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王智剛主任醫(yī)師 常州市第一人民醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 1. ADAURA研究：早中期NSCLC的重大突破，改變國際肺癌臨床指南。 國內(nèi)研究開展的 ADAURA 研究于2020年9月份在《新英格蘭》（IF：74.699）雜志發(fā)表后，受到了廣泛關(guān)注。ADAURA研究延長了IB/II/IIIA期手術(shù)后輔助治療EGFR陽性的NSCLC患者的DFS。奧希替尼是第一個(gè)在IB/II/IIIA期手術(shù)后輔助治療EGFR陽性的NSCLC的國際多中心臨床研究中達(dá)到顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異和臨床DFS顯著獲益的靶向藥物。 基于這樣顯著的成績，美國NCCN 非小細(xì)胞肺癌指南2021年第2版開始便將奧希替尼正式納入，推薦作為ⅠB～ⅢA期接受完全性手術(shù)切除EGFR突變陽性NSCLC患者的輔助治療，這是一項(xiàng)寫入指南，改變臨床實(shí)踐的里程碑式研究。同時(shí)奧希替尼也已經(jīng)被FDA和NMPA批準(zhǔn)用于EGFR突變NSCLC手術(shù)后輔助治療。該研究意義在于首次驗(yàn)證了EGFR-TKI用于術(shù)后輔助治療能夠顯著改善IB-IIIA期NSCLC患者的DFS，隨著ADAURA研究的成功，全球?qū)㈤_啟EGFR-TKI輔助治療的全新時(shí)代，改變治療格局。 2. 吡咯替尼填補(bǔ)HER-2突變的NSCLC患者的治療空白 國內(nèi)研究開展的吡咯替尼二線及以上治療 HER2 突變晚期 NSCLC 的單臂Ⅱ期研究結(jié)果發(fā)表在國際頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊《JCO》（《臨床腫瘤學(xué)雜志》）（IF: 32.956）上，這也是民族原研藥物吡咯替尼第三次登上《JCO》雜志。該研究共納入60例至少接受過一線鉑類化療失敗的IIIB期或IV期HER2突變晚期NSCLC患者。吡咯替尼整體ORR為30%，中位PFS為6.9個(gè)月，中位OS為14.4個(gè)月，值得注意的是，吡咯替尼6.9個(gè)月的mPFS是目前國內(nèi)已上市抗HER2藥物中，治療HER2突變晚期非小細(xì)胞肺癌的最佳數(shù)據(jù)。吡咯替尼的研究屬于原創(chuàng)新藥治療罕見類型的研究。 3. 全球首個(gè)CRISPR–Cas9治療肺癌的臨床研究 CRISPR–Cas9基因編輯技術(shù)已經(jīng)成為生物醫(yī)學(xué)和當(dāng)今科學(xué)領(lǐng)域最熱門話題，在實(shí)體瘤患者中采用基因編輯技術(shù)針對 T細(xì)胞編輯，然后在回輸?shù)襟w內(nèi)，這是很多做細(xì)胞治療的學(xué)者孜孜不倦潛心研究的方向。國內(nèi)研究實(shí)現(xiàn)了世界上第一項(xiàng)使用CRISPR-Cas9 對T細(xì)胞的PD-1基因加以改裝，然后再回輸治療進(jìn)展期 NSCLC 的I期人體試驗(yàn)，該研究發(fā)表在《自然·醫(yī)學(xué)》（IF: 36.13）上。共納入22例多線治療失敗的晚期 NSCLC 患者，使用電穿孔技術(shù)將 Cas9 轉(zhuǎn)染入 T 細(xì)胞中制備 PD-1 編輯 T 細(xì)胞。結(jié)果顯示，17 例患者獲得了足夠的編輯 T 細(xì)胞，其中 12 例接受治療。所有 TRAE 均為 1～2 級(jí)，中位靶外突變頻率為 0.05%，因此 CRISPR-Cas9 編輯 T 細(xì)胞安全性良好。輸注后患者外周血中可檢測到編輯 T 細(xì)胞。所有患者的中位 PFS 為 7.7 周，中位 OS 為 42.6 周。該研究具有重要意義在于開創(chuàng)性探索全球首個(gè)使用CRISPR/Cas9技術(shù)治療肺癌的臨床研究，為全球的學(xué)者開發(fā)基于Crispr基因編輯T細(xì)胞療法開創(chuàng)了里程碑式的起點(diǎn)。 4. ORIENT-11研究：信迪利單抗聯(lián)合化療一線治療，為非鱗NSCLC提供新選擇。 國內(nèi)研究開展的ORIENT-11研究，是一項(xiàng)評估信迪利單抗或安慰劑聯(lián)合培美曲塞和鉑類用于晚期或復(fù)發(fā)性非鱗NSCLC一線治療有效性和安全性的隨機(jī)、雙盲、3期對照臨床研究。也是首個(gè)國內(nèi)免疫聯(lián)合化療用于晚期非鱗狀非小細(xì)胞肺癌的雙盲隨機(jī)對照Ⅲ期研究。除了榮登2020WCLC大會(huì)，同時(shí)也被JTO（IF: 13.357）雜志在線發(fā)表。該研究共納入397例先前未接受過治療的患者，以2：1隨機(jī)分配，患者中位PFS達(dá)到了8.9個(gè)月，相較安慰劑組PFS（5.0個(gè)月）延長了將近4個(gè)月，腫瘤進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)大約下降了52%（HR 0.482）?；诖?，2021年2月3日，信迪利單抗正式獲得NMPA批準(zhǔn)，聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于非鱗狀NSCLC的一線治療。該研究方案為一線治療驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期非鱗狀NSCLC治療提供了全新選擇，使得更多患者獲益。 5.Camel研究：全國首個(gè)獲批臨床的非鱗NSCLC免疫治療研究，超越所有同類型研究。 國內(nèi)研究開展的CameL研究是一項(xiàng)評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡鉑和培美曲塞對比化療一線治療驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的隨機(jī)、開放、多中心、III期臨床試驗(yàn)。共納入412例EGFR/ALK陰性未經(jīng)治療的非鱗NSCLC患者，卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療組ORR達(dá)60.5%，顯著高于對照組的38.6%（P＜0.0001）,中位PFS達(dá)11.3個(gè)月，較對照組的8.3個(gè)月同樣顯著延長（P=0.0001），中位OS達(dá)27.9個(gè)月，比對照組的20.5個(gè)月，顯著延長了7.4個(gè)月（P=0.0117）。該研究在《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》（IF：25.094）期刊在線發(fā)表。2020年6月19日，NMPA批準(zhǔn)卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌非小細(xì)胞肺癌患者，至此Camel研究是全國首個(gè)獲批臨床的非鱗NSCLC免疫治療研究，超越所有同類型研究。 6.恩莎替尼：國產(chǎn)ALK-TKI療效不遜進(jìn)口TKI，開啟ALK二線治療新格局。 國內(nèi)研究發(fā)起的一項(xiàng)Ⅱ期單臂多中心EXALT研究于2019年10月16日在線發(fā)表于《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》（IF：25.094）。該研究共納入162例克唑替尼治療耐藥后的晚期或轉(zhuǎn)移性ALK陽性NSCLC患者。結(jié)果顯示，總體人群IRC-ORR為52%（95%CI，43-60），疾病控制率（DCR）為93%（95%CI，88-97）。研究者評估的中位PFS為9.6個(gè)月（95%CI，7.4-11.6）。顱內(nèi)療效：40例腦轉(zhuǎn)移基線可測量的患者中，顱內(nèi)客觀緩解率（iORR）為70%（28/40），顱內(nèi)疾病控制率（iDCR）為98%（39/40）， 依據(jù)如此研究結(jié)果，我國首個(gè)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的一款新型口服第二代ALK-TKI恩沙替尼于2020年11月23日獲NMPA批準(zhǔn)用于此前接受過克唑替尼治療后進(jìn)展的或者對克唑替尼不耐受的ALK陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，開啟了ALK二線治療全新格局。 7.免疫新三聯(lián)模式：原位大分割放療+遠(yuǎn)端低劑量放療+免疫治療 2020年5月15日，國內(nèi)研究團(tuán)隊(duì)在放射腫瘤治療領(lǐng)域頂級(jí)期刊紅皮雜志International Journal of Radiation Oncology, Biology（IF: 5.859）上，發(fā)表了低劑量放射治療及大分割放療聯(lián)合免疫治療的協(xié)同作用機(jī)制的研究。在本研究中，首次提出了免疫三聯(lián)新模式：原位腫瘤大分割放療+遠(yuǎn)位腫瘤低劑量放療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑。LDRT對于免疫的促進(jìn)作用既往研究報(bào)道的比較多。針對原位腫瘤進(jìn)行傳統(tǒng)的LDRT放射治療，對遠(yuǎn)處的腫瘤病灶采用低劑量放療，目的就在于，LDRT高劑量放療用于殺滅腫瘤細(xì)胞，釋放腫瘤特異性抗原，而遠(yuǎn)位低劑量放療會(huì)促進(jìn)腫瘤特異性T細(xì)胞向遠(yuǎn)位腫瘤內(nèi)轉(zhuǎn)移，這樣兩者的結(jié)合，會(huì)讓CD8+T細(xì)胞充分動(dòng)員起來，與PD-1單抗一起結(jié)合，從而在體內(nèi)發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤作用。 9例接受LDRT+HFRT+免疫治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者（多為2線或以上治療失敗的患者）。結(jié)果顯示3例患者最佳療效達(dá)到PR，2例患者為SD；中位PFS達(dá)到3.7個(gè)月，中位OS尚未達(dá)到。平均放療劑量僅為4.9Gy（2-8Gy）。治療后，2/3的患者觀察到LDRT病灶體積縮小，且平均縮小體積為28%。此項(xiàng)研究開拓了放射治療聯(lián)合免疫治療的新策略，提示低劑量放射治療具有潛在的重要臨床應(yīng)用價(jià)值。 8.EGFR-TKI耐藥后，Tepotinib聯(lián)合吉非替尼治療MET拷貝數(shù)擴(kuò)增的NSCLC。 2020年5月29日，《柳葉刀·呼吸醫(yī)學(xué)》（IF：25.094）在線發(fā)表了由國內(nèi)研究的Tepotinib聯(lián)合吉非替尼用于經(jīng)EGFR TKI治療后出現(xiàn)獲得性耐藥并表現(xiàn)為MET過表達(dá)或MET擴(kuò)增的EGFR突變陽性NSCLC（INSIGHT）Ib/II期研究結(jié)果。該研究目前唯一在復(fù)發(fā)性EGFR突變伴MET過表達(dá)（IHC 3+）或MET擴(kuò)增的NSCLC中評估Tepotinib+吉非替尼的療效的研究。 在總體人群中，Tepotinib聯(lián)合吉非替尼組（n=31）的中位PFS為4.9個(gè)月，化療組（n=24）為4.4個(gè)月（HR=0.67）；兩組的中位OS分別為17.3個(gè)月和18.7個(gè)月（HR=0.69，）。 MET擴(kuò)增（拷貝數(shù)≥5或MET/CEP7≥2）亞組（n=19），Tepotinib聯(lián)合吉非替尼組的中位PFS分別為16.6個(gè)月和4.2個(gè)月（HR=0.13），中位OS分別為37.3個(gè)月和13.1個(gè)月（HR=0.08）。 MET過表達(dá)組（IHC 3+）中位PFS為8.3個(gè)月vs. 4.4個(gè)月，中位OS為37.3個(gè)月 vs. 17.9個(gè)月；該研究證實(shí)對于EGFR-TKI耐藥后MET拷貝數(shù)擴(kuò)增的病人而言，Tepotinib聯(lián)合吉非替尼取得非常好的療效。 9.信迪利單抗：第一個(gè)在新輔助治療領(lǐng)域取得研究結(jié)果的國產(chǎn)PD-1。 信迪利單抗作為中國本土研發(fā)的PD1單抗，第一個(gè)在新輔助治療領(lǐng)域開展了單臂、單中心、前瞻性IB期臨床研究，納入IA-IIIB期NSCLC患者，2周期信迪利單抗新輔助治療后接受外科手術(shù)治療。結(jié)果顯示，信迪利單抗新輔助治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率為52.5%，其中3-4級(jí)不良事件的發(fā)生率為10.0%。整體的ORR為20.0%，MPR為40.5%；該研究結(jié)果與與國外相關(guān)臨床研究療效不相上下，研究發(fā)表在JTO（J Thorac Oncol；IF：13.357）期刊上。作為國內(nèi)首個(gè)在肺癌新輔助免疫治療領(lǐng)域的研究，代表著國產(chǎn)PD-1在肺癌新輔助治療領(lǐng)域走在了國際前沿。 10、厄洛替尼聯(lián)合放療創(chuàng)造2.7倍PFS，為EGFR陽性III期不可切的NSCLC患者提出更優(yōu)方案！ 國內(nèi)研究對于傳統(tǒng)的III期不可切除的EGFR陽性NSCLC患者開展了前瞻性多中心II期隨機(jī)對照研究RECEL研究，旨在對比厄洛替尼聯(lián)合同步放療與標(biāo)準(zhǔn)的同步放化療用于EGFR突變的局部晚期NSCLC的療效。厄洛替尼聯(lián)合放療組相比于對照組PFS明顯延長（24.5個(gè)月 vs. 9.0個(gè)月，P2021年07月21日
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姚珂副主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-重慶 線上診療科 肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤，其發(fā)病率和死亡率分別為57.26／10萬人和45.87／10萬人，是第二位惡性腫瘤的近2倍，在初診確診的患者中約30％為可切除的早中期NSCLC。 目前對其治療和管理，尤其是術(shù)后分子檢測、輔助治療及隨訪均欠規(guī)范且存在諸多爭議。在此背景下，中國抗癌協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)腫瘤學(xué)分會(huì)肺癌學(xué)組及中國胸部腫瘤研究協(xié)作組組織專家，在充分吸收全球最新臨床研究成果，參考國際指南和中國國情，針對I－ⅠⅠⅠB期NSCLC腫瘤完全切除術(shù)后患者，對診斷、分子檢測、輔助治療及術(shù)后管理等問題進(jìn)行規(guī)納總結(jié)，以規(guī)范NSCLC患者的術(shù)后輔助治療方法，達(dá)到降低復(fù)發(fā)率、延長生存時(shí)間和提高生活質(zhì)量的目的。 指南、證據(jù)級(jí)別 1類：水平高，來源于嚴(yán)謹(jǐn)?shù)乃C萃分析、大型隨機(jī)對照臨床研究； 2類：水平稍低，來源于一般質(zhì)量的薈萃分析、小型隨機(jī)對照臨床研究、設(shè)計(jì)良好的大型回顧性研究、病例－對照研究； 3類：水平低，來源于非對照的單臂臨床研究、病例報(bào)告、專家觀點(diǎn)。 推薦級(jí)別 一致推薦：投票討論100％專家完全達(dá)成一共識(shí)； 推薦：投票討論75％～99％專家達(dá)成共識(shí)； 存在分歧但推薦：投票討論50％～74％專家達(dá)成共識(shí)，少數(shù)專家存在分岐； 不推薦：投票討論＜50％一致，不做推薦。 NSCLC腫瘤完全切除術(shù)后診斷及檢測 一致推薦： 1、良好的手術(shù)切除標(biāo)本病理診斷應(yīng)包括：腫瘤部位、組織學(xué)亞型、分化程度、累及范圍、切緣及必要的特殊染色、免疫組化結(jié)果或分子病理檢測結(jié)果，并且其描述和結(jié)論應(yīng)滿足臨床分期的需要，建議提供pTNM分期（采用IASLC／UICC第八版標(biāo)準(zhǔn)）； 2、需要做術(shù)后輔助治療的NSCLC患者，術(shù)后病理標(biāo)本常規(guī)進(jìn)行組織學(xué)診斷時(shí)，建議同步進(jìn)行EGFR基因突變檢測；檢測范圍應(yīng)涵蓋EGFR18、19、20、21號(hào)外顯子，以包括其主要的突變類型19號(hào)外顯子缺失突變（19del）、21號(hào)外顯子點(diǎn)突變（L858R，L861Q）、18號(hào)外顯子點(diǎn)突變（G719X）及20號(hào)外顯子插入突變（20ins）和點(diǎn)突變（T790M，S768I）。 NSCLC腫瘤完全切除術(shù)后輔助治療手段概述 一、輔助化療 一致推薦：1、輔助化療前需綜合評估輔助化療的收益和風(fēng)險(xiǎn)；2、以下患者不宜采用輔助化療：體力狀態(tài)較差（ECOG評分＞2或kPS評分＜60）、嚴(yán)重肝腎功能異常（實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)超過正常值2倍）、存在嚴(yán)重合并癥、活動(dòng)性感染、持續(xù)性發(fā)熱、嚴(yán)重出血傾向、造血功能異常（血紅蛋白＜80g／L，中性粒細(xì)胞＜1.5×109／L、血小板＜100×109／L）的NSCLC患者；3、輔助化療的方案采用以順鉑為基礎(chǔ)的雙藥方案，對于無法耐受順鉑的患者，可采用卡鉑為基礎(chǔ)的雙藥方案；4、待患者術(shù)后體能狀況基本恢復(fù)正常，可開始輔助化療，一般在術(shù)后4～6周開始，建議最晚不超過手術(shù)后3個(gè)月；5、術(shù)后輔助化療常規(guī)推薦4周期，更多化療周期不會(huì)增加患者獲益，反而可能增加不良反應(yīng)。 二、輔助靶向治療 一致推薦：1、EGFR－TkI（奧西替尼、埃克替尼、厄洛替尼，尤其是奧西替尼）輔助治療可延長EGFR突變陽性早中期NSCLC患者的DFS，特別是奧西替尼可顯著降低遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，可作為ⅠI－ⅠIlA期EGFR突變陽性NSCLC患者術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療方案；2、醫(yī)生根據(jù)患者術(shù)后體能狀況恢復(fù)情況決定啟動(dòng)EGFR－TkI輔助治療的時(shí)間，最晚不超過10周；3、對于接受過輔助化療的EGFR突變陽性患者，可繼續(xù)接受第三代EGFR－TkⅠ奧希替尼輔助治療，開始奧西替尼輔助治療的時(shí)間通常不晚于術(shù)后26周；4、術(shù)后EGFR－TkⅠ輔助治療的時(shí)間應(yīng)不少于2年。 三、輔助放療 1類證據(jù)：1、對于N0和N1 NSCLC患者，不推薦行術(shù)后輔助放療；2、對于N2 NSCLC患者腫瘤完全切除術(shù)后，不推薦行輔助放療。 四、新輔助免疫治療 3類證據(jù)：EGFR突變陰性的NSCLC患者，如新輔助采用免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療且有效，建議MDT討論決定輔助治療方案。 五、EGFR突變陽性的I－ⅠⅠIB期NSCLC腫瘤完全切除術(shù)后輔助治療詳述： 1、ⅠA期：定期隨訪，不推薦進(jìn)行輔助化療（1類證據(jù)，推薦）； 2、ⅠB期：可考慮應(yīng)用奧西替尼輔助治療（1A類證據(jù)，推薦）； 3、IⅠA、llB期：推薦奧西替尼（1A類證據(jù)）或?？颂婺幔?B類證據(jù)）輔助治療（一致推薦）； 4、IⅠⅠA、lⅠⅠB期：推薦奧西替尼（1A類證據(jù)）、埃克替尼（1B類證據(jù)）或厄洛替尼（2類證據(jù)）輔助治療，且優(yōu)先推薦奧西替尼輔助治療（一致推薦）。 六、EGFR突變陰性的I－ⅠⅠⅠB期NSCLC腫瘤完全切除術(shù)后輔助治療詳述 1、ⅠA期：定期隨訪，不推薦進(jìn)行輔助化療（1A類證據(jù)，推薦）； 2、ⅠB期：不推薦輔助化療（1類證據(jù)），對于其中存在高危因素的患者，推薦進(jìn)行多學(xué)科綜合評估，結(jié)合評估意見以及患者意愿，可考慮術(shù)后輔助化療（3類證據(jù)）。高危因素包括：低分化腫瘤（包括乳頭型腺癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等，但不包括分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤），臟層胸膜侵犯、脈管侵犯、氣腔內(nèi)播散等； 3、IⅠ－ⅠⅠⅠB期：推薦進(jìn)行輔助化療（1A類證據(jù)，一致推薦）。 NSCLC患者腫瘤完全切除術(shù)后隨訪 1、一致推薦有必要進(jìn)行密切隨訪； 2、對于出現(xiàn)新發(fā)癥狀或癥狀加重的患者，推薦立即隨訪。2021年07月15日3707
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胡洋主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 PD1/PD-L1免疫治療藥物在肺癌中已經(jīng)得到廣泛使用，雖然部分病人使用后效果并不顯著，但不得不說，這種治療完全改變了傳統(tǒng)的治療模式，讓一些病人長期帶瘤生存成為可能。目前，進(jìn)口及國產(chǎn)的PD1/PD-L1免疫治療藥共有8種，分別是進(jìn)口O藥納武利尤單抗、進(jìn)口K藥帕博利珠單抗、進(jìn)口T藥阿替利珠單抗、進(jìn)口I藥度伐利尤單抗。國產(chǎn)的均為PD1抑制劑，分別是特瑞普利單抗、信迪利單抗、卡瑞麗珠單抗、替雷利珠單抗。雖然這8種免疫藥都可以用于肺癌，但實(shí)際上適應(yīng)癥略有不同，有的仍屬于超適應(yīng)癥使用。最近，進(jìn)口PD-L1抑制劑阿替利珠單抗獲批了一項(xiàng)新的肺癌適應(yīng)癥。2021 年 6 月 22 日，中國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)阿替利珠單抗適應(yīng)癥為：聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于無 EGFR 突變和無 ALK 突變的轉(zhuǎn)移性非鱗非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療。此次獲批是基于全球多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對照的 III 期對照臨床研究IMpower 132，旨在探索阿替利珠單抗聯(lián)合培美曲塞+鉑類（卡鉑/順鉑，APP組），對比培美曲塞+鉑類（PP組）一線治療EGFR/ALK陰性、未經(jīng)化療的晚期非鱗NSCLC的療效和安全性。該研究共入組 578 例患者，結(jié)果顯示，兩組中位PFS分別為7.7個(gè)月和5.2個(gè)月（HR=0.56，P＜0.0001）。兩組的中位OS分別為17.5個(gè)月和13.6個(gè)月（HR=0.86，P=0.1546），免疫聯(lián)合組在OS上有近4個(gè)月的臨床獲益。亞裔人群（包括日本人群）從阿替利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類方案中取得獲益更加顯著。在亞裔人群中，免疫聯(lián)合組和化療組的中位PFS分別為10.7個(gè)月和5.3個(gè)月（HR=0.41），中位OS分別為30.2個(gè)月和21.9個(gè)月（HR=0.73）。中國隊(duì)列共納入163例患者（1例來自全球人群，162例來自中國擴(kuò)展研究階段），免疫聯(lián)合組和化療組患者數(shù)分別為82例和81例。中位隨訪時(shí)間為11.7個(gè)月，免疫聯(lián)合組中位PFS為8.3個(gè)月，化療組PFS為5.8個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低27%。阿替利珠單抗在之前已經(jīng)在中國批準(zhǔn)了肺癌的兩項(xiàng)適應(yīng)癥，分別是：1.聯(lián)合化療用于一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌；2.一線單藥治療 PD-L1 高表達(dá)，且無 EGFR 或 ALK 基因突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。阿替利珠單抗在肺癌領(lǐng)域第三個(gè)獲批的適應(yīng)癥，為中國無敏感基因突變的肺癌患者帶來了更多選擇，畢竟肺腺癌發(fā)病率更高，具有PD-L1高表達(dá)的病人比較有限，而此次適應(yīng)癥將會(huì)惠及一大波晚期肺腺癌患者。值得一提的是，藥監(jiān)局獲批不代表醫(yī)保就可以報(bào)銷，醫(yī)保適應(yīng)癥的批準(zhǔn)具有一定的滯后性。目前阿替利珠單抗只有小細(xì)胞肺癌可以通過醫(yī)保報(bào)銷，其他適應(yīng)癥仍需要自費(fèi)使用，但有贈(zèng)藥政策，年費(fèi)用大概在22萬。2021年07月08日1969
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崔飛主任醫(yī)師 廣醫(yī)一院 胸外科 肺微浸潤腺癌的術(shù)后10年復(fù)發(fā)率為0：來自于JTO 2021.4.26上線的研究。作者為日本東京國家癌癥中心胸外科Masaya Yotsukura 教授 原文：Long-term prognosis of patients with resected adenocarcinoma in situ and minimally invasive adenocarcinoma of the lung 以往的多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，肺微浸潤腺癌和肺原位腺癌一樣，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率均為0。而這項(xiàng)研究旨在統(tǒng)計(jì)微浸潤腺癌術(shù)后更長的10年內(nèi)的復(fù)發(fā)可能。 該研究回顧了1998至2010年于該中心進(jìn)行肺癌切除的患者。共有207例肺原位癌和317例肺微浸潤腺癌。在后續(xù)的10年隨訪中，兩者均未發(fā)現(xiàn)有復(fù)發(fā)的病例。 原位癌：貼壁樣生長（a,b） 微浸潤腺癌：不超過5mm的浸潤范圍（c,d） 10年復(fù)發(fā)概率：AIS和MIA均無復(fù)發(fā)病例。另外在10年的隨訪中，AIS組有5.6%的患者出現(xiàn)了再發(fā)的肺部原發(fā)腺癌，MIA組有7.7%的患者出現(xiàn)了再發(fā)腺癌。新發(fā)的均考慮為多原發(fā)，而非復(fù)發(fā)。 作者認(rèn)為，盡管有術(shù)后再發(fā)腺癌的可能，肺微浸潤腺癌術(shù)后預(yù)后依然非常良好，應(yīng)該把AIS和MIA一起，與其他腺癌分開對待。比如隨訪與手術(shù)與否的選擇，或者手術(shù)的方式等。 當(dāng)然，作者也提到，該研究中的手術(shù)方式仍大部分為肺葉切除，病理醫(yī)生的主觀性也給研究結(jié)果帶來了一定的不確定性。 評價(jià)：這是首個(gè)評估肺微浸潤腺癌10年復(fù)發(fā)率的研究。和肺原位腺癌一樣，隨訪中都沒有病例出現(xiàn)復(fù)發(fā)。該研究發(fā)表于IASLC官方雜JTO，說明MIA與AIS一樣的良好預(yù)后得到了國際肺癌研究大咖的一致意見。 另外，基本上10年不復(fù)發(fā)=終身不復(fù)發(fā)。這項(xiàng)研究對肺微浸潤腺癌切除后基本等于完全治愈，提供了強(qiáng)烈的證據(jù)2021年07月06日13983
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 前段時(shí)間，有位肺癌患者問我自己的基因檢測結(jié)果能否進(jìn)行靶向治療。我看到了他的基因檢測報(bào)告，是KRAS G12C突變，我告訴他目前應(yīng)該先化療，現(xiàn)在還沒有正式的靶向藥，在全球范圍內(nèi)問世，看著他有些遺憾的語氣，我鼓勵(lì)他說，雖然現(xiàn)在沒有藥物上市，但是有好幾個(gè)這個(gè)靶點(diǎn)的藥物正在處于臨床研究中，估計(jì)很快就該獲批了。 話音未落，好消息傳來了，針對這個(gè)基因突變突變的第一個(gè)靶向藥已經(jīng)在美國加速獲批了。在之前的患教短文中，我給大家講過KRAS基因突變，這個(gè)基因從被大家發(fā)現(xiàn)到現(xiàn)在整整40年了，現(xiàn)在終于獲得了突破。 美國FDA批準(zhǔn)這個(gè)藥是用于在之前化療耐藥之后的方案，這個(gè)藥就是代號(hào)為AMG510的Sotorasib，用這個(gè)藥治療KRAS G12C突變的疾病控制率可以達(dá)到80.6%，客觀緩解率可以達(dá)到37.1%，效果相當(dāng)了得。 這個(gè)藥估計(jì)很快就會(huì)在國內(nèi)獲批的，這樣有KRAS G12C突變的晚期肺癌患者，就會(huì)從中得獲益。大家要有信心，將來會(huì)有更多包括針對KRAS突變在內(nèi)的靶向藥不斷的問世，給大家?guī)砩娴南Ｍ?/a>2021年06月15日1321
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韓寶惠主任醫(yī)師 上海市胸科醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 在第27個(gè)全國腫瘤防治宣傳周到來之際，肺癌臨床研究領(lǐng)域又傳來了令人振奮的消息。上海市胸科醫(yī)院呼吸內(nèi)科主任韓寶惠團(tuán)隊(duì)開展的臨床研究項(xiàng)目“鹽酸安羅替尼膠囊一線聯(lián)合用藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌探索性研究”取得最新成果。這是世界范圍內(nèi)第一項(xiàng)在非小細(xì)胞肺癌中評估“免疫治療+抗血管生成藥物”一線聯(lián)合的前瞻性臨床研究，在國際上首次提出并驗(yàn)證了“去化療”模式（免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物）在一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域的療效及安全性，引領(lǐng)了晚期非小細(xì)胞肺癌一線治療領(lǐng)域的新風(fēng)潮。 創(chuàng)新思路，國產(chǎn)原研藥強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手激發(fā)新潛能非小細(xì)胞肺癌占肺癌患者的85%，近年來，隨著靶向治療、免疫治療及抗血管生成藥物等新治療策略的興起，晚期肺癌治療成效持續(xù)提升。對于那些沒有基因突變的晩期非小細(xì)胞肺癌患者，既往的免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物治療，都是在化療基礎(chǔ)上進(jìn)行的。因此，臨床上不良反應(yīng)發(fā)生率較高，往往會(huì)降低患者的耐受性和依從性，也直接影響了患者的療效和生存時(shí)間。 為了在保持療效的基礎(chǔ)上解決這一問題，韓寶惠團(tuán)隊(duì)開始致力于探索一種更具安全性、耐受、有效的新聯(lián)合治療模式。 “信迪利單抗”是我國自主研發(fā)的創(chuàng)新PD1抑制劑?！鞍擦_替尼”是國產(chǎn)1.1類創(chuàng)新藥，也是全世界唯一一個(gè)單藥獲得晚期非小細(xì)胞肺癌三線適應(yīng)癥的多靶點(diǎn)抗血管生成口服藥，已在2018年獲批上市。此前，安羅替尼的全國多中心II期及III期臨床研究都是由韓寶惠為主PI完成的。 基于這兩項(xiàng)藥物的優(yōu)質(zhì)療效，韓寶惠團(tuán)隊(duì)大膽設(shè)想，創(chuàng)新設(shè)計(jì)了“國產(chǎn)免疫藥”+“國產(chǎn)靶向藥”強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的治療思路，并牽頭開展了“信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌”的Ib期臨床研究，首次提出了“去化療”理念的肺癌免疫治療聯(lián)合抗血管藥物治療模式。 成果喜人，“去化療”原創(chuàng)研究兩次亮相世界此項(xiàng)研究從2018年9月開始首例患者入組，僅5個(gè)月就完成全部樣本量入組。初步數(shù)據(jù)顯示，該聯(lián)合治療模式的療效和安全性令人驚喜。 最新研究結(jié)果顯示，入組患者中，信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼作為線治療的客觀緩解率（OR）高達(dá)72.7%，即腫瘤縮小了30%以上；疾病控制率（DCR）為100%，即沒有患者的腫瘤出現(xiàn)進(jìn)一步增大的情況；中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到15個(gè)月，12個(gè)月的存活（OS）達(dá)到95.5%。對比目前臨床上常用的聯(lián)合治療效果，這些數(shù)據(jù)都毫不遜色，部分指標(biāo)甚至更勝一籌。此外，這一聯(lián)合模式的安全性也是可圈可點(diǎn)，并未出現(xiàn)顯著不良反應(yīng)。研究證實(shí)，抗血管藥物聯(lián)合PD-1免疫治療，不僅取得了以往聯(lián)合化療的療效水平，還能更好地改善腫瘤細(xì)胞生長的“土壤”環(huán)境，有效提升一線肺癌患者生存期和生存質(zhì)量，真正實(shí)現(xiàn)了“去化療”的目標(biāo)。 突破在望，晚期肺癌患者將獲得全新治療選擇 “去化療”治療模式打破了國際慣用的治療標(biāo)準(zhǔn)和思維模式。未來，晚期肺癌患者將多一種全新的治療選擇。韓寶惠表示，“一線治療策略的選擇至關(guān)重要，患者越早獲得精準(zhǔn)、有效的治療，越能取得更佳的治療效果和生存質(zhì)量?？寡苌伤幬锫?lián)合免疫治療，顯示出了極佳的安全性和療效，取得了1+1>2的臨床效果。這讓我們看到了破解晚期非小細(xì)胞肺癌治療手段局限困境的新方向，也看到了國產(chǎn)原研藥物新的潛能，是非常具有前景的聯(lián)合治療策略。” 免去了化療，患者不用再忍受痛苦的不良反應(yīng)，也減少了因無法耐受而放棄治療的情況。整個(gè)治療過程更加便捷，大大提升了就診效率和就醫(yī)體驗(yàn)。治療的有效率和有效時(shí)間明顯延長，患者有了切實(shí)的獲益。50歲的安徽患者汪先生目前已接受該治療模式2年4個(gè)月，與普通人無異，每天仍能上半天班?！八屛冶苊饬藢煹目謶?，費(fèi)用也更經(jīng)濟(jì)實(shí)惠，每個(gè)月僅不到5000元，感謝專家團(tuán)隊(duì)帶來的最前沿治療方案！” 目前，韓寶惠團(tuán)隊(duì)已在積極推進(jìn)此項(xiàng)研究的II期試驗(yàn)，持續(xù)擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步驗(yàn)證此方案的療效和安全性。同時(shí)，這項(xiàng)新技術(shù)也已經(jīng)啟動(dòng)相關(guān)的專利申請。 從推動(dòng)國產(chǎn)原研藥“安羅替尼”上市，到探索其聯(lián)合免疫治療實(shí)現(xiàn)“去化療”模式，胸科醫(yī)院始終不懈追求更創(chuàng)新、更有效、更個(gè)性化的治療方案，讓更多患者看到希望的曙光。 【來源：上觀新聞】2021年06月10日1929
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胡洋主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 2020年9月4日，美國Blueprint Medicines宣布FDA加速批準(zhǔn)普拉替尼用于治療成人轉(zhuǎn)移性RET融合陽性非小細(xì)胞肺癌。差不多同一時(shí)間，普拉替尼的中國上市申請獲國家藥品監(jiān)督管理局受理，并被納入優(yōu)先審評。今年3月24日，普拉替尼膠囊（普吉華）正式獲批上市，適應(yīng)癥是：用于既往接受過含鉑化療的RET基因融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者的治療。普拉替尼成為國內(nèi)第一個(gè)治療RET突變腫瘤的靶向藥。普拉替尼是一種RET基因靶向藥物，可以選擇性抑制驅(qū)動(dòng)多種癌癥的RET變異。它是由基石藥業(yè)和戰(zhàn)略合作伙伴Blueprint Medicines共同開發(fā)的一款口服(每日一次)、強(qiáng)效和高選擇性靶向藥物。什么是RET基因？RET基因是一種重要的癌基因，激活的RET蛋白通過多種信號(hào)通路參與不同腫瘤細(xì)胞的增殖、凋亡、侵襲，影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。與腫瘤形成有關(guān)的RET基因變化包括兩大方面，一個(gè)是RET基因突變，即RET基因自己發(fā)生了變化，這種變化多見于甲狀腺癌，在遺傳性甲狀腺髓樣癌中，98%屬于RET突變。還有一種是RET基因融合，即RET基因和別的基因拼接在了一起，RET基因融合主要存在于非小細(xì)胞肺癌和甲狀腺乳頭狀癌中。RET基因的融合，近年來在部分年輕、不吸煙的肺腺癌患者中被頻頻發(fā)現(xiàn)，成為吸煙以外罹患肺癌不可忽視的因素之一，屬于新近發(fā)現(xiàn)的肺癌驅(qū)動(dòng)基因。相比較常見的EGFR突變，肺癌中RET融合突變的比例只有1~2%，雖然比例不高，但中國人口基數(shù)大，具有此類基因變異的肺癌患者并不在少數(shù)。關(guān)于RET抑制劑，2020年5月8日，禮來制藥的RET抑制劑Retevmo（也叫 LOXO-292）在美國獲批上市，然而國內(nèi)仍在臨床試驗(yàn)階段，真正在國內(nèi)上市尚需時(shí)日。所以，從藥物可及性來說，普拉替尼走在前面。FDA的批準(zhǔn)基于普拉替尼的I/II期ARROW臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。ARROW試驗(yàn)顯示，先前接受過鉑類化療的87位患者，接受普拉替尼治療后，總緩解率為57%，完全緩解率為5.7%。而在27名未接受過鉑類化療的患者中，總緩解率為70%，完全緩解率為11%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為9個(gè)月。不良反應(yīng)主要包括肺炎、高血壓、肝臟毒性等。既往RET基因融合的非小細(xì)胞肺癌患者只能進(jìn)行一線二線化療，普拉替尼將改變國內(nèi)RET融合陽性非小細(xì)胞肺癌患者的治療標(biāo)準(zhǔn)。在肺癌精準(zhǔn)治療領(lǐng)域，針對RET靶點(diǎn)的研發(fā)是繼EGFR、ALK、ROS1和NTRK等靶點(diǎn)后另一個(gè)巨大的突破。2021年05月23日4304
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韓寶惠主任醫(yī)師 上海市胸科醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 近年來免疫治療為晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療帶來突破，在2019年，多項(xiàng)重磅臨床研究結(jié)果公布，對臨床實(shí)踐具有深遠(yuǎn)影響。近期【腫瘤資訊】有幸采訪到上海交通大學(xué)附屬胸科醫(yī)院的韓寶惠教授，暢談肺癌免疫治療的重要研究進(jìn)展以及未來發(fā)展方向。 免疫治療徹底改變晚期NSCLC臨床治療策略韓寶惠教授：2019年是晚期NSCLC免疫治療的豐收年，ASCO、WCLC、ESMO等重要國際會(huì)議陸續(xù)披露非常重要的臨床研究結(jié)果，對指導(dǎo)晚期NSCLC的臨床實(shí)踐具有劃時(shí)代意義。免疫治療已經(jīng)徹底改變晚期NSCLC臨床治療策略，例如經(jīng)典二線治療由單一的化療過渡到免疫治療，納武利尤單抗、帕博利珠單抗均是二線治療非常好的選擇。 在一線治療上，帕博利珠單抗單藥在EGFR/ALK陰性、PD-L1表達(dá)≥50%的患者中取得優(yōu)異的療效，同時(shí)隨著KEYNOTE-042研究結(jié)果的公布，對于PD-L1≥1%的患者，也能從帕博利珠單抗單藥中獲益，當(dāng)然患者的PD-L1表達(dá)水平越高，則獲益越大。免疫治療具有拖尾效應(yīng)，其長期的療效優(yōu)于化療和靶向治療，這是免疫治療最大的特點(diǎn)。今年ASCO年會(huì)上KEYNOTE-001研究報(bào)道，對PD-L1表達(dá)≥50%的患者，5年生存率達(dá)到29.6%，顯示了令人印象深刻、深受鼓舞的長期生存效果。當(dāng)前從二線治療到一線治療，從單藥治療到聯(lián)合治療，我們對免疫治療充滿信心。 在今年WCLC上，我們課題組匯報(bào)了信迪利單抗聯(lián)合安羅替尼一線治療晚期NSCLC的研究結(jié)果，該聯(lián)合治療方案所帶來的短期療效令人印象深刻，聯(lián)合治療的客觀緩解率（ORR）達(dá)到72.7%，疾病控制率（DCR）高達(dá)100%，雖然PFS尚在隨訪中，但聯(lián)合治療6個(gè)月的DOR率已經(jīng)達(dá)到82%，因此是該組合是非常好的聯(lián)合治療方案，而且是無化療方案。對于驅(qū)動(dòng)基因陰性晚期NSCLC，無化療方案將成為一線治療的重要選擇，而且是具有明顯優(yōu)勢的治療策略。當(dāng)然我們并不排斥化療，因?yàn)榛煂Σ糠只颊呷匀痪哂兄委熥饔?，而且在免疫治療耐藥后也?huì)是非常好的補(bǔ)充。隨著免疫治療在二線、一線治療，在單藥和聯(lián)合治療領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，免疫治療已經(jīng)占據(jù)主導(dǎo)地位，而化療的地位和作用將逐漸由免疫治療替代。 免疫治療在NSCLC領(lǐng)域的研究方向與挑戰(zhàn)韓寶惠教授：免疫治療為晚期NSCLC的治療帶來突破，但當(dāng)患者屬于終末期，腫瘤負(fù)荷很大時(shí)，免疫治療亦不能取到良好效果，因此把免疫治療當(dāng)作救命稻草的理念需要轉(zhuǎn)變。一方面我們需要重視早診早治，另一方面免疫治療前移也是我們期待的。PACIFIC研究顯示，局部晚期不可切除患者在同步放化療后接受免疫治療維持取得良好的治療效果，提示免疫治療的前移能夠帶來更好的療效，因此我們也期待未來免疫治療前移能夠帶來更多的驚喜。 第二方面，當(dāng)前是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，越來越提倡個(gè)體化精準(zhǔn)治療，然而免疫治療還缺乏較好的生物標(biāo)記物，未來需要重點(diǎn)解決。當(dāng)前無論是PD-L1表達(dá)，還是腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、NK細(xì)胞、CD8陽性T細(xì)胞等，都存在缺陷。因此需要不斷積累臨床經(jīng)驗(yàn)，挖掘新的潛在的生物標(biāo)記物，只有更為精準(zhǔn)地篩選患者，才能提高療效。 第三方面，免疫治療需要對毒副作用進(jìn)行管控。由于免疫治療毒副反應(yīng)與化療和靶向治療不同，而且某些毒副反應(yīng)具有致死性，因此不能忽視對毒副反應(yīng)的觀察和管控。免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)，例如免疫性心肌炎，雖然整體的發(fā)生率較低，但致死率較高；如果患者合并慢性阻塞性肺疾病（COPD），肺功能較差，若出現(xiàn)免疫性肺炎合并細(xì)菌感染后，其致死率亦較高。因此，在選擇患者時(shí)、治療時(shí)需要密切觀察，注意毒免疫治療副反應(yīng)的處理，高度重視免疫引起的毒副反應(yīng)。 小細(xì)胞肺癌免疫治療雖有突破，但仍需更多努力獲取更大成功韓寶惠教授：近年來在小細(xì)胞肺癌的治療上，免疫治療也取得成功。去年公布的IMpower 133 研究中，阿替利珠單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細(xì)胞肺癌驅(qū)動(dòng)陽性結(jié)果。在2019年，CASPIAN研究顯示，度伐魯單抗聯(lián)合EC方案與單純EC方案進(jìn)行比較，同樣取得陽性結(jié)果，充分證實(shí)這兩個(gè)PD-L1單抗分別聯(lián)合化療有優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案。 然而與傳統(tǒng)化療相比，免疫治療聯(lián)合化療的OS獲益只延長了2個(gè)多月，同時(shí)在ORR上并沒有非常大的改善，此外不同的聯(lián)合方案，PFS的顯著獲益存在差異。因此未來要想進(jìn)一步延長OS，可能需要在提高短期緩解率，延長PFS，再轉(zhuǎn)化成OS獲益方面努力。除此之外，當(dāng)前在小細(xì)胞肺癌免疫治療優(yōu)勢人群的篩選上相比NSCLC還存在差距，小細(xì)胞肺癌免疫治療優(yōu)勢人群的篩選也是未來需要重點(diǎn)關(guān)注的，需要更進(jìn)一步的研究與探索。2021年05月20日1369
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韓寶惠主任醫(yī)師 上海市胸科醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 2020年6月，美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）加速批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于腫瘤突變負(fù)荷（TMB）高（TMB≥10 Muts/Mb）且既往治療后疾病進(jìn)展無其他滿意治療方法的無法切除或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者，同時(shí)批準(zhǔn)FoundationOne? CDx作為接受帕博利珠單抗治療的TMB伴隨診斷。TMB成為繼MSI/dMMR后的第二個(gè)泛癌種免疫治療生物標(biāo)志物。TMB獲批伴隨診斷標(biāo)志物經(jīng)歷了怎樣的歷程？使用TMB作為生物標(biāo)志物時(shí)，又該如何進(jìn)行平臺(tái)選擇？特邀韓寶惠教授為大家解讀。 TMB獲批。歷程：一路追尋，孜孜探索韓寶惠教授：TMB即腫瘤突變負(fù)荷，該概念是在系列的基礎(chǔ)研究之上所建立的。之前，已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，腫瘤的編碼區(qū)域存在置換、插入和缺失突變，這些突變的總和，即為TMB。由于TMB與腫瘤新抗原密切相關(guān)，因此，檢測TMB可以預(yù)測免疫治療的療效，亦是腫瘤免疫相關(guān)研究的重要研究指標(biāo)。早在2014年的黑色素瘤免疫治療的研究中，就已發(fā)現(xiàn)TMB與CTLA-4抑制劑的療效存在密切相關(guān)性，同時(shí)，盡管在Checkmate 026研究中發(fā)現(xiàn)納武利尤單抗療效與PD-L1的相關(guān)性較差，并未出現(xiàn)陽性結(jié)果，但是，在該研究的事后分析中發(fā)現(xiàn)TMB高表達(dá)與納武利尤單抗療效呈現(xiàn)明顯相關(guān)性，即TMB高表達(dá)人群，納武利尤單抗不僅可以增加短期緩解率和無進(jìn)展生存期（PFS），還可以為患者帶來總生存獲益。因此，學(xué)者們認(rèn)為在免疫治療療效的預(yù)測方面，TMB可以較好地成為PD-L1的替代和補(bǔ)充。隨后，系列的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)紛紛證實(shí)TMB與免疫治療的療效存在極好的相關(guān)性。因此，2017年11月，在腫瘤的精準(zhǔn)治療領(lǐng)域，迎來了首個(gè)商業(yè)化檢測TMB的試劑盒——FoundationOne? CDx。 FoundationOne? CDx覆蓋了324個(gè)基因，包含了MSI和TMB這兩個(gè)可以預(yù)測免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療療效的分子標(biāo)記物。在2018年，Checkmate 227和Checkmate 568研究，使用的就是FoundationOne? CDx，研究結(jié)果證實(shí)了TMB是納武利尤單抗＋伊匹木單抗治療非小細(xì)胞肺癌的非常重要的療效預(yù)測指標(biāo)。正因如此，在2018年底，基于Checkmate 026和Checkmate 227研究的結(jié)果，NCCN指南推薦了TMB作為生物標(biāo)記物進(jìn)行檢測的指征。隨后，在2020年，基于Keynote-158研究結(jié)果，TMB（使用FoundationOne? CDx檢測）作為伴隨診斷標(biāo)志物，亦獲得批準(zhǔn)。 TMB 檢測平臺(tái)的選擇韓寶惠教授：TMB的檢測非常復(fù)雜，包含多種檢測模型。對TMB主要是全外顯子測序（WES）和全面基因組測序分析（CGP）這兩種檢測方法。目前，國內(nèi)外唯一獲批的對TMB進(jìn)行檢測的平臺(tái)是FoundationOne? CDx，該檢測平臺(tái)的結(jié)果呈現(xiàn)出與WES的高度一致性，并得到了臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的驗(yàn)證。在選擇TMB檢測平臺(tái)時(shí)，應(yīng)注重的因素包括檢測的準(zhǔn)確性、可及性、獲批的狀態(tài)以及經(jīng)濟(jì)情況。FoundationOne? CDx是目前FDA批準(zhǔn)的唯一TMB檢測產(chǎn)品，亦是泛瘤種伴隨診斷最好的產(chǎn)品，擁有全球最高級(jí)的認(rèn)證級(jí)別，F(xiàn)oundationCore是目前全球最大的癌癥基因數(shù)據(jù)庫之一?？傊?，F(xiàn)oundationOne? CDx是經(jīng)過嚴(yán)格的分析驗(yàn)證以及臨床驗(yàn)證，被全球權(quán)威的腫瘤專家公認(rèn)和推薦的基因檢測平臺(tái)。在系列的國際多中心的臨床研究中，亦有FoundationOne? CDx參與伴隨診斷研究的身影。TMB是免疫治療療效非常好的預(yù)測指標(biāo)。 肺癌免疫治療生物標(biāo)志物選擇：PD-L1和TMB韓寶惠教授：對于驅(qū)動(dòng)基因陰性的肺癌患者而言，免疫治療相比化療和其他治療手段，能發(fā)揮更大的治療效力。因此，未來在肺癌治療領(lǐng)域，免疫治療將占據(jù)非常大的基礎(chǔ)治療份額。在標(biāo)本足夠充足的情況下，應(yīng)該建議患者對免疫治療領(lǐng)域最好的兩個(gè)預(yù)測指標(biāo)，即PD-L1和TMB均進(jìn)行檢測。當(dāng)然，未來可能還包含其他生物標(biāo)志物，但是，目前美國FDA認(rèn)證的主要是PD-L1和TMB。 值得注意的是PD-L1的檢測并不能完全代表TMB的檢測。當(dāng)然，對于這兩者而言，可能存在PD-L1高表達(dá)、TMB亦高表達(dá)的共同高表達(dá)的情況存在，這部分人群是最有可能從免疫單藥治療中獲益的。但是，PD-L1和TMB表達(dá)不一致的情況，亦經(jīng)常存在，因此，若需對患者的腫瘤免疫分型、免疫狀態(tài)全面了解，就需要對兩者均進(jìn)行檢測。2021年05月20日1234
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胡洋主任醫(yī)師 上海市肺科醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 如果一個(gè)肺癌病人全套基因檢測顯示只有KRAS突變，那基本上與靶向治療無緣?？梢哉f，KRAS基因突變是臨床醫(yī)生最不愿意看到了突變類型。KRAS基因是Ras基因家族（包括NRAS、HRAS和KRAS）主要成員之一，這個(gè)人體正常基因參與細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳遞，調(diào)控細(xì)胞生長。然而當(dāng)KRAS基因發(fā)生突變時(shí)，就不能產(chǎn)生正常的RAS蛋白，細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞紊亂，細(xì)胞就會(huì)出現(xiàn)不受限制的增殖而發(fā)生癌變。KRAS基因?qū)θ祟惏┌Y影響最大，大約有30%的癌癥都存在KRAS 突變，其中包括90%的胰腺癌，50%的結(jié)腸癌和25%的肺癌。在非小細(xì)胞肺癌中，KRAS基因突變占20～30%，多存在于肺腺癌中，鱗癌中這種突變罕見。在KRAS突變類型中，G12C 突變最常見，約占所有KRAS突變的44％，NSCLC中最常見，KRAS G12C占14％。幾十年前研究人員就已經(jīng)將KRAS確定為癌癥的重要治療靶點(diǎn)，然而由于KRAS蛋白表面沒有適于小分子抑制劑結(jié)合的口袋，也就是說這種蛋白質(zhì)缺乏明顯的靶點(diǎn)可以讓小分子藥物與之結(jié)合并損害其功能。從發(fā)現(xiàn)這一靶點(diǎn)至今的近40年里，仍沒有一款直接針對KRAS突變的靶向藥物獲批。KRAS突變不僅無靶向藥可用，常規(guī)化療效果也不好，但KRAS突變肺癌病人PD-L1表達(dá)和TMB（腫瘤突變負(fù)荷）更高，這就意味著這類患者使用PD1/PDL1免疫檢查點(diǎn)抑制劑效果比較好。因此，臨床上針對這類患者首選化療聯(lián)合PD1/PDL1免疫治療。然而，一旦免疫治療無效或耐藥，就面臨無藥可用的窘境?？茖W(xué)研究是無止境的，除了已遞交上市申請的AMG510之外，又一款針對KRAS基因的靶向藥有望上市！在剛剛過去的2021年歐洲肺癌大會(huì)上，公布了靶向KRAS G12C的靶向藥MRTX849可喜的臨床療效。MRTX849為該藥臨床研發(fā)代號(hào)，藥物名稱：Adagrasib。在這項(xiàng)KRYSTAL-1 II期臨床研究中，79例既往接受過化療和抗PD-1/PD-L1治療的非小細(xì)胞肺癌患者，接受Adagrasib治療600 mg（BID）。在可評估的51位KRAS突變的患者中，ORR為45％，DCR為96％（49/51）。合并STK11突變的患者，ORR更是高達(dá)64％（9/14）。Mirati公司表示，計(jì)劃在明年下半年向FDA遞交adagrasib的新藥申請。由于KRAS基因見于多種腫瘤，MRTX849可以說是一款針對特定基因突變而“不限癌種”的廣譜靶向藥。新藥層出不窮，活得越久就越有機(jī)會(huì)，這話在肺癌病人身上絕對是真理！2021年04月01日1846
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