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邱志遠(yuǎn)主任醫(yī)師 鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院 腫瘤化療科 前段時(shí)間一個(gè)新聞，120萬的CAR-T——兩個(gè)月治好癌癥！！ 看到這個(gè)題目，很多人都認(rèn)為癌癥可以被終結(jié)了，同時(shí)感慨治療費(fèi)太高了！?。?shí)際上，這中間存在著很大的誤區(qū)，這種療法只對少部分腫瘤有效，目前還沒有那么神奇，可以治愈癌癥。 CAR-T，全稱是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。這種療法已經(jīng)出現(xiàn)很多年， 早在2012 年，世界第 1 位女性兒童患者艾米莉 · 懷特海德 ( Emily Whitehead ) 在美國接受 CAR-T 技術(shù)治療難治復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病，獲成功治愈。 2013 年 CAR-T 被評(píng)為 "Science 年度十大科學(xué)突破之首 "。 這是一種新型細(xì)胞療法，基本原理是利用病人自身的免疫細(xì)胞，經(jīng)過體外改造，形成大量的能夠靶向癌細(xì)胞并消滅癌細(xì)胞的 CAR-T 細(xì)胞，再回輸給患者，從而達(dá)到清除癌細(xì)胞的目的。 " 很多人都以為，這個(gè)方法，對什么癌癥都有效果，實(shí)際上并不是。" 目前 CAR-T 主要用于血液腫瘤，比如多發(fā)性骨髓瘤，白血病，淋巴瘤等，在治療實(shí)體瘤，也就是我們常見的胃癌、肝癌等等是一個(gè)難點(diǎn)。 很多實(shí)體瘤病人，用了這個(gè)方法，會(huì)耐受不了毒副作用。不過，目前 CAR-T 技術(shù)用于復(fù)發(fā)難治的實(shí)體瘤已成為臨床研究的熱點(diǎn)，作為一種新型細(xì)胞免疫療法，被認(rèn)為是最有希望的腫瘤治療方式之一。 但是，CAR-T治療也有風(fēng)險(xiǎn)：細(xì)胞因子風(fēng)暴，也叫細(xì)胞因子釋放綜合征。原因在于T細(xì)胞在殺死其它細(xì)胞會(huì)釋放很多蛋白，叫細(xì)胞因子，它們的作用是激活更多的免疫細(xì)胞來一起對抗這些病原體，這種正反饋機(jī)制保證了對病原體的快速清除。 由于CAR-T在局部產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，引起驚人的免疫反應(yīng)，這就是細(xì)胞因子風(fēng)暴。臨床表現(xiàn)就是病人高燒不退，如果不控制好，很有可能就救不過來了，所以治療過程需要嚴(yán)密監(jiān)護(hù)。2021年10月11日
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李萍主任醫(yī)師 上海市同濟(jì)醫(yī)院 血液內(nèi)科 更多資訊請關(guān)注“CART小李醫(yī)師”微信公眾號(hào)！腫瘤免疫療法癌癥的傳統(tǒng)治療手段有放射治療、外科手術(shù)、化療等方式，但是仍有一些腫瘤患者對化療原發(fā)耐藥（難治）或者在治療后出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)。腫瘤免疫療法是利用免疫系統(tǒng)自身的特異能力來識(shí)別并摧毀腫瘤細(xì)胞，是對抗癌癥的一種新方法，是當(dāng)前腫瘤治療領(lǐng)域最具前景研究方向之一，也是繼外科手術(shù)、放療和化療之后成為第4類抗腫瘤的治療方法。近幾年，腫瘤免疫療法可以說是百花齊放，包括CART療法、TCR-T療法、抗體偶聯(lián)藥物、雙抗及PD-1/PD-L阻斷劑等，在治療多種類型的難治復(fù)發(fā)腫瘤中獲得了神奇的療效，在部分患者身上達(dá)到了“起死回生”的驚人效果。越來越多的腫瘤患者把免疫治療藥物稱為“抗癌神藥”。CAR-T治療CAR-T療法是當(dāng)今最火熱的免疫治療之一，也是近十年來免疫醫(yī)學(xué)的重大突破。它是通過對患者自身的免疫細(xì)胞T進(jìn)行基因改造，從而使被改造過的T淋巴細(xì)胞能夠精準(zhǔn)對抗患者體內(nèi)癌細(xì)胞的一種細(xì)胞免疫治療。CAR-T細(xì)胞療法目前針對的主要是血液惡性腫瘤，包括急性B淋巴細(xì)胞白血病，B細(xì)胞淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤等。盡管CART療法在治療實(shí)體瘤上也有個(gè)別成功病例的報(bào)道，但總體療效不盡如人意， 其中一大障礙就是因?yàn)閷?shí)體瘤的腫瘤微環(huán)境抑制了CAR-T的功能，從而使CAR-T喪失了對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。目前眾多科研工作者致力于CAR-T的改造和優(yōu)化，希望通過尋找最佳腫瘤靶向、保持T細(xì)胞的體內(nèi)持久性和抵抗腫瘤微環(huán)境的免疫抑制等途徑以提高其療效。我們相信在不久的將來這一療法在實(shí)體瘤上會(huì)取得突破性的進(jìn)展。目前在國外上市兩款CAR-T產(chǎn)品分別是諾華公司的Kymaiah和KitePharma公司的Yescarta，用于治療青少年急性B淋巴細(xì)胞白血病和大B細(xì)胞淋巴瘤，在國內(nèi)也以及有兩款上市的產(chǎn)品，并且有大量的臨床試驗(yàn)正在開展，其中治療范圍集中在以下領(lǐng)域：1. 一線或二線治療失敗的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，包括彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，套細(xì)胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤等。2. 難治復(fù)發(fā)的多發(fā)性骨髓瘤。3. 難治復(fù)發(fā)（包括移植后復(fù)發(fā)）的急性B系淋巴細(xì)胞白血病。2021年10月09日3934
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李萍主任醫(yī)師 上海市同濟(jì)醫(yī)院 血液內(nèi)科 隨著兩款CART細(xì)胞產(chǎn)品相繼于中國成功上市，中國CART細(xì)胞治療元年正式開啟，越來越多的腫瘤患者能夠接受到CART細(xì)胞的治療。那么，CAR-T治療前，您作為患者和家屬需要做好哪些準(zhǔn)備呢？敲黑板！七點(diǎn)關(guān)注！備齊過去治療的所有資料包括腫瘤病理報(bào)告、出院小結(jié)和PET-CT報(bào)告等，以便于您的醫(yī)生在CART治療期間查閱和參考。目前CART治療靶點(diǎn)有CD19、CD22（白血病/淋巴瘤）或BCMA（骨髓瘤）等，如果既往未檢測過腫瘤細(xì)胞這些靶點(diǎn)的表達(dá)情況，則需要準(zhǔn)備好既往穿刺或活檢腫瘤組織的未染色切片5-15張送至醫(yī)院病理科，進(jìn)行腫瘤細(xì)胞這些靶點(diǎn)的檢測。告知您的醫(yī)生您所有的關(guān)于心肺肝腎/神經(jīng)系統(tǒng)等基礎(chǔ)病況、合并癥和藥物過敏等情況，這樣有助于您的醫(yī)生有所側(cè)重地觀察和控制CART細(xì)胞給您帶來的毒副作用。告知您的醫(yī)生最近2-3個(gè)月內(nèi)所有使用的藥物，包括非處方藥和草本補(bǔ)充用藥。因?yàn)橐恍┧幬锟赡軙?huì)影響您的CART治療效果，這些藥物需要停用一段時(shí)間才能開始CART細(xì)胞治療。育齡期的年輕患者在CART治療前和治療期間需要采取有效的避孕措施。在CAR-T治療住院期間尤其是在患者發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴期間，需要家屬的全日陪護(hù)至少4-5天以上。因此陪護(hù)的家屬要提前安排好時(shí)間。熟知CART細(xì)胞治療可能會(huì)產(chǎn)生的毒副反應(yīng)包括臨床癥狀尤其是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等，這樣便于在CART治療毒副反應(yīng)產(chǎn)生后患者或陪護(hù)的家屬能夠在第一時(shí)間內(nèi)通知到醫(yī)護(hù)人員。目前，國內(nèi)新冠肺炎疫情已趨于穩(wěn)定，上海同濟(jì)醫(yī)院血液科也開始逐漸恢復(fù)CART臨床試驗(yàn)的患者招募，具體招募信息及咨詢請關(guān)注公眾號(hào)-CART小李醫(yī)師。2021年10月09日5189
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李萍主任醫(yī)師 上海市同濟(jì)醫(yī)院 血液內(nèi)科 CAR-T細(xì)胞療法是是近十年來腫瘤治療領(lǐng)域的重大突破，也是當(dāng)今最火熱的腫瘤免疫治療之一。多項(xiàng)臨床研究數(shù)據(jù)表明CAR-T細(xì)胞治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤療效顯著。抗CD19抗原的CAR-T細(xì)胞治療難治復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病和非霍奇金淋巴瘤分別可以達(dá)到85%-90%和60%以上的患者獲得緩解，抗BCMA抗原的CAR-T細(xì)胞治療多發(fā)性骨髓瘤則可以達(dá)到75%-80%以上的患者獲得緩解。那么，在CAR-T治療獲得緩解后該如何維持療效呢？由于不同的疾病在CAR-T細(xì)胞治療后緩解持續(xù)時(shí)間會(huì)有所不同，因而，維持療效的方式需要考慮不同的疾病進(jìn)行不同的考量。01 急性淋巴白血病雖然大多數(shù)急性淋巴細(xì)胞白血病的患者在CAR-T治療后獲得完全緩解，但這些患者在1年之內(nèi)的復(fù)發(fā)率非常高，因此，若有合適供者并具備移植條件的話，建議在CAR-T治療患者后盡快行造血干細(xì)胞移植。02 淋巴瘤雖然說淋巴瘤的CAR-T療效低于急性淋巴細(xì)胞白血病，但幸運(yùn)的是，若是在CAR-T細(xì)胞輸注后3個(gè)月還能處于完全緩解狀態(tài)的話，則有80%以上的可能性獲得長期的疾病持續(xù)緩解，所以說這部分的患者是可以選擇等待觀察的，不一定需要其他的治療。03 多發(fā)性骨髓瘤多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T療效目前也是非常不錯(cuò)，但也是存在容易復(fù)發(fā)的問題。從目前的數(shù)據(jù)來看，大約一半的患者可能會(huì)在1年之內(nèi)復(fù)發(fā)，尤其是在CAR-T治療前存在髓外浸潤的患者則更容易復(fù)發(fā)，因此對這部分患者也是建議在獲得緩解后盡早行造血干細(xì)胞移植?？紤]到很多骨髓瘤的患者年齡偏大，往往不具備后續(xù)行移植的條件，那么通過一些藥物等維持療效也是值得嘗試的。2021年10月09日3751
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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 血液病研究所 【提要】 多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種克隆漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，在很多國家是血液系統(tǒng)第2位常見惡性腫瘤，多發(fā)于老年，目前仍無法治愈。隨著新藥不斷問世及檢測手段的提高，MM的診斷和治療得以不斷改進(jìn)和完善。本次指南修訂中增加了達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合治療部分及相關(guān)注意事項(xiàng)，在難治復(fù)發(fā)性MM部分增加了嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，強(qiáng)調(diào)自體造血干細(xì)胞移植對于適合移植患者仍然具有不可替代的地位。 多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種克隆漿細(xì)胞異常增殖的惡性疾病，在很多國家是血液系統(tǒng)第2位常見惡性腫瘤［12］，多發(fā)于老年，目前仍無法治愈。隨著新藥不斷問世及檢測手段的提高，MM的診斷和治療得以不斷改進(jìn)和完善。本次指南修訂中增加了達(dá)雷妥尤單抗聯(lián)合治療部分及相關(guān)注意事項(xiàng)，在難治復(fù)發(fā)性MM部分增加了嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell，CART）免疫療法，強(qiáng)調(diào)自體造血干細(xì)胞移植（autologous hematopoietic stem celltransplantation，ASCT）對于適合移植患者仍然具有不可替代的地位。每2~3年1次的中國MM診治指南的更新對于提高我國MM的診治水平具有重要意義。臨床表現(xiàn) MM常見的癥狀包括骨髓瘤相關(guān)器官功能損傷的表現(xiàn)，即“CRAB”癥狀［血鈣增高（calcium elevation），腎功能損害（renal insufficiency），貧血（anemia），骨病（bone disease）］以及繼發(fā)淀粉樣變性等相關(guān)表現(xiàn)。診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型、分期一、診斷所需的檢測項(xiàng)目（表1［3］）對于臨床疑似 MM 的患者，應(yīng)完成基本檢查項(xiàng)目。在此基礎(chǔ)上，有條件者可進(jìn)行對診斷病情及預(yù)后分層具有重要價(jià)值的項(xiàng)目檢測。二、診斷標(biāo)準(zhǔn)綜 合 參 考 美 國 國 家 綜 合 癌 癥 網(wǎng) 絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）及國際骨髓瘤工作組（International Myeloma Working Group，IMWG）的指南［4］，診斷無癥狀（冒煙型）骨髓瘤和有癥狀（活動(dòng)性）骨髓瘤的標(biāo)準(zhǔn)如下。（一）無癥狀（冒煙型）骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)（需滿足第3條+第1條/第2條）（二）有癥狀（活動(dòng)性）多發(fā)性骨髓瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)（需滿足第1條及第2條，加上第3條中任何1項(xiàng)）三、分型依照 M 蛋白類型分為：IgG 型、IgA 型、IgD 型、IgM 型、IgE型、輕鏈型、雙克隆型以及不分泌型。進(jìn)一步可根據(jù)M蛋白的輕鏈型別分為κ型和λ型。四、分期（表2、3） 按照傳統(tǒng)的 DurieSalmon（DS）分期系統(tǒng)［5］和修訂的國際分期系統(tǒng)（Revised International Staging System，RISS）［6］進(jìn)行分期。鑒別診斷 MM需與可出現(xiàn)M蛋白的下列疾病鑒別：意義未明的單克隆丙種球蛋白病（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）、華氏巨球蛋白血癥、AL型淀粉樣變性、孤立性漿細(xì)胞瘤（骨或骨外）、POMES綜合征。此外，還需與反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥、轉(zhuǎn)移性癌的溶骨性病變、漿母細(xì)胞性淋 巴 瘤 、單 克 隆 免 疫 球 蛋 白 相 關(guān) 腎 損 害（monoclonal gammopathy of renal significance，MGRS）等鑒別，其中MGRS是由于單克隆免疫球蛋白或其片段導(dǎo)致的腎臟損害，其血液學(xué)改變更接近MGUS，但出現(xiàn)腎功能損害，需要腎臟活檢證明是M蛋白或其片段通過直接或間接作用所致。預(yù)后評(píng)估與危險(xiǎn)分層 MM在生物學(xué)及臨床上都具有明顯的異質(zhì)性，建議進(jìn)行預(yù)后分層。MM的精準(zhǔn)預(yù)后分層仍然在研究探索中。MM的預(yù)后因素主要可以歸為宿主因素、腫瘤特征和治療方式及對治療的反應(yīng) 3個(gè)大類，單一因素常并不足以決定預(yù)后。宿主因素中，年齡、體能狀態(tài)和老年人身心健康評(píng)估（geriatric assessment，GA）評(píng)分可用于評(píng)估預(yù)后。腫瘤因素中 DurieSalmon 分期主要反映腫瘤負(fù)荷與臨床進(jìn)程；RISS主要用于預(yù)后判斷（表3）。此外，Mayo骨髓瘤分層及風(fēng) 險(xiǎn) 調(diào) 整 治 療（Mayo Stratification of Myeloma And Riskadapted Therapy，mSMART）分層系統(tǒng)也較為廣泛使用，以此提出基于危險(xiǎn)分層的治療。治療反應(yīng)的深度和微小殘留?。╩inimal residual disease，MRD）水平對MM預(yù)后有明顯影響。療效評(píng)估 參考2016年IMWG 療效標(biāo)準(zhǔn)［7］，分為傳統(tǒng)的療效標(biāo)準(zhǔn)和MRD療效標(biāo)準(zhǔn)，在治療中先進(jìn)行傳統(tǒng)的療效評(píng)估，在臨床研究中當(dāng)患者進(jìn)入完全緩解后再進(jìn)行MRD療效評(píng)估。微 小 緩 解（minimal response，MR）、疾 病 穩(wěn) 定（stable disease，SD）僅用于難治復(fù)發(fā)或臨床試驗(yàn)中患者的療效評(píng)估。MRD 檢測在完全緩解（complete response，CR）的基礎(chǔ)上進(jìn)行?！斑B續(xù)兩次檢測”是指在開始新的治療方案之前的任意時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行的兩次檢測。一、傳統(tǒng)的IMWG療效標(biāo)準(zhǔn)1. 嚴(yán)格意義的完全緩解（stringent complete response，sCR）：滿足CR標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，加上血清游離輕鏈（free light chain，F(xiàn)LC）比值正常以及經(jīng)免疫組化證實(shí)骨髓中無克隆性漿細(xì)胞。骨髓克隆性漿細(xì)胞的定義為應(yīng)用免疫組化方法檢測，連續(xù)2次κ/λ>4∶1或<1∶2（分別針對κ型和λ型患者，計(jì)數(shù)≥100個(gè)漿細(xì)胞），若無骨髓病理，可以用敏感性達(dá)到10-4的多色流式細(xì)胞術(shù)監(jiān)測骨髓標(biāo)本無克隆漿細(xì)胞代替。2.CR：血清和尿免疫固定電泳陰性，軟組織漿細(xì)胞瘤消失，骨髓中漿細(xì)胞<5%；對僅依靠血清FLC水平作為可測量病變的患者，除了滿足以上CR的標(biāo)準(zhǔn)外，還要求血清FLC的比值連續(xù)2次評(píng)估均恢復(fù)正常。應(yīng)注意達(dá)雷妥尤單抗的使用可能會(huì)干擾IgG κ型的CR判定。3. 非 常 好 的 部 分 緩 解（very good partial response，VGPR）：血清蛋白電泳檢測不到M蛋白，但血清和尿免疫固定電泳仍陽性；或 M 蛋白降低≥90% 且尿 M 蛋白<100mg/24 h；在僅依靠血清FLC作為可測量病變的患者，除了滿足以上VGPR的標(biāo)準(zhǔn)外，還要求連續(xù)2次受累和非受累血清FLC之間的差值縮小>90%。4. 部分緩解（partial response，PR）：（1）血清 M 蛋白減少≥50%，24 h尿M蛋白減少≥90%或降至<200 mg/24h；（2）若血清和尿中 M 蛋白無法檢測，要求受累與非受累血清FLC 之間的差值縮小≥50%；（3）若血清和尿中 M 蛋白以及血清FLC都不可測定，且基線骨髓漿細(xì)胞比例≥30%時(shí)，則要求骨髓內(nèi)漿細(xì)胞數(shù)目減少≥50%；（4）除了上述標(biāo)準(zhǔn)外，若基線存在軟組織漿細(xì)胞瘤，則要求可測量病變最大垂直徑乘積之和（sum of products of greatest diameters，SPD）縮小≥50%。以上血清學(xué)和尿M蛋白指標(biāo)均需連續(xù)2次評(píng)估，同時(shí)應(yīng)無新的骨質(zhì)病變發(fā)生或原有骨質(zhì)病變進(jìn)展的證據(jù)。5.MR（僅用于難治/復(fù)發(fā)MM的評(píng)價(jià)）：血清M蛋白減少25%~49%并且24 h尿輕鏈減少50%~89%。若基線存在軟組織漿細(xì)胞瘤，則要求可測量病變SPD縮小25%~49%。溶骨性病變的數(shù)量和大小沒有增加（可允許壓縮性骨折的發(fā)生）。6. SD：不 符 合 CR、VGPR、PR、MR 及 疾 病 進(jìn) 展（progressive disease，PD）標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)無新的骨質(zhì)病變或原有骨質(zhì)病變進(jìn)展的證據(jù)。7.PD：符合以下1項(xiàng)即可（以下所有數(shù)據(jù)均與獲得的最低數(shù)值相比）：（1）血清M蛋白升高≥25%（升高絕對值≥5 g/L）或 M蛋白增加≥10 g/L（基線血清M蛋白≥ 50 g/L時(shí)）；（2）尿M蛋白升高≥25%（升高絕對值≥200 mg/24 h）；（3）若血清和尿M蛋白無法檢出，則要求受累與非受累血清FLC之間的差值增加≥25%，且絕對值增加>100 mg/L；（4）若血清和尿中M蛋白以及血清FLC都不可測定，則要求骨髓漿細(xì)胞比例升高≥25%且絕對值增加≥10%；（5）出現(xiàn)新的軟組織漿細(xì)胞瘤病變：原有 1 個(gè)以上的可測量病變 SPD 從最低點(diǎn)增加≥50%；或原有的≥1cm病變的長軸增加≥50%；（6）循環(huán)漿細(xì)胞增加≥50%（在僅有循環(huán)中漿細(xì)胞作為可測量病變時(shí)應(yīng)用，絕對值要求至少200個(gè)細(xì)胞/μl）。8.臨床復(fù)發(fā)：符合以下1項(xiàng)或多項(xiàng)：（1）出現(xiàn)新的骨病變或者軟組織漿細(xì)胞瘤（骨質(zhì)疏松性骨折除外）；（2）明確的（可測量病變SPD增加50%且絕對值≥1 cm）已有的漿細(xì)胞瘤或骨病變增加；（3）高鈣血癥（>2.75 mmol/L）；（4）血紅蛋白濃度下降≥20 g/L（與治療或非MM因素?zé)o關(guān)）；（5）從MM治療開始，血肌酐上升≥176.8 μmol/L（2 mg/dl）并且與 MM相關(guān)；（6）血清M蛋白相關(guān)的高黏滯血癥。9.CR后復(fù)發(fā)：符合以下之一：（1）免疫固定電泳證實(shí)血或尿M蛋白再次出現(xiàn)；（2）骨髓漿細(xì)胞比例≥5%；（3）出現(xiàn)以上PD的標(biāo)準(zhǔn)之一。二、IMWG MRD療效標(biāo)準(zhǔn)1. 持續(xù) MRD 陰性（sustained MRDnegative）：二代流式（new generation flow，NGF）或 二 代 測 序（new generationsequencing，NGS）檢測骨髓MRD陰性并且影像學(xué)陰性，至少間隔1年的2次檢測均為陰性。進(jìn)一步的評(píng)估用MRD陰性持續(xù)時(shí)間描述，例如“5年MRD陰性”。2. 二代流式 MRD 陰性（NGF MRDnegative）：應(yīng)用 NGF檢測，骨髓無表型異常的克隆性漿細(xì)胞，流式采用EuroFlow標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（或者應(yīng)用經(jīng)過驗(yàn)證的等效方法），最低檢測敏感度為 105個(gè)有核細(xì)胞中可檢測出 1 個(gè)克隆性漿細(xì)胞。8 色流式抗原組合為 cyκ、cyλ、CD19、CD27、CD138、CD45、CD56、CD38，最低敏感度為10-5。3. 二代測序 MRD 陰性（NGS MRDnegative）：采用巢式PCR擴(kuò)增結(jié)合NGS深度測序方法（LymphoSIGHT 平臺(tái)或經(jīng)過驗(yàn)證的等效方法），檢測患者全骨髓細(xì)胞中腫瘤漿細(xì)胞IgH（VDJH）、IgH（DJH）或 IgKappa（IGK）克隆性重排為陰性。最低檢測敏感度為 105個(gè)有核細(xì)胞中可檢測出 1 個(gè)克隆性漿細(xì)胞。4. 原 有 影 像 學(xué) 陽 性 的 MRD 陰 性（imaingpositiveMRDnegative）：要求NGF或NGS檢測MRD為陰性，并且原有 PETCT 上所有高代謝病灶消失，或者病灶標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV）低于縱隔血池，或者低于周圍正常組織的SUV值。5.MRD 陰性后復(fù)發(fā)（relapse from MRD negative）：MRD陰性轉(zhuǎn)為陽性（NGF或者NGS證實(shí)存在克隆性漿細(xì)胞，或影像學(xué)提示MM復(fù)發(fā)）；固定電泳或蛋白電泳檢測血清或尿中M蛋白再現(xiàn)；骨髓中克隆漿細(xì)胞≥5%；出現(xiàn)任何其他疾病進(jìn)展的情況（例如新的漿細(xì)胞瘤、溶骨性破壞或者高鈣血癥）。多發(fā)性骨髓瘤的治療與隨訪一、新診斷MM的治療（一）治療原則1. 無癥狀骨髓瘤：暫不推薦治療，高危冒煙型骨髓瘤可根據(jù)患者意愿進(jìn)行綜合考慮或進(jìn)入臨床試驗(yàn)。2.孤立性漿細(xì)胞瘤的治療：無論是骨型還是骨外型漿細(xì)胞瘤首選對受累野進(jìn)行放療（≥45 Gy），如有必要?jiǎng)t行手術(shù)治療。疾病進(jìn)展至MM者，按MM治療。3.MM 如有 CRAB 或 SLiM 表現(xiàn)，需要啟動(dòng)治療。如年齡≤65歲，體能狀況好，或雖>65歲但全身體能狀態(tài)評(píng)分良好的患者，經(jīng)有效的誘導(dǎo)治療后應(yīng)將ASCT作為首選。擬行ASCT的患者，在選擇誘導(dǎo)治療方案時(shí)，需避免選擇對造血干細(xì)胞有毒性的藥物，含來那度胺的療程數(shù)應(yīng)≤4個(gè)療程，盡可能避免使用烷化劑，以免隨后的干細(xì)胞動(dòng)員采集失敗和（或）造血重建延遲。目前誘導(dǎo)多以蛋白酶體抑制劑聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑及地塞米松的 3 藥聯(lián)合方案為主，3 藥聯(lián)合優(yōu)于2藥聯(lián)合方案，加入達(dá)雷妥尤單抗或可提高誘導(dǎo)治療療效，但目前在中國尚未批準(zhǔn)為初診MM患者的一線治療。硼替佐米皮下使用相對于靜脈推注可減少周圍神經(jīng)病變發(fā)生率。4. 誘導(dǎo)后主張?jiān)缙谛蜇?ASCT，對中高危的患者，早期序貫ASCT意義更為重要。ASCT前需進(jìn)行干細(xì)胞的動(dòng)員，動(dòng)員方案可用大劑量環(huán)磷酰胺聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子或CXCR4的拮抗劑，每次ASCT所需CD34+細(xì)胞數(shù)建議≥2×106/kg，建議采集可行2次移植所需的細(xì)胞數(shù)供雙次或挽救性第2次移植所需。預(yù)處理常用方案為馬法蘭 140~200 mg/m2。對于高危的MM患者，可考慮在第1次移植后6個(gè)月內(nèi)行第2次移植。移植后是否需鞏固治療尚存爭議，建議在ASCT后進(jìn)行再分層，對于高危患者可以使用鞏固治療，鞏固治療一般采用先前有效的方案，2~4個(gè)療程，隨后進(jìn)入維持治療。對于不行鞏固治療的患者，良好造血重建后需進(jìn)行維持治療。對于年輕的具有高危預(yù)后因素且有合適供者的患者，可考慮異基因造血干細(xì)胞移植。5.不適合接受ASCT的患者，如誘導(dǎo)方案有效，建議繼續(xù)使用有效方案至最大療效，隨后進(jìn)入維持階段治療。6.維持治療可選擇來那度胺、硼替佐米、伊沙佐米、沙利度胺等，對于有高危因素的患者，主張用含蛋白酶體抑制劑的方案進(jìn)行維持治療2年或以上。高危患者建議兩藥聯(lián)用，不可單獨(dú)使用沙利度胺。（二）適于移植患者的誘導(dǎo)治療可選下述方案 硼替佐米/地塞米松（BD） 來那度胺/地塞米松（Rd） 來那度胺/硼替佐米/地塞米松（RVd） 硼替佐米/阿霉素/地塞米松（PAD） 硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松（BCD） 硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（BTD） 沙利度胺/阿霉素/地塞米松（TAD） 沙利度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松（TCD） 來那度胺/環(huán)磷酰胺/地塞米松（RCD）（三）不適合移植患者的初始誘導(dǎo)方案，除以上方案外尚可選用以下方案 馬法蘭/醋酸潑尼松/硼替佐米（VMP） 馬法蘭/醋酸潑尼松/沙利度胺（MPT） 馬法蘭/醋酸潑尼松/來那度胺（MPR）二、復(fù)發(fā)MM的治療（一）治療原則1.首次復(fù)發(fā)：治療目標(biāo)是獲得最大程度的緩解，延長無進(jìn)展生存（progressionfree survival，PFS）期。在患者可以耐受的情況下，選用含蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑或達(dá)雷妥尤單抗的3~4藥聯(lián)合化療。有條件者，可序貫ASCT。治療方案應(yīng)該考慮患者復(fù)發(fā)的時(shí)間，如6個(gè)月以內(nèi)復(fù)發(fā)，應(yīng)盡量換用與復(fù)發(fā)前不同作用機(jī)制藥物組成的方案。2.多線復(fù)發(fā)：以提高患者的生活質(zhì)量為主要治療目標(biāo)，在此基礎(chǔ)上盡可能獲得最大程度緩解。3.侵襲/癥狀性復(fù)發(fā)與生化復(fù)發(fā)：侵襲性復(fù)發(fā)及癥狀性復(fù)發(fā)的患者應(yīng)該啟動(dòng)化療；對于僅有生化復(fù)發(fā)的患者，不需要立即開始治療，這些患者如果出現(xiàn)單克隆球蛋白增速加快（如3個(gè)月內(nèi)增加1倍）時(shí)，才應(yīng)該開始治療。對于無癥狀的生化復(fù)發(fā)患者，受累球蛋白上升速度緩慢，僅需觀察，建議3個(gè)月隨訪1次。4.復(fù)發(fā)后再誘導(dǎo)治療方案選擇原則與初次誘導(dǎo)治療相似；可以選擇與初次誘導(dǎo)治療相同的方案（可能對既往化療方案敏感的復(fù)發(fā)患者），或換用不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合化療。對硼替佐米、來那度胺均耐藥的患者，可考慮使用含達(dá)雷妥尤單抗的聯(lián)合化療。對于伴有漿細(xì)胞瘤的復(fù)發(fā)患者，使用含細(xì)胞毒藥物的多藥聯(lián)合方案。選擇含達(dá)雷妥尤單抗治療方案的患者，用藥前應(yīng)完成血型檢測；與輸血科充分溝通；輸血科備案患者信息，如患者輸血，需使用專用試劑配血。（二）復(fù)發(fā)患者可使用的方案 首先推薦進(jìn)入適合的臨床試驗(yàn)，尤其是 CART 臨床試驗(yàn)［89］ 使用以前化療方案再治療（可能對既往化療方案敏感的復(fù)發(fā)患者） 伊沙佐米/來那度胺/地塞米松（IRd） 達(dá)雷妥尤單抗/來那度胺/地塞米松（DRD） 達(dá)雷妥尤單抗/硼替佐米/地塞米松（DVD） 達(dá)雷妥尤單抗/伊沙佐米/地塞米松（DID） 地 塞 米 松/環(huán) 磷 酰 胺/依 托 泊 苷/順 鉑 ± 硼 替 佐 米（DCEP±B） 地塞米松/沙利度胺/順鉑/阿霉素/環(huán)磷酰胺/依托泊苷±硼替佐米（DTPACE±V） 條件合適者進(jìn)行自體或異基因造血干細(xì)胞移植三、原發(fā)耐藥MM的治療換用未用過的新方案，如能獲得PR及以上療效，條件合適者應(yīng)盡快行ASCT；符合臨床試驗(yàn)條件者，進(jìn)入臨床試驗(yàn)，尤其是CART臨床試驗(yàn)。四、支持治療1. 骨病的治療：口服或靜脈使用雙膦酸鹽（包括氯屈膦酸、帕米膦酸二鈉和唑來膦酸）。雙膦酸鹽適用于所有需要治療的有癥狀MM患者。無癥狀骨髓瘤不建議使用雙膦酸鹽，除非進(jìn)行臨床試驗(yàn)。靜脈制劑使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握輸注速度。靜脈使用雙膦酸鹽建議在 MM 診斷后前 2 年每月1次、2年之后每3個(gè)月1次持續(xù)使用。口服雙膦酸鹽可以長期使用。若出現(xiàn)了新的骨相關(guān)事件，則重新開始至少2年的治療。使用前后需監(jiān)測腎功能，并根據(jù)腎功能調(diào)整藥物劑量。如果在原發(fā)病治療有效的基礎(chǔ)上出現(xiàn)腎功能惡化，應(yīng)停用雙膦酸鹽，直至肌酐清除率恢復(fù)到基線值±10%。唑來膦酸和帕米膦酸二鈉有引起下頜骨壞死的報(bào)道，尤以唑來膦酸為多，雙膦酸鹽使用前應(yīng)該迸行口腔檢查，使用中避免口腔侵襲性操作。如需進(jìn)行口腔侵襲性操作，需在操作前后停用雙膦酸鹽 3個(gè)月，并加強(qiáng)抗感染治療。即將發(fā)生或已有長骨病理性骨折、脊椎骨折壓迫脊髓或脊柱不穩(wěn)者，可行外科手術(shù)治療。低劑量的放射治療（10~30 Gy）可以作為姑息治療，用于緩解藥物不能控制的骨痛，也可用于預(yù)防即將發(fā)生的病理性骨折或脊髓壓迫。以受累部位的局部放療為主，以減輕放療對干細(xì)胞采集和化療的影響。2. 高鈣血癥：雙膦酸鹽是治療骨髓瘤高鈣血癥和骨病的理想選擇，但其降低血鈣的作用較慢且受腎功能的影響。嚴(yán)重和癥狀性的高鈣血癥除積極治療原發(fā)病之外，還需要其他治療措施，包括：水化、利尿，如患者尿量正常，則日補(bǔ)液2 000~3 000 ml；補(bǔ)液同時(shí)合理使用利尿劑以保持尿量>1 500 ml/d。其他藥物治療包括大劑量糖皮質(zhì)激素、降鈣素；合并腎功能不全時(shí)，也可行血液或腹膜透析替代治療。3. 腎功能不全：水化、堿化、利尿，以避免腎功能不全；減少尿酸形成和促進(jìn)尿酸排泄；有腎功能衰竭者，應(yīng)積極透析；避免使用非甾體消炎藥（NSAIDs）等腎毒性藥物；避免使用靜脈造影劑；長期接受雙膦酸鹽治療的患者需監(jiān)測腎功能。4. 貧血：持續(xù)存在癥狀性貧血的患者可考慮使用促紅細(xì)胞生成素治療；但需要注意其對血壓和血液高凝狀態(tài)的影響。在用促紅細(xì)胞生成素的同時(shí)，酌情補(bǔ)充鐵劑、葉酸、維生素B12等造血原料。達(dá)雷妥尤單抗與紅細(xì)胞表面CD38結(jié)合，干擾輸血相容性檢測，在開始使用達(dá)雷妥尤單抗之前，應(yīng)對患者進(jìn)行血型鑒定和抗體篩查。5. 感染：如反復(fù)發(fā)生感染或出現(xiàn)威脅生命的感染，可考慮靜脈使用免疫球蛋白；若使用大劑量地塞米松方案，應(yīng)考慮預(yù)防卡氏肺孢子菌肺炎和真菌感染；使用蛋白酶體抑制劑、達(dá)雷妥尤單抗的患者可使用阿昔洛韋或伐昔洛韋進(jìn)行帶狀皰疹病毒的預(yù)防。對于乙型肝炎病毒（HBV）血清學(xué)呈陽性的患者，應(yīng)預(yù)防性使用抑制病毒復(fù)制的藥物，并注意監(jiān)測病毒載量。特別是聯(lián)合達(dá)雷妥尤單抗治療的患者，應(yīng)在治療期間以及治療結(jié)束后至少 6 個(gè)月內(nèi)監(jiān)測 HBV再激活的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)。對于在治療期間發(fā)生HBV再激活的患者，應(yīng)暫停達(dá)雷妥尤單抗治療，并給予相應(yīng)治療。6. 凝血/血栓：對接受以免疫調(diào)節(jié)劑為基礎(chǔ)的方案的患者，應(yīng)進(jìn)行靜脈血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并根據(jù)發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)給予預(yù)防性抗凝或抗血栓治療。7. 高黏滯血癥：血漿置換可作為癥狀性高黏滯血癥患者的輔助治療。五、隨訪監(jiān)測1. 無癥狀骨髓瘤：每 3 個(gè)月復(fù)查相關(guān)指標(biāo)。包括血肌酐、白蛋白、乳酸脫氫酶、血清鈣、β2微球蛋白、血清免疫球蛋白定量、血清蛋白電泳及血免疫固定電泳、24 h 尿總蛋白、尿蛋白電泳及尿免疫固定電泳。血清FLC有助于判斷疾病進(jìn)展。骨骼檢查每年進(jìn)行 1 次或在有臨床癥狀時(shí)進(jìn)行。2. 孤立性漿細(xì)胞瘤：孤立性漿細(xì)胞瘤分為骨型及骨外型，需排除 MM。隨訪和監(jiān)測開始時(shí)每 4 周進(jìn)行 1 次；若漿細(xì)胞瘤治療后 M 蛋白完全消失，則每 3~6 個(gè)月進(jìn)行1 次，或在有臨床癥狀時(shí)進(jìn)行相關(guān)檢查；若 M 蛋白持續(xù)存在，則繼續(xù)每 4 周 1 次的監(jiān)測。每 6~12 個(gè)月進(jìn)行 1 次影像學(xué)檢查。3.有癥狀骨髓瘤：誘導(dǎo)治療期間每2~3個(gè)療程進(jìn)行1次療效評(píng)估；鞏固及維持治療期間每 3 個(gè)月進(jìn)行 1 次療效評(píng)估；不分泌型骨髓瘤的療效評(píng)估需進(jìn)行骨髓檢查；血清FLC有助于療效評(píng)估，尤其是不分泌型骨髓瘤的療效評(píng)估；骨骼檢查每6個(gè)月進(jìn)行1次，或根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行。轉(zhuǎn)自：中華內(nèi)科雜志 2020 年5月第 59 卷第5期：341-3462021年08月19日17837
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劉耀主任醫(yī)師 重慶大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 血液腫瘤中心 1.多發(fā)性骨髓瘤是良性疾病還是惡性疾病?是一種惡性血液系統(tǒng)疾病,惡性程度高,死亡率較高。 2.得了多發(fā)性骨髓瘤還能活多久？多發(fā)性骨髓瘤患者通過規(guī)范診斷治療后，相當(dāng)一部分病人可以獲得長期生存，其生存期與以下幾個(gè)因素有關(guān)：多發(fā)性骨髓瘤發(fā)現(xiàn)與治療的及時(shí)與否:早發(fā)現(xiàn)、早治療可明顯改善預(yù)后。 臨床分期:期的預(yù)后相對較好,1期、Ill 期預(yù)后相對差。 細(xì)胞遺傳學(xué)指標(biāo): t (14; 16)(q32; q23)染色體的改變提示預(yù)后不良；13 號(hào)染色體丟失會(huì)導(dǎo)致p53 抑癌基因缺失,同樣提示預(yù)后不良。 對化療藥物的耐受程度以及是否存在對化療藥物的耐藥。 診治過程中并發(fā)癥的早期發(fā)現(xiàn)及處理是否及時(shí)。 能否進(jìn)行科學(xué)、健康的日常護(hù)理。 3.多發(fā)性骨髓瘤能根治么？多發(fā)性骨髓瘤經(jīng)治療后是可以達(dá)到長期無病生存的一種疾病，特別是近年來自體造血干細(xì)胞移植技術(shù)的改善,進(jìn)一步提高了預(yù)后,許多患者可以長期無病生存，部分患者可以治愈。 4、多發(fā)性骨髓瘤會(huì)遺傳么?與其他惡性腫瘤相似，本病具有遺傳易感性,家族成員患病的機(jī)會(huì)要比普通人群高,但并不是一種遺傳性疾病。 5.為什么會(huì)得多發(fā)性骨髓瘤？目前多發(fā)性骨髓瘤的發(fā)病原因尚不清楚。機(jī)體本身因素可能與慢性細(xì)菌、病毒感染、家族遺傳易感性、肥胖等因素相關(guān)。外界因素中的環(huán)境污染、輻射、藥物等常見致癌因素和多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生的關(guān)系目前也沒有明確定論。 6.是否可以早發(fā)現(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤？多發(fā)性骨髓瘤好發(fā)于 60 歲以上的老年人，臨床癥狀的產(chǎn)生往往是一個(gè)緩慢的過程，相當(dāng)一部分病人已經(jīng)診斷為多發(fā)性骨髓瘤，仍未出現(xiàn)明顯臨床癥狀。一部分病人是因?yàn)楣趋捞弁矗绕涫窍卵巢刻弁瓷踔凉钦鄄艁砭歪t(yī),一部分病人因?yàn)轭^暈乏力,顏面部或下肢浮腫就醫(yī)，檢查后發(fā)現(xiàn)貧血、血鈣增高、尿液改變等異常指標(biāo)。因此老年人定期常規(guī)體檢十分重要,如有上述癥狀出現(xiàn)時(shí)切勿拖延,應(yīng)該及早就醫(yī),以免耽誤病情。 7.多發(fā)性骨髓瘤患者平時(shí)生活中應(yīng)注意哪些問題?應(yīng)注意個(gè)人衛(wèi)生和居住環(huán)境的整潔,防止感染,預(yù)防感冒。 適當(dāng)?shù)貐⒓右?guī)律性活動(dòng)，可以減少脫鈣，減輕骨病癥狀。但應(yīng)注意選擇正確的方式鍛煉身體,動(dòng)作輕緩,避免不當(dāng)運(yùn)動(dòng)造成的二次損傷。 注意調(diào)理情志，保持樂觀情緒。 臥具需軟硬的適中,注意坐姿和臥姿,必要時(shí)可使用腰托和頸托等護(hù)具。 有高血鈣癥狀者,應(yīng)低鈣飲食,并注意營養(yǎng)和維生素?cái)z取平衡。 骨痛時(shí)可口服止痛藥 8.治療費(fèi)用多發(fā)性骨髓瘤患者治療費(fèi)用與化療方案的選擇、并發(fā)癥及化療敏感性等相關(guān)。如果患者選擇常規(guī)的藥物化療，治療過程中不出現(xiàn)感染等并發(fā)癥，一年的治療費(fèi)用大約四萬元左右；如果患者選擇硼替佐米或來那度胺等對多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞有針對性的靶向藥物，通過中請慈善援助,一年的治療費(fèi)用需要二十萬左右。隨著各地靶向藥物進(jìn)入醫(yī)療保險(xiǎn)支付的政策落地，治療費(fèi)用會(huì)有進(jìn)一步的下降。 化療持續(xù)時(shí)間根據(jù)患者疾病分期和對化療藥物的反應(yīng)每個(gè)病人有所不同。但如果患者合并感染、腎衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥，其治療費(fèi)用更加高昂。 9.無癥狀或無進(jìn)展的多發(fā)性骨髓瘤患者如何復(fù)查?建議按如下頻率復(fù)查： 每3個(gè)月復(fù)查以下相關(guān)指標(biāo):血常規(guī)、腎功、肝功、血鈣、血清免疫球蛋白及免疫球蛋白電泳、24小時(shí)尿蛋白及尿蛋白電泳、血清游離輕鏈( FLC )。 必要時(shí)每1年做1次骨髓穿刺檢查。 出現(xiàn)以下癥狀隨時(shí)就診:骨痛、非正常性骨折、頭暈、眼花、反復(fù)感染、角膜混濁等。 10.多發(fā)性骨髓瘤患者停藥后應(yīng)注意些什么?由于多發(fā)性骨髓瘤惡性程度極高,尤其對于高危患者,停藥后存在較高的復(fù)發(fā)率,按時(shí)復(fù)診,監(jiān)測相關(guān)疾病指標(biāo)，生活中注意相關(guān)癥狀,出現(xiàn)問題及時(shí)就診。 做好飲食、護(hù)理工作,避免任何形式的感染,減輕機(jī)體應(yīng)激。 適當(dāng)活動(dòng),避免外傷。 11.多發(fā)性骨髓瘤治愈后還會(huì)復(fù)發(fā)么?由于本病惡性程度極高,現(xiàn)存的治療手段及特效藥物有限,相當(dāng)一部分病人存在較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。 12.青壯年多發(fā)性骨髓瘤治愈后是否可以生育?本病存在一定的遺傳易感性,但絕不是一種遺傳性疾病,因此對于年齡較小的患者,停藥后可以選擇生育。但由于本病在治療的過程中會(huì)進(jìn)行較強(qiáng)的化療或放療,化療和放療對機(jī)體免疫力產(chǎn)生較強(qiáng)抑制,同時(shí)有些化療藥物對生殖細(xì)胞的功能產(chǎn)生暫時(shí)性抑制或損傷,需經(jīng)過一段時(shí)間恢復(fù),因此需經(jīng)停藥后行免疫功能檢查、夫妻雙方孕前生殖檢查正常后方可進(jìn)行生育準(zhǔn)備。2021年08月10日3176
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夏忠軍副主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 血液腫瘤科 國家醫(yī)保推動(dòng)下MM診療的重大影響多發(fā)性骨髓瘤是一個(gè)老年性疾病。隨著新藥的出現(xiàn)，近十幾年在治療方面整體上取得了非常大的進(jìn)步，可謂翻天覆地的變化。目前國內(nèi)外以新藥為基礎(chǔ)的治療策略基本上是作為一線或者首選的手段。而且有些藥物已經(jīng)進(jìn)入國家醫(yī)保，預(yù)計(jì)今年底或明年初，會(huì)全部進(jìn)到國內(nèi)整個(gè)醫(yī)保體系中。 之前在未進(jìn)入醫(yī)保大部分患者在接受這些新藥治療時(shí)，因?yàn)檫@些新藥價(jià)格不菲，會(huì)考慮價(jià)格的問題。目前醫(yī)保報(bào)銷能夠涵蓋，這對于多發(fā)性骨髓瘤患者整體的治療策略或治療方案選擇影響是非常大的。如果能進(jìn)入到醫(yī)保，對于多發(fā)性骨髓瘤治療非常有效的藥物情況下，可能更多的患者會(huì)接受含有新藥的方案的治療，這樣對于多發(fā)性骨髓瘤患者整體療效的提高和毒性的降低是非常有作用和價(jià)值的。 促進(jìn)規(guī)范化診療過程，助力基層醫(yī)院MM治療對于多發(fā)性骨髓瘤患者，不同醫(yī)院診斷和治療手段可能是有差異的。尤其在大城市的三甲醫(yī)院，無論診斷還是治療可能相對比較規(guī)范一些，而二級(jí)或下一級(jí)的城市可能在診療上存在一些不太規(guī)范。夏教授從診斷和治療方面提出了值得大家去考慮幾點(diǎn)建議： 1、診斷問題多發(fā)性骨髓瘤的診斷，除了常規(guī)的影像學(xué)檢查，還有全身體檢，更重要的是一些相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查，其中最重要的是一些與骨髓瘤預(yù)后相關(guān)的分子生物學(xué)的檢測以及與腫瘤負(fù)荷和治療療效相關(guān)的M蛋白以及輕鏈和游離輕鏈的評(píng)估問題。實(shí)際上，無論是大的三甲醫(yī)院或下一級(jí)的醫(yī)院，只要主管醫(yī)生重視這些相關(guān)的檢測手段以及檢測方法的應(yīng)用，夏教授相信診斷并不會(huì)存在很大的問題。特別是可以將患者的標(biāo)本送到相關(guān)專業(yè)的檢測機(jī)構(gòu)，其結(jié)果也是相當(dāng)可靠的。 2、治療方案問題目前多發(fā)性骨髓瘤治療方法，盡管方案有多種，但總體原則上一線誘導(dǎo)環(huán)節(jié)通常以含有新藥為基礎(chǔ)化學(xué)治療，兩種新藥聯(lián)合，或新藥和老的藥物聯(lián)合。常規(guī)的做法認(rèn)為三藥方案要比兩藥方案療效更好，而在三藥的基礎(chǔ)上再增加藥物種和藥物的劑量，通常會(huì)增加藥物的毒性卻并帶來整體療效的增加。因此，含有新藥的三藥聯(lián)合是臨床上最常用的一線治療方案。 3、亞?？平ㄔO(shè)中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院，一個(gè)腫瘤?？漆t(yī)院，從1964年建院到目前為止，已經(jīng)發(fā)展成為一個(gè)亞專科非常完善的骨髓瘤腫瘤?？漆t(yī)院。不但很多實(shí)體瘤的?？坪軓?qiáng)大，血液專科也有很強(qiáng)大的淋巴瘤亞?？?，同時(shí)骨髓瘤亞專科建設(shè)也非常成功，這是我們醫(yī)院非常重要的一個(gè)特點(diǎn)，總體來講，無論從骨髓瘤診斷，還是治療來講，基本上都能做到規(guī)范化診斷和規(guī)范化治療。 非移植MM患者誘導(dǎo)治療目標(biāo)和方案選擇對于多發(fā)性骨髓瘤患者來講，有相當(dāng)多的患者因?yàn)槟挲g或重要臟器功能障礙問題，沒有辦法進(jìn)行常規(guī)的干細(xì)胞移植。 對這部分患者來講，夏教授提出了以下四個(gè)觀點(diǎn)： 首先 要盡可能讓患者獲得深度緩解 盡管這部分患者是非根治性的，但客觀來講，患者在誘導(dǎo)緩解時(shí)，緩解深度越深，PFS和OS越長。所以，從這個(gè)維度，這類患者即便不能進(jìn)行干細(xì)胞移植，但在患者能夠接受范圍內(nèi)，盡可能讓患者取得一個(gè)比較深的緩解，這也是非移植骨髓瘤患者的首選治療目標(biāo)。 其次 長療程誘導(dǎo)規(guī)范化治療，緩解更深 對于非移植MM患者的治療，目前認(rèn)為如果在患者能夠耐受的情況下，盡可能使用比較多的療程，這樣可使患者緩解的深度更強(qiáng)，且有效的維持時(shí)間也會(huì)更長。因此，現(xiàn)在像梅奧這樣的單位提出，如果誘導(dǎo)方案毒性并不是很大，可以持續(xù)一年以上的時(shí)間。 另外 療效和毒性治療需取得平衡夏教授分享了自己的經(jīng)驗(yàn)：通常來講，因?yàn)檫@類患者都可能伴有臟器功能障礙或年齡較大，對誘導(dǎo)方案的耐受性相對于移植患者來講比較有限。所以，在患者可接受情況下，我們盡可能選一些含有新藥的有效方案，讓患者取得比較深的緩解，同時(shí)兼顧毒性問題；如果患者確實(shí)有各種各樣合并癥，臨床上我們要適當(dāng)?shù)倪x擇一些合理的藥物，避免一些毒性出現(xiàn)，在療效和毒性之間取得一個(gè)平衡。 最后因地制宜，做到個(gè)體化治療 對這類患者來講，除了在用藥方案，用藥種類選擇上更應(yīng)該做到個(gè)體化的治療。如果患者合并有腎功能異常，通常我們要選擇那些沒有腎臟毒性或腎臟毒性較輕的化療方案可能更加合適；如果患者有心臟合并癥，在選擇藥物的時(shí)候盡量要避免有心臟損害的毒性藥物。所以，夏教授認(rèn)為對于這部分非移植患者，在治療策略選擇上一定要做到個(gè)體化的治療。 BY CCMTV-臨床頻道-血液科2021年05月27日814
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何義富主任醫(yī)師 安徽省立醫(yī)院 腫瘤科 KRAS是目前最難對付的癌癥基因之一，突變位點(diǎn)很多，在一系列實(shí)體瘤中都發(fā)現(xiàn)了KRAS基因的激活突變。很多針對KRAS突變進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)都失敗了，KRAS已成為腫瘤藥研發(fā)領(lǐng)域"不可成藥"靶標(biāo)的代名詞。為了解決這一困局，科學(xué)家試圖通過單藥或聯(lián)合用藥來阻斷KRAS基因的下游節(jié)點(diǎn)，比如RAF、MEK、PIK3CA、AKT、mTOR。想法是可行的，不過截至目前尚未有藥物或藥物組合獲批。不懈的努力終會(huì)迎來曙光，針對KRAS基因的G12C突變位點(diǎn)兩種新藥，Sotorasib和Adagrasib。它們在非小細(xì)胞肺癌里展現(xiàn)出良好的效果。今天我們給大家介紹另一種針對KRAS基因突變的新藥：VS-6766。VS-6766盡管現(xiàn)在有兩種藥物能很好地抑制KRAS的G12C突變，但是KRAS基因突變有很多種，不只是有G12C。對于KRAS基因的靶向藥物，研究者們在持續(xù)不斷地探索。VS-6766是一種可以同時(shí)靶向RAF和MEK的抑制劑，舊稱為CH5126766或RO5126766。VS-6766在最近的臨床研究里展現(xiàn)出一些值得我們關(guān)注的特征。VS-6766可以阻斷MEK，但是也可以阻斷MEK蛋白復(fù)合物對MEK的磷酸化作用，因此它可以降低MEK和ERK的磷酸化程度。目前的MEK靶向藥物都只是降低了ERK的磷酸化作用，MEK的磷酸化沒有降低。VS-6766半衰期長達(dá)50個(gè)小時(shí)，這比其他RAF和MEK的靶向藥物要長很多。因此可以通過一周兩次給藥的方式來治療，與其他藥物組合治療時(shí)，在劑量的調(diào)整上也有很大的靈活性。VS-6766在一些臨床試驗(yàn)中對多種KRAS突變的實(shí)體瘤展現(xiàn)出較好的治療效果，比如攜帶KRAS G12V突變的非小細(xì)胞肺癌；KRAS G12V突變驅(qū)動(dòng)的多發(fā)性骨髓瘤。在低級(jí)別漿液性卵巢癌里，通過將VS-6766與Defactinib聯(lián)合，也展現(xiàn)出較好的治療活性。VS-6766對多種實(shí)體瘤有效，最長持續(xù)治療時(shí)間長達(dá)四年關(guān)于VS-6766這款藥物，《Lancet Oncol》上有一篇專門的研究。2013年6月至2019年1月，有58名患者被納入了這項(xiàng)臨床試驗(yàn)。入組的患者中有12個(gè)非小細(xì)胞肺癌、5個(gè)婦科腫瘤、4個(gè)結(jié)直腸癌、1個(gè)黑色素瘤和7個(gè)多發(fā)性骨髓瘤。只要確定是KRAS基因激活突變的實(shí)體瘤，經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療無效果，都可以使用VS-6766臨床試驗(yàn)里，研究者逐漸探索出一周兩次給藥，每次4毫克的給藥劑量。在可以評(píng)估療效的26名患者中，有7名患者的腫瘤病灶顯著縮小，實(shí)現(xiàn)了客觀治療應(yīng)答，有效率達(dá)27%。此外，在治療的持續(xù)時(shí)間上，VS-6766也給予我們諸多的驚喜。一名KRAS基因G12V的非小細(xì)胞肺癌患者，治療的持續(xù)時(shí)間長達(dá)4年之久。一直以來，對于KRAS基因G12V突變的患者，都缺少有效的治療手段，VS-6766s無疑是一扇通往希望的門。一般而言，一款新藥物在臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)上反饋較好，治療前景也值得期待，那么會(huì)大大加快新藥開發(fā)的速度。與大家一起期待這款藥物，來改變深受KRAS基因突變影響的患者及家庭。2021年05月15日1227
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孫長勇主任醫(yī)師 廊坊市中醫(yī)院 血液科 多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種惡性漿細(xì)胞疾病，多發(fā)于40歲以上，特別是60歲以上的老年人。傳統(tǒng)治療時(shí)代造血干細(xì)胞移植在提升多發(fā)性骨髓瘤療效方面發(fā)揮了重大作用，隨著新藥時(shí)代的來臨，MM療效得到了進(jìn)一步提升，國內(nèi)關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤的移植治療也發(fā)生了相應(yīng)的變化。今天我們?yōu)榇蠹铱偨Y(jié)一些關(guān)于“造血干細(xì)胞移植治療多發(fā)性骨髓瘤”的相關(guān)問題，希望對大家有所幫助！ Q：是選擇化療還是選擇做造血干細(xì)胞移植？ 造血干細(xì)胞移植的時(shí)機(jī)很重要，一般要先經(jīng)過即預(yù)處理，患者的病情獲得部分緩解甚至完全緩解之后，再做移植。 是不是說“能移植就移植，不能移植才化療呢？”這主要由醫(yī)生來做檢查和評(píng)估，只要患者身體條件合適，都應(yīng)該做移植，畢竟相對于單獨(dú)化療，移植更能延緩病情的復(fù)發(fā)。但也有一些患者考慮到移植的費(fèi)用問題，只能選擇化療。 其實(shí)，不管患者要不要移植，都是需要先做化療進(jìn)行預(yù)處理的?；熀鸵浦膊⒉皇峭耆盍训?，更不是說化療效果不好或者副作用太大時(shí)才選擇移植。如果化療效果不好或者副作用太大，意味著預(yù)處理效果不好，體內(nèi)殘留的惡性造血細(xì)胞就比較多，就算移植，也達(dá)不到預(yù)期的效果。 Q：為什么化療已經(jīng)緩解了病情，還是要做移植呢？ 多發(fā)性骨髓瘤目前尚無法治愈，通過臨床研究證實(shí)，相對單純只做化療的患者而言，那些做了化療又繼續(xù)做移植的患者，壽命更長，復(fù)發(fā)率要低一些。 Q：造血干細(xì)胞移植是怎么治療多發(fā)性骨髓瘤的？移植的來源有什么要求？自體、異體哪種好？ 造血干細(xì)胞移植分為自體干細(xì)胞移植（ASCT）和異體干細(xì)胞移植（Allo-SCT）。 自體干細(xì)胞移植第一步，把病人自己體內(nèi)的造血干細(xì)胞取出來，這個(gè)過程叫做動(dòng)員和采集； 第二步，對人體造血系統(tǒng)進(jìn)行大劑量的化療，殺死體內(nèi)的惡性造血細(xì)胞，這個(gè)過程叫做預(yù)處理； 第三步，再把之前取出來的干細(xì)胞回輸?shù)襟w內(nèi)，從而恢復(fù)造血系統(tǒng)，并大大減少體內(nèi)的惡性造血細(xì)胞。 雖說最后回輸?shù)淖泽w造血干細(xì)胞中還是會(huì)有少量的惡性造血細(xì)胞，但是其中也含有腫瘤殺傷細(xì)胞，相對未移植之前，病人體內(nèi)的惡性造血細(xì)胞大大減少，而且腫瘤殺傷細(xì)胞也能更好地發(fā)揮作用，因此能延緩骨髓瘤的復(fù)發(fā)。 異體干細(xì)胞移植就是先通過大劑量的化療藥物殺死體內(nèi)的惡性造血細(xì)胞，然后把其他配型合適的人的造血干細(xì)胞輸入體內(nèi)，從而恢復(fù)患者的造血系統(tǒng)。但是這種移植方式容易帶來很多并發(fā)癥，花費(fèi)較高，而且對病人的身體條件要求非常高。 而多發(fā)性骨髓瘤多見于老年人，很多患者確診時(shí)已經(jīng)超過了50歲，且病程進(jìn)展偏慢，是一種惰性腫瘤，患者進(jìn)行自體干細(xì)胞移植時(shí)在年齡上可以適當(dāng)放寬，移植后的并發(fā)癥也比較少。因此，多發(fā)性骨髓瘤的移植治療一般都是指自體干細(xì)胞移植。 Q：對于適合移植的患者，移植的時(shí)機(jī)應(yīng)如何選擇？ 多發(fā)性骨髓瘤治療是系統(tǒng)化整體化的治療。對于適合移植的患者，治療包含了幾個(gè)階段。首先誘導(dǎo)治療大約4~6個(gè)療程，若療效評(píng)估達(dá)到部分緩解（VGPR）以上，可以采集自體造血干細(xì)胞，緊接著進(jìn)行鞏固性自體干細(xì)胞移植，之后再給予維持治療。 還有一種模式，誘導(dǎo)化療4~6個(gè)療程后，進(jìn)行評(píng)估及自體造血干細(xì)胞采集，緊接著進(jìn)行4~6個(gè)療程的鞏固治療，隨后進(jìn)入維持。若患者病情復(fù)發(fā)，再進(jìn)行自體干細(xì)胞移植緩解。 此外還有雙次移植的模式。4~6療程誘導(dǎo)化療后，進(jìn)行評(píng)估及自體造血干細(xì)胞采集，需采夠兩次移植所需的干細(xì)胞。在第一次馬上給予鞏固性自體干細(xì)胞移植，然后給予維持，復(fù)發(fā)后再進(jìn)行第二次移植。也可以將兩次移植放在一起。 目前我們引入了MRD的概念，通過MRD是否達(dá)到陰性指導(dǎo)二次移植。若一次移植后可達(dá)MRD陰性，則不需要馬上進(jìn)行二次移植，只需進(jìn)行維持；若未達(dá)MRD陰性，需緊接著進(jìn)行二次移植。歐美國家對17p-或t(4;14)等高?；颊哌M(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，二次ASCT可以顯著提升高?；颊叩腛S及PFS。目前我國這方面差距很大，因?yàn)楹芏嗷颊咭淮我浦捕紱]有進(jìn)行，還需要我們推廣并深化理念。 Q：目前自體干細(xì)胞移植仍無法達(dá)到治愈的效果，依然存在復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，是否推薦患者進(jìn)行二次移植，二次移植應(yīng)在什么時(shí)間進(jìn)行？ 如上所述，第三個(gè)模式即為歐美國家在進(jìn)行的二次移植。二次移植進(jìn)行的時(shí)機(jī)可以根據(jù)MRD判斷。若一次移植即可達(dá)到MRD陰性則不必急于二次移植；若一次移植后MRD未達(dá)陰性，可以緊接著給予二次移植。目前國際上比較推崇通過微小殘留病變來指導(dǎo)二次移植的進(jìn)行時(shí)間。 Q：會(huì)出現(xiàn)排異嗎？會(huì)有移植失敗的風(fēng)險(xiǎn)嗎？ 自體干細(xì)胞移植不會(huì)有排異，移植失敗的風(fēng)險(xiǎn)非常低。但是由于回輸給患者的干細(xì)胞是患者自己的，不可避免就混有惡性腫瘤細(xì)胞；當(dāng)回輸?shù)襟w內(nèi)后，這些殘留的惡性腫瘤細(xì)胞就容易引起復(fù)發(fā)。 另外，如果預(yù)處理的強(qiáng)度偏弱，體內(nèi)的惡性造血細(xì)胞會(huì)有殘留，就會(huì)增加復(fù)發(fā)的幾率。如果預(yù)處理的強(qiáng)度足夠強(qiáng)，就能將體內(nèi)的惡性造血細(xì)胞清除干凈，復(fù)發(fā)的概率就會(huì)明顯下降。 移植相關(guān)的死亡率理論上不超過5%，實(shí)際上在專業(yè)的移植中心，自體干細(xì)胞移植的相關(guān)死亡率低于1%。因此，患者不必過度過擔(dān)心。 Q：所有患者都可以做造血干細(xì)胞移植嗎？有年齡限制嗎？患者有糖尿病、心臟病等慢性病時(shí)，對移植有影響嗎？ 目前，只要患者的身體狀況允許，建議所有的多發(fā)性骨髓瘤患者都做自體干細(xì)胞移植。一般65歲以下的患者身體條件都比較合適；65歲以上的患者一般不推薦，主要是因?yàn)槔夏昊颊呷菀缀喜⒂懈哐獕?、心臟病、糖尿病等。但是如果患者的身體素質(zhì)較高，能承受治療，也可以適當(dāng)放寬年齡要求。當(dāng)然，這需要醫(yī)生做詳細(xì)的檢查和評(píng)估才能確定。2021年05月13日2983
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