；颊咦罡唧w溫達(dá)40℃，監(jiān)測CAR-T細(xì)胞出現(xiàn)了明顯的擴(kuò)增，細(xì)胞因子水平迅速升高，患者同時出現(xiàn)了輕度的低氧血癥，綜合CRS反應(yīng)評級達(dá)2級?；颊逤AR-T細(xì)胞擴(kuò)增，細(xì)胞因子分泌水平動態(tài)變化如圖3a，3b。隨后經(jīng)過非甾體類藥對癥治療，患者CRS反應(yīng)逐漸平息，治療過程中沒有出現(xiàn)ICANS(免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)的神經(jīng)毒性綜合征)。圖3a??T細(xì)胞抗原受體載體基因定量/CART擴(kuò)增趨勢圖圖3b?細(xì)胞因子四項(xiàng)變化趨勢圖患者接受BCMA-CAR-T治療后29天，復(fù)查骨髓，外周血情況，形態(tài)學(xué)檢查和流式細(xì)胞學(xué)檢查提示腫瘤細(xì)胞均消失，治療前后對比如圖4?；颊吖撬枇鱿嚓P(guān)的M蛋白也顯著下降。綜合評估，治療后60天達(dá)到非常好的部分緩解（VGPR）。經(jīng)過1月的休養(yǎng)，患者身體狀況得到明顯改善。目前完善了相關(guān)準(zhǔn)備，患者順利入移植倉，準(zhǔn)備接受異基因造血干細(xì)胞干細(xì)胞移植，向治愈疾病進(jìn)一步努力。治療前骨髓形態(tài)??????????????治療后骨髓形態(tài)?????????注：★?表示漿細(xì)胞治療前骨髓流式????????????????治療后骨髓流式圖4?治療前后骨髓形態(tài)及流式細(xì)胞檢測（異常漿細(xì)胞消失）寫在診后本例患者初步治療順利結(jié)束。作為復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤繼發(fā)漿細(xì)胞白血病來說，實(shí)屬不易?；颊咦罱K治療有效，主要得益于BCMACAR-T細(xì)胞，但是目前漿細(xì)胞白血病CAR-T治療仍面臨一些困難，主要是外周血腫瘤細(xì)胞過多對淋巴細(xì)胞采集的影響和治療后緩解期短暫，容易復(fù)發(fā)。本例患者采用既往剩余的自體干細(xì)胞進(jìn)行CAR-T培養(yǎng)獲得成功，可以解決部分患者無淋巴細(xì)胞可用的問題。此外對于年輕患者，治療后達(dá)到緩解期，橋接異基因造血干細(xì)胞移植，或可爭取治愈。本例患者在治療中出現(xiàn)了CAR-T細(xì)胞數(shù)量不足，擴(kuò)增不理想的問題。其實(shí)CAR-T治療后對其作用進(jìn)行調(diào)控一直是臨床研究的重要問題：反應(yīng)不足如何調(diào)強(qiáng)，反應(yīng)過激如何消減，都值得進(jìn)一步探索。本例患者使用對免疫調(diào)節(jié)藥物增強(qiáng)了CAR-T的反應(yīng)，發(fā)揮了較好的療效，同時這類藥物對骨髓瘤本身也有治療作用，這種方式為其他類似患者的治療帶來啟發(fā)。2022年05月11日1465
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 多發(fā)性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）的移植至今經(jīng)歷了自體造血干細(xì)胞移植（autologousstemcelltransplantation，auto-HSCT）、異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneichematopoieticstemcelltransplantation，allo-HSCT）、auto-HSCT序貫allo-HSCT等。由于MM患者中位診斷年齡較大等原因，allo-HSCT未能作為大部分新診斷MM患者的首選。auto-HSCT序貫allo-HSCT是先行auto-HSCT以減少腫瘤負(fù)荷，續(xù)貫allo-HSCT（通常減低劑量），對其療效的報(bào)道相互矛盾，所以臨床未能廣泛應(yīng)用。因此，至今為止，auto-HSCT仍是適合移植MM患者的主要治療方式。自20世紀(jì)80年代初auto-HSCT開始應(yīng)用于MM的治療以來，患者的總生存（OS）期明顯延長，因此，auto-HSCT一直被認(rèn)為是年齡≤65歲新診斷MM患者的首選治療選擇。但隨著新藥的不斷涌現(xiàn)，MM的療效得到很大提高，含新藥方案4~6個療程的完全緩解（CR）率即可達(dá)20%~40%，因此，auto-HSCT在MM治療中的地位曾被質(zhì)疑。但一代新藥及二代新藥誘導(dǎo)治療后序貫auto-HSCT及持續(xù)新藥治療的前瞻（平行）對照研究的臨床結(jié)果表明，經(jīng)auto-HSCT治療的MM患者無進(jìn)展生存（PFS）獲益更多，說明auto-HSCT在新診斷MM患者中治療地位的重要性。即使應(yīng)用含單克隆抗體的方案作為誘導(dǎo)治療，auto-HSCT仍是適合新診斷MM患者的重要治療手段。我國MM患者平均診斷年齡較歐美國家年輕10歲左右，但接受auto-HSCT的比例卻明顯低于歐美國家，這種現(xiàn)象可能是導(dǎo)致我國MM患者PFS和OS明顯劣于歐美國家的原因之一。因此，有必要制定針對我國MM患者的auto-HSCT指南，以規(guī)范和指導(dǎo)我國MM患者的auto-HSCT治療。一、移植患者的篩選和要求1．年齡：一般而言，auto-HSCT在65歲以下且無嚴(yán)重臟器功能障礙的患者中進(jìn)行，但auto-HSCT的年齡上限在國際上逐漸放寬。大于65歲的體能狀態(tài)佳（fit）的MM患者實(shí)施auto-HSCT也可使PFS和OS獲益，且未顯著增加移植相關(guān)死亡率。但對于有合并癥的MM患者，接受auto-HSCT有增加移植不良反應(yīng)和相關(guān)死亡率的風(fēng)險(xiǎn)，因此65歲以上MM患者實(shí)施auto-HSCT應(yīng)在經(jīng)驗(yàn)豐富的治療團(tuán)隊(duì)進(jìn)行仔細(xì)的體能狀態(tài)評估后，在評分為fit的患者中進(jìn)行。2．腎功能：腎功能損害是MM患者常見的臨床表現(xiàn)，誘導(dǎo)治療后部分患者腎功能可完全恢復(fù)正?；蛎黠@改善，不影響移植。即使不能完全恢復(fù)甚至仍需血液透析，也并非接受auto-HSCT的禁忌證。但腎功能不全會使移植相關(guān)不良反應(yīng)如黏膜炎、感染等并發(fā)癥增加，因此，需要降低預(yù)處理藥物的劑量。3．其他：肺部感染也是MM常見的臨床表現(xiàn)，誘導(dǎo)治療有效的MM患者肺部感染會明顯減輕或完全好轉(zhuǎn)，不影響移植的進(jìn)行，但若患者有慢性阻塞性肺疾病或其他導(dǎo)致肺功能嚴(yán)重下降的疾病時，auto-HSCT前需評估肺功能。當(dāng)肺功能中一秒用力呼氣容積（forcedexpiratoryvolumeinonesecond，F(xiàn)EV1）占預(yù)計(jì)值百分比<60%和（或）彌散功能占預(yù)計(jì)值百分比<60%時，暫不宜行auto-HSCT[9]?；颊咴行呐K疾病或因繼發(fā)淀粉樣變性導(dǎo)致心功能不全時，需充分改善心功能，達(dá)到一定條件才能行移植，這些條件包括肌鈣蛋白T（TnT）<0.06μg/L、收縮壓≥90mmHg（1mmHg=0.133kPa）、美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）分級1~2級。二、移植前的誘導(dǎo)治療移植前MM患者需行誘導(dǎo)治療以盡快減輕腫瘤負(fù)荷，恢復(fù)臟器功能。新診斷MM患者誘導(dǎo)治療的藥物包含以下幾類：蛋白酶體抑制劑（硼替佐米、伊沙佐米等）；免疫調(diào)節(jié)劑（沙利度胺、來那度胺等）；單克隆抗體（抗CD38單克隆抗體等）；細(xì)胞毒藥物（環(huán)磷酰胺、脂質(zhì)體阿霉素等）；糖皮質(zhì)激素（地塞米松、潑尼松等）等。新診斷適合移植患者的誘導(dǎo)方案目前以三藥聯(lián)合為主，包括：硼替佐米+來那度胺+地塞米松（VRD）、硼替佐米+沙利度胺+地塞米松（VTD）、硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松（VCD）、伊沙佐米+來那度胺+地塞米松（IRD）、硼替佐米+脂質(zhì)體阿霉素+地塞米松（PAD）、沙利度胺+阿霉素+地塞米松（TAD）、沙利度胺+環(huán)磷酰胺+地塞米松（TCD）等。國際上已有推薦在三藥基礎(chǔ)上聯(lián)合單克隆抗體（如抗CD38單克隆抗體）的誘導(dǎo)治療方案，目的是提高移植前的療效。擬行auto-HSCT的MM患者誘導(dǎo)藥物的選擇需注意避免對造血干細(xì)胞的毒性蓄積作用，避免影響造血干細(xì)胞的采集和造血重建。蛋白酶體抑制劑、沙利度胺、單克隆抗體及糖皮質(zhì)激素均不損傷造血干細(xì)胞，但隨著化療療程數(shù)的增加，來那度胺及烷化劑等細(xì)胞毒藥物對正常造血干細(xì)胞的損傷可能也增加，因此一般建議應(yīng)用含此類藥物的化療不超過4個療程即進(jìn)行造血干細(xì)胞采集。誘導(dǎo)化療前還應(yīng)評估是否有心肌淀粉樣變性及其嚴(yán)重程度，如有心肌淀粉樣變性，應(yīng)避免使用心肌毒性藥物；伴腎功能不全者建議使用含硼替佐米的聯(lián)合方案，如使用來那度胺應(yīng)根據(jù)肌酐清除率調(diào)整藥物劑量；伴髓外漿細(xì)胞瘤的MM患者建議使用含細(xì)胞毒藥物的多藥聯(lián)合化療。造血干細(xì)胞動員前誘導(dǎo)化療的療程數(shù)大多為4個療程，超過6個療程并不明顯增加緩解深度。三、移植時機(jī)的選擇早期移植指誘導(dǎo)治療緩解后立即移植，即移植在診斷后1年內(nèi)進(jìn)行。晚期移植是誘導(dǎo)治療后先采集造血干細(xì)胞凍存?zhèn)溆?，隨后予藥物鞏固維持治療，至首次復(fù)發(fā)后再進(jìn)行移植。雖然OS時間可能相似，但早期行auto-HSCT患者的PFS時間較晚期行auto-HSCT患者更長，患者的生活質(zhì)量更高。因此認(rèn)為早期auto-HSCT是符合移植條件的MM患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，特別是誘導(dǎo)治療后微小殘留?。∕RD）未轉(zhuǎn)陰的高危和標(biāo)危MM患者。目前研究證明，對于誘導(dǎo)治療后MRD轉(zhuǎn)陰的標(biāo)危MM患者，晚期auto-HSCT也是可行的，但應(yīng)告知計(jì)劃行晚期auto-HSCT的患者，可能有25%的患者在未來疾病復(fù)發(fā)時因各種原因無法實(shí)施auto-HSCT。一般而言，誘導(dǎo)治療的緩解深度對auto-HSCT后患者的預(yù)后有影響。誘導(dǎo)治療緩解程度越深，移植后的PFS時間和OS時間越長，尤其是獲得MRD陰性的患者。但對于部分僅獲得疾病穩(wěn)定（SD）或微小緩解（MR）的MM患者，由于后續(xù)造血干細(xì)胞采集及預(yù)處理采用大劑量細(xì)胞毒藥物，有別于誘導(dǎo)治療應(yīng)用的蛋白酶體抑制劑和（或）免疫調(diào)節(jié)劑，因此即使誘導(dǎo)治療4個療程后未能獲得非常好的部分緩解（VGPR）及以上療效，也可能從auto-HSCT中獲益。誘導(dǎo)治療后未獲得VGPR及以上療效的患者也可選擇其他治療方法。四、自體造血干細(xì)胞的動員、采集和保存外周血造血干細(xì)胞動員方法包括粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）單藥或聯(lián)合普樂沙福及大劑量化療聯(lián)合G-CSF。G-CSF以5~10μg·kg-1·d-1應(yīng)用5~7d，普樂沙福是趨化因子受體CXCR4的抑制劑，能夠增強(qiáng)G-CSF的干細(xì)胞動員作用。單用G-CSF或G-CSF聯(lián)合普樂沙福動員方案的優(yōu)點(diǎn)是采集時間易預(yù)測且耐受性良好，可門診用藥，但對于療效緩解欠佳的MM患者，該方法不能進(jìn)一步減少腫瘤負(fù)荷，還可能加重原發(fā)?。煌瑫r，單用G-CSF的患者采集的細(xì)胞數(shù)有限，采集的失敗率較高。大劑量化療聯(lián)合G-CSF的動員方案常用3~5g/m2的環(huán)磷酰胺，也有研究采用依托泊苷、阿糖胞苷、苯達(dá)莫司汀和DECP（地塞米松+依托泊苷+環(huán)磷酰胺+順鉑）方案作為動員方案。大劑量化療聯(lián)合G-CSF的動員方案采集時間通常在動員開始后第10~13天，該方案的優(yōu)點(diǎn)是采集的成功率高，造血干細(xì)胞數(shù)量多，且可進(jìn)一步提高誘導(dǎo)治療后療效不理想患者的療效。但也存在需要住院、化療相關(guān)不良反應(yīng)、治療風(fēng)險(xiǎn)及費(fèi)用增加等缺點(diǎn)。以化療為基礎(chǔ)的動員在WBC降至最低又重新上升至（2~4）×109/L或單核細(xì)胞比例20%~40%時行外周血造血干細(xì)胞采集，也可通過檢測外周血CD34陽性細(xì)胞數(shù)作為開始采集及預(yù)測采集是否成功的標(biāo)記。以化療為基礎(chǔ)的動員在第8~10天、G-CSF單藥或聯(lián)合普樂沙福動員的第4或5天開始進(jìn)行外周循環(huán)血中CD34細(xì)胞的監(jiān)測，達(dá)到10個/μl可作為采集的閾值，達(dá)到20個/μl容易獲得采集成功。干細(xì)胞采集前需評估患者外周靜脈條件，必要時開放中心靜脈通路，循環(huán)血量一般按患者血容量的2~3倍計(jì)算（患者血容量按70ml/kg），一次動員采集天數(shù)（次數(shù)）一般不超過4d（或4次）。干細(xì)胞保存需要在有資質(zhì)的單位進(jìn)行，一般采用細(xì)胞冷凍保護(hù)劑二甲基亞砜（DMSO）進(jìn)行干細(xì)胞的低溫保存，采集后的干細(xì)胞加入含10%DMSO的細(xì)胞營養(yǎng)液中，分裝于血液凍存袋內(nèi)，經(jīng)程控冷凍系統(tǒng)降溫至-80℃，再投入液氮（-196℃）貯存，條件好的單位可保存8年或以上，也可采用-80℃低溫冰箱冷凍法。單次auto-HSCT需要采集的CD34+細(xì)胞數(shù)最好大于2×106/kg。建議在第一次動員時即采集滿足兩次auto-HSCT所需的造血干細(xì)胞數(shù)量，為高?；颊叩碾p次移植或標(biāo)危患者進(jìn)行挽救性二次移植儲備兩次移植所需的干細(xì)胞。造血干細(xì)胞采集失敗的原因與患者年齡、誘導(dǎo)治療選用的藥物和（或）療程數(shù)等有關(guān)。首次動員采用單藥G-CSF方案失敗者，為增加動員的成功率，如全身情況允許，可改用大劑量化療聯(lián)合G-CSF動員方案或G-CSF聯(lián)合普樂沙福方案作為補(bǔ)救。如采集的干細(xì)胞數(shù)過少，可采用外周血聯(lián)合自體骨髓移植或自體骨髓移植。對于動員后直接進(jìn)入層流倉進(jìn)行預(yù)處理的患者，如用美法侖預(yù)處理方案，48h內(nèi)（需在預(yù)處理結(jié)束后24h）即可回輸干細(xì)胞，由于儲存時間短，干細(xì)胞可保存在4℃冰箱中（要求在48h內(nèi)回輸），回輸前干細(xì)胞不需作特殊處理。對于雖使用美法侖作預(yù)處理但采集后不立即進(jìn)倉進(jìn)行預(yù)處理的患者（大部分患者采用此方式），或預(yù)處理方案采用美法侖以外需連用7d或以上藥物的患者，其干細(xì)胞需儲存于-80℃冰箱或液氮。五、預(yù)處理和造血干細(xì)胞回輸美法侖是MM患者auto-HSCT預(yù)處理方案中使用最多的藥物，美法侖200mg/m2被推薦為MM患者的標(biāo)準(zhǔn)預(yù)處理方案。為減少移植相關(guān)并發(fā)癥和死亡率，對于腎功能不全（血清肌酐清除率<60ml/min）的患者，美法侖劑量應(yīng)減至140mg/m2[8]。除了大劑量美法侖，CVB方案（環(huán)磷酰胺50mg/kg，每日1次，-3~-2d；依托泊苷10mg/kg，每日1次，-5~-4d；白消安0.8mg/kg，每6h1次，-8~-6d）、BUCY方案（白消安0.8mg/kg，每6h1次，-7~-4d；環(huán)磷酰胺60mg/kg，每日1次，-3~-2d）等其他方案也在臨床中選擇使用。預(yù)處理前需應(yīng)用止吐藥，并需充分堿化、水化、降尿酸，丙戊酸鈉或苯巴比妥預(yù)防癲癇。造血干細(xì)胞輸注前需要進(jìn)行造血干細(xì)胞解凍、復(fù)蘇。造血干細(xì)胞輸注時需預(yù)防與DMSO輸注相關(guān)的并發(fā)癥，如應(yīng)用苯海拉明、糖皮質(zhì)激素預(yù)防DMSO的過敏反應(yīng)。六、移植后造血和免疫重建的監(jiān)測1．造血重建的監(jiān)測：造血重建監(jiān)測的主要指標(biāo)包括外周血中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)（ANC）和血小板計(jì)數(shù)（PLT）。停用G-CSF后，ANC>0.5×109/L連續(xù)3d即達(dá)到粒系重建的標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)脫離輸注血小板時，能保持PLT>20×109/L連續(xù)7d即達(dá)到巨核系重建標(biāo)準(zhǔn)。大部分患者在造血干細(xì)胞回輸后2周左右造血重建，但對于第二次移植患者，其造血重建可能會延遲。超過28d仍未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)之一，稱為造血重建延遲，主要表現(xiàn)為血小板延遲恢復(fù)時，可應(yīng)用促血小板生成藥物治療。造血重建延遲可影響維持治療開始或?qū)е戮S持治療中斷，疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)可能增加。患者出院后應(yīng)每1~2周復(fù)查血常規(guī)，觀察ANC及PLT變化。如患者移植3個月后不能完成造血重建，需警惕疾病復(fù)發(fā)可能。2．免疫重建的監(jiān)測：auto-HSCT后的免疫重建包括細(xì)胞免疫及體液免疫的重建，有條件的醫(yī)院可進(jìn)行免疫重建的監(jiān)測，可定期復(fù)查T細(xì)胞亞群和T細(xì)胞、B細(xì)胞功能。移植后6個月IgG先恢復(fù)，IgA和IgM的恢復(fù)可能需要1~2年或更久，如auto-HSCT后1年內(nèi)免疫抑制能恢復(fù)，往往提示患者的預(yù)后更好。需要強(qiáng)調(diào)的是，移植后患者發(fā)生體液免疫重建時，某些患者外周血中可能會出現(xiàn)一過性單克隆免疫球蛋白，應(yīng)與疾病復(fù)發(fā)鑒別。免疫重建的單克隆免疫球蛋白可以與初診時單克隆免疫球蛋白相同，也可能不同，數(shù)量很低，不會引起其他免疫球蛋白進(jìn)行性下降，骨髓流式細(xì)胞學(xué)檢測無克隆性漿細(xì)胞，κ、λ輕鏈往往同時升高（此變化與初診時單個輕鏈升高有顯著差別），隨訪3~6個月或更久后會消失，這類患者往往預(yù)后較好。七、auto-HSCT后的鞏固與維持治療1．鞏固治療：auto-HSCT后使用與原有效誘導(dǎo)化療方案相同或相似的方案繼續(xù)治療2~4個療程稱為鞏固治療。對于非高危且auto-HSCT后獲得CR或以上療效的患者，可不進(jìn)行鞏固治療。2．維持治療：auto-HSCT患者在移植后無論是否鞏固治療均應(yīng)進(jìn)入維持治療。既往維持治療常應(yīng)用化療、干擾素及糖皮質(zhì)激素等，由于療效不確切，目前不再推薦。目前常用于維持治療的藥物包括沙利度胺、來那度胺、伊沙佐米和硼替佐米。其中沙利度胺不建議用于伴高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常的患者，對于細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)危的患者，沙利度胺仍可作為維持治療藥物之一，推薦劑量每晚100~200mg。細(xì)胞遺傳學(xué)標(biāo)危及中?；颊邞?yīng)用來那度胺的維持治療獲益更多，推薦劑量是10mg/d，腎功能損傷患者應(yīng)用來那度胺需調(diào)整劑量。對于伴高危細(xì)胞遺傳學(xué)患者，建議采用硼替佐米單藥或聯(lián)合用藥，一般每2~3個月為1個療程。伊沙佐米維持治療的劑量是4mg（有腎功能損害者減少至3mg），每個月的第1、8、15天使用。維持治療持續(xù)至少2年。八、移植后療效監(jiān)測和管理移植后的第一年每3個月進(jìn)行一次療效評估，第二年起每6個月一次。如患者疾病指標(biāo)不穩(wěn)定，需縮短兩次評估的間隔時間。監(jiān)測指標(biāo)包括血常規(guī)、肝腎功能（包括白蛋白、球蛋白、肌酐、β2-微球蛋白、乳酸脫氫酶）、電解質(zhì)（包括鈣離子）、血清和（或）尿M蛋白（蛋白電泳、免疫固定電泳）、血清或尿免疫球蛋白定量（包括輕鏈）、血清游離輕鏈（尤其是寡分泌型MM患者）、24h尿輕鏈和骨髓檢查。其他檢查如骨骼X線檢查、全身低劑量CT、骨骼MRI和（或）全身PET/CT可根據(jù)病情需要進(jìn)行。監(jiān)測過程中如出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)，需啟動復(fù)發(fā)后治療。對于僅有生化復(fù)發(fā)的患者，受累單克隆免疫球蛋白上升速度緩慢，可先觀察，待指標(biāo)符合復(fù)發(fā)治療指征時啟動治療，也可提早進(jìn)入臨床試驗(yàn)。如果出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白升高速度加快（如3個月內(nèi)增加1倍）時，需盡快啟動治療。維持治療過程中微小殘留病由陰轉(zhuǎn)陽是否有指導(dǎo)復(fù)發(fā)治療的意義目前尚無定論。九、雙次auto-HSCT在高危MM患者中的應(yīng)用在第一次auto-HSCT后的6個月內(nèi)進(jìn)行計(jì)劃中的第二次auto-HSCT為雙次移植或串聯(lián)移植（tandemtransplantation）。新藥時代，二次移植不再根據(jù)第一次移植后的療效決定，而是在具有高危因素的MM患者中進(jìn)行。高危MM患者在第一次移植后無論獲得何種療效，均建議在半年內(nèi)進(jìn)行第二次移植。需強(qiáng)調(diào)，計(jì)劃雙次移植的患者首次誘導(dǎo)治療4個療程后即采集兩次移植所需的干細(xì)胞，兩次移植之間不進(jìn)行鞏固和維持治療。第二次移植采用的預(yù)處理方案美法侖劑量為140~200mg/m2。十、挽救性二次auto-HSCT在MM患者中的應(yīng)用MM患者選擇auto-HSCT后，即使后續(xù)進(jìn)行了規(guī)范的鞏固和維持治療，但每年仍然以10%~15%的比例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后再進(jìn)行auto-HSCT即為挽救性二次移植。如在首次誘導(dǎo)治療后即采集兩次移植所需的干細(xì)胞，挽救性二次移植是一種安全有效的治療方法。首次移植后PFS時間越長，二次移植后的療效越好。目前認(rèn)為，第一次移植后PFS時間在2年以上、有足夠的干細(xì)胞、體能狀態(tài)佳的MM患者可考慮挽救性二次移植。挽救性二次移植前需進(jìn)行再誘導(dǎo)治療，有效后再進(jìn)行挽救性二次auto-HSCT。不建議第一次移植后復(fù)發(fā)再行造血干細(xì)胞動員，第一次移植應(yīng)用大劑量環(huán)磷酰胺動員、美法侖預(yù)處理并進(jìn)行來那度胺維持治療，往往導(dǎo)致動員失敗。預(yù)處理方案仍可選擇大劑量美法侖（200mg/m2）。需注意挽救性二次移植后的造血重建可能會延遲。中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會漿細(xì)胞疾病學(xué)組,中國醫(yī)師協(xié)會多發(fā)性骨髓瘤專業(yè)委員會.中國多發(fā)性骨髓瘤自體造血干細(xì)胞移植指南（2021年版）[J].中華血液學(xué)雜志,2021,42(5):353-357.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.05.001.2022年02月13日8422
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莊萬傳主任醫(yī)師 連云港市第二人民醫(yī)院 血液科 今天我們來聊一聊影響多發(fā)性骨髓瘤患者療效的因素有哪些？影響骨髓瘤患者的療效的因素非常多，我們可以把這些因素分為三大類。 人病治療具體包括以下方面。 第一點(diǎn)，人的因素，包括患者的體能狀態(tài)、年齡和臟器的功能。 如果患者年齡偏大，體內(nèi)狀態(tài)較差的同時還存在一些合并癥，比如糖尿病、高血壓、冠心病，這樣在很大程度上會影響患者的療效。 第二點(diǎn)，病的因素，如疾病本身危險(xiǎn)度的分成，如果患者分期比較晚。 紅細(xì)胞和血清白蛋白下降明顯。 特別是合并嚴(yán)重的腎功能損害，這些都會影響骨髓瘤患者的生存期。 另外，在遺傳學(xué)方面，一些特異性的染色體和基因的改變。 對患者的治療反應(yīng)和生存期都有很大的影響。第三點(diǎn)，治療的因素。 也就是患者能否接受最合適的方案進(jìn)行豬流產(chǎn)的治療。 所謂合適的方案，指依據(jù)患者的年齡、體內(nèi)狀態(tài)和臟器功能，結(jié)合遺傳學(xué)危險(xiǎn)分成而制定的個體化治療方案。 另外，是否進(jìn)行了靶向治療，后期是否進(jìn)行了長期的持續(xù)治療，這些都是患者能否獲得長期生存的關(guān)鍵。 鑒于所謂人與病的因素大多是客觀存在，不可改變的，所以提高療效的切入點(diǎn)主要在于治療的因素。 也就是結(jié)合患者具體情2022年01月31日650
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劉尚勤主任醫(yī)師 武漢大學(xué)中南醫(yī)院 血液內(nèi)科 2021年3月29日，首個嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法，中文簡稱“卡替細(xì)胞療法”，現(xiàn)在可用于復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤的治療。 美國（FDA）食品和藥品監(jiān)督管理局專家表示，卡替細(xì)胞療法可以用于對四線藥物治療復(fù)發(fā)/耐藥的多發(fā)性骨髓瘤患者?？ㄌ婕?xì)胞療法的英文全稱是Idecabtagene viceucel，簡稱為Ide-cel，商品名為Abecma，由Bluebird Bio和Bristol-Myers Squbb公司研發(fā)。 Ide-cel是第一個被FDA批準(zhǔn)用于治療多發(fā)性骨髓瘤的卡替細(xì)胞療法。?它也是第一個靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）的卡替細(xì)胞療法。 所有的卡替細(xì)胞療法都是根據(jù)每個病人的具體情況量身定制的。具體過程如下：先抽取患者的外周血，分離出T細(xì)胞，隨后在體外對T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，并對T細(xì)胞進(jìn)行擴(kuò)增，然后將T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)。?這些經(jīng)基因改造過的T細(xì)胞會在患者體內(nèi)尋找腫瘤細(xì)胞，并將腫瘤細(xì)胞殺死，這個過程將永遠(yuǎn)持續(xù)進(jìn)行下去。? 有些患者，對多種化療方案耐藥，如果采用卡替細(xì)胞療法，可以達(dá)到完全消除體內(nèi)的骨髓瘤細(xì)胞的目的，可能是一種治愈骨髓瘤的療法。 然而，卡替細(xì)胞療法具有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括神經(jīng)系統(tǒng)毒性和細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS），有的還可能危及生命。?因此，使用卡替細(xì)胞療法需在有資質(zhì)的醫(yī)療中心進(jìn)行。 127例復(fù)發(fā)/難治性疾病的患者，以前至少接受過三種藥物治療，經(jīng)Ide-cel治療后，有效率為73％，完全緩解率為33％，這些完全緩解的患者中，一年后，仍有65%的患者保持完全緩解狀態(tài)。 他們平均用過6種以上的藥物，從3種至16種，94%的患者接受過自體造血干細(xì)胞移植；84％的患者對三類藥物耐藥，包括：免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑和抗CD38抗體；60％的患者用過硼替佐米、卡非佐米、來那度胺、泊馬度胺和抗CD38單抗。 卡替細(xì)胞療法最常見的副作用是細(xì)胞因子釋放綜合征，感染，疲勞，肌肉骨骼疼痛和免疫系統(tǒng)受到抑制，通常在治療后的1至2周內(nèi)出現(xiàn)。嚴(yán)重的副作用包括：細(xì)胞因子釋放綜合征，嗜血細(xì)胞綜合征，神經(jīng)損害，長時間的全血細(xì)胞減少。 雖然存在一定的副作用，卡替細(xì)胞療法還是為復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓患者提供了一個最有希望的新選擇。2022年01月15日1712
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莊萬傳主任醫(yī)師 連云港市第二人民醫(yī)院 血液科 泊馬度胺（商品名：安躍）是一種治療多發(fā)性骨髓瘤的口服新藥。2020年11月，泊馬度胺獲得中國食品藥品監(jiān)督管理總局（NMPA）上市批件，2021年3月納入連云港市特保目錄。泊馬度胺屬于第三代免疫調(diào)節(jié)劑，同類藥物還包括沙利度胺、來那度胺。 前期臨床試驗(yàn)： 在國內(nèi)上市前，泊馬度胺已進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，如MM-003、STRATUS（MM-010）等研究展示了泊馬度胺聯(lián)合低劑量地塞米松方案的安全性與有效性，MM-013試驗(yàn)研究報(bào)導(dǎo)對于中重度腎功能不全的復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者來說，泊馬度胺方案依舊安全有效。OPTIMISMM、ICARIA-MM、ELOQUENT-3等研究等證實(shí)泊馬度胺在復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者治療作用顯著。上述臨床試驗(yàn)證明安躍聯(lián)合地塞米松可提高患者緩解率，延長生存期，特別是遺傳學(xué)高危和腎損害患者亦可獲益。 上調(diào)腫瘤抑制基因、下調(diào)致癌基因：腫瘤抑制基因是指一類存在于正常細(xì)胞中的，與原癌基因共同調(diào)控細(xì)胞生長和分化的基因，能夠在多個環(huán)節(jié)上保護(hù)正常細(xì)胞，使其最終免于癌變，泊馬度胺等藥物可以通過上調(diào)腫瘤抑制基因（如p21WAF1）和下調(diào)致癌基因（如IRF4）,導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡。 免疫調(diào)節(jié)：細(xì)胞因子是細(xì)胞分泌的在細(xì)胞間發(fā)揮調(diào)控作用的一類具有高活性的多肽蛋白，通過結(jié)合細(xì)胞表面的特定受體，激發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號通路，從而調(diào)控細(xì)胞的生長分化和效應(yīng)，泊馬度胺可通過細(xì)胞因子增強(qiáng)促進(jìn)Th1 T細(xì)胞反應(yīng)和NK細(xì)胞活化。 微環(huán)境調(diào)節(jié)：泊馬度胺可通過下調(diào)VEGF（血管內(nèi)皮生長因子）、HIF-1a(缺氧誘導(dǎo)因子1a)、IL-6(血管內(nèi)皮生長因子上游蛋白)、TNF-α（腫瘤壞死因子α）和IL-1β（白介素-1β）等因子抑制骨髓微環(huán)境的一些負(fù)面功能（如促使血管生成、骨髓瘤細(xì)胞生長和破骨細(xì)胞分化）。 用藥方案： 目前應(yīng)用較多的為泊馬度胺+地塞米松聯(lián)合治療方案，每4周（28天）為一個療程。泊馬度胺推薦的起始劑量為4mg/天，每日口服1次，每療程的第1-21天服用。根據(jù)患者的具體情況如年齡、副作用反應(yīng)等，醫(yī)師必要時會調(diào)整用藥劑量。 根據(jù)國內(nèi)外報(bào)導(dǎo)，泊馬度胺尚可與達(dá)雷妥尤、賽利尼索、硼替佐米、環(huán)磷酰胺等多種藥物組合，用于治療復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤。 總結(jié)： 泊馬度胺是更強(qiáng)效的第三代免疫調(diào)節(jié)劑，與來那度胺、沙利度胺不完全交叉耐藥，可顯著延長復(fù)發(fā)難治性骨髓瘤患者生存期，尤為可喜的是，遺傳學(xué)高危和腎損害的骨髓瘤患者亦可獲益。 泊馬度胺申請流程及價格見下圖： 以下話題您可能也會感興趣： 1.泊馬度胺在多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用； 2.泊馬度胺有何不良反應(yīng)？ 3.達(dá)雷妥尤單抗（兆珂）在多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用； 4.達(dá)雷妥尤單抗(兆珂)不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)； 5.伊沙佐米在多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用； 6.伊沙佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)； 7.來那度胺在多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用； 8.來那度胺的不良反應(yīng)及處理； 9.硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域的應(yīng)用及新進(jìn)展； 10.硼替佐米治療不良反應(yīng)及處理； 11.連云港市二院多發(fā)性骨髓瘤MDT診治中心簡介； 12.連云港市血液病特藥申請流程.2022年12月28日2866
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莊萬傳主任醫(yī)師 連云港市第二人民醫(yī)院 血液科 對于骨髓患者來說，好消息又來了！因?yàn)槲覀冇衷黾恿艘粋€對抗多發(fā)性骨髓瘤的新式武器-核輸出抑制劑：塞利尼索。 2021年12月，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)了德琪醫(yī)藥的塞利尼索（Selinexor ，ATG-010）的新藥上市申請，塞利尼索主要通過與地塞米松聯(lián)用，用于治療既往接受過治療且對至少一種蛋白酶體抑制劑，一種免疫調(diào)節(jié)劑以及一種抗CD38單抗難治的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。 新作用機(jī)制帶來新的希望 塞利尼索目前被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的一款經(jīng)過臨床驗(yàn)證的口服選擇性核輸出抑制劑，與現(xiàn)有MM治療藥物作用機(jī)制不同，塞利尼索通過抑制核輸出蛋白XPO1，促使腫瘤抑制蛋白和其他生長調(diào)節(jié)蛋白的核內(nèi)儲留和活化，并下調(diào)細(xì)胞漿內(nèi)多種致癌蛋白水平，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。 圖1 塞利尼索作用機(jī)制 基于中國人群的數(shù)據(jù) 此次塞利尼索方案在國內(nèi)的獲批，是基于在中國人群中進(jìn)行的MARCH研究[2]的陽性試驗(yàn)結(jié)果。該研究入組人群為既往接受過蛋白酶體抑制劑（PI）和免疫調(diào)節(jié)劑（IMiD）治療且兩藥難治，且對末線方案難治的MM患者。截至2020年10月13日，60例受試者中有18例（30%）仍在接受治療。中位隨訪時間為9.5個月。60例受試者的ORR為26.7%，既往接受過達(dá)雷妥尤單抗治療患者的ORR為33.3%。既往接受過CAR-T治療的9例受試者的ORR達(dá)44.4%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為4.6個月，中位無進(jìn)展生存期（PFS）為3.7個月，中位總生存（OS）未達(dá)到。同時，塞利尼索聯(lián)合地塞米松的整體安全性良好。 塞利尼索與不同藥物的聯(lián)合方案 除了該研究之外，塞利尼索在其他一系列研究探索中與不同藥物組成的聯(lián)合方案均展現(xiàn)出非常不錯的臨床療效。例如，STORM試驗(yàn)在多線治療過的復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤中探索塞利尼索聯(lián)合地塞米松（即Xd方案）方案的療效和安全性，研究結(jié)果表明在多線耐藥的復(fù)發(fā)難治多發(fā)性骨髓瘤患者中仍然有26%的療效，臨床獲益率（CBR）為40%，微小緩解(MR)以上患者的中位生存（mOS）達(dá)到15.6個月（見圖2）。 圖2. STORM研究結(jié)果 另外，STOMP試驗(yàn)[3]探索了Xd與硼替佐米(V)、卡非佐米(K)、來那度胺(R)、泊馬度胺(P)、達(dá)雷妥尤單抗(D)等聯(lián)合治療新診斷和R/R患者的最大耐受劑量(MTD)、安全性和有效性。根據(jù)EHA 2021的數(shù)據(jù)[4]，在接受推薦的XPd方案2期劑量（RP2D）治療的R/RMM患者中（N=20），ORR為65％。XKd治療R/R MM患者總體ORR為78%，三藥（蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑以及CD38單抗）難治患者的中位PFS為23.7個月[5]。XDd在R/R MM患者中總體ORR達(dá)69%，中位PFS為12.5個月。 總體來看，多項(xiàng)研究證實(shí)含塞利尼索的XPd、XKd和Xd聯(lián)合治療對于經(jīng)過多線治療的MM患者具有持久的臨床療效，且整體安全性可控，耐受性良好，塞利尼索獲批上市，將為中國骨髓瘤患者帶來新的治療選擇，有望幫助患者實(shí)現(xiàn)更長的生存時間、更高的生活質(zhì)量。 在針對淋巴瘤患者的臨床試驗(yàn)中，塞利尼索同樣獲得優(yōu)異療效，作者將另作分享。 骨髓瘤部分用藥申請流程及價格： 您對以下話題可能也會感興趣： 1.泊馬度胺在多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用； 2.泊馬度胺有何不良反應(yīng)？ 3.達(dá)雷妥尤單抗（兆珂）在多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用； 4.達(dá)雷妥尤單抗(兆珂)不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)； 5.伊沙佐米在多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用； 6.伊沙佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)； 7.來那度胺在多發(fā)性骨髓瘤中的應(yīng)用； 8.來那度胺的不良反應(yīng)及處理； 9.硼替佐米在多發(fā)性骨髓瘤領(lǐng)域的應(yīng)用及新進(jìn)展； 10.硼替佐米治療不良反應(yīng)及處理； 11.連云港市二院多發(fā)性骨髓瘤MDT診治中心簡介； 12.連云港市血液病特藥申請流程. 參考文獻(xiàn) [1] 管楠楠等. 腫瘤防治研究. 2019;46(4):547-550. [2] Cristina Gasparetto, et.al. Selinexor containing regimens in patients with multiple myeloma previously treated with anti-CD38 monoclonal antibodies. 2021EHA PB1670. [3]Mo CC, et.al. Selinexor for the treatment of patients with previously treated multiple myeloma. Expert Rev Hematol. 2021 Aug;14(8):697-706. [4] Darrell White, et.al. Oral Selinexor, pomalidomide, and dexamethasone (XPD) at recommended phase 2 dose in relapsed/refractory multiple myeloma (MM). 2021EHA EP1008.2022年12月27日4830
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李萍主任醫(yī)師 上海市同濟(jì)醫(yī)院 血液內(nèi)科 前文（如果要做CAR-T，患者和家屬必須要知道（三））我們介紹了免疫細(xì)胞治療的概括和研究現(xiàn)狀。免疫細(xì)胞治療包括：CAR-T、TCR-T、TIL、CAR-NK。 也就是說CAR-T細(xì)胞治療是免疫細(xì)胞治療的一種，主要應(yīng)用在血液惡性腫瘤方面（包括：淋巴瘤、骨髓瘤、白血病等） 對于CAR-T細(xì)胞治療的原理，我們之前的文章也做了很多講解。但是講的都不是非常具體和深入，目的是讓更多的人理解這個技術(shù)，但也有很多學(xué)術(shù)性很強(qiáng)的病友追問，CAR-T細(xì)胞治療的技術(shù)層面知識能不能講解一下。接下來小李醫(yī)師就為大家深入講解一下，CAR-T治療的原理和CAR-T的結(jié)構(gòu)和組成元件。 CAR-T治療原理簡介 CAR-T（Chimeric antigen receptor T cell，嵌合抗原受體T細(xì)胞）療法：是指通過基因克隆技術(shù)對具有免疫球蛋白（Ig）的抗原結(jié)合區(qū)的T細(xì)胞受體的進(jìn)行基因改造，將帶有特異性抗原識別結(jié)構(gòu)域及T細(xì)胞激活信號的遺傳物質(zhì)轉(zhuǎn)入T細(xì)胞，使T細(xì)胞直接與腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原相結(jié)合而被激活。 CAR-T殺傷腫瘤的機(jī)制：CAR識別腫瘤抗原后，激活T細(xì)胞的免疫通路，相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，分泌顆粒酶、穿孔素等物質(zhì)直接介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞溶解，同時也分泌粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、干擾素-γ (IFNγ)等炎癥因子，招募巨噬細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞殺傷腫瘤組織。 CAR-T結(jié)構(gòu)及組成元件 1、抗原結(jié)合域 Antigen-bindingsite 抗原結(jié)合域是CAR的賦予靶抗原特異性的部分。歷史上，抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域衍生自單克隆抗體的可變重鏈（VH）和輕鏈（VL），它們通過柔性接頭連接形成單鏈可變片段（scFv）。 除了簡單地識別和結(jié)合目標(biāo)表位外，scFv的幾個特征還會影響CAR功能。例如，VH和VL鏈之間的相互作用方式以及互補(bǔ)決定區(qū)的相對位置會影響CAR對其目標(biāo)表位的親和力和特異性。 親和力是一個特別重要的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域參數(shù)，因?yàn)樗鼜母旧蠜Q定了CAR的功能。為了識別腫瘤細(xì)胞上的抗原，誘導(dǎo)CAR信號傳導(dǎo)并激活T細(xì)胞，CARs的抗原結(jié)合親和力必須足夠高，但又不能高到足以導(dǎo)致激活誘導(dǎo)表達(dá)CAR的T細(xì)胞死亡并觸發(fā)毒性。 此外，為了優(yōu)化CAR與其靶抗原的結(jié)合，必須考慮其他因素，例如表位位置，靶抗原密度以及避免與配體非依賴性信號有關(guān)的scFv。 2、鉸鏈區(qū)域 Linker 鉸鏈或間隔區(qū)定義為從跨膜結(jié)構(gòu)域延伸結(jié)合單元的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)區(qū)。鉸鏈的功能是提供克服空間障礙的靈活性，并有助于長度，以允許抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域進(jìn)入目標(biāo)表位。所選的鉸鏈會影響CAR的功能：因?yàn)殂q鏈區(qū)域長度和組成的差異會影響柔韌性，CAR表達(dá)，信號傳導(dǎo)，表位識別，激活輸出強(qiáng)度和表位識別。 原則上，“最佳”間隔區(qū)長度取決于目標(biāo)表位的位置和目標(biāo)細(xì)胞上的空間位阻水平，其中長間隔區(qū)可提供更大的柔韌性并允許更有效地接近膜近端表位或復(fù)雜的糖基化抗原，而短鉸鏈更能成功地結(jié)合膜遠(yuǎn)端表位。然而，實(shí)際上，通常根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定適當(dāng)?shù)拈g隔區(qū)長度，并且必須針對每個特定的抗原結(jié)合結(jié)構(gòu)域?qū)α可矶ㄖ啤?3、跨膜結(jié)構(gòu)域 Transmembranedomain 在CAR的所有組件中，跨膜結(jié)構(gòu)域可能是特征最少的區(qū)域?？缒そY(jié)構(gòu)域的主要功能是將CAR錨定在T細(xì)胞膜上，盡管有證據(jù)表明跨膜結(jié)構(gòu)域也可能與CART細(xì)胞功能相關(guān)。大多數(shù)跨膜結(jié)構(gòu)域均來自天然蛋白，包括CD3ζ，CD4，CD8α或CD28。由于跨膜結(jié)構(gòu)域經(jīng)常根據(jù)細(xì)胞外間隔區(qū)或細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)域的要求而變化，因此沒有很好地研究一種跨膜與另一種跨膜對CAR功能的影響。 例如，CD3ζ跨膜可促進(jìn)CAR介導(dǎo)的T細(xì)胞活化，因?yàn)镃D3ζ跨膜結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)CAR二聚化并摻入內(nèi)源TCRs。與具有CD28跨膜結(jié)構(gòu)域的CAR相比，CD3ζ跨膜結(jié)構(gòu)域的這些有益效果是以降低CAR穩(wěn)定性為代價的。 4、細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)域 Signaltransductiondomain CAR工程中最受關(guān)注的焦點(diǎn)是理解CAR共刺激的效果：在1990年代后期設(shè)計(jì)的第一代CAR包含CD3ζ或FcRγ信號傳導(dǎo)域。絕大多數(shù)CAR依靠CD3ζ衍生的基于免疫受體酪氨酸的激活基序激活CAR-T細(xì)胞。 然而，僅通過這些基序發(fā)出信號就無法產(chǎn)生有效的T細(xì)胞反應(yīng)。這些第一代CAR的耐用性和持久性在體外并不牢固。這些發(fā)現(xiàn)與臨床研究相呼應(yīng)，臨床研究表明療效有限或沒有療效。使用B細(xì)胞惡性腫瘤的早期體內(nèi)模型證明了共刺激在CD-19靶向的CAR-T細(xì)胞持久性中的重要性。通過添加共刺激結(jié)構(gòu)域，可以改善反復(fù)暴露于抗原后IL-2的產(chǎn)生和增殖。 CAR-T專業(yè)團(tuán)隊(duì)介紹 上海市同濟(jì)醫(yī)院（同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院）血液科是國家重點(diǎn)臨床專項(xiàng)學(xué)科，目前是上海市血液學(xué)會候任主委單位。依托于同濟(jì)大學(xué)血液研究所和同濟(jì)大學(xué)血液腫瘤臨床研究中心成立CAR-T治療專業(yè)臨床醫(yī)療團(tuán)隊(duì)，是國內(nèi)CAR-T治療開展最早、種類最全、臨床積累最豐富的單位之一，是《CAR-T治療淋巴瘤毒副作用臨床管理路徑中國專家共識》主編單位。 CAR-T治療專業(yè)團(tuán)隊(duì)對多種CART產(chǎn)品的使用具有豐富管理經(jīng)驗(yàn)，建立了完善的CART治療全程管理體系。目前接受CAR-T細(xì)胞治療的患者達(dá)近千例，首例在本中心接受CART治療的淋巴瘤患者目前已存活近 7年。2021年12月06日4621
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李萍主任醫(yī)師 上海市同濟(jì)醫(yī)院 血液內(nèi)科 CAR-T細(xì)胞療法是是近十年來腫瘤治療領(lǐng)域的重大突破，也是當(dāng)今最火熱的腫瘤免疫治療之一。多項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)表明CAR-T細(xì)胞治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤療效顯著。抗CD19抗原的CAR-T細(xì)胞治療難治復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病和非霍奇金淋巴瘤分別可以達(dá)到85%-90%和60%以上的患者獲得緩解，抗BCMA抗原的CAR-T細(xì)胞治療多發(fā)性骨髓瘤則可以達(dá)到75%-80%以上的患者獲得緩解。 那么，在CAR-T治療獲得緩解后該如何維持療效呢？由于不同的疾病在CAR-T細(xì)胞治療后緩解持續(xù)時間會有所不同，因而，維持療效的方式需要考慮不同的疾病進(jìn)行不同的考量。 01 急性淋巴白血病 雖然大多數(shù)急性淋巴細(xì)胞白血病的患者在CAR-T治療后獲得完全緩解，但這些患者在1年之內(nèi)的復(fù)發(fā)率非常高，因此，若有合適供者并具備移植條件的話，建議在CAR-T治療患者后盡快行造血干細(xì)胞移植。 02 淋巴瘤 雖然說淋巴瘤的CAR-T療效低于急性淋巴細(xì)胞白血病，但幸運(yùn)的是，若是在CAR-T細(xì)胞輸注后3個月還能處于完全緩解狀態(tài)的話，則有80%以上的可能性獲得長期的疾病持續(xù)緩解，所以說這部分的患者是可以選擇等待觀察的，不一定需要其他的治療。 03 多發(fā)性骨髓瘤 多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T療效目前也是非常不錯，但也是存在容易復(fù)發(fā)的問題。從目前的數(shù)據(jù)來看，大約一半的患者可能會在1年之內(nèi)復(fù)發(fā)，尤其是在CAR-T治療前存在髓外浸潤的患者則更容易復(fù)發(fā)，因此對這部分患者也是建議在獲得緩解后盡早行造血干細(xì)胞移植?？紤]到很多骨髓瘤的患者年齡偏大，往往不具備后續(xù)行移植的條件，那么通過一些藥物等維持療效也是值得嘗試的。 注：以上建議是基于目前多項(xiàng)抗CD19-CART和抗BCMA-CART臨床研究的數(shù)據(jù)提出來的，隨著CART細(xì)胞療法不斷改進(jìn)和更多臨床數(shù)據(jù)的不斷積累，結(jié)論也會隨之不同。以上建議僅供參考2021年10月12日2530
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