兒童EB病毒感染導致的肝功能異常 很多孩子是因為發(fā)現(xiàn)EB病毒感染、肝功能異常來我們門診就診和咨詢。關于EB病毒其他內(nèi)容的科普，大家可參與我們復旦兒科醫(yī)院的兩位黃醫(yī)生的公共微信號：“復旦兒科黃劍峰醫(yī)生”和“兒科黃哥黃醫(yī)生”里2017-2019年的內(nèi)容。 ★首次EB病毒感染后肝功能異常的概率 （1）我們以前科普講過，大部分兒童首次感染EB病毒是沒有癥狀的，所以也就不會來醫(yī)院檢查。 （2）在有癥狀的兒童中，一部分的兒童表現(xiàn)為傳染性單核細胞增多癥（IM），而IM病人中，國外報道有80-90%的兒童有肝功能異常。 （3）那么首次感染EB病毒的兒童，有多少比例的人表現(xiàn)為IM？我們新的研究是不到60%[中華傳染病雜志,2020,38 (05): 279-282]。 （4）有多少首次感染EB病毒存在肝功能異常？我們新的研究是約40%。 ★首次EB病毒感染后肝功能異常指標會升到多高首次感染EB病毒兒童中，我們新的研究發(fā)現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶主要是輕度升高（正常參考值4倍以下，即＜160IU），占八成以上；重度谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（正常參考值10倍以上，即>400IU）僅占2%。 ★首次EB病毒感染后肝功能異常指標會持續(xù)多久首次感染EB病毒兒童中，我們新的研究發(fā)現(xiàn)，以發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高當天為起始點時間，2周內(nèi)恢復正常占50%左右，3周內(nèi)恢復正常占80%左右，4周內(nèi)恢復正常接近90%，5周內(nèi)恢復95%左右，6周后仍未恢復正常僅占3%。 有點繞，但對需要復查肝功能的孩子家長，應該有幫助。 介紹 復旦大學附屬兒科醫(yī)院感染傳染科，設有專門的感染科EBV專病門診，EB病毒感染的孩子，也可在肝病門診、感染門診就診。 參考文獻： 1.謝正德.EB病毒感染與兒童肝損害。臨床肝膽病雜志，2012，28（12）：893-895. 2.沈軍, 曹凌峰, 施鵬, 等. 原發(fā)性EB病毒感染患兒的臨床和實驗室檢查特征分析. 中華傳染病雜志,2020,38 (05): 279-282. 撰文：沈軍

EB病毒是一種普遍存在的人類皰疹病毒，在致人類感冒的病毒群中，EB病毒是其中常見的一種，幾乎每個人在25歲以前都感染過EB病毒。EB病毒感染人類后可出現(xiàn)兩種情況：一種情況是EB病毒侵入上皮細胞后不斷分裂繁殖，最后產(chǎn)生大量病毒，使該細胞破裂死亡。另一種情況是潛伏感染：EB病毒侵入上皮細胞后不分裂繁殖，而是將它的DNA 插入上皮細胞的DNA中，或在上皮細胞內(nèi)形成附加體，隨上皮細胞的分裂而在細胞內(nèi)長期存在下去。潛伏感染與鼻咽癌發(fā)生的關系比較密切。 人體感染EB病毒后會產(chǎn)生許多抗體來對抗EB病毒。在這些抗體中，EB病毒殼抗體（VCA-IgA）是臨床上應用最多篩查鼻咽癌的一種抗體。人體初次感染EB病毒后一周左右，血液中便可檢測到該抗體。VCA-IgA一般在人體血液中持續(xù)存在數(shù)月，以后逐步下降直至轉(zhuǎn)為正常。但當人體再次感染EB病毒時，部分人VCA-IgA可再次出現(xiàn)輕度而短暫的升高。如果該抗體持續(xù)增高，應警惕鼻咽癌的存在。研究結果顯示，VCA-IgA陽性的人群，鼻咽癌的發(fā)生率是VCA-IgA陰性人群的40倍。 EB病毒抗體陽性是有可能轉(zhuǎn)陰性的。有人曾對廣州地區(qū)42048個人的血清樣本做過分析，有40%的成人血清陽性者持續(xù)一段時間以后轉(zhuǎn)陰性。但是大約有35%的人一生中血清中的EB病毒轉(zhuǎn)陰性后會再被激活1~3次，再次出現(xiàn)陽性結果。

臨床中總會碰到很多EB病毒感染的孩子，媽媽很想了解相關知識，今天做個相關的科普文章。 EBV在人群中感染非常普遍 ，90％以上的成人血清EBV抗體陽性 。EBV主要通過唾液傳播 ，也可經(jīng)輸血途徑傳播。 大多兒童原發(fā)感染EBV，表現(xiàn)為無癥狀感染或僅有上呼吸道癥狀等非特異性表現(xiàn) ，但一小部分孩子表現(xiàn)為傳染性單核細胞增多癥。 原發(fā)性EBV感染后 ，在少數(shù)情況下 ，EBV可感染T淋巴細胞或NK細胞 ，導致持續(xù)活動性感染 ，引起EBV相關的淋巴組織增殖性疾?。曰顒有訣B病毒感染，淋巴瘤，噬血細胞綜合征等）。 一、傳染性單核細胞增多證（IM） IM由原發(fā)性 EBV感染所致 ，是一種良性自限性疾病 ，多數(shù)預后良好。少數(shù)可 出現(xiàn)噬血綜合征等嚴重并發(fā)癥。 臨床特點： （1）發(fā)熱 ：90％ 一100％ 的患兒有 發(fā)熱 ，一般熱程約 1周左右。 （2）咽扁桃體炎 ：約 50％ 的患兒 扁桃體有灰 白色滲 出物，25％的患兒上腭有淤點 。 （3）淋巴結腫大 ：任何淋巴結均可受累。80％ ～95％的患兒有淺表淋 巴結腫大 ，以頸部淋 巴結腫大最為常見。 （4）肝脾臟腫大 ：35％ ～50％的患兒可有肝脾腫大。 （5）眼瞼水腫：15％ ～25％的患兒可有 眼瞼水腫。 （6）皮疹 ：發(fā)生率為 15％ ～20％，表現(xiàn)多樣，可為紅斑 、蕁麻疹、斑丘疹或丘疹等。 當然，明確IM后，還是要用抑制EB病毒復制的藥物（如阿昔洛韋，更昔洛韋）治療，促進臨床表現(xiàn)消退?？共《局委熆梢越档筒《緩椭扑胶脱什颗琶诓《緯r間，但并不能減輕病情嚴重程度 、縮短病程和降低并發(fā)癥 的發(fā)生率 。 二 、慢性活動性EB病毒感染（CAEBV） 原發(fā)性 EBV感染后病毒進入潛伏感染狀態(tài) ，機體保持健康或亞臨床狀態(tài)。在少數(shù)無明顯免疫缺陷的個體 ，會導致 EBV持續(xù)感染 。 CAEBV預后較差 ，可并發(fā)噬血細胞綜合征、惡性淋 巴瘤 、彌散性血管 內(nèi)凝 血(DIC)和肝功能衰竭等危及生命的并發(fā)癥 。 臨床特點： CAEBV的臨床表現(xiàn)多種多樣 ，其特征是 IM樣癥狀持續(xù)存在或退而復現(xiàn)，主要有發(fā)熱 、肝臟腫大 、脾臟腫大、肝功能異常、血小板減少 、貧血、淋巴結腫大 、蚊蟲叮咬局部過敏、皮疹 、皮膚牛痘樣水皰、腹瀉及視 網(wǎng)膜炎等。 三、EBV相關性噬血細胞綜合征（HLH） HLH是 以發(fā)熱、肝脾腫大、血細胞減低、高甘油三酯血癥和 (或)低纖維蛋 白原血癥為特點 的臨床綜合征 ，是一種嚴重威脅患兒生命 的過度炎癥反應綜合征。 對HLH，阿昔洛韋等抗EBV治療無效。除常規(guī)的對癥支持治療外，主要依靠化療和骨髓移植治療。 四、淋巴瘤 一些淋巴瘤本身為EBV相關，臨床上如果患兒出現(xiàn)異常的淋巴結腫大，要盡快行淋巴結活檢和骨髓活檢以排除此病可能。 關于兒童EB病毒相關性疾病，我盡量用通俗易懂的語言做科普了，希望能看懂，不懂可以咨詢我。 重點提醒：寶媽們，當發(fā)現(xiàn)孩子感染了EB病毒，出現(xiàn)一些臨床表現(xiàn)，不用心急，找專業(yè)的兒科醫(yī)師，正規(guī)治療是關鍵。

EB病毒又稱人類皰疹病毒，EB病毒抗體（EBV-Ab）是人體感染EBV后誘生的抗體。鼻咽癌的發(fā)生常常跟EB病毒密切有關，是發(fā)生鼻咽癌的高危因素，但EB病毒感染并不一定發(fā)生鼻咽癌。鼻咽癌與遺傳、EB病毒感染、環(huán)境促癌致癌物和自身免疫力等多種因素有關。所以化驗檢查EB病毒抗體陽性不要恐慌，說明感染過EB病毒或曾經(jīng)有過感染。 用于鼻咽癌篩查的EB病毒抗體主要檢查的是VCA/IgA(殼抗原抗體）和EA/IgA(早期抗原抗體)。只有殼抗原抗體 （VCA/IgA）滴度超過1:80，兩大抗體任何一項持續(xù)升高才會被列入鼻咽癌的高危對象，但并不能代表確診了鼻咽癌，還應該進一步做鼻內(nèi)鏡檢查鼻咽部和鼻咽部組織活檢病理檢查。 鼻咽癌的發(fā)生是綜合因素導致的，發(fā)病機制也并未完全闡明，只能及早篩查，進行早期治療。平時少吃腌制的食品，積極樂觀的心態(tài)，鍛練身體提高免疫力，可以降低發(fā)病的風險。對于具有家族史的鼻咽癌高風險人群定期的檢查隨訪最為關鍵。

在EB病毒感染早期，血清 EBV-VCA-IgM 顯著升高，3~4 周后達到高峰，隨后逐漸下降，在體內(nèi)可持續(xù)存在 4~8 周，具有較高的靈敏度及特異度，對診斷EBV 急性感染意義重大。EBV-VCA-IgM 作為急性 EBV 感染的標志物，適用于臨床 EBV 感染的早期診斷。廣州市番禺區(qū)中心醫(yī)院耳鼻喉科黃郁林EBV-VCA-IgG 亦為 EBV 感染早期出現(xiàn)的抗體，多在 EBV-VCA-IgM 產(chǎn)生后出現(xiàn)，一般首先產(chǎn)生低親和力 IgG，隨著感染的進展，抗體親和力升高，且主要為高親和力 IgG，該抗體可在病毒感染后長期維持較高水平，甚至持續(xù)終生。故低親和力EBV-VCA-IgG 可作為原發(fā)性急性感染指標，而高親和力 IgG 則被視為恢復期或既往感染的指標。對于免疫功能正常的患者，一般情況下結合EBV-VCA-IgG、EBV-VCA-IgM抗體的檢測結果可以區(qū)分EB病毒急性感染和既往感染：EBV-VCA-IgG陰性，而EBV-VCA-IgM陽性提示EB病毒既往感染。EBV-VCA-IgG陽性，EBV-VCA-IgM陽性提示EB病毒急性感染。

一問，網(wǎng)上說EB病毒感染是不需要治療的，到底對不對？ 答：由于EB病毒感染一般具有自限性，也就是自己會好的，所以初次感染EB病毒，一般是不需要抗病毒治療的。但如退熱藥等對癥治療的藥，還是需要的。醫(yī)生也會特別提醒家長，對于脾臟明顯腫大的孩子，一定要注意避免外傷防止脾臟破裂。 二問，血里面白細胞這么高，要不要消炎藥？ 答：用頭孢、青霉素、阿奇霉素等抗菌素治療EB病毒是沒有效果的。前面我們也說過，如果用了氨芐西林或者阿莫西林，會明顯增加出皮疹的可能性的。 三問，用激素治療，是否需要？ 答： 這個問題，需要詳細說明的。 首先，激素不能常規(guī)用于治療EB病毒。激素是沒有殺病毒作用的。 其次，激素有潛在的風險，如快速降溫但掩蓋病情、增加細菌真菌感染機會等。 醫(yī)生什么時候會考慮需要用激素：扁桃腺明顯腫大導致呼吸道梗阻癥狀明顯；脾臟巨大腫大；危及生命的暴發(fā)性感染如肝衰竭、心肌炎；溶血性貧血或者噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥（HLH）。當然醫(yī)生會先考慮是否存在激素的禁忌癥。 激素的劑量：強的松通常1毫克每公斤每天口服。也就是如果是20公斤的孩子，一天需要強的松的劑量是20毫克，一般強的松5毫克每片，就是一天需要4片，這是最大的劑量了，也就是即使體重超過20公斤，也最多用這個劑量。激素需要逐漸減量，一般治療不超過7天。 四問，到底需不需要阿昔洛韋治療？ 答： 阿昔洛韋在我們?nèi)梭w外實驗中對EB病毒復制有明確抑制作用的。但在EB病毒引起的傳染性單核細胞增多癥和EB病毒潛伏感染、EB病毒相關淋巴細胞增生性疾?。ㄊ裳毎粤馨徒M織細胞增生癥、淋巴瘤樣肉芽腫病、X-連鎖淋巴組織增生性疾病、移植后淋巴細胞增殖性疾病、惡性腫瘤），抗病毒治療是沒有臨床效果的。 對于移植術后發(fā)生EB病毒相關淋巴細胞增生性疾病的患兒可以在逐漸減量的免疫抑制劑的基礎上，如果存在EB病毒活動性復制，可以用一種抗病毒藥物，如阿昔洛韋、伐昔洛韋或者更昔洛韋。 如果存在EB病毒導致的某一臟器損害（當然需要有嚴格的證據(jù)），如EB病毒間質(zhì)性肺炎、肝炎或者腦炎，目前國內(nèi)外都沒有明確的證據(jù)說一定需要抗病毒治療，或者治療肯定有益處。 對于存在EB病毒初次感染并血里面也有病毒顆粒，即我們醫(yī)生說的病毒血癥時，是否需要抗病毒治療，目前是所有研究者和醫(yī)生捂著嘴巴不敢講的，確實存在爭議的，至少現(xiàn)在沒有明確的證據(jù)說一定需要抗病毒治療，或者治療肯定有益處。 五問，如果EB病毒初次感染不用抗病毒治療，會不會導致復發(fā)？ 答：EB病毒首次感染人體后，是否會變?yōu)槁曰顒有愿腥净蛘唛L期潛伏感染，目前認為與首次感染時是否用抗病毒治療無關。 六問，如果有EB病毒感染，同時存在肝功內(nèi)異常，是不是需要保肝藥物? 答：我們確實在臨床上遇到很多存在EB病毒活動性感染，同時伴有肝酶指標異常的患兒。兩者的相關性的確定，需要臨床慎重考慮。我會在以后的專業(yè)學術期刊上寫到這些內(nèi)容。這方面的治療，RED BOOK和UpToDate數(shù)據(jù)庫中都沒有提到，根據(jù)我們科室的診療常規(guī)，對存在肝酶明顯升高的患兒還是用保肝藥物治療的，如復方甘草酸苷片和/或者阿拓莫蘭。

一問：醫(yī)生說我們的孩子血里有異常細胞，說可能是EB病毒感染，會不會是血液病啊？ 答：血常規(guī)或者醫(yī)生說的外周血象里的異常細胞，多指異常細胞形態(tài)的淋巴細胞（絕大多數(shù)是由EB病毒感染所致），及其罕見的是幼稚的血液細胞（可能是白血病等血液病了）。 記得做住院醫(yī)生的時候，我的老師說血常規(guī)里異常細胞（正確的說法是異常淋巴細胞）在5%以下是可能正常的，如果超過10%，才有可能診斷傳染性單核細胞增多癥，云云。這里，需要說清楚的是，10%和60%的異常細胞比例都可能只是EB病毒感染，超過10%確實更有可能了，也是臨床上作為診斷傳染性單核細胞增多癥（傳單）的重要標準。但由于血常規(guī)里異常細胞比例與檢驗人員的經(jīng)驗和主觀判斷有關，偶見異常細胞或者未見異常細胞（不是每次血常規(guī)里都可以找到異常細胞），也有可能是EB病毒感染。 二問：為什么醫(yī)生還叫我們?nèi)プ鲅科Y果比血常規(guī)還嚇人？ 答：血涂片里面的異常細胞比例在絕大多數(shù)的情況下是比外周血象里的要高，經(jīng)常有些患兒外周血象里偶見異常細胞，但血涂片里可能會出現(xiàn)20%以上。血涂片的制作質(zhì)量很重要，細胞形態(tài)的觀察比外周血象一般更加準確，所以是外周血象里的異常細胞比例是更加接近血液系統(tǒng)中的實際情況。 需要特別說明的是，無論是外周血象還是血涂片中存在多少比例的異常細胞，都是非特異性的指標，不能作為診斷EB病毒感染的。 三問，醫(yī)生給我們查的EB病毒的抗體檢測，里面有幾個指標，到底是什么意思?。?答：這個問題很大，我們一個項目、一個項目來說。但診斷EB病毒，確實是主要依靠血清學的抗體檢測結果。 第一個項目是，是EBV-VCA-IgM，是EB病毒衣殼蛋白IgM抗體，這是最重要的抗體指標。如果陽性，提示近期存在EB病毒的感染。一般EB病毒感染出現(xiàn)癥狀1周后，80%以上的患兒血里面的EBV-VCA-IgM抗體陽性了，也就是說還是有一小部分患兒確實是EB病毒感染，但EBV-VCA-IgM是陰性的，原因可能是抽血檢查的時間點在起病后1周內(nèi)，抗體的濃度過低未能檢測出來。在4歲以下兒童，EBV-VCA-IgM抗體陽性率會更低。EBV-VCA-IgM抗體陽性可能會持續(xù)3-6個月后變?yōu)殛幮裕砸话悴恍枰獜筒?。如果EB病毒重新活動（這個話題也無比巨大，這里不多說了），EBV-VCA-IgM抗體會再次變?yōu)殛栃浴?第二個項目是，是EBV-VCA-IgG，是EB病毒衣殼蛋白IgG抗體，這是一個較為重要的抗體指標。如果陽性，提示曾經(jīng)存在EB病毒的感染，而且可以持續(xù)終身。一般EB病毒感染出現(xiàn)癥狀最初2周的急性期內(nèi)，大部分情況下EBV-VCA-IgG是陽性的，但一般同時EBV-VCA-IgM也應該是陽性；這與EB病毒的較長的潛伏期（30-50天），人體免疫系統(tǒng)有足夠的時間產(chǎn)生抗體有關。如果EBV-VCA-IgM陰性，EBV-VCA-IgG陽性的患兒，則需要結合其他指標（如EBV-VCA-IgG抗體親和力和EBV-DNA等）。 第三個項目是，是EBV-EA-IgG，是EB病毒早期IgG抗體，雖然稱為早期IgG抗體，其實出現(xiàn)時間一般在EBV-VCA-IgG之后，EBV-EA-IgG陽性提示近期感染，對急性期感染的診斷是基本可以忽略的。 第四個項目是，是EBV-NA-IgG，是EB病毒核心IgG抗體，這個抗體出現(xiàn)時間一般在急性感染出現(xiàn)癥狀后6-12周開始出現(xiàn)，并可以持續(xù)終身的。但如果出現(xiàn)陽性，則可有助于排除急性感染。 估計大家都有些暈了，簡單地說，IgM陽性說明急性感染了，這次孩子生病可能是EB病毒感染導致的。 四問，我們孩子還查了IgA抗體，到底有沒有用？ 答：血清IgA抗體在診斷EB病毒感染方面的作用尚未明確，需要進一步研究。 五問，你們醫(yī)院還給孩子查了EBV-VCA-IgG抗體親和力，這個又是哪個意思？ 答：EBV-VCA-IgG抗體親和力是很重要的，親和力越低，越提示急性感染。如果抗體親和力60%，提示親和力很高，EBV-VCA-IgG陽性是以前感染EB病毒留下來的，或者這次的EB病毒感染不是首次感染，而是潛伏在人體內(nèi)的EB病毒復發(fā)了。親和力介于40%和60%之間，需要根據(jù)其他指標和臨床情況來判斷了。 六問，網(wǎng)上說診斷EB病毒感染可以用嗜異凝集抗體檢測，這個有沒有用？ 答：嗜異凝集抗體陽性對EB病毒感染診斷是有幫助的，如果臨床有傳染性單核細胞增多癥的表現(xiàn)，可以不用再去查EB病毒特異性抗體（EBV-VCA-IgM、EBV-VCA-IgG、EBV-VCA-IgG和EBV-NA-IgG）了。嗜異凝集抗體檢測也是北美地區(qū)醫(yī)療機構診斷EB病毒感染的首選方法。但需要提醒大家的是，這個檢測有時候會有假陰性，也就是存在EB病毒感染但結果是陰性的，尤其是在急性感染期的第一周，假陰性率為25%，第二周是5%-10%。 七問，請幫我們看看EBV-DNA結果吧，有陽性，還有數(shù)字，怎么看?。?答：關于EB病毒核酸DNA檢測，我有一肚子的話要吐，這里簡單說了。 首先，如果EB病毒DNA陽性，存在病毒感染，首次感染或者再次復發(fā)都可能。 其次，結果陽性，是實驗室檢測定性結果，說明的是有沒有的問題；數(shù)字是實驗室檢測定量結果，說明的是有多少的問題，這個數(shù)字一般是10的幾次方，是指標本里病毒核酸的量有多高，如2*105拷貝數(shù)/微升比8*103拷貝數(shù)/微升的量要多好多了。 再次，定性和定量對臨床意義是一樣的，拷貝數(shù)的多少不與疾病的嚴重程度、疾病的病程、治療的選擇有關。這里也回答了許多實驗室同行們經(jīng)常問我的問題。 還有，我們要看標本是什么。如果血清標本，提示血里面有病毒核酸，有病毒顆粒，存在病毒血癥，病毒可能隨著血液循環(huán)，感染全身各個容易被感染的組織器官（有表達病毒受體的），導致各種臨床癥狀和體征，表現(xiàn)出各種實驗室和影像學檢測結果，給臨床醫(yī)生提出要不要及如何治療的挑戰(zhàn)。在下篇中，我會和大家詳細討論。如果標本采集的是咽拭子或者唾液，甚至是尿液，只能提示這個部位有EB病毒在排毒，這次是不是急性感染，需要慎重判斷了。 最后，EB病毒DNA檢測陽性，一般是不需要再去抽血復查的。 八問，你們感染科的醫(yī)生幫我們一下子查EB病毒DNA檢測2個項目，是不是開錯了？ 答：沒有錯的。抽血查EB病毒DNA，實驗室的哥哥一般檢測的是血清里面的EB病毒核酸。感染科的醫(yī)生會同時要求查外周白細胞（主要是里面的淋巴細胞）中EB病毒DNA，因為EB病毒主要感染淋巴細胞（主要是B淋巴細胞）并在細胞內(nèi)擴增復制，然后部分的EB病毒DNA和病毒顆粒會從淋巴細胞內(nèi)釋放到血清里，所以理論上講，外周血白細胞內(nèi)病毒DNA的量比血清內(nèi)要多，被檢測出來的可能性也就大，在臨床上也確實經(jīng)常看到血清EB病毒DNA檢測結果陰性，而外周白細胞中EB病毒DNA陽性，如果同時都陽性并且做了核酸定量，基本也是外周白細胞中EB病毒DNA的量要高。 九問，為什么我們孩子還要查肝功能？ 答：許多孩子感染EB病毒后會有一過性的肝功能異常，一般會在一個月左右的時間內(nèi)恢復正常，如果肝功能異常地厲害，需要保肝治療的。但肝功能不正常，不一定是EB病毒感染導致的。