作者導(dǎo)語系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（SystemicMastocytosis）是個讓人頭疼的罕見病，名字聽起來復(fù)雜，但說白了，就是身體里的肥大細(xì)胞“鬧脾氣”，到處搗亂。它可能只是皮膚上長點(diǎn)小紅疙瘩，也可能嚴(yán)重到骨髓、腸胃都“中招”，甚至威脅生命。丹麥一項(xiàng)覆蓋全國的最新研究給了我們一組硬核數(shù)據(jù)：這病在成人中的發(fā)病率比以前想的更高，而且還在悄悄上升！更重要的是，研究還提供了一種叫TKI（酪氨酸激酶抑制劑）的藥物可能是患者的“救命稻草”。今天，我們就來聊聊為啥積極用TKI干預(yù)這么重要，數(shù)據(jù)怎么說，科學(xué)咋證明，順便看看這對患者意味著啥。準(zhǔn)備好了嗎？咱們一起“拆解”這個疾病的秘密！?肥大細(xì)胞增多癥的“真面目”：從皮膚到全身的挑戰(zhàn)肥大細(xì)胞增多癥是一組由肥大細(xì)胞異常增生和積聚引發(fā)的罕見疾病，可分為皮膚肥大細(xì)胞增多癥（CM）和系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（SM）兩大類。CM多見于兒童，癥狀通常局限于皮膚，成年后可能自行消退；而SM則更復(fù)雜，涉及骨髓、胃腸道等多個器官，成人患者居多，且往往是慢性病程1。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的診斷標(biāo)準(zhǔn)，SM的確診需要滿足一個主要標(biāo)準(zhǔn)（骨髓或其他器官中發(fā)現(xiàn)≥15個肥大細(xì)胞的聚集）或一個主要標(biāo)準(zhǔn)加一個次要標(biāo)準(zhǔn)（如KIT基因D816V突變或肥大細(xì)胞表達(dá)CD25/CD2/CD30）2。丹麥全國注冊研究提供了迄今為止最全面的流行病學(xué)數(shù)據(jù)3，揭示了SM的“隱藏規(guī)?！?。研究納入了1997年至2021年間確診的1594名成年患者，截至2022年1月1日，成人肥大細(xì)胞增多癥的患病率為27.43/10萬（95%CI:25.95-28.96），遠(yuǎn)高于此前報道的10-23/10萬。更令人關(guān)注的是，1997-2021年間平均年發(fā)病率為1.21/10萬（圖1），且自2002年以來呈上升趨勢，尤其在惰性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（ISM）患者中增長明顯。這提示，隨著診斷技術(shù)的進(jìn)步和疾病認(rèn)知的提高，越來越多的患者被識別出來。SM的疾病負(fù)擔(dān)不容小覷。研究顯示，48.9%的患者被分類為皮膚肥大細(xì)胞增多癥（MIS），30.6%為ISM，12.2%為進(jìn)展期系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥（AdvSM，包括侵襲性SM（ASM）、伴相關(guān)血液腫瘤的SM（SM-AHN）和肥大細(xì)胞白血?。∕CL））。AdvSM患者通常年齡更大（中位數(shù)66歲），男性占比更高（54.6%），且伴隨更高的疾病進(jìn)展風(fēng)險和死亡率。例如，MCL患者的10年生存率僅為0%，SM-AHN為29.8%（圖2）?。這些數(shù)據(jù)清晰地勾勒出SM的異質(zhì)性：從相對“溫和”的ISM到致命的MCL，患者面臨的疾病負(fù)荷天差地別。KIT突變：SM的“幕后推手”與TKI的靶點(diǎn)SM的病理核心在于肥大細(xì)胞的異?；罨?，而KIT基因突變，尤其是D816V突變，是罪魁禍?zhǔn)?。KIT基因編碼的酪氨酸激酶受體在肥大細(xì)胞的增殖和存活中起關(guān)鍵作用。丹麥研究顯示，95.8%的ISM患者和84.0%的AdvSM患者存在KIT突變3。這一突變導(dǎo)致肥大細(xì)胞持續(xù)活化，引發(fā)異常增生和組織浸潤，成為SM產(chǎn)生癥狀和疾病進(jìn)展的“發(fā)動機(jī)”。TKI作為靶向KIT突變的藥物，為SM治療帶來了革命性變化。TKI通過抑制KIT受體的酪氨酸激酶活性，阻斷肥大細(xì)胞的異常信號傳導(dǎo)，從而減少其增殖和積聚[5]。目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于SM的TKI包括米哚妥林和阿伐替尼，前者適用于AdvSM，后者特別針對攜帶KITD816V突變的患者。阿伐替尼PATHFINDER試驗(yàn)中顯示出顯著療效，治療AdvSM的總體緩解率（ORR）達(dá)73%，顯著降低肥大細(xì)胞負(fù)荷，患者的生活質(zhì)量得到明顯提高，且安全性良好。阿伐替尼在PIONEER試驗(yàn)中對ISM患者同樣有效，顯著降低肥大細(xì)胞負(fù)擔(dān)和癥狀評分5。拓展閱讀：阿伐替尼作為一種針對KITD816V突變的酪氨酸激酶抑制劑（TKI），憑借其高度選擇性和強(qiáng)效性，能有效抑制突變型KIT受體的信號傳導(dǎo)，成為AdvSM治療的重要藥物。EXPLORER研究探索了阿伐替尼在AdvSM中的療效。在EXPLORER試驗(yàn)中，阿伐替尼治療AdvSM的總體反應(yīng)率達(dá)到75%，完全緩解率為36%，2年中位無進(jìn)展生存期達(dá)63%。II期PATHFINDER研究進(jìn)一步驗(yàn)證了阿伐替尼的療效。一項(xiàng)匯總分析比較了在EXPLORER和PATHFINDER試驗(yàn)中接受阿伐替尼治療的AdvSM患者與在現(xiàn)實(shí)世界臨床實(shí)踐中接受米哚妥林或克拉屈濱治療的患者的總體生存期（OS）。研究結(jié)果顯示，阿伐替尼總生存期較有米哚妥林和克拉屈濱顯著改善（風(fēng)險比[HR][95%置信區(qū)間]：0.59[0.36，0.97]；P<0.001）。綜合以上臨床研究結(jié)果，阿伐替尼在AdvSM治療中展現(xiàn)出卓越的療效和良好的安全性，成為該領(lǐng)域治療的突破性進(jìn)展，給患者帶來了新希望。?全國數(shù)據(jù)揭示的TKI干預(yù)必要性丹麥研究為TKI干預(yù)的必要性提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。首先，AdvSM的高死亡率凸顯了早期干預(yù)的緊迫性。MCL患者的中位生存期僅0.3年，SM-AHN為3.1年，而ISM和CM患者的生存與普通人群無顯著差異。這表明，AdvSM是SM譜系中真正的“殺手”，需要更積極的治療策略。TKI通過靶向KIT突變，能有效控制疾病進(jìn)展，延長生存期。其次，ISM患者的高患病率和潛在進(jìn)展風(fēng)險同樣需要關(guān)注。丹麥數(shù)據(jù)顯示，ISM占SM病例的30.6%，患病率為9.36/10萬，且發(fā)病率逐年上升。盡管ISM通常預(yù)后良好，但3.6%的非AdvSM患者在7年左右進(jìn)展為AdvSM3。這些進(jìn)展患者在確診時年齡更大（ISM：56歲），類胰蛋白酶水平更高（ISM：49ng/mlvs.未進(jìn)展者22ng/ml），提示高危特征。TKI在ISM中的應(yīng)用（如阿伐替尼）已被證明可顯著緩解癥狀，降低肥大細(xì)胞負(fù)荷，預(yù)防疾病進(jìn)展4-5。最后，診斷延遲和漏診問題進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)了TKI干預(yù)的必要性。丹麥研究指出，由于SM的罕見性和癥狀多樣性，診斷常被忽視或延遲。研究也表明，SM患者從癥狀出現(xiàn)到確診的平均時間可長達(dá)數(shù)年。TKI的早期使用不僅能控制癥狀，還可能阻止疾病向更嚴(yán)重亞型演變，尤其對高?；颊?。?TKI干預(yù)的現(xiàn)實(shí)挑戰(zhàn)與優(yōu)化策略盡管TKI顯示出巨大潛力，其應(yīng)用仍面臨挑戰(zhàn)。首先，TKI的高成本限制了可及性，尤其在資源有限的地區(qū)。其次，TKI的副作用（如胃腸道反應(yīng)）可能影響患者依從性。丹麥研究未直接提供TKI使用的具體數(shù)據(jù)，但其高比例的KIT突變患者（>80%）提示TKI的潛在適用人群廣泛。為優(yōu)化TKI干預(yù)，需采取多維度策略。一個是通過基因檢測（如KITD816V突變）實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)分層，識別適合用TKI的高?；颊摺５诙羌訌?qiáng)多學(xué)科協(xié)作（如血液科、皮膚科、變態(tài)反應(yīng)科），縮短診斷時間，確?；颊弑M早接受TKI治療。三是開發(fā)新型TKI，以提高療效并降低副作用。此外，患者教育和長期隨訪也至關(guān)重要，以提高治療依從性和監(jiān)測疾病進(jìn)展。?TKI的經(jīng)濟(jì)與社會效益分析從公共衛(wèi)生視角看，TKI的積極干預(yù)不僅改善患者預(yù)后，還可能帶來經(jīng)濟(jì)和社會效益。AdvSM的高死亡率和高醫(yī)療資源消耗（如頻繁住院、支持治療）使疾病負(fù)擔(dān)沉重。TKI通過延長生存期、減少并發(fā)癥，可降低長期醫(yī)療成本。針對TKI的成本-效果分析顯示，其在AdvSM中的增量成本效果比在可接受范圍內(nèi)。丹麥研究顯示，SM患者中81.2%存活至2021年底，提示大多數(shù)患者可長期存活并維持生活質(zhì)量。TKI的應(yīng)用進(jìn)一步增強(qiáng)了這一趨勢，尤其對ISM患者，早期干預(yù)可預(yù)防進(jìn)展，減少對醫(yī)療系統(tǒng)的依賴。社會層面，TKI幫助患者重返工作和社交，減輕家庭負(fù)擔(dān)，提升整體福祉。?觀點(diǎn)評述肥大細(xì)胞增多癥這個“怪病”可不簡單，丹麥的全國數(shù)據(jù)給我們敲了個警鐘：這病比想象中更常見，尤其是那些可能惡化的進(jìn)展期類型，簡直是埋在身體里的“定時炸彈”！幸好，TKI就像個超級英雄，專門對付SM的“幕后黑手”——KIT突變。數(shù)據(jù)告訴我們，AdvSM患者如果不及時干預(yù)，生存期短得讓人揪心；而ISM患者雖然看著“溫和”，但也有“變臉”的風(fēng)險。TKI不僅能救命，還能讓患者活得更舒坦，少受病痛折磨。當(dāng)然，TKI也不是萬能的，價格昂貴、也有一定副作用。但想想看，早點(diǎn)用上它，可能就少跑幾次醫(yī)院，少花點(diǎn)冤枉錢，還能多陪家人幾年，這買賣劃算吧？未來，咱們得把診斷搞得更精準(zhǔn)、藥價壓得更低，讓每個患者都能用上這把“利劍”?？偟膩碚f，TKI給SM患者點(diǎn)亮了希望，咱們得抓緊這機(jī)會，把肥大細(xì)胞增多癥的“緊箍咒”徹底解開！?參考文獻(xiàn)1.?MetcalfeDD.Mastcellsandmastocytosis.Blood.2008;112(4):946-956.2.?Khouryetal.?Leukemia(2022)36:1703–1719.3.?J?rgensenMP?etal.EurJEpidemiol.2025Jan;40(1):43-53.?4.?JasonGotlibetal.NatMed.2021Dec;27(12):2192-2199.5.?NEJMEvid.2023Jun;2(6):EVIDoa2200339.?

有條件的患者可自行前往網(wǎng)站：http://www.mastokids.org 進(jìn)行瀏覽，這里挑選了部分網(wǎng)站內(nèi)容大致翻譯出來以備需要的患者家屬閱讀，了解相關(guān)知識及隨訪治療建議。兒童肥大細(xì)胞增生癥的一些基本知識肥大細(xì)胞增生癥是一種罕見的疾病，確切病因未知（通常與KIT突變激活有關(guān)）。此病患兒存在肥大細(xì)胞的異常增殖，這種增殖可以發(fā)生在皮膚上或幾乎任何身體其它組織中。肥大細(xì)胞本身幾乎存在于全身所有組織中，其在胃腸道、皮膚和呼吸道內(nèi)濃度最高。肥大細(xì)胞本身具有多種功能，如參與組織修復(fù)和生長，控制區(qū)域內(nèi)血液，抗感染，參與免疫。肥大細(xì)胞的胞質(zhì)內(nèi)含有化學(xué)物質(zhì)顆粒，當(dāng)這些顆粒被釋放時（肥大細(xì)胞脫顆粒）可以引起免疫反應(yīng)。比如這些化學(xué)物質(zhì)的成分之一——組胺， 可以引起過敏癥狀。其它可以引起的癥狀包括頭疼、胃腸痛、骨痛。肥大細(xì)胞增生癥有好幾種類型（后文介紹），但不管哪一類型都沒有傳染性！疾病可以表現(xiàn)的很輕的癥狀，也可以出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。當(dāng)肥大細(xì)胞脫顆粒時出現(xiàn)癥狀，而誘導(dǎo)肥大細(xì)胞脫顆粒的原因包括：溫度變化、皮膚摩擦、情緒應(yīng)激（最常見的三種原因），及某些食物、藥物、染料、防腐劑、蟲咬。癥狀包括：蕁麻疹、水皰、瘙癢、潮紅、胃腸癥狀、情緒改變、過敏性休克。患有此病的患兒可以按需或每日口服抗阻胺藥物治療。根據(jù)2016年最新發(fā)表的多國專家國際協(xié)作組最新定義和分類，涉及兒童部分的肥大細(xì)胞增生癥分類如下（Cutaneous manifestations in patients with mastocytosis: Consensus report of the European Competence Network on Mastocytosis; the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology; and the European Academy of Allergology and Clinical Immunology. J Allergy Clin Immunol. 2016 Jan;137(1):35-45. doi: 10.1016/j.jaci.2015.08.034. Epub 2015 Oct 21.）：1、斑丘疹型皮膚肥大細(xì)胞增生癥（色素性蕁麻疹），里面又可根據(jù)疹型是否單一分兩個亞型。單形性（小斑點(diǎn)型），這種表現(xiàn)的色素性蕁麻疹常見于成人肥大細(xì)胞增多癥，兒童出現(xiàn)這種形態(tài)的表現(xiàn)，提示損害可能要持續(xù)至成年期。多形性（各種大小斑點(diǎn)型），此型通常青春期前自行緩解。2、彌漫性皮膚肥大細(xì)胞增生癥。3、皮膚肥大細(xì)胞瘤。治療1、 識別和避免誘發(fā)刺激因素需認(rèn)識到，某些可以誘發(fā)其他人反應(yīng)的因素可能并不一定會誘發(fā)您孩子的反應(yīng)。所以建議進(jìn)行生活日記記錄幫助識別。誘發(fā)因素可能包括食物的特定成分、環(huán)境因素、摩擦和情緒因素（常見的誘因表下文介紹）。2、 口服抗阻胺藥如西替利嗪、氯雷他定、苯海拉明、馬來酸氯苯那敏等H1受體抗組胺藥，可以改善瘙癢、潮紅，緩解胃腸相關(guān)癥狀。雷尼替丁、法莫替丁等H2受體抗組胺藥可以緩解肥大細(xì)胞增生癥相關(guān)的胃腸相關(guān)癥狀。3、 口服肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑這類藥物可以穩(wěn)定肥大細(xì)胞膜或阻止其脫顆粒，可用于治療胃腸不適及頭痛、潮紅、瘙癢、蕁麻疹，可吸入治療肺部相關(guān)癥狀，如頻繁咳嗽?？诜幬锶缤娣遥硗膺€有吸入用藥、噴鼻劑、滴眼液等。4、 腎上腺素緊急情況下治療過敏性休克。5、 糖皮質(zhì)激素用于治療消化吸收不良、腹水、嚴(yán)重的皮膚癥狀。6、 其它包括手術(shù)切除孤立性肥大細(xì)胞瘤、PUVA治療等。肥大細(xì)胞脫顆粒的常見誘因既往層有過反應(yīng)的任何因素毒液：蛇、昆蟲（蜂類、火蟻）腸道蠕蟲、接觸水母、攝入龍蝦或小龍蝦右旋糖苷/葡萄聚糖48/80復(fù)合物含碘的照影劑非甾體類抗炎藥（NSAIDs）：包括阿司匹林、布洛芬等東莨菪堿：術(shù)前操作和一些滴眼液罌粟堿：一些心臟用藥中含有雙嘧達(dá)莫硫胺素（維生素B1）咪噻吩：外科手術(shù)中使用的抗凝劑麻醉藥：可待因、嗎啡、哌替啶和所有衍生物神經(jīng)肌肉阻滯劑：D-筒箭毒堿、十烷雙銨、加拉明、氯二甲箭毒、巴夫龍擬交感神經(jīng)藥：異丙腎上腺素，安非他明，麻黃堿，去氧腎上腺素極端溫度：冷、熱溫度突然變化：進(jìn)入熱的汽車、跳入冷水等鍛煉和運(yùn)動摩擦酒精：包括通關(guān)食物或藥物攝取的或局部接觸的（如洗手液）多粘菌素B右美沙芬：某些止咳藥含兩性霉素B：抗真菌藥物奎寧局部麻醉藥物：利多卡因、丁卡因、普魯卡因、對羥基苯甲酸甲酯防腐劑熱食辛辣食物防腐劑和添加劑，例如酒精、味精、苯甲酸鈉、人造色素情緒緊張和焦慮睡眠不足疼痛一些細(xì)菌和病毒感染，包括上呼吸道和泌尿道感染，支氣管炎，肺炎等疫苗接種-*請注意，不勸阻患兒的常規(guī)疫苗接種，建議在接種疫苗之前和/或之后與您的醫(yī)療保健醫(yī)生討論抗組胺藥治療的有效性。（編者注：疫苗接種的具體問題將在下一篇相關(guān)科普中討論，大致結(jié)論為有小部分兒童會在接種后有反應(yīng)，總體安全性佳，有條件的家長也可以先自行閱讀以下文獻(xiàn)：Zanoni G, Zanotti R, Schena D, et al. Vaccination management in children and adults with mastocytosis. Clin Exp Allergy. 2017 Apr;47(4):593-596. doi: 10.1111/cea.12882.Parente R , Pucino V , Magliacane D, et al. Evaluation of vaccination safety in children with mastocytosis. Pediatr Allergy Immunol. 2017 Feb;28(1):93-95. doi: 10.1111/pai.12647.Renke J , Lange M . Routine Vaccinations in Diffuse Cutaneous Mastocytosis. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016 Jan-Feb;4(1):190. doi: 10.1016/j.jaip.2015.10.013）