疾病科普|發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙與16p11.2染色體微缺失什么是發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙？發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，英文簡(jiǎn)稱PKD，是最常見(jiàn)的發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙疾病。PKD主要在兒童期和青春期起病，表現(xiàn)為突然運(yùn)動(dòng)（如坐位起立、起跑、過(guò)馬路等）誘發(fā)的肢體不自主動(dòng)作，包括舞蹈樣動(dòng)作、肢體僵硬扭轉(zhuǎn)等。發(fā)作時(shí)患者意識(shí)清楚，每次發(fā)作多在1分鐘內(nèi)自行緩解。發(fā)作頻繁者，可達(dá)每日十余次至數(shù)十次。頻繁的發(fā)作給患者的工作生活，特別是青春期患兒的心理健康造成了負(fù)擔(dān)。?(圖1：PKD發(fā)作表現(xiàn))什么是16p11.2染色體微缺失？16p11.2染色體微缺失是最常見(jiàn)的染色體結(jié)構(gòu)病變之一。人有23對(duì)染色體，包括22對(duì)常染色體和1對(duì)性染色體。16p11.2染色體微缺失是指第16號(hào)常染色體短臂（p）的11.2區(qū)帶發(fā)生了缺失，缺失大小為550kb左右，包含了近30個(gè)基因在內(nèi)。16p11.2染色體微缺失可引起多種復(fù)雜表型，如語(yǔ)言發(fā)育遲緩、運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩、自閉癥、智力障礙、癲癇、肥胖、頭圍增大、脊柱畸形、先天性心臟病等。部分16p11.2微缺失攜帶者可完全正常，不出現(xiàn)任何臨床表型，即存在外顯不全的現(xiàn)象。（備注：本文所指的16p11.2染色體微缺失是指位于斷裂點(diǎn)BP4與BP5之間的近端16p11.2染色體微缺失。）???(圖2：16p11.2染色體微缺失及其包含的基因)16p11.2染色體微缺失和PKD之間有何聯(lián)系？PKD可以分為原發(fā)性和繼發(fā)性（繼發(fā)于其他疾?。?。原發(fā)性PKD主要由PRRT2和TMEM151A基因突變引起，部分病例也可由KCNA1基因突變引起。其中，PRRT2基因是首個(gè)被鑒定的PKD的致病基因。PRRT2基因突變約占家族性PKD患者的77%~93%，占散發(fā)性PKD患者的21%~45%，是目前引起原發(fā)性PKD的最主要的原因。PRRT2基因突變的形式以移碼突變、無(wú)義突變、錯(cuò)義突變?yōu)橹鳎€包括剪接位點(diǎn)以及內(nèi)含子區(qū)的突變。目前認(rèn)為，突變主要通過(guò)引起PRRT2蛋白功能喪失進(jìn)而造成疾病。PRRT2基因位于16號(hào)染色體16p11.2處。因此，16p11.2染色體微缺失可同時(shí)造成PRRT2基因整個(gè)缺失，從而可引起PKD的發(fā)生。但有趣的是，目前已報(bào)道超過(guò)400例的16p11.2染色體微缺失患者，但僅有個(gè)別患者被報(bào)道存在PKD表現(xiàn)。出現(xiàn)這個(gè)現(xiàn)象的具體原因尚未闡明，需要后續(xù)的進(jìn)一步研究。攜帶16p11.2染色體微缺失的PKD患者臨床特點(diǎn)通過(guò)篩查本中心收集的PKD患者隊(duì)列并收集文獻(xiàn)報(bào)道的16p11.2染色體微缺失引起的PKD案例，我們共找到18例由16p11.2染色體微缺失引起的PKD患者，分析發(fā)現(xiàn)此類患者具有下列特點(diǎn)：1）常合并輕度發(fā)育障礙表現(xiàn)在收集的18例患者中，這些患者除典型的PKD表現(xiàn)外，約80%（12/15）的患者存在輕度的語(yǔ)言發(fā)育遲緩，部分患者有發(fā)音吐詞欠清的表現(xiàn)；約64%（9/14）的患者存在學(xué)習(xí)能力下降的表現(xiàn)，表現(xiàn)為在校成績(jī)落后，個(gè)別患者需要接受特殊教育；此外，約43%（6/14）的患者存在輕度的運(yùn)動(dòng)發(fā)育遲緩，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)里程碑較同齡人晚，運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力欠佳。盡管存在輕度的發(fā)育障礙，但未發(fā)現(xiàn)這些患者存在嚴(yán)重的智力障礙，自閉癥譜系病以及先天畸形等嚴(yán)重表型。2）可有輕度異常顱腦磁共振（MR）表現(xiàn)原發(fā)性PKD患者的顱腦MR多正常。在攜帶16p11.2染色體微缺失的PKD患者中，我們發(fā)現(xiàn)約50%的患者存在異常的顱腦MR表現(xiàn)，如蛛網(wǎng)膜囊腫、皮脂腺囊腫、小腦萎縮等，盡管部分異常屬于良性病變。3）多見(jiàn)于散發(fā)患者常見(jiàn)的PRRT2基因突變多為常染色體顯性遺傳，患者常有PKD家族史。對(duì)于散發(fā)患者而言，PRRT2突變常遺傳自攜帶突變但無(wú)臨床表現(xiàn)的父親/母親，僅約5%的攜帶PRRT2突變的患者其突變?yōu)樾律蛔?，即突變?yōu)榛純涸谑芫寻l(fā)育或胚胎發(fā)育的過(guò)程中自發(fā)產(chǎn)生的。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，16p11.2染色體微缺失大多為新發(fā)突變，因而在散發(fā)患者中更為常見(jiàn)。在我們統(tǒng)計(jì)的12例經(jīng)過(guò)家系驗(yàn)證的PKD患者中，11例患者的16p11.2染色體微缺失為新發(fā)突變，僅有1例患者遺傳自其父親。但該例患者的父親并無(wú)PKD以及發(fā)育障礙表現(xiàn)，僅有肥胖和頭圍增大的表現(xiàn)。這可能與16p11.2染色體微缺失具有不同的表現(xiàn)度有關(guān)。(圖3：攜帶16p11.2染色體微缺失的PKD患者臨床特點(diǎn)分析)16p11.2染色體微缺失的篩查上述結(jié)果表明對(duì)于常規(guī)PRRT2突變檢測(cè)陰性的PKD患者，應(yīng)注重生長(zhǎng)發(fā)育史的詢問(wèn)，以及16p11.2染色體微缺失的篩查。目前通過(guò)基于全外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)的生信分析，可初步分析得到是否存在16p11.2染色體微缺失。進(jìn)一步通過(guò)染色體微陣列分析技術(shù)（chromosomalmicroarrayanalysis,CMA）或低深度全基因組測(cè)序（CNV-seq）可確認(rèn)是否存在16p11.2染色體微缺失。16p11.2染色體微缺失是否會(huì)遺傳？對(duì)于攜帶16p11.2染色體微缺失的患者，其生育的子女有50%的可能性會(huì)遺傳到16p11.2染色體微缺失。但由于16p11.2染色體微缺失綜合征具有外顯不全以及表現(xiàn)度差異的現(xiàn)象，無(wú)法預(yù)估攜帶16p11.2染色體微缺失患兒有無(wú)表型以及表型的輕重。產(chǎn)前診斷或胚胎植入前診斷有助于提示胚胎是否攜帶16p11.2染色體微缺失，但是否進(jìn)行產(chǎn)前干預(yù)，需要臨床醫(yī)師和患者家庭共同商討決定。

脊髓固有性肌陣攣(propriospinalmyoclonus,PSM)是突然的肌肉抽動(dòng),主要累及腹部、軀干和頸部肌肉,是一種罕見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙疾病。有癥狀性PSM、特發(fā)性PSM和功能性PSM。該病少見(jiàn),臨床上容易誤診而延誤治療。尤其是入睡期PSM很罕見(jiàn),其肌陣攣常導(dǎo)致入睡困難,患者可能因此出現(xiàn)對(duì)睡眠的恐懼,出現(xiàn)焦慮和抑郁,也可自傷或傷他人。肌陣攣主要累及軀干肌肉，形式多變、強(qiáng)度變化無(wú)常。肌陣攣常始于胸腹部，順著脊柱向上肢、下肢和頸部擴(kuò)散?？赏捣磸?fù)發(fā)生，可單獨(dú)出現(xiàn)，間隔期長(zhǎng)短不一，也可呈叢集性發(fā)生，特發(fā)性主要發(fā)生在患者躺下時(shí)。入睡期PSM診斷：(1)主訴以頸部、腹部、軀干部位為主的突然抽動(dòng);(2)抽動(dòng)發(fā)生于清醒放松狀態(tài),和思睡期,即患者試圖入睡時(shí);(3)抽動(dòng)在思維活動(dòng)時(shí)或進(jìn)入穩(wěn)定睡眠時(shí)消失;(4)抽動(dòng)可導(dǎo)致入睡困難;(5)上述癥狀無(wú)法用其他睡眠障礙、神經(jīng)系統(tǒng)或其他系統(tǒng)疾病、精神障礙以及藥物使用解釋?；诩￡嚁佒话l(fā)生在患者由清醒向睡眠或由睡眠向清醒轉(zhuǎn)換的過(guò)程中這一現(xiàn)象，推測(cè)特定的意識(shí)狀態(tài)可能對(duì)脊髓的運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生有易化作用。功能性PSM診斷:(1)急性起病;(2)癥狀快速進(jìn)展,可短期內(nèi)自發(fā)緩解;(3)既往軀體化障礙;(4)無(wú)客觀性癥狀,合并精神疾病;(5)抽動(dòng)表現(xiàn)多樣、不一致,發(fā)作時(shí)注意轉(zhuǎn)移可短暫停止;(6)面部肌肉受累。但半數(shù)功能性PSM和癥狀性PSM均可急性起病,僅11%PSM患者的癥狀存在快速進(jìn)展,因此急性起病、快速進(jìn)展對(duì)于診斷功能性PSM意義有待進(jìn)一步明確。皮質(zhì)動(dòng)作準(zhǔn)備電位(Bereitschaftspotential,BP)是功能性PSM特有,反映了額中央皮質(zhì)在肌陣攣發(fā)作前的神經(jīng)元活動(dòng),提示為肌陣攣動(dòng)作做準(zhǔn)備,見(jiàn)于約63%功能性PSM患者。入睡期PSM常有腹部抽動(dòng)主訴,與入睡明確相關(guān),而癥狀性PSM常有明確原發(fā)病因及器質(zhì)性病灶體征,診斷相對(duì)容易。功能性PSM則以發(fā)作形式多樣、起源多灶為特點(diǎn),常合并精神障礙,腦電圖BP現(xiàn)象是特異性表現(xiàn),但僅在2/3患者中出現(xiàn),有時(shí)診斷較為困難,需綜合考慮臨床電生理表現(xiàn)。治療癥狀性PSM首要是病因治療。對(duì)癥治療主要為氯硝西泮(0.5~2mg每晚一次)等苯二氮卓類藥物,德巴金、唑尼沙胺對(duì)部分患者有效。其他藥物包括卡馬西平、潑尼松、巴氯酚,療效尚不明確。對(duì)神經(jīng)電刺激以及認(rèn)知行為治療有效支持功能性PSM診斷。肉毒素治療可用于治療功能性PSM。左乙拉西坦可能有效。

運(yùn)動(dòng)障礙，并不是單純的運(yùn)動(dòng)不能（癱瘓），而是一個(gè)很大的概念。它包括帕金森綜合征、僵直綜合征，還包括震顫、肌張力障礙、舞蹈癥、投擲癥、手足徐動(dòng)癥等許多癥狀。一般來(lái)說(shuō)，目前主要認(rèn)為運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀來(lái)自大腦深部結(jié)構(gòu)的損害，最為典型的損害部位是基底神經(jīng)節(jié)。大腦深部損害的原因，可能是神經(jīng)變性（神經(jīng)細(xì)胞逐漸的死亡），也可能是結(jié)構(gòu)性的損傷（如腦積水、腦內(nèi)占位性病變等）。除此以外，還有很多全身性的疾病，也會(huì)表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀。全身性的疾病導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)障礙，最常見(jiàn)的原因是感染性疾病、自身免疫疾病、副腫瘤綜合征、代謝和內(nèi)分泌疾病等。這可以涉及很多專業(yè)、很多科室，因此有時(shí)候排查起來(lái)并不是那么容易。然而，要識(shí)別和治療潛在的全身性疾病，對(duì)于病人來(lái)說(shuō)是很重要的，這可以從根本上改善神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀。相當(dāng)于是“治本”而不是“治標(biāo)”了。這也是運(yùn)動(dòng)障礙疾病中能夠“治本”的一個(gè)重要方向。以下列出有運(yùn)動(dòng)障礙癥狀，但是是全身性疾病的常見(jiàn)病因，供醫(yī)生排查：感染性疾病●Whipple?。貉?咀嚼肌節(jié)律性運(yùn)動(dòng)●?神經(jīng)梅毒：帕金森綜合征，舞蹈癥●?中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核：震顫、舞蹈癥、肌陣攣、肌張力障礙、帕金森綜合征●?人免疫缺陷病毒感染：偏身舞蹈癥、震顫、帕金森綜合征、肌張力障礙●?弓形蟲(chóng)?。浩砦璧?偏身投擲癥●?腦囊蟲(chóng)病：（罕見(jiàn)）帕金森綜合征、偏身舞蹈癥●?萊姆?。号两鹕C合征●?鏈球菌感染：帕金森綜合征、小舞蹈病（兒童）●?其他病毒感染自身免疫性疾病●?系統(tǒng)性紅斑狼瘡：舞蹈癥、帕金森綜合征（少見(jiàn)）●?干燥綜合征：帕金森綜合征●?抗磷脂抗體綜合癥：（罕見(jiàn)）帕金森綜合征、舞蹈癥●?橋本腦病：震顫、共濟(jì)失調(diào)、肌陣攣●?僵人綜合癥：脊柱前凸、共濟(jì)失調(diào)●?神經(jīng)白塞?。何璧赴Y、共濟(jì)失調(diào)●?乳糜瀉：共濟(jì)失調(diào)、帕金森綜合征、舞蹈癥副腫瘤疾病●?抗Yo抗體：共濟(jì)失調(diào)、震顫●?抗NMDA受體抗體腦炎：肌張力障礙、口面運(yùn)動(dòng)障礙、投擲癥、肌節(jié)律性運(yùn)動(dòng)●?抗Amphiphysin抗體：僵人綜合征（脊柱前凸、肌肉強(qiáng)直、共濟(jì)失調(diào)）●?抗Hu抗體：肌張力障礙、舞蹈癥、震顫、帕金森綜合征●?抗CV2抗體：舞蹈癥、肌張力障礙、共濟(jì)失調(diào)●?抗Ma1/Ma2抗體：帕金森綜合征●?抗VGKC抗體：肌陣攣●?抗Tr抗體：共濟(jì)失調(diào)●?抗Ri抗體：肌張力障礙、帕金森綜合征（類似PSP）、斜視眼陣攣-肌陣攣●?抗VGCC抗體：共濟(jì)失調(diào)代謝性疾病●?肝豆?fàn)詈俗冃裕杭埩φ系K、共濟(jì)失調(diào)、撲翼樣震顫●?獲得性肝腦變性：口頰舌運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森綜合征●?血色素沉著?。汗矟?jì)失調(diào)、震顫、帕金森綜合征●?腎衰竭：姿勢(shì)保持不能、不寧腿綜合癥、帕金森綜合征（罕見(jiàn)）內(nèi)分泌疾病●?非酮癥性高血糖：偏側(cè)舞蹈-偏身投擲征、姿勢(shì)保持不能●?低血糖：陣發(fā)性舞蹈癥●?甲狀腺功能亢進(jìn)癥：震顫、舞蹈癥●?甲狀腺功能減退癥：帕金森綜合征●?甲狀旁腺功能減退癥：帕金森綜合征、共濟(jì)失調(diào)、震顫血液疾病●?紅細(xì)胞增多癥：舞蹈癥●?舞蹈癥-棘紅細(xì)胞增多癥：舞蹈癥、進(jìn)食性肌張力障礙●McLeod綜合癥：舞蹈癥脂質(zhì)體貯積癥●?戈謝病：帕金森綜合征、肌張力障礙中毒疾病●?一氧化碳：帕金森綜合征●?鎂帕金森綜合征●MPTP：帕金森綜合征●?麻黃堿：帕金森綜合征●?二硫化碳：帕金森綜合征●?氰化物：帕金森綜合征、肌張力障礙、睜眼失用●?乙醇：共濟(jì)失調(diào)、帕金森綜合征●?鉈：舞蹈癥這樣的列舉，讓我們對(duì)先前解釋過(guò)的一類帕金森綜合征，有更多的理解。一個(gè)簡(jiǎn)單的“感染”實(shí)際上背后還有很多可能性。帕金森綜合征的病因參考資料：PoeweW,Djamshidian-TehraniA.Movementdisordersinsystemicdiseases.NeurolClin.2015Feb;33(1):269-97.

在罕見(jiàn)的累及神經(jīng)系統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)障礙疾病中，有很大一部分比例是遺傳基因相關(guān)的，我們接下來(lái)分別列出它們。希望這對(duì)醫(yī)生來(lái)說(shuō)是一份學(xué)習(xí)的資源，對(duì)患者而言，有時(shí)候是一個(gè)繼續(xù)明確診斷的理由。今天列舉：通過(guò)避免誘因，來(lái)達(dá)到治療效果的遺傳性罕見(jiàn)運(yùn)動(dòng)障礙疾?。?、兒童交替性偏癱致病基因：鈉鉀泵（ATP1A3）運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)：發(fā)作性物理、肌張力障礙、舞蹈癥其他臨床表現(xiàn)：發(fā)育遲緩、癲癇發(fā)作、眼球活動(dòng)異常治療方法：避免緊張、壓力、勞累，氟桂利嗪、睡眠治療效果：可預(yù)防或減輕癥狀2、生物素-硫胺素（維生素B1）反應(yīng)性基底節(jié)病致病基因：硫胺素轉(zhuǎn)運(yùn)體（SLC19A3）運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)：發(fā)作性或進(jìn)展性肌張力障礙、帕金森綜合征、共濟(jì)失調(diào)其他臨床表現(xiàn)：腦病、癲癇發(fā)作（常因代謝代償不足，如禁食、感染或發(fā)熱等誘發(fā)）治療方法：生物素+硫胺素，避免或治療如禁食、感染或發(fā)熱等代謝代償不足的誘因治療效果：早期治療可以預(yù)防或逆轉(zhuǎn)癥狀3、發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)2型致病基因：電壓門(mén)控鈣離子通道的α1A亞基（CACNA1A）運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)：共濟(jì)失調(diào)（發(fā)作性和進(jìn)行性）、肌張力障礙其他臨床表現(xiàn)：偏頭痛、癲癇治療方法：避免壓力、禁食、勞累等誘因，4-氨基吡啶、乙酰唑胺治療效果：預(yù)防或減少發(fā)作4、戊二酸尿癥1型致病基因：戊二酰輔酶A脫氫酶（GCDH）運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)：肌張力障礙、帕金森綜合征其他臨床表現(xiàn)：發(fā)育遲緩、腦病危象（常因代謝代償不足誘發(fā)）治療方法：避免或治療禁食、感染、發(fā)熱等代謝代償不足的誘因、飲食中限制賴氨酸、左旋肉堿治療效果：減輕長(zhǎng)期癥狀5、楓糖尿病致病基因：支鏈α-酮酸脫氫酶復(fù)合物（BCKDHA、BCKDHB、DBT）運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)：肌張力障礙、震顫、共濟(jì)失調(diào)（可能為發(fā)作性）其他臨床表現(xiàn)：發(fā)育遲緩、發(fā)作性腦病（常因代謝代償不足誘發(fā)）治療方法：避免禁食、感染、發(fā)熱等代謝代償不足的誘因，飲食限制亮氨酸治療效果：治療可能減少發(fā)作6、甲基丙二酸尿癥致病基因：甲基丙二酰輔酶A變位酶（MUT）運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)：肌張力障礙、舞蹈癥其他臨床表現(xiàn)：發(fā)育遲緩、聽(tīng)覺(jué)受損、腦病危象（常因代謝代償不足誘發(fā)）治療方法：避免禁食、感染、發(fā)熱等代謝代償不足的誘因，飲食限制蛋白質(zhì)，左旋肉堿治療效果：針對(duì)誘因的治療可能減輕危象7、發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（PKD）致病基因：多種原因（如PRRT2）運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)：肌張力障礙、舞蹈癥、震顫其他臨床表現(xiàn)：-治療方法：避免突然行動(dòng)、壓力、緊張、疲勞，卡馬西平及其他抗癲癇藥物治療效果：對(duì)很多患者可預(yù)防癥狀發(fā)作8、發(fā)作性非運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（PNKD）致病基因：多種原因運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)：肌張力障礙、舞蹈癥、震顫其他臨床表現(xiàn)：-治療方法：避免壓力、緊張、酒精、咖啡因治療效果：對(duì)很多患者可預(yù)防癥狀發(fā)作9、?丙酸血癥致病基因：丙酰輔酶A羧化酶（PCCA、PCCB）運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)：肌張力障礙、舞蹈癥其他臨床表現(xiàn)：發(fā)育遲緩、腦病危象、癲癇發(fā)作、視神經(jīng)萎縮（常因代謝代償不足誘發(fā)）治療方法：避免禁食、感染、發(fā)熱等代謝代償不足的誘因，飲食限制蛋白質(zhì)，左旋肉堿治療效果：早期處理可預(yù)防或減輕癥狀10、快發(fā)病性肌張力障礙-帕金森綜合征致病基因：鈉鉀泵（ATP1A3）運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)：肌張力障礙、帕金森綜合征、震顫、共濟(jì)失調(diào)其他臨床表現(xiàn)：認(rèn)知障礙、精神癥狀、癲癇發(fā)作治療方法：避免情緒激動(dòng)、身體壓力、疲勞、酒精等誘因治療效果：完全或部分預(yù)防癥狀參考資料：LynchDS,WadeC,PaivaARB,JohnN,KinsellaJA,Merwická,AhmedRM,WarrenJD,MummeryCJ,SchottJM,FoxNC,HouldenH,AdamsME,DavagnanamI,MurphyE,ChatawayJ.Practicalapproachtothediagnosisofadult-onsetleukodystrophies:anupdatedguideinthegenomicera.JNeurolNeurosurgPsychiatry.2019May;90(5):543-554.

在罕見(jiàn)的累及神經(jīng)系統(tǒng)的運(yùn)動(dòng)障礙疾病中，有很大一部分比例是遺傳基因相關(guān)的，我們接下來(lái)分別列出它們。希望這對(duì)醫(yī)生來(lái)說(shuō)是一份學(xué)習(xí)的資源，對(duì)患者而言，有時(shí)候是一個(gè)繼續(xù)明確診斷的理由。今天列舉：通過(guò)補(bǔ)充維生素，來(lái)達(dá)到治療效果的遺傳性罕見(jiàn)運(yùn)動(dòng)障礙疾病：無(wú)β脂蛋白血癥致病基因：甘油三酯微粒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MTTP）運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)：共濟(jì)失調(diào)、舞蹈癥、肌張力障礙、帕金森綜合征其他臨床表現(xiàn)：色素性視網(wǎng)膜炎、癡呆、癲癇發(fā)作、棘紅細(xì)胞增多癥、脂肪吸收障礙治療方法：飲食限制脂肪、維生素E、維生素A治療效果：早期治療可預(yù)防癥狀發(fā)生芳香族氨基酸脫羧酶缺乏致病基因：芳香族氨基酸脫羧酶（AADC）運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)：肌張力障礙其他臨床表現(xiàn)：發(fā)育遲緩、肌張力低下、動(dòng)眼危象治療方法：多巴胺激動(dòng)劑、單胺氧化酶抑制劑、維生素B6治療效果：部分患者可逆轉(zhuǎn)癥狀維生素E缺乏共濟(jì)失調(diào)致病基因：α-生育酚轉(zhuǎn)移蛋白（TTPA）運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)：共濟(jì)失調(diào)、肌張力障礙其他臨床表現(xiàn)：周圍神經(jīng)病、視力受損治療方法：維生素E治療效果：早期治療可預(yù)防癥狀生物素-硫胺素（維生素B1）反應(yīng)性基底節(jié)病致病基因：硫胺素轉(zhuǎn)運(yùn)體（SLC19A3）運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)：發(fā)作性或進(jìn)展性肌張力障礙、帕金森綜合征、共濟(jì)失調(diào)其他臨床表現(xiàn)：腦病、癲癇發(fā)作（常因代謝代償不足誘發(fā)）治療方法：生物素+硫胺素，避免或治療誘因治療效果：早期治療可以預(yù)防或逆轉(zhuǎn)癥狀生物素（維生素H）酰胺酶缺乏致病基因：生物素酰胺酶（BTD）運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)：共濟(jì)失調(diào)、痙攣性癱瘓、肌張力障礙其他臨床表現(xiàn)：發(fā)育遲緩、癲癇發(fā)作、視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)損害、皮膚改變治療方法：生物素治療效果：早期治療可預(yù)防癥狀腦葉酸缺乏致病基因：葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（FLR1、SLC46A1）運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)：共濟(jì)失調(diào)、肌張力障礙、肌肉痙攣其他臨床表現(xiàn)：發(fā)育遲緩、癲癇發(fā)作、精神癥狀治療方法：亞葉酸治療效果：早期治療可預(yù)防癥狀鈷胺素（維生素B12）缺乏致病基因：鈷胺素缺乏（多基因）運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)：共濟(jì)失調(diào)、肌張力障礙、肌肉痙攣其他臨床表現(xiàn)：發(fā)育遲緩、腦病、癲癇發(fā)作（常因代謝代償不足誘發(fā)）治療方法：鈷胺素（維生素B12）衍生物治療效果：早期治療可減輕癥狀輔酶Q10缺乏致病基因：輔酶Q10缺乏（多基因）運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)：共濟(jì)失調(diào)、肌張力障礙、震顫、肌肉痙攣其他臨床表現(xiàn)：多種不同表現(xiàn)治療方法：輔酶Q10治療效果：可預(yù)防或逆轉(zhuǎn)癥狀高胱胺酸尿癥致病基因：胱硫醚β-合酶（CBS）運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)：肌張力障礙、帕金森綜合征其他臨床表現(xiàn)：發(fā)育遲緩、近視、異位晶狀體、精神癥狀治療方法：維生素B6、飲食限制甲硫氨酸、甜菜堿治療效果：早期治療可預(yù)防大部分癥狀?丙酮酸脫氫酶復(fù)合物缺乏癥致病基因：丙酮酸脫氫酶復(fù)合體（多基因）運(yùn)動(dòng)障礙表現(xiàn)：慢性或發(fā)作性肌張力障礙、共濟(jì)失調(diào)其他臨床表現(xiàn)：發(fā)育遲緩、腦病、癲癇發(fā)作治療方法：維生素B1、生酮飲食、三庚酸甘油酯治療效果：可減輕癥狀參考資料：LynchDS,WadeC,PaivaARB,JohnN,KinsellaJA,Merwická,AhmedRM,WarrenJD,MummeryCJ,SchottJM,FoxNC,HouldenH,AdamsME,DavagnanamI,MurphyE,ChatawayJ.Practicalapproachtothediagnosisofadult-onsetleukodystrophies:anupdatedguideinthegenomicera.JNeurolNeurosurgPsychiatry.2019May;90(5):543-554.

發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(Paroxysmal Kinesigenic Dyskinesia, PKD)(MIM 128200)是發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙(Paroxysmal dyskinesia)中的最常見(jiàn)的一種，是一組由突然運(yùn)動(dòng)所誘發(fā)的非隨意運(yùn)動(dòng)障礙疾病，發(fā)作時(shí)以異常運(yùn)動(dòng)或異常姿勢(shì)為特征，如肌張力障礙、舞蹈樣動(dòng)作、手足徐動(dòng)、投擲樣動(dòng)作等，每次持續(xù)數(shù)秒至數(shù)十秒，發(fā)作間期正常1, 2。PKD是一種高度異質(zhì)性疾病，大部分研究認(rèn)為與遺傳有關(guān)，隨著分子生物學(xué)和遺傳學(xué)技術(shù)的發(fā)展，該病的首個(gè)致病基因被發(fā)現(xiàn)3-5，由此對(duì)其的研究也在不斷深入，本文將該疾病的臨床表現(xiàn)及其遺傳學(xué)的研究進(jìn)展綜述如下。 1.PKD臨床特征 PKD由Kertesz于1967年首次報(bào)道2，2004年Bruno等提出了PKD的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)1:由突然動(dòng)作誘發(fā)；發(fā)作持續(xù)時(shí)間短暫（小于1分鐘）；發(fā)作期間意識(shí)清晰；發(fā)病年齡1-20歲，如有家族史，起病年齡可適當(dāng)放寬；苯妥因鈉或卡馬西平能有效控制發(fā)作；神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查及神經(jīng)電生理檢查正常且排除其他疾病。 PKD發(fā)病年齡可從6個(gè)月至33歲不等，但多見(jiàn)于7-15歲青少年，男女比例4:1～8:1，尤其在散發(fā)病例中，男女差異更為明顯6。典型的PKD發(fā)作往往由突然動(dòng)作誘發(fā)，比如起跑、起立開(kāi)門(mén)或者接電話等，運(yùn)動(dòng)形式、速度、幅度的改變，意圖動(dòng)作甚至在持續(xù)動(dòng)作中加入其他動(dòng)作時(shí)也能誘發(fā)6-8，此外聲音或圖像的刺激、過(guò)度通氣、情緒緊張等也可誘發(fā)6。70%的PKD患者發(fā)作前有預(yù)感，多數(shù)表現(xiàn)為受累肢體無(wú)力感1。部分患者在出現(xiàn)預(yù)感后可通過(guò)減慢患側(cè)肢體動(dòng)作以阻止發(fā)作6。PKD發(fā)作形式包括肌張力障礙、舞蹈樣動(dòng)作、投擲動(dòng)作或以上非隨意運(yùn)動(dòng)形式的任意組合6，其中肌張力障礙是最常見(jiàn)的發(fā)作形式7。通常發(fā)作多累及一側(cè)肢體，也可兩側(cè)肢體同時(shí)受累或一側(cè)重于另一側(cè)。30%的患者發(fā)作時(shí)可累及面部肌肉，并因此出現(xiàn)言語(yǔ)表達(dá)障礙9。在頻繁發(fā)作的患者中，發(fā)作間期存在“不應(yīng)期”，即在前次發(fā)作后的約20分鐘內(nèi)，任何運(yùn)動(dòng)都不能再次誘發(fā)發(fā)作10。95%的患者發(fā)作時(shí)間小于1分鐘1，對(duì)于發(fā)作持續(xù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)的“PKD”患者，須考慮是否存在繼發(fā)性因素，如心因性運(yùn)動(dòng)障礙等。值得注意的是，部分PKD患者還合并有嬰兒驚厥（Infantile Convulsions，IC）、良性家族性嬰兒驚厥(Benign Familial Infantile Seizures，BFIS)、嬰兒驚厥伴陣發(fā)性舞蹈手足徐動(dòng)癥(Infantile Convulsions and Paroxysmal Choreoathetosis，ICCA)、偏頭痛(migraine)、偏癱型偏頭痛(Hemiplegic migraine, HM)、發(fā)作性共濟(jì)失調(diào)(Episodeic ataxia, EA)等發(fā)作性疾病4, 11-31。PKD患者每天發(fā)作頻率各異，多數(shù)患者每日發(fā)作1-20次不等，也有患者每日發(fā)作20次以上1。PKD發(fā)作頻率的高峰期往往出現(xiàn)在青春期，發(fā)作頻率最高可至30-100次/天。PKD有自愈傾向，多數(shù)患者發(fā)作次數(shù)在20歲后逐漸減少，部分在30歲后甚至完全消失1。絕大多數(shù)患者對(duì)抗癲癇藥物敏感，尤以卡馬西平為著，研究表明86%的患者對(duì)卡馬西平或苯妥英鈉敏感1。在兒童PKD患者中，苯妥英鈉用量與治療癲癇時(shí)用量相似，而在成人患者中小劑量即可控制癥狀6。Houser等建議成人患者藥物用量苯妥因鈉每日5mg/kg或卡馬西平每日7-15mg/kg9。托吡酯、巴比妥類藥物亦可作為治療藥物6。由于PKD的自愈性，該疾病預(yù)后良好，對(duì)患者遠(yuǎn)期生存無(wú)影響1，但對(duì)于未確診和治療的病人，頻繁發(fā)作會(huì)明顯影響患者生活質(zhì)量。 2.PKD遺傳學(xué)研究 已報(bào)道的PKD病例中大部分呈家族性，也有散發(fā)病例。家族性PKD遺傳方式多為常染色體顯性遺傳，伴有不完全外顯，但也有隱性遺傳的家系報(bào)道32-36。家族性PKD中，單純性PKD較少見(jiàn)，多伴有IC、BFIS、ICCA、偏頭痛或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。目前共發(fā)現(xiàn)了三個(gè)與PKD有關(guān)的位點(diǎn)EKD1（Episodic Kinesigenic Dyskinesia 1），EKD2，EKD336-38。 2.1 EKD1與PRRT2基因 對(duì)PKD致病基因定位研究的突破來(lái)源于對(duì)PKD與ICCA綜合征同質(zhì)性的認(rèn)識(shí)35。ICCA綜合征于1997年由Szepetowski等首次報(bào)道，該疾病患者主要表現(xiàn)在嬰兒時(shí)期出現(xiàn)非熱性驚厥和青少年期發(fā)生發(fā)作的性舞蹈手足徐動(dòng)癥(choreoathetosis，CA)39。家族性ICCA綜合征亦呈常染色體顯性遺傳。連鎖分析和單倍型分析將致病基因定位于16號(hào)染色體D16S401與D16S517之間約10cM的區(qū)域(16p12-q12)39。之后Tomita等于1999年對(duì)8個(gè)日本PKD家系進(jìn)行連鎖及單體型分析，將PKD基因定位于16p11.2-q12.1,并命名為EKD1（Episodic Kinesigenic Dyskinesia 1）38，該區(qū)域與之前的ICCA位點(diǎn)有6．6cM的重疊區(qū)域39, 40，這些家系具有典型的PKD發(fā)作特點(diǎn)，且其中部分患者有嬰兒期非熱性驚厥病史。由于交叉的臨床表現(xiàn)及定位，故許多學(xué)者認(rèn)為PKD與ICCA綜合征可能是同一種疾病的不同臨床表現(xiàn)。之后，Bennettn等對(duì)一個(gè)美國(guó)PKD家系的研究將并將致病位點(diǎn)定位于16p11.2- q12.1上的D16S3100和D16S771之間約18cM的區(qū)域內(nèi)32，這個(gè)區(qū)域與先前日本家系的PKD位點(diǎn)有9.8cM的重疊，而與ICCA綜合征的位點(diǎn)有3.4cM的重疊，這個(gè)結(jié)果更進(jìn)一步證實(shí)了PKD和ICCA遺傳同質(zhì)性的觀點(diǎn)。2011年，中國(guó)的研究小組率先證實(shí)PRRT2基因(Proline-rich transmembrane protein 2, PRRT2)為家族性PKD的致病基因3-5。 2.1.1 PRRT2突變與表型 PRRT2基因位于染色體16p11.2，包含4個(gè)外顯子。自PRRT2基因被證實(shí)為家族性PKD的致病基因以來(lái)，迄今為止已有約20種PPRT2基因突變?cè)赑KD患者中得以明確41, 42，其中突變c.649dupC(p.R217PfsX7) 為突變熱點(diǎn)，約占64%41-43。此外，由于PKD病人常合并其他神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)作性疾病，例如ICCA、BFIS等，且由于部分疾病的定位與EKD1接近，因此這些發(fā)作性疾病也引起學(xué)者的關(guān)注。近期的研究發(fā)現(xiàn)，在IC、BFIS、ICCA、HM、ET、熱性驚厥(Febrile Seizures,FS)、偏頭痛、發(fā)作性非運(yùn)動(dòng)源性運(yùn)動(dòng)障礙(Paroxysmal Non-kinesigenic Dyskinesia, PNKD)及發(fā)作性過(guò)度運(yùn)動(dòng)發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(Paroxysmal Exercise-induced Dyskinesia, PED)家系及散發(fā)患者中也存在PRRT2基因突變4, 11-31, 41, 42, 44-53。這些結(jié)果提示上述一系列發(fā)作性疾病包括PKD有可能是同一疾病的不同表型。由于與PRRT2基因相關(guān)的疾病譜不斷擴(kuò)大，PRRT2-相關(guān)疾病（PRRT2-related Disorders，PRD）這一名稱被提出41, 42，目前在PRD中發(fā)現(xiàn)的突變有57種，致病突變多位于PRRT2基因2號(hào)及3號(hào)外顯子，其中無(wú)義突變占31種（54%），其他突變類型包括錯(cuò)義突變16種（33%）、剪切位突變6種（11%）和插入突變1中（2%）（表2）41, 42。而在所有突變中c.649dupC(p.R217PfsX8)出現(xiàn)的頻率最高，由該突變導(dǎo)致的PRD患者占所有PRD患者的69%，該突變?nèi)詾橥蛔儫狳c(diǎn)（表2）41, 42。該突變?yōu)橐拼a突變，其造成終止密碼子提前出現(xiàn)，引起肽鏈截短，因此推測(cè)此突變導(dǎo)致PRRT2編碼蛋白功能缺失進(jìn)而引起疾病產(chǎn)生。目前PRRT2基因突變基因型與表型間的關(guān)系尚不明確，同一突變，例如c.649dupC，可導(dǎo)致幾乎所有PRD表型3-5, 11-31, 41-44, 46-49, 52-58，其確切原因尚不得而知，但推測(cè)可能在于存在其他的突變引起修飾或甲基化形式的不同。 值得注意的是在目前已報(bào)道的與PRD病例中，具有陽(yáng)性家族史的患者存在PRRT2基因突變的比例為88%，而散發(fā)病例只有35%存在PRRT2基因突變41, 42。其中對(duì)于PKD同樣如此，PKD家系中發(fā)現(xiàn)PRRT2基因突變的占到91%，而散發(fā)病人僅有35%41, 42,并且散發(fā)PKD病人多為單純性PKD，提示散發(fā)PKD的致病基因也許存在于EKD3（先前定位于EKD2的家系被證實(shí)存在PRRT2基因突變）14, 36, 37, 59?；谏鲜銮闆r，對(duì)于存在陽(yáng)性家族史的PRD患者，PRRT2基因篩查首選，在篩查策略上可優(yōu)先篩查熱點(diǎn)突變c.649dupC（p.R217PfsX7）。 2.1.2 PRRT2與PKD發(fā)病機(jī)制 PRRT2基因編碼340個(gè)氨基酸，為跨膜蛋白，包含2個(gè)胞外區(qū)（氨基酸殘基1-268及339-340），1個(gè)胞漿區(qū)（氨基酸殘基290-317）和2個(gè)跨膜區(qū)（氨基酸殘基269-289及318-338），且其跨膜區(qū)高度保守，提示具有重要的生理功能。PRRT2的mRNA在蒼白球、小腦、丘腦底核、小腦腳、尾狀核及大腦皮層均有高表達(dá)3。小鼠中PRRT2基因的表達(dá)量隨年齡而有所不同，在胚胎期16天前小鼠腦組織中PRRT2基因表達(dá)量始終保持低水平而后逐漸上升，至出生后7日時(shí)在腦和脊髓大量表達(dá)，而到生后14日，PRRT2基因表達(dá)量達(dá)到最高峰，隨后再次出現(xiàn)下降并且進(jìn)入成年后繼續(xù)維持下降趨勢(shì)3。小鼠組織中PRRT2表達(dá)量隨年齡而變化的現(xiàn)象符合PKD發(fā)病和緩解具有年齡依賴性的特征。 PRRT2基因突變中無(wú)義突變占到多數(shù)，且大部分位于N端的胞外區(qū)（表2），其結(jié)果是引起肽鏈不同程度的截短，并導(dǎo)致C端跨膜區(qū)的缺失。通過(guò)對(duì)這些截短蛋白的功能研究后證實(shí)截短的PRRT2蛋白不能錨定于胞膜，由此推測(cè)膜定位功能的缺失可能與疾病的發(fā)生有關(guān)3。而大部分錯(cuò)義突變位于含有跨膜區(qū)的C端（表2），這些點(diǎn)突變可能直接造成跨膜區(qū)功能的異常而同樣導(dǎo)致膜定位功能的改變。體外培養(yǎng)的細(xì)胞系中截短的PRRT2蛋白并沒(méi)有表達(dá)，這一現(xiàn)象推測(cè)可能與無(wú)義突變介導(dǎo)的mRNA降解 (Nonsense-mediated mRNA Decay, NMD) 有關(guān)18。NMD是一種mRNA水平的調(diào)控機(jī)制，其通過(guò)識(shí)別和降解含有提前終止密碼子的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物阻止有潛在毒害作用的截短蛋白的表達(dá)60。在PKD中由于PRRT2 mRNA降解引起單倍體不足（haploinsufficiency）61同樣可能造成PRRT2蛋白功能缺失進(jìn)而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。 然而PRRT2是如何進(jìn)一步引發(fā)疾病的發(fā)生仍不明確，但PNKD的致病機(jī)制給了PRRT2功能研究一絲啟示。PNKD同樣是發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙疾病中的一種，其臨床表現(xiàn)和PKD有著一定的相似，這提示兩者的致病機(jī)制同樣可能存在共通之處。PNKD蛋白參與了神經(jīng)突觸調(diào)節(jié)過(guò)程，并且PNKD基因突變會(huì)干擾多巴胺能信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程62。巧合的是，既往一項(xiàng)酵母雙雜交篩選研究中曾發(fā)現(xiàn)，PRRT2與囊泡蛋白SNAP25(Synaptosomal-associated protein,25kDa)存在相互作用63。近期的研究也證實(shí)了PRRT2與SNAP25是相互作用蛋白18。SNAP25是Q-SNARE突觸前蛋白，其與突觸融合蛋白1（syntaxin-1）及突觸泡蛋白-2（synaptobrevin2），也稱為囊泡相關(guān)膜蛋白－2(vesicle-associated membrane protein-2,VAMP-2）共同組成胞吐復(fù)合體（SNAP receptors, SNARE）參與神經(jīng)突觸囊泡胞吐過(guò)程64。此外，SNAP25還參與電壓門(mén)控的鈣離子通道(Voltage-gated calcium channels,VGCC)的調(diào)控，其中包括與偏癱型偏頭痛相關(guān)的Cav2.1鈣離子通道42。SNAP25蛋白在基底節(jié)區(qū)高表達(dá)且參與了突觸前膜鈣離子介導(dǎo)的胞吐過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)在興奮的神經(jīng)元中SNAP25能負(fù)向調(diào)控VGCC，而SNAP25突變的小鼠興奮性較野生型明顯增高，但通過(guò)抗癲癇藥物能改善小鼠的興奮狀態(tài)65。提示PKD的致病機(jī)制可能與PNKD類似由于參與突觸調(diào)控過(guò)程的蛋白功能異常引起，并繼而引起神經(jīng)元的高興奮性。作為SNAP25相互作用蛋白的PRRT2發(fā)生功能缺失后很可能通過(guò)影響SNAP25介導(dǎo)的突觸囊泡胞吐過(guò)程或VGCC調(diào)控導(dǎo)致疾病的發(fā)生。 2.2 EKD2 2000年，通過(guò)對(duì)一個(gè)印度PKD家系的研究，將致病基因位點(diǎn)定位于16q13-q22．1之間的15.8cM的區(qū)域。由于該位點(diǎn)和之前在日本家系中發(fā)現(xiàn)的位點(diǎn)和ICCA綜合征的位點(diǎn)不同，故把它認(rèn)定是PKD的第二個(gè)位點(diǎn)，命名為EKD236。該家系后證實(shí)存在PRRT2基因突變14, 36。 2.3 EKD3 2002年，Spacey等人37報(bào)道了一個(gè)英國(guó)PKD家系，該家系成員中PKD患者發(fā)病年齡6-13歲，且均為單純性PKD，不伴有IC、BFIC、ICCA等其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病。通過(guò)連鎖分析和單倍體分析，其疾病位點(diǎn)與之前兩個(gè)PKD位點(diǎn)和ICCA綜合征的位點(diǎn)不連鎖，并且在16號(hào)染色體上沒(méi)有找到相關(guān)連鎖區(qū)域，因此認(rèn)為存在第三個(gè)PKD位點(diǎn)，且該家系為單純性PKD，故認(rèn)為第三個(gè)位點(diǎn)與單純性PKD相關(guān)37, 59。 綜上，隨著首個(gè)PKD致病基因的明確，對(duì)于PKD及其相關(guān)疾病的認(rèn)識(shí)在不斷加深，雖然目前PKD的致病機(jī)制仍不完全明了，但隨著研究的不斷深入，PKD臨床癥狀復(fù)雜多樣及遺傳異質(zhì)性之謎將解開(kāi)。同時(shí)也將會(huì)給其他PKD致病基因的發(fā)現(xiàn)和基因產(chǎn)物的研究提供新的視野。

1、發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙（paroxysmal kinesigenic dyskinesia ，PKD）是最發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙常見(jiàn)的發(fā)作類型，在兒童期或青年期起病，由突然的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)，常出現(xiàn)在從坐位站起時(shí)，突然驚嚇、過(guò)度換氣也可誘發(fā)，表現(xiàn)由靜止到運(yùn)動(dòng)時(shí)的發(fā)作，姿勢(shì)肌張力不全或舞蹈綜合征，一般持續(xù)時(shí)間為1-5分鐘，每天又多次，發(fā)作時(shí)意識(shí)清，神經(jīng)系統(tǒng)監(jiān)察無(wú)異常，腦電圖間期和發(fā)作期均為正常，65-72%有家族史，部分患者本人或家系成員有嬰兒良性癲癇病史。2、發(fā)作性非運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙（paroxysmal non-kinesigenic dyskinesia PNKD），PNKD并不被突然的運(yùn)動(dòng)引起，可自發(fā)也可可由飲酒、咖啡、茶、疲勞、饑餓、精神刺激等誘發(fā)，發(fā)作時(shí)間教PKD長(zhǎng)，常常持續(xù)5分鐘以上，甚至數(shù)小時(shí)，發(fā)作頻率較低，每天僅有1-3次，并可有數(shù)月的間隔期，可有感覺(jué)異常先兆，發(fā)作時(shí)語(yǔ)言功能受累，意識(shí)清，發(fā)病年齡小于PKD，PNKD可有家族史，但也可為散發(fā)病例。3、發(fā)作性持續(xù)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙（paroxysmal exercise-induced dyskinesia PED），通常在持續(xù)運(yùn)動(dòng)后特別是行走和跑步后出現(xiàn)發(fā)作性的肌張力不全，多維持5-30分鐘，停止誘發(fā)后才可緩解。4、發(fā)作性夜發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（paroxysmal hypnogenicdyskinesia，PHD)PHD 睡眠期反復(fù)出現(xiàn)肌張力不全、舞蹈手足徐動(dòng)樣動(dòng)作，發(fā)作不超過(guò)1分鐘，每夜可發(fā)作多次。病因不明，抗癲癇藥卡馬西平對(duì)多數(shù)PHD療效很好。PKD病人發(fā)作期未見(jiàn)異常放電。

隨便聊聊(一)：PKD2014-03-29caol聊聊神經(jīng)遺傳吧難得遇到一個(gè)相對(duì)空閑的周末，自然免不了和QQ群里的病友們聊聊，回答他們的一些咨詢。今天聊的最多的是PKD群，群成員數(shù)從前幾年的30多人已經(jīng)壯大到269人，里面自然很多是我的老病人。討論很熱鬧，大家不斷爆料自己遇到的各種奇葩的就診和生活工作經(jīng)歷，最讓他們苦惱的是大部分醫(yī)生對(duì)這個(gè)疾病的了解不夠，在確診之前經(jīng)常被誤診；怕親朋好友知道自己有這個(gè)病抬不起頭來(lái)。他們想讓我更多地宣傳，讓大家認(rèn)識(shí)和關(guān)注這個(gè)疾病。想起2008年去河南山區(qū)采集PKD家系時(shí)，PKD致病基因還不明確，6年過(guò)去了，我們的團(tuán)隊(duì)一直致力于PKD診治和研究工作，接觸了很多PKD患者和家屬，也深知他們內(nèi)心的苦楚，也覺(jué)得有必要做些科普宣傳。而且我們也感覺(jué)到PKD并沒(méi)有預(yù)期的那么罕見(jiàn)。病例：女性，15歲，反復(fù)突然動(dòng)作時(shí)誘發(fā)肢體扭動(dòng)4年。2年前開(kāi)始出現(xiàn)上課被點(diǎn)名回答問(wèn)題，100米短跑起跑，聽(tīng)到電話鈴響站立接電話等從靜止?fàn)顟B(tài)到突然動(dòng)作時(shí)出現(xiàn)右側(cè)下肢的僵硬足內(nèi)翻，右手不自主扭動(dòng)，伴有面部肌肉的僵硬，講話變音甚至講話不能的情況。這種發(fā)作一般在邁出1-2步后出現(xiàn)，持續(xù)約10秒，但可長(zhǎng)至30秒，發(fā)作時(shí)意識(shí)清晰，發(fā)作間期完全正常。發(fā)作前經(jīng)常有要發(fā)作的預(yù)感，若此時(shí)停住不動(dòng)，也?？煽刂票苊獠话l(fā)。勞累時(shí)發(fā)作頻繁，發(fā)作最多時(shí)每天可達(dá)50余次，少時(shí)只有數(shù)次，甚至一天不發(fā)。否認(rèn)家族史。1歲時(shí)曾有一次發(fā)熱驚厥史。查體未見(jiàn)異常。頭顱MRI,腦電圖等均正常。PRRT2基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)c.649dupC雜合突變。診斷為：發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(Paroxysmal Kinesigenic Dyskinesia，PKD)診斷根據(jù)臨床表現(xiàn)診斷一般不難，但需排除繼發(fā)性PKD。輔助檢查首選頭顱磁共振及腦電圖。（1）突然運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的不自主運(yùn)動(dòng)；（2）每次發(fā)作一般不超過(guò)1分鐘；（3）發(fā)作期無(wú)意識(shí)喪失，無(wú)疼痛感；（4）神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常，排除其他疾??；（5）抗癲癇藥物治療有效，特別是苯妥英鈉或卡馬西平；（6）無(wú)家族史者發(fā)病年齡常在1-20歲。PKD對(duì)于卡馬西平治療效果很好。結(jié)合我們對(duì)許多PKD患者的治療經(jīng)驗(yàn)，我們推薦卡馬西平為首選治療藥物，50毫克或100毫克，每天晚上睡前服用。僅極少數(shù)患者需要200毫克/天，,也有患者25毫克隔天服用達(dá)到很好的效果。如果有皮膚過(guò)敏等副作用，則需及時(shí)停藥和換藥。其他抗癇藥物如苯妥英鈉、拉莫三嗪、奧卡西平、妥吡酯等也能獲得滿意療效。PRRT2基因檢測(cè)可以進(jìn)一步明確診斷，但一部分病人不存在PRRT2基因突變，目前認(rèn)為與其它未知基因相關(guān)，有待于研究者們進(jìn)一步明確。感謝本團(tuán)隊(duì)lancy，shirley等醫(yī)生這幾年為PKD的診治做出的貢獻(xiàn)。歡迎關(guān)注PKD病友群：PKD之家歡迎患友咨詢：rjsn.sjyc@qq.com歡迎關(guān)注本微信平臺(tái)：聊聊神經(jīng)遺傳吧

發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙是否屬于癲癇發(fā)作，目前專家觀點(diǎn)不一致。一種觀點(diǎn)認(rèn)為：發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙屬于反射性癲癇、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的癲癇、家族性額葉癲癇，因癲癇與發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙都具有反復(fù)發(fā)作性、刻板性、一過(guò)性、發(fā)作時(shí)間短、AED有效；而另一種觀點(diǎn)認(rèn)為：發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙不同于癲癇發(fā)作，因腦電圖發(fā)作期未見(jiàn)異常，臨床發(fā)作不同于癲癇，無(wú)意識(shí)障礙、能回憶發(fā)病經(jīng)過(guò)。 發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙(paroxysmal dyskinesia, PD)是一類少見(jiàn)的發(fā)作性神經(jīng)系統(tǒng)疾病, 表現(xiàn)為突然出現(xiàn)且反復(fù)發(fā)作的異常運(yùn)動(dòng), 而發(fā)作間期表現(xiàn)正常。包括：發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙( PKD)、發(fā)作性非運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙( PNKD)、發(fā)作性過(guò)度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)障礙( PED）和睡眠誘發(fā)性發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙( PHD)一、發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙( paroxysmal kinesigenic dyskinesia, PKD)： 亦稱發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性舞蹈手足徐動(dòng)癥( paroxysmal kinesigenic choreathetosis, PKC )，分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種。原發(fā)性PKD 多有明確的家族史，呈常染色體顯性遺傳，基因定位16q11.2-q12.1；繼發(fā)性PKD 可見(jiàn)于基底節(jié)梗死、多發(fā)性硬化、腦外傷、缺氧性腦病、甲亢、甲狀旁腺減低引起的低血鈣、糖尿病及顱內(nèi)感染、顱內(nèi)淋巴瘤、甲狀腺功能減退等。 PKD 發(fā)病年齡為4 個(gè)月～ 57 歲，以兒童、青少年為主。臨床以發(fā)作性姿勢(shì)性肌張力障礙、舞蹈樣動(dòng)作及扭轉(zhuǎn)樣動(dòng)作為特征，通常單側(cè)或不對(duì)稱，或者雙側(cè)呈交替性，可累及肢體、面部、頸部、軀干肌肉，嚴(yán)重可摔倒、說(shuō)不出話。發(fā)作時(shí)意識(shí)清楚，無(wú)舌咬破、二便失禁，發(fā)作后無(wú)失憶或意識(shí)模糊。 誘因: 多由突然變化的運(yùn)動(dòng)或姿勢(shì)所誘發(fā)，特別是經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的休息，如：從椅子上站立（開(kāi)門(mén)、接電話、老師點(diǎn)名上臺(tái)）、跑步（體育課、趕公交）、游泳、走路速度加快（迅速過(guò)人行道）、下車、下講臺(tái)、電梯。也可咀嚼、驚嚇、緊張、熱和冷誘發(fā)。持續(xù)時(shí)間數(shù)秒鐘、數(shù)十秒鐘，很少超過(guò)5min，發(fā)作頻率高達(dá)100次/d, 通常每天發(fā)生，可以間隔1月或以上。許多患者主訴發(fā)作前有不同的異常感覺(jué)，稱之為“先兆”。發(fā)作經(jīng)常持續(xù)幾秒到1～2min，一般不超過(guò)5min。 抗癲癇藥物治療有效。二、發(fā)作性非運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙 發(fā)作性非運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙 (paroxysmal nonkinesigenic dyskinesia, PNKD)，即文獻(xiàn)中報(bào)道的發(fā)作性肌張力障礙性舞蹈手足徐動(dòng) ( paroxysimal dyston ia choreoathetosis, PDC)。此型自發(fā)發(fā)生, 不被突然的運(yùn)動(dòng)誘發(fā), 但發(fā)病年齡要早于PKD。 可被飲酒、咖啡、茶、月經(jīng)、疲勞所誘發(fā)或自然發(fā)生, 但不被突然運(yùn)動(dòng)誘發(fā)，持續(xù)時(shí)間數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí), 可超過(guò)1天，通常為5分鐘到4小時(shí)。發(fā)作頻率低，可每年數(shù)次到每天數(shù)次，起病時(shí)間中位數(shù)12歲（3-30歲），隨年齡增加可部分或完全緩解，睡眠可終止發(fā)作。 發(fā)作表現(xiàn)肌張力障礙、徐動(dòng)癥、舞蹈癥和芭蕾舞癥的各種組合形式，可單側(cè)或雙側(cè)，可局部或全身受累，語(yǔ)言功能常受到影響，發(fā)作期無(wú)意識(shí)喪失。發(fā)作間期神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常，腦電圖正常。家族史符合常染色體顯性遺傳，基因定位2q31-36。藥物治療效果不佳, 但氯硝西泮可能有效，Lee認(rèn)為免疫機(jī)制方面起到一定的作用 MS 是繼發(fā)性PNKD 的病因之一, 其它病因包括腦炎、圍產(chǎn)期缺氧、胱氨酸尿癥、甲旁低、假性甲旁低、甲亢、甲狀腺毒癥、TIA、頭外傷、低血糖、基底節(jié)鈣化、AIDS、糖尿病等。 PNKD 很難治療, 抗驚厥藥物反應(yīng)欠佳?？苟巨A的藥物、苯甲托品、敏使朗等合用苯妥英鈉有效，卡馬西平、苯二氮卓 類藥物、乙酰唑胺、苯海索和氟哌啶醇已用于試驗(yàn)治療取得不同結(jié)果。左旋多巴反應(yīng)不一。三、發(fā)作性過(guò)度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)障礙( PED) 發(fā)作性過(guò)度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)障礙 (paroxysimal exercise- induced dystonia, PED)，亦稱發(fā)作性持續(xù)運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的舞蹈徐動(dòng)癥（paroxysmal exercise-induced choreoathethosis)，在長(zhǎng)時(shí)間運(yùn)動(dòng)后發(fā)生，發(fā)作前5-15min的走路或跑步。被動(dòng)的肢體運(yùn)動(dòng)、講話、咀嚼、應(yīng)激、熱冷、月經(jīng)期、酒精可促發(fā)。發(fā)作頻率每天1-2次到每月5次，持續(xù)5-30min。多累積雙側(cè)下肢，或單側(cè)面部、頸部和軀干，但上肢少見(jiàn)。發(fā)病年齡24個(gè)月到30歲，多在兒童期，男女平等。常染色體顯性遺傳，基因定位于16q-11.2. 抗癲癇藥物無(wú)效, 左旋多巴和乙酰唑胺可能部分有效。四、睡眠誘發(fā)性發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙( PHD) 睡眠誘發(fā)性發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙（paroxysmal hypnogenic dyskinesia, PHD )，亦稱夜間發(fā)作性肌張力障礙（nocturnal paroxysmal dystonia, NPD），是在NREM 睡眠期反復(fù)出現(xiàn)的刻板的肌張力障礙或運(yùn)動(dòng)障礙(如投擲樣或手足徐動(dòng)、舞蹈樣動(dòng)作) 的發(fā)作。與額葉癲癇相混淆，多數(shù)認(rèn)為屬于常染色體顯性遺傳夜發(fā)性額葉癲癇。目前仍存有爭(zhēng)議，一種觀點(diǎn)認(rèn)為本病類似于異常睡眠中的夜驚, 但短暫的持續(xù)時(shí)間、刻板性、反復(fù)發(fā)作性, 對(duì)卡馬西平有效而對(duì)苯二氮卓類藥物無(wú)效不支持這種觀點(diǎn)。另一種觀點(diǎn)認(rèn)為本病是與睡眠有關(guān)的癲癇的一種表現(xiàn)形式。有人則認(rèn)為本病與發(fā)作性夜驚、發(fā)作性夜游癥構(gòu)成了夜間額葉癲癇, 只是持續(xù)時(shí)間不同。 發(fā)病年齡從嬰兒時(shí)期到50歲, 男女無(wú)差異，短時(shí)間發(fā)作持續(xù)時(shí)間為15～60s,長(zhǎng)時(shí)間發(fā)作持續(xù)時(shí)間可達(dá)60min。短時(shí)間PHD發(fā)作持續(xù)時(shí)間一般不超過(guò)1min，發(fā)作通常在臨床和腦電圖覺(jué)醒之前，每晚可反復(fù)發(fā)作數(shù)次, 最多達(dá)15次, 每夜或幾乎每夜均有發(fā)作，發(fā)作時(shí)眼睛張開(kāi), 頭抬起, 隨后出現(xiàn)軀體和肢體肌張力障礙的姿勢(shì), 伴隨著投擲樣或舞蹈樣或手足徐動(dòng)樣的動(dòng)作, 刻板, 常伴有聲音出現(xiàn)，發(fā)作結(jié)束時(shí)神志清醒，如果不被打擾，可恢復(fù)睡眠。長(zhǎng)時(shí)間PHD發(fā)作同短時(shí)間NPD類似，但持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可達(dá)1小時(shí)發(fā)作可致嚴(yán)重的睡眠障礙, 患者常有失眠的主訴。 對(duì)短時(shí)間發(fā)作者用小劑量卡馬西平有良好的治療效果, 睡前口服200mg, 如無(wú)效可逐漸增加劑量直到癥狀控制。對(duì)發(fā)作持續(xù)2min以上者無(wú)有效的處理方法

發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(Paroxysmal Kinesigenic Dyskinesia，PKD)，過(guò)去也稱發(fā)作性運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性舞蹈樣手足徐動(dòng)癥，是發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙中最常見(jiàn)的類型，臨床上以突然運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)或姿勢(shì)異常為特征，如短暫頻繁發(fā)作的肌張力障礙、手足徐動(dòng)、舞蹈樣動(dòng)作、投擲樣動(dòng)作等。由于該病少見(jiàn)，發(fā)作間期正常，容易被誤診。1、病因：PKD可分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性大多有明確的家族史，符合常染色體顯性遺傳方式，有外顯不全現(xiàn)象，也有散發(fā)病例，其致病基因被定位于第16號(hào)染色體上,目前明確的PKD1型是由于PRRT2基因所致，其中c.649dupC突變是中國(guó)PKD1的突變熱點(diǎn)，大約在60%左右。結(jié)合我們?nèi)鸾疳t(yī)院檢測(cè)的結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)許多家系中有不完全外顯的情況，父母之一攜帶突變但沒(méi)有發(fā)病，傳給了小孩，小孩發(fā)病了，由于現(xiàn)在很多是獨(dú)生子女，這樣就以散發(fā)的形式出現(xiàn)，但事實(shí)上還是遺傳所致。繼發(fā)性PKD見(jiàn)于多發(fā)性硬化、腦外傷、腦血管疾病、圍產(chǎn)期缺氧性腦病及甲狀腺功能亢進(jìn)、糖尿病，低鈣血癥等代謝異常疾病。2、臨床特點(diǎn)：PKD多在青少年期發(fā)病，男性居多，主要在突然改變姿勢(shì)、運(yùn)動(dòng)方向或力量負(fù)荷時(shí)發(fā)生，靜止?fàn)顟B(tài)下突發(fā)的自主動(dòng)作是本病最重要的誘發(fā)因素，如坐位突然站立時(shí)，久站后跑步，轉(zhuǎn)身、舉手等，也可由緊張、驚嚇、焦慮、興奮、過(guò)度換氣等非特異性因素誘發(fā)，約70%的病人主訴發(fā)作前有“先兆”，如受累部位肢體發(fā)麻、發(fā)涼、緊箍感、沉重感等。發(fā)作時(shí)患者無(wú)意識(shí)障礙，主要表現(xiàn)為肢體的肌張力不全、舞蹈、手足徐動(dòng)、投擲樣動(dòng)作等，多為單側(cè)肢體發(fā)作，部分患者累及雙側(cè)，少數(shù)呈左右交替發(fā)作，當(dāng)面部或下頜肌肉受累時(shí)，可影響語(yǔ)言以及出現(xiàn)面部的奇怪表情等。發(fā)作持續(xù)數(shù)秒至數(shù)10秒，一般不超過(guò)5分鐘。PKD發(fā)作頻繁，許多病人每天發(fā)作近20次，尤其在青春期可高達(dá)30～100次，在20歲后可逐漸減少。3、診斷：根據(jù)臨床表現(xiàn)診斷一般不難，但需排除繼發(fā)性PKD。輔助檢查首選頭顱磁共振及腦電圖。Bruno等人于2004年通過(guò)綜合分析121例病人臨床資料后提出最新的PKD診斷標(biāo)準(zhǔn):（1）突然運(yùn)動(dòng)誘發(fā)的不自主運(yùn)動(dòng)；（2）每次發(fā)作一般不超過(guò)1分鐘；（3）發(fā)作期無(wú)意識(shí)喪失，無(wú)疼痛感；（4）神經(jīng)系統(tǒng)檢查正常，排除其他疾??；（5）抗癲癇藥物治療有效，特別是苯妥英鈉或卡馬西平；（6）無(wú)家族史者發(fā)病年齡常在1～20歲。4、鑒別診斷：(1)發(fā)作性非運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(Paroxysmal Nonkinesigenic Dyskinesia，PNKD)：由多種因素誘發(fā)，如咖啡、酒精、疲勞等，而并非由突然運(yùn)動(dòng)誘發(fā)，癥狀與PKD相似，持續(xù)時(shí)間可以數(shù)分鐘到數(shù)小時(shí)，但發(fā)作頻率較低，每天僅有1～3次，可有數(shù)月的間隔期。MR-1基因是其致病基因。(2)發(fā)作性過(guò)度運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)障礙(Paroxysmal Exertion induced Dyskinesia，PED)：癥狀發(fā)生與長(zhǎng)時(shí)間或過(guò)量的運(yùn)動(dòng)有關(guān)，如走路、跑步等，最常累及腳部的運(yùn)動(dòng)，抗癲癇藥基本無(wú)效。(3)陣發(fā)性共濟(jì)失調(diào)(Episodic Ataxia，EA)：可被突然的運(yùn)動(dòng)刺激觸發(fā)，但主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)功能和平衡功能的障礙，常伴有頭和手的姿勢(shì)性震顫以及面部和手部肌肉的細(xì)抽搐。5、治療：一般PKD對(duì)于抗癲癇藥物治療反應(yīng)較好，特別是卡馬西平和苯妥英鈉。結(jié)合我們對(duì)許多PKD患者的治療經(jīng)驗(yàn)，我們推薦的首選治療：得理多（卡馬西平）50毫克至100毫克，每天晚上睡前服用。部分病人需要200毫克，如果有皮膚過(guò)敏等副作用，則需要換藥。其他抗癇藥物如拉莫三嗪、奧卡西平、妥吡酯等也能獲得滿意療效。6、基因檢測(cè)：有患者需要明確診斷，基因檢測(cè)的話，可以和我們聯(lián)系?！韭?lián)系方式】郵箱：rjsn.sjyc@qq.com