腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth Disease, CMT），又稱遺傳性運動感覺神經(jīng)?。╤ereditary motor and sensory neuropathy, HMSN）,是一組最常見的具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性的周圍神經(jīng)單基因遺傳病?；疾÷始s為1/2500，遺傳方式可為常染色體顯性，常染色體隱性和X連鎖遺傳。自從1991年發(fā)現(xiàn)由17號染色體短臂11.2區(qū)（17p11.2）1.5Mb的正向串聯(lián)重復(fù)突變導(dǎo)致CMT1A，1992年P(guān)MP22基因被克隆以來的十幾年內(nèi)，20個致病基因相繼被克隆，其內(nèi)在的分子發(fā)病機制得以逐步深入研究和闡明。以下就CMT的分子遺傳學(xué)、分子發(fā)病機制作一綜述。1 CMT的分子遺傳學(xué)進展1991年以來的十幾年內(nèi)，將近30個不同的CMT遺傳位點被定位，20個基因相繼被克?。ㄒ姳?）。2006年2月Jordanova A等發(fā)現(xiàn)酪酰tRNA合成酶(tyrosyl-tRNA synthetase ，YARS)為CMTDIC致病基因[1]。2005年3月Züchener S等在來自北美、比利時和澳大利亞的CMTDIB家系發(fā)現(xiàn)了發(fā)動蛋白2（dynamin 2 ，DNM2）基因突變，并證實為致病突變[2]。2004年克隆了三個致病基因：2004年4月Züchener S等報道了CMT2A位點的第二個致病基因MFN2（Mitochondrial GTPase mitofusion 2）[3]； 2004年5月Oleg Evgrafov等發(fā)現(xiàn)HSP27(small heat shock protein27)為CMT2F和dHMN的致病基因[4]； 2004年11月Tang等在定位于12q24的中國人CMT2L家系發(fā)現(xiàn)HSP22(small heat shock protein22)基因的致病突變G423T，而Joy Irobi等于2004年5月發(fā)現(xiàn)HSP22也是dHMNII的致病基因[5,6,7]。CMT致病基因及詳細(xì)突變情況可在比利時安特衛(wèi)普大學(xué)設(shè)立的遺傳性周圍神經(jīng)病突變數(shù)據(jù)庫（http://molgen-www.ua.ac.be/CMTMutaions）查詢。疾病基因克隆使準(zhǔn)確的基因診斷成為可能，從而為患者提供正確的疾病預(yù)后和遺傳咨詢信息。CMT為數(shù)眾多的致病基因組成一個微芯片系統(tǒng)，揭示了維持雪旺氏細(xì)胞-軸索完整結(jié)構(gòu)的分子組織和維持周圍神經(jīng)正常功能必需的生物分子，為深入研究不同表型CMT內(nèi)在共同的發(fā)病機制提供了分子基礎(chǔ)。表1 腓骨肌萎縮癥的致病基因一覽表分型位點/基因遺傳方式蛋白CMT1A17p11.2/PMP22AD周圍神經(jīng)髓鞘蛋白22HNPP17p11.2/PMP22AD周圍神經(jīng)髓鞘蛋白22CMT1B1q22/MPZAD髓鞘蛋白零蛋白CMT1C16p13.1-p12.3/(LITAF/SIMPLE）AD腫瘤壞死因子α脂多糖誘導(dǎo)因子CMT1D10q21.1-q22.1/EGR2AD早期生長反應(yīng)蛋白2CMT2A11p36.2/KIF1BβAD驅(qū)動動力蛋白1BβCMT2A21p36.2/MFN2AD線粒體融合素2（MFN2）CMT2B3q13-q22/RAB7ADRas相關(guān)蛋白 RAB7CMT2C12q23-q24/未克隆AD？CMT2D7p14/GARSAD甘酰tRNA合成酶(GARS)CMT2E8p21/NF-LAD神經(jīng)絲輕鏈蛋白（NF-L）CMT2F7q11-q21/(HSP27/HSPB1)AD小分子熱休克蛋白27(HSP27/HSPB1)CMT2G12q12/未克隆AD?CMT2L12q24/(HSP22/HSPB8)AD小分子熱休克蛋白22(HSP22/HSPB8)CMT4A8q13-q21.1/GDAP1AR神經(jīng)節(jié)苷脂誘導(dǎo)分化相關(guān)蛋白1（GDAP1）CMT4B111q23/MTMR2AR肌管蛋白相關(guān)蛋白2蛋白（MTMR2）CMT4B211p15/MTMR13AR肌管蛋白相關(guān)蛋白13蛋白（MTMR13）CMT4C5q23-q33/KIAA1985AR？CMT4D8q24/NDRG1ARN-myc 下游調(diào)節(jié)因子1蛋白 (NDRG1)CMT4E10q21-q22/EGR2AR早期生長反應(yīng)蛋白2 (EGR2)CMT4F19q13.1-q13.3/periaxinAR軸突周圍蛋白（periaxin）ARCMT2A1q21.2-q21.3/(lamin A/C, LMNA)AR核纖層蛋白A/C (lamin A/C, LMNA)ARCMT2B19q13.3/未克隆AR?CMTXXq13.1/(CX32，GJB1）XD間隙連接蛋白32（CX32，GJB1）CMTDIA10q24/未克隆AD?CMTDIB19P12/DNM2AD發(fā)動蛋白2（DNM2）CMTDIC1p34/YARSAD酪酰tRNA合成酶(YARS)2 CMT的發(fā)病機理研究進展2.1 異常的雪旺氏細(xì)胞/軸索的相互作用髓鞘成分的改變對其包裹的軸索產(chǎn)生顯著影響：CMT1以脫髓鞘病變?yōu)橹鳎膊〉倪M展與周圍神經(jīng)的運動和感覺復(fù)合動作電位改變而不是神經(jīng)傳導(dǎo)速度改變呈正相關(guān)，說明周圍神經(jīng)軸索喪失是遠(yuǎn)端肌萎縮和無力臨床癥狀的根本原因[8]；髓鞘蛋白基因MPZ和GJB1突變還可導(dǎo)致以遠(yuǎn)端軸索喪失為主的CMT2表型；慢性炎癥性脫髓鞘性周圍神經(jīng)病和多發(fā)性硬化病例的周圍和中樞神經(jīng)功能缺損也是長期髓鞘異常導(dǎo)致繼發(fā)性軸索變性的有力證據(jù)。周圍神經(jīng)是雪旺氏細(xì)胞、神經(jīng)元軸索和間質(zhì)細(xì)胞（形成神經(jīng)內(nèi)膜、神經(jīng)束膜和神經(jīng)外膜）相互作用的整體，它們之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是周圍神經(jīng)的正常發(fā)育和維持結(jié)構(gòu)完整和損傷修復(fù)必不可少的，任何細(xì)胞成分的基因缺陷或其他損傷都將導(dǎo)致其他細(xì)胞成分的結(jié)構(gòu)和功能缺陷，從而出現(xiàn)周圍神經(jīng)的功能障礙。研究證明周圍神經(jīng)髓鞘化是軸索膜蛋白（如參與動作電位形成的不同離子通道蛋白）正確分布和神經(jīng)絲磷酸化以維持軸索直徑所必需。在周圍神經(jīng)損傷時，損傷遠(yuǎn)端的雪旺氏細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)膜的成纖維細(xì)胞分泌多種神經(jīng)生長因子促進軸索再生。軸索信號如β神經(jīng)調(diào)節(jié)素（βnuregulin）等提供雪旺氏細(xì)胞分化和長期存活、穩(wěn)定髓鞘結(jié)構(gòu)必需的生物信號。周圍神經(jīng)的細(xì)胞外基質(zhì)，特別是基底膜的信號對雪旺氏細(xì)胞的定位、分化和髓鞘形成也非常重要[9]。17號染色體短臂11.2區(qū)（17p11.2）包含PMP22基因的1.5Mb正向串聯(lián)重復(fù)突變導(dǎo)致CMT1A ，占全部CMT病例的70%，而PMP22基因的缺失突變導(dǎo)致壓力易感性周圍神經(jīng)?。℉NPP）。PMP22為主要在雪旺氏細(xì)胞表達(dá)的跨膜蛋白，除作為髓鞘結(jié)構(gòu)蛋白外，尚參與調(diào)節(jié)雪旺氏細(xì)胞的增殖、分化和凋亡。MPZ基因突變導(dǎo)致CMT2B ，MPZ是組成周圍神經(jīng)髓鞘的主要結(jié)構(gòu)蛋白，占髓鞘總蛋白的50%以上，MPZ的同源聚合體在維持髓鞘致密部的結(jié)構(gòu)起重要作用。CX32基因是CMTX的致病基因，CX32的周圍神經(jīng)表達(dá)位于郎飛氏結(jié)周和Schmidt-Lanterman切跡處，相鄰細(xì)胞膜上CX32六聚體之間形成的間隙連接通道在雪旺氏細(xì)胞近軸索和遠(yuǎn)軸索的胞漿之間信息傳遞和物質(zhì)交換中起重要作用。EGR2基因突變導(dǎo)致CMT1C，EGR2又稱鋅指蛋白Krox-20，是雪旺氏細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，調(diào)節(jié)PMP22、MPZ和CX32等髓鞘蛋白的合成[10]。Preiaxin基因是CMT2F的致病基因，Preiaxin特異表達(dá)于形成髓鞘的雪旺氏細(xì)胞，由于mRNA的不同剪切形成L-Preiaxin和S-Preiaxin，其中S-Preiaxin彌散分布于胞質(zhì)，而L-Preiaxin位于靠基底膜側(cè)的雪旺氏細(xì)胞膜，與肌萎縮相關(guān)蛋白2（dystrophin-related protein2）和營養(yǎng)不良聚糖蛋白(dystroglycan)形成復(fù)合物，從而連接雪旺氏細(xì)胞的細(xì)胞骨架和基底膜，其生物學(xué)功能可能為穩(wěn)定成熟的周圍神經(jīng)髓鞘[11]。髓鞘結(jié)構(gòu)的形成和維持障礙，雪旺氏細(xì)胞/軸索相互作用的分子信號異?？赡苁巧鲜龌蛲蛔兊膬?nèi)在分子發(fā)病機制。2.2 軸索運輸功能缺陷Zhao C等于2001年在一個日本CMT2A家系發(fā)現(xiàn)KIF1B（kinesin-motor-protein-1- B）基因突變。KIF1B編碼驅(qū)動蛋白，屬于運動蛋白家族成員，在軸索運輸中起重要作用[12]。KIF1B有兩個剪切本KIF1Bα和KIF1Bβ，KIF1Bα廣泛表達(dá)，主要協(xié)助線粒體運輸，KIF1Bβ在神經(jīng)元特異性表達(dá)，在突觸囊泡的運輸中起關(guān)鍵作用。kif1B雜合子基因敲除小鼠癥狀類似CMT2A，突觸囊泡內(nèi)kif1B運輸?shù)牡鞍祝ㄈ鐂ynaptotagmin, synaptic-vesicle-protein-2）含量降低。線粒體運輸對遠(yuǎn)離神經(jīng)元胞體的軸索能量供應(yīng)非常關(guān)鍵，線粒體融合素2（MFN2）基因突變是大多數(shù)CMT2A的發(fā)病原因，線粒體融合素2蛋白為核基因編碼的線粒體蛋白，其生物學(xué)功能主要為維持線粒體間融合和分裂的動態(tài)平衡，而有效的線粒體聯(lián)系網(wǎng)絡(luò)對平衡因線粒體基因突變導(dǎo)致的蛋白表達(dá)差異、平衡線粒體內(nèi)外膜電位，完成細(xì)胞內(nèi)均一的能量供應(yīng)非常重要。Puls等發(fā)現(xiàn)動力蛋白激活蛋白(dynactin)基因突變導(dǎo)致HMN Dynactin[13]。該基因突變可能是改變了蛋白結(jié)構(gòu)域的正常折疊而妨礙其與微管的結(jié)合，而微管是軸索的正向和逆向運輸所必需的，運動神經(jīng)元通過動力蛋白-動力蛋白激活蛋白復(fù)合物（dynein- dynactin complexes）完成快速逆向軸漿運輸，將神經(jīng)末端的物質(zhì)運送到神經(jīng)元胞體，當(dāng)逆向軸漿運輸受損時，物質(zhì)的回收和再利用不能有效進行，可能是周圍神經(jīng)遺傳病表現(xiàn)出長度依賴性軸索變性的內(nèi)在原因[14]。2.3 蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運障礙PMP22蛋白過度表達(dá)和低表達(dá)分別引起CMT1A和HNPP，表明其生物合成和降解受到嚴(yán)密的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)雪旺氏細(xì)胞內(nèi)大部分新合成的PMP22在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)快速降解，過度表達(dá)或蛋白降解途徑受抑制時PMP22在胞內(nèi)形成核周聚集體，表明蛋白酶體途徑在調(diào)控PMP22蛋白水平上起重要作用。Street等發(fā)現(xiàn)TNFα脂多糖誘導(dǎo)因子（LITAF）基因為CMT1C的致病基因[15]。小鼠的該同源基因編碼蛋白產(chǎn)物與泛素連接酶相互作用，蛋白的泛素化是介導(dǎo)膜蛋白到溶酶體降解的信號，由于LITAF突變引起的CMT1C表型與最常見的亞型CMT1A類似，表明雪旺氏細(xì)胞表達(dá)的蛋白（如PMP22）降解異?？赡苁瞧鋬?nèi)在發(fā)病機制。Verhoeven等發(fā)現(xiàn)Rab7基因突變導(dǎo)致軸索型CMT2B，Rab7是小G蛋白Rab家族成員，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)囊泡轉(zhuǎn)運到內(nèi)涵體和溶酶體的生物功能，Rab7與其效應(yīng)蛋白PILP通過募集動力蛋白-動力蛋白激活蛋白復(fù)合物協(xié)助溶酶體的運輸[16]。CMT4B1和CMT4B2分別由MTMR2（myotubulin-related protein 2）和MTMR13基因突變引起，這兩型CMT的臨床表型和病理特點非常相似，提示可能存在相同的發(fā)病機制。MTMR2為雙重特異性磷酸酶，通過參與膜磷脂的去磷酸化而調(diào)控細(xì)胞內(nèi)的膜轉(zhuǎn)運。MTMR13為假磷酸酶，不能直接參與膜磷脂的去磷酸化，可能通過調(diào)節(jié)MTMR2的磷酸酶活性或細(xì)胞內(nèi)定位發(fā)揮生物學(xué)功能[17]。2.4 小分子熱休克蛋白（small heat shock proteins， sHSPs）相關(guān)的神經(jīng)退行性變HSP22和HSP27基因突變導(dǎo)致遺傳性周圍神經(jīng)病的發(fā)現(xiàn)為CMT發(fā)病機制研究提供了新思路。人類sHSPs包含十個成員，以蛋白C端約85個氨基酸殘基組成α-晶狀體結(jié)構(gòu)域為特點的蛋白超家族，家族成員可形成同源和異源寡聚體。sHSPs的生物學(xué)功能包括參與細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、抗凋亡、穩(wěn)定細(xì)胞骨架蛋白和分子伴侶功能[18]。除HSP22和HSP27基因突變引起遺傳性周圍神經(jīng)病外，該家族成員α-crystallin、β-crystallin還分別是遺傳性白內(nèi)障（congenital cataract）、肌間線蛋白相關(guān)性肌?。╠esmin related myopathy）的致病基因[19]。Benndorf等研究表明HSP22與HSP27存在相互作用，形成異源寡聚體，提示二者突變可能存在共同的發(fā)病機制[20-21]。Oleg Evgrafov等的研究表明突變的HSP27可引起神經(jīng)絲的異常聚集，而神經(jīng)絲輕鏈（NFL）基因是CMT2E的致病基因。因此，sHSPs可能在維持細(xì)胞骨架穩(wěn)定和調(diào)節(jié)軸索運輸中起重要作用。其他關(guān)于HSP27的研究表明HSP27為感覺和運動神經(jīng)元損傷后修復(fù)過程所必需，hsp27在ALS的SOD1小鼠模型的運動神經(jīng)元表達(dá)上調(diào)，HSP27和β-crystallin也是SCA和AD、PD等多種神經(jīng)退行性疾病的包涵體成分。這表明sHSPs介導(dǎo)的分子通路在其他神經(jīng)退行性疾病中也起到重要作用。2.5 其他酪酰tRNA合成酶（YARS）和甘酰tRNA合成酶基因（GARS）分別為CMTDIC和CMT2D的致病基因[1，22]。氨酰tRNA作為蛋白質(zhì)合成過程的氨基酸運輸工具，其合成酶基因突變引起慢性進行性發(fā)展的周圍神經(jīng)病說明蛋白合成復(fù)合體功能障礙與神經(jīng)退行性變存在著密切聯(lián)系。Senderek J 等發(fā)現(xiàn)KIAA1985是CMT4C的致病基因，該基因編碼的蛋白產(chǎn)物及生物功能不清，序列比對表明其他種屬的脊椎動物存在同源產(chǎn)物，該蛋白家族成員有多個SH3和TPR結(jié)構(gòu)域，可能參與蛋白復(fù)合物的形成[23]。3 展望腓骨肌萎縮癥是一組主要累及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的遺傳異質(zhì)性單基因疾病，隨著神經(jīng)生物學(xué)和分子遺傳學(xué)進展，已知位點的致病基因?qū)⑾嗬^克隆并可能有新位點及相關(guān)致病基因的發(fā)現(xiàn)。致病基因克隆及其突變蛋白的功能分析有助于揭示不同CMT亞型存在的共同分子發(fā)病機制，并拓寬對神經(jīng)科領(lǐng)域其他退行性疾病如SCA、AD、ALS等的認(rèn)識。PMP22基因重復(fù)突變導(dǎo)致的CMT1A作為最常見的亞型，調(diào)節(jié)該基因的表達(dá)至正常水平仍將是CMT基因治療的熱點。

張付峰 唐北沙 嚴(yán)新翔腓骨肌萎縮癥是人類最常見的周圍神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病，以足內(nèi)側(cè)肌和腓骨肌萎縮、弛緩性肌無力、弓形足、運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢及輕微感覺障礙為特征。本病目前尚無特效的治療，但通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)下列支持、對癥療法可對疾病的進展有一定的防治作用。1.藥物治療：包括維生素類如Vit B1、B12、C等，神經(jīng)肌肉營養(yǎng)藥如ATP、輔酶A、輔酶Q、胞二磷膽堿、肌生注射液等，其他藥物如地巴唑、加蘭他敏等。2.理療：如超短波、電興奮治療、針灸、按摩等。3.對于垂足，可采用穿高跟鞋、長筒靴或矯形鞋等，對于嚴(yán)重的可予以手術(shù)松解或肌腱移植。4.新藥開發(fā)：如最新研究發(fā)現(xiàn)黃體酮、甾體類藥物可能對CMT1A型患者有一定的治療作用，故一旦患者確診腓骨肌萎縮癥，行下一步的基因診斷分型對治療至關(guān)重要。

【概述】腓骨肌萎縮癥（Charcot-Marie-Tooth disease， CMT）是一組最常見遺傳性周圍神經(jīng)病，具有高度臨床變異性和遺傳異質(zhì)性。遺傳方式可有常染色體顯性和隱性遺傳以及X連鎖遺傳。發(fā)病率為1/2500。其主要臨床表現(xiàn)為腓骨肌萎縮、弛緩性肌無力、弓形足和輕度感覺障礙。由于運動神經(jīng)元和感覺神經(jīng)元均受累，也被歸在遺傳性運動和感覺性神經(jīng)病。根據(jù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）分為兩大組，CMT1型（脫髓鞘，NCV＜38cm/s）和 CMT2型(神經(jīng)元，NCV正?；蚪咏?。CMT1型根據(jù)基因突變類型分為6個亞型，以CMT1A型最常見；目前已知CMT2型分為15種亞型，有些尚未克隆致病基因，其中CMT2A2 為最常見亞型，而其它亞型均少見?！驹\斷步驟】 （一） 病史采集要點1．起病情況 慢性起病，緩慢進行加重。CMT1型最常見，為經(jīng)典的腓骨肌萎縮癥。多在兒童期或青春期發(fā)病，男女患者比例為2-5：1。CMT2型發(fā)病年齡比CMT1型較遲，多在10-25歲起病，也有遲至70歲才發(fā)病。2．主要臨床表現(xiàn) CMT1型主要臨床表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端肌肉無力和萎縮（由于周圍神經(jīng)對稱性進行性變性所致），從足和下肢開始，出現(xiàn)馬蹄內(nèi)翻足和爪形足畸形。行走困難主要由于感覺性共濟失調(diào)或肌無力引起。數(shù)月或數(shù)年后出現(xiàn)手部和前臂肌肉無力和萎縮，伴或不伴感覺缺失。部分患者伴有脊柱側(cè)彎、垂足，呈跨閾步態(tài)。甚至有些患者僅有弓形足或神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，不出現(xiàn)肌肉無力和萎縮（可能與基因突變有關(guān)）。CMT2型癥狀及出現(xiàn)部位與CMT1型相似，程度較輕。3．常有家族史（二）體格檢查要點1．一般情況 患者消瘦，脊柱側(cè)彎、垂足和弓形足等。2．神經(jīng)系統(tǒng)檢查 小腿和大腿下1/3肌肉萎縮，形似“鶴腿”或倒立的香檳酒瓶狀。手肌萎縮變成爪形手，可波及前臂肌，受累肢體腱反射減低或消失。深淺感覺減退呈手套、襪套樣分布，伴自主神經(jīng)功能障礙和營養(yǎng)障礙，約50%病例可觸及神經(jīng)變粗，腦神經(jīng)通常不受累。（三）門診資料分析1．心酶檢查 CK、LDH沒有明顯改變。2．肌電圖 CMT1型NCV減慢為38cm/s以下（正常為50cm/s），CMT2型NCV正?；蚪咏！?．從病史和體格檢查可見患者以四肢遠(yuǎn)端肌肉萎縮為主，臨床上考慮神經(jīng)源性肌萎縮。并且伴有感覺改變，符合周圍神經(jīng)損害。若為肌源性，一般以四肢近端無力和萎縮為主。心酶和肌電圖結(jié)果也支持。（四）繼續(xù)檢查項目1．腦脊液 通常為正常，少數(shù)腦脊液蛋白輕度升高。2．肌肉活檢 可見神經(jīng)源性肌萎縮。3．神經(jīng)活檢 CMT1型顯示周圍神經(jīng)脫髓鞘和Schwann細(xì)胞增生形成“洋蔥頭”樣結(jié)構(gòu)。CMT2型神經(jīng)活檢主要為軸突變性。神經(jīng)活檢可排除其他遺傳性疾病，以及淋巴細(xì)胞浸潤和血管炎性自身免疫性神經(jīng)病。4．基因檢測 可為各亞型確診提供依據(jù)。（1）CMT1型為常染色體顯性遺傳，根據(jù)基因突變類型分為6個亞型，各型基因改變?nèi)缦隆＂?CMT1A型約占CMT1 70-80%，為17號染色體短臂（17p11.2-12）1.5Mb長片斷（其中包含PMP22基因）重復(fù)或PMP22基因點突變。。PMP22 基因編碼周圍神經(jīng)髓鞘蛋白22。② CMT1B約占CMT1 5-10%，與MPZ 基因突變有關(guān)，MPZ 定位于1q22，編碼周圍神經(jīng)髓磷脂的主要結(jié)構(gòu)蛋白——髓鞘蛋白。目前伴有MPZ 基因突變的患者分屬于以下兩個主要類型：幼年發(fā)病型和成年發(fā)病型。幼年發(fā)病組的病理學(xué)改變以髓鞘功能障礙為主，歸類于CMT1B；而晚期發(fā)病組以軸索功能障礙為主，歸類為CMT2I/2J。③ CMT1C 占CMT1 的1%-2%，與位于16p13.1-p12.3的LITAF（SIMPLE）基因突變有關(guān)，其編碼脂多糖介導(dǎo)腫瘤壞死因子-α。④ CMT1D 在CMT1 中不到2%，與EGR2 基因突變有關(guān)。EGR2 定位于10q21.1-q22.1，編碼參與構(gòu)成信號通道的早期生長應(yīng)答蛋白2。⑤ CMT1E 在CMT1 中不到5%，基因定位于17p11.2，與PMP22 基因點突變有關(guān)。耳聾和壓迫性麻痹是該型的特征性癥狀。⑥ CMT2E/1F 在CMT1 中不到5%，與NEFL 基因突變有關(guān)。該基因定位于8p21，編碼神經(jīng)絲輕鏈蛋白。NEFL 突變的患者導(dǎo)致CMT2E 亞型，因其神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，所以又被確認(rèn)為CMT1F。（2）CMT2型為常染色體顯性和隱性遺傳以及X連鎖遺傳，分為15種亞型，有些尚未克隆致病基因，其基因改變?nèi)缦隆＂?CMT2A1 在CMT2 中最早研究， 與KIF1B 基因突變有關(guān)。該基因定位于1p36，編碼人類驅(qū)動蛋白1B。② CMT2A2 在CMT2 中占20%以上，是目前最常見的CMT2 亞型，與MNF2 基因突變有關(guān)。MNF2 基因定位于1p36.2，編碼人的線粒體融合蛋白2。目前已發(fā)現(xiàn)的MFN2 基因突變有50 多種，某些特異位點突變常伴隨特殊臨床特征， 如視神經(jīng)萎縮，錐體束征，震顫，共濟失調(diào)等。③ CMT2B基因定位于3q21，與RAB7A 基因突變有關(guān)。RAB7A 基因編碼的人類Ras 相關(guān)蛋白7。④ CMT2D 基因定位于7p15，與編碼甘氨酸t(yī)RNA 合成酶的GARS 基因突變相關(guān)。⑤ CMT2I/2J 基因定位于1q22，與MPZ基因突變有關(guān)。其特點是晚發(fā)性軸突型多神經(jīng)病伴明顯感覺功能障礙、瞳孔異常和聽力喪失。⑥ CMT2F基因定位于7p11.23，與HSP27/HSPB1基因突變有關(guān)，編碼人類小分子熱休克蛋白27（small heat shock proteins，sHSPs），維持細(xì)胞骨架穩(wěn)定和調(diào)節(jié)軸索運輸中起重要作用。⑦ CMT2L 基因定位于12q24，與HSP22/HSPB8基因突變有關(guān)，編碼人類小分子熱休克蛋白22，該蛋白主要參與異常蛋白質(zhì)的降解。⑧AR-CMT2A 基因定位于1q21.2，與LMNA基因突變有關(guān)。LMNA 基因編碼人核纖層蛋白A/C （Lamin A/C），該基因編碼區(qū)進行不同的剪接可產(chǎn)生兩種核纖層蛋白A和C。⑨ CMT2C基因定位于12q23-q24；CMT2G 基因定位于12q12-q13.3；CMT2H基因定位于8q21.3；AR-CMT2B基因定位于19q13.3；CMT2K 基因定位于8p13-q21.1，可能與GDAP1突變有關(guān)。以上各型遺傳性質(zhì)有待確定。⑩ 兩種和性染色體連鎖相關(guān)的CMT2型(CMT2XA和CMT2XB)已經(jīng)被報道，但是其致病基因仍未被克隆出?！驹\斷對策】（一）診斷要點根據(jù)兒童或青春期出現(xiàn)緩慢進展的對稱性雙下肢無力，以及“鶴腿”、垂足、弓形足和脊柱側(cè)彎，腱反射減弱或消失，常伴有感覺障礙，運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，神經(jīng)活檢脫髓鞘和Schwann細(xì)胞增生形成“洋蔥頭”樣結(jié)構(gòu)。伴有家族史，基因檢測可證實。①CMT1型發(fā)病年齡約12歲，運動NCV顯著減慢，基因檢測提示PMP22基因重復(fù)或PMP22基因點突變。②CMT2型發(fā)病年齡約25歲，運動NCV正?；蚪咏?。每個亞型基因檢測顯示突變位于不同染色體的不同位置。（二）鑒別診斷要點注意與一些臨床表現(xiàn)相似的疾病鑒別。1．遠(yuǎn)端型肌營養(yǎng)不良 也表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端逐漸向上發(fā)展的肌肉無力和萎縮，本病成人起病，肌電圖顯示肌源性損害，運動NCV正常等可資鑒別。2．遠(yuǎn)端型脊肌萎縮癥 臨床表現(xiàn)與CMT相似，肌束震顫明顯，無感覺改變。肌電圖表現(xiàn)為前角細(xì)胞損害。3．慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病 本病進展較快，腦脊液蛋白含量增多，激素治療有效。4．家族性淀粉樣多神經(jīng)病 臨床較難區(qū)分，必須借助神經(jīng)活檢或DNA分析。5．遺傳性共濟失調(diào)伴肌萎縮 又稱Roussy-Levy綜合征，兒童期起病，緩慢進展，表現(xiàn)腓骨肌萎縮、弓形足和脊柱側(cè)彎，四肢腱反射減弱或消失，運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。但是，有站立不穩(wěn)，步態(tài)蹣跚，雙手震顫等共濟失調(diào)表現(xiàn)。（三） 臨床類型根據(jù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度（NCV）分為兩大組，CMT1型（脫髓鞘，NCV＜38cm/s）和 CMT2型(神經(jīng)元，NCV正?；蚪咏?。目前CMT1型根據(jù)基因定位分為1A、1B、1C、1D、1E、1F六個亞型，CMT2型分為15個亞型，可能未來會有更多分型。【治療對策】 （一） 治療原則1．早期診斷，早期治療。2．主要對癥和支持治療。3．由于病程緩慢，患者可存活數(shù)十年，對癥治療可提高患者生活質(zhì)量。（二） 治療計劃1．基礎(chǔ)治療（1）生活上的注意事項 注意休息，勿過度勞累，勿做過重體力勞動，以免加重患肢的負(fù)荷而加劇病情。關(guān)節(jié)扭傷時應(yīng)及時休息和治療，否則會引起韌帶松弛和加重關(guān)節(jié)的不穩(wěn)定。注意保暖，寒冷刺激常使癥狀加重。應(yīng)戒酒。 （2）康復(fù)訓(xùn)練 超短波、電興奮治療配合針灸。肌肉和根間的適當(dāng)被動鍛煉與按摩，可改善肢體血液循環(huán)，可增強其伸縮能力。對于垂足，穿高跟鞋、長筒襪或矯正鞋可改善行走，保護踝關(guān)節(jié)，并能減低踝關(guān)節(jié)損傷的風(fēng)險，預(yù)防跌倒和骨折。（3）手術(shù)治療 對嚴(yán)重的患者也可采用適當(dāng)?shù)目祻?fù)性手術(shù)治療，如手術(shù)松解或肌腱移植。關(guān)節(jié)畸形、脊柱側(cè)彎可采用外科治療。2．特異治療（1）維生素 可促進神經(jīng)纖維再生及功能恢復(fù)有幫助。包括維生素B、E、C等。（2）神經(jīng)營養(yǎng)藥物 ATP、輔酶Q、肌苷、胞二磷膽堿、肌生注射液等。（3）其他 加蘭他敏、他巴唑也可試用。【病程觀察及處理】1．觀察肌力改變情況，包括四肢近端和遠(yuǎn)端肌力的變化，鼓勵患者堅持鍛煉。2．測量四肢周徑，觀察肌萎縮情況，鼓勵患者進行按摩、康復(fù)鍛煉等。3．畸形程度和感覺障礙情況?？稍囉酶纳蒲貉h(huán)藥物?！绢A(yù)防】 首先明確基因診斷，確定先證者基因型，然后用胎兒絨毛、羊水或臍帶學(xué)分析胎兒基因型，根據(jù)產(chǎn)前診斷可終止妊娠，阻止患兒出生。【預(yù)后評估】預(yù)后一般良好，病程進展緩慢，大多數(shù)患者發(fā)病仍可存活數(shù)十年，對癥處理可提高患者生活質(zhì)量。【出院隨訪】1．出院時帶藥。2．定期復(fù)診和門診取藥。3．出院時應(yīng)注意問題，注意保暖，預(yù)防感染。4．繼續(xù)康復(fù)訓(xùn)練。 （姚曉黎）