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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 最近有幾位肺部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的患者家屬向我咨詢這方面的知識，在之前我曾經(jīng)給大家系統(tǒng)講解過，但這幾年并沒有涉及這方面比較全面的內(nèi)容。今天，就給大家講一講肺部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。肺部神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一組相對特殊的肺部腫瘤，和大家常見的肺鱗癌和肺腺癌并不相同。根據(jù)腫瘤細(xì)胞的形態(tài)、生物學(xué)行為等，可分為以下幾類：第一，典型類癌屬于低級別腫瘤，平均發(fā)病年齡在50-59歲，女性稍多見，與吸煙關(guān)系不明顯。其核分裂數(shù)少，無壞死形態(tài)，具有神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)，Ki-67增殖指數(shù)<5%，不合并非小細(xì)胞成分。第二，不典型類癌為中級別，年齡分布類似，也是女性居多，與吸煙關(guān)聯(lián)不顯著?？捎芯衷顗乃?，Ki-67增殖指數(shù)<30%，無合并成分。第三，大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和第四種，小細(xì)胞肺癌都屬于高級別腫瘤，多見于60到69歲男性，與吸煙關(guān)系極為密切。有壞死，Ki-67增殖指數(shù)在30-100%。了解這些特點，有助于醫(yī)生準(zhǔn)確診斷和制定合適的治療方案。04月04日
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 有一位家住天津的女士帶著母親在我這里來拍胸部CT，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在她母親的右肺，有一個直徑15毫米的結(jié)節(jié)。從形態(tài)看有惡性的可能，可以考慮手術(shù)切除。我讓她回家商議一下，也等等放射科的報告。過了幾天，她通過手機把放射科報告給我發(fā)了過來。她問我，說這個病灶是屬于結(jié)節(jié)還是腫瘤？有的朋友不了解肺結(jié)節(jié)和腫瘤是什么樣的關(guān)系。有的朋友把二者對立了起來，認(rèn)為如果是肺結(jié)節(jié)，那就不是腫瘤。如果是肺腫瘤，那就不是肺結(jié)節(jié)。其實肺結(jié)節(jié)和肺腫瘤只是直徑大小的區(qū)別，同樣性質(zhì)的病灶，如果直徑不超過三厘米，就稱為肺結(jié)節(jié)，如果大于三厘米，就稱為肺腫瘤。以上概念指的是大小，并不是從性質(zhì)來說的。如果從性質(zhì)來說，不論多大多小，只要是惡性的，都叫做惡性腫瘤，哪怕是一厘米的肺結(jié)節(jié)是肺癌，也可以稱為惡性腫瘤。2024年11月13日82
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 肺錯構(gòu)瘤概述背景錯構(gòu)瘤最早由德國病理學(xué)家Albrecht于1904年提出，用以描述器官內(nèi)正常組織可能因發(fā)育異常而導(dǎo)致的某種腫瘤樣畸形。肺錯構(gòu)瘤以往認(rèn)為不是真性腫瘤，而是由內(nèi)胚層和間胚層發(fā)育異常而形成，現(xiàn)認(rèn)為是起源于支氣管的未分化間質(zhì)細(xì)胞，是一種真正的間葉性良性腫瘤。其病理組織成分有軟骨、纖維組織、平滑肌、脂肪。依據(jù)腫瘤內(nèi)組織成分不同，肺錯構(gòu)瘤分為軟骨型和纖維型肺錯構(gòu)瘤。根據(jù)腫瘤發(fā)生部位分為中央型和周圍型肺錯構(gòu)瘤，以周圍型肺錯構(gòu)瘤多見。典型的錯構(gòu)瘤包含多種間充質(zhì)成分，從纖維黏液樣或軟骨連接組織（不成熟軟骨）到成熟的軟骨和良性支氣管上皮細(xì)胞，沒有壞死的背景，有時也可見脂肪、肌肉、骨髓和骨骼組織。周圍型肺錯構(gòu)瘤發(fā)生于肺段以下支氣管和肺內(nèi)的錯構(gòu)瘤，是肺部最常見的良性腫瘤。男性多于女性，好發(fā)于中老年人，平均年齡40歲以上。發(fā)病率約為0.25%，占肺部良性腫瘤的75~77%和肺孤立性結(jié)節(jié)的6~8%，僅次于肺癌和肉芽腫性病變。其中90%的肺錯構(gòu)瘤位于外周肺實質(zhì)，10%位于支氣管腔內(nèi)。腫瘤內(nèi)出現(xiàn)鈣化（尤其典型的爆米花樣鈣化）及脂肪密度者較容易診斷。但仍有大約50%的錯構(gòu)瘤不出現(xiàn)典型鈣化及脂肪密度，此種表現(xiàn)容易誤診為周圍型肺癌或其他病變。本病罕有惡變，因此能術(shù)前明確診斷并進行隨訪可以避免手術(shù)等不正確的治療。臨床上肺錯構(gòu)瘤可分為三型：①肺內(nèi)型最多見，原發(fā)于肺表面部位。②腔內(nèi)型亦稱為支氣管內(nèi)型，占5%～10%。③彌漫型腫瘤數(shù)目兩個以上，位于一側(cè)肺或雙側(cè)肺，女性多見。臨床表現(xiàn)發(fā)病年齡為30～60歲，男稍多于女。臨床表現(xiàn)大多無明顯癥狀，常于體檢時胸片發(fā)現(xiàn)肺部陰影，部分病人因腫瘤較大壓迫或刺激支氣管出現(xiàn)咳嗽、咳痰、胸悶不適等癥狀。主支氣管、肺葉支氣管，尤其是隆嵴部位的錯構(gòu)瘤，出現(xiàn)癥狀較早，常伴有喘鳴，甚至引起嚴(yán)重呼吸困難和發(fā)紺，被誤診為哮喘。位于肺葉或主支氣管內(nèi)的腫瘤造成管腔狹窄、部分梗阻，引起繼發(fā)感染，患者多因急性或慢性肺化膿癥就診。要注意有個別周圍型肺錯構(gòu)瘤可以同時合并周圍型肺癌，這提示我們周圍型肺癌的患者其他肺野出現(xiàn)小結(jié)節(jié)時，不一定都是轉(zhuǎn)移瘤，需要進一步分析小結(jié)節(jié)的影像學(xué)征象，特別是當(dāng)發(fā)現(xiàn)鈣化或脂肪密度時，需要考慮錯構(gòu)瘤的診斷。周圍型肺錯構(gòu)瘤的CT影像特征肺錯構(gòu)瘤是肺部最常見的良性腫瘤，生長緩慢，具有良性病變的影像學(xué)征象。病灶大多數(shù)為孤立的結(jié)節(jié)或腫塊，多發(fā)少見。腫瘤可發(fā)生于肺的各葉段，分布以肺外周胸膜下多見。表現(xiàn)為邊緣光滑、整齊的結(jié)節(jié)或腫塊性病變，無深分葉征及毛刺征，無衛(wèi)星病灶。部分病例可出現(xiàn)鈣化，出現(xiàn)“爆米花”樣鈣化是肺錯構(gòu)瘤特征性表現(xiàn)。Siegelman等根據(jù)腫瘤內(nèi)有無脂肪或鈣化，把錯構(gòu)瘤分為4類：既無脂肪又無鈣化，占36.%；只有脂肪，占38.3%；既有脂肪又有鈣化，占21.3%；只有鈣化，占4.3%。第1類為無定性腫瘤，后3類為良性結(jié)節(jié)。臨床上最常見的類型為第1類。影像學(xué)表現(xiàn)解讀形態(tài)學(xué)肺錯構(gòu)瘤的形態(tài)規(guī)則，瘤外有一完整的纖維包裹與肺組織分隔，呈圓形或卵圓形，少數(shù)病灶邊緣可出現(xiàn)淺分葉，甚至深分葉及臍凹，但少見毛刺，尤其是細(xì)小的毛刺，但也有學(xué)者認(rèn)為腫瘤邊緣長毛刺和深分葉正是肺錯構(gòu)瘤的一個特征，是由于其組成成分差異大的外在表現(xiàn)。以軟骨和纖維成分為主的肺錯構(gòu)瘤易表現(xiàn)為邊緣分葉和長毛刺。肺錯構(gòu)瘤邊緣清楚，瘤肺交界面截然，周圍的肺組織正常，沒有與肺門相連的索條影與支氣管影（需注意，個別病例可見血管影進入病灶內(nèi)，多由分葉處進入），多以此可與肺癌鑒別，部分病灶如靠近胸膜可伴有局限性胸膜增厚，但極少出現(xiàn)胸膜凹陷征，個別病例可與胸膜黏連。肺錯構(gòu)瘤的大小多在直徑2.5Cm以下。密度不均但無空洞錯構(gòu)瘤病灶內(nèi)含有脂肪和軟骨成分，使得腫塊的CT值離散度極大，可出現(xiàn)-40~150HU以上的懸殊差距。密度不均但無空洞是肺錯構(gòu)瘤的一個重要CT特征，這為診斷提供了極為有用的參考。纖維、脂肪為主型錯構(gòu)瘤CT密度值偏低，病灶內(nèi)近于脂肪密度或為脂肪密度；邊緣密度高，近于軟組織密度，因包膜主要由致密纖維成分構(gòu)成所致。纖維、軟骨為主型錯構(gòu)瘤密度偏高，可見大小不一的高密度結(jié)節(jié)沿包膜下分布，軟骨易于鈣化成更高密度影，甚至形成典型的爆米花樣鈣化。鈣化據(jù)統(tǒng)計，鈣化在CT中的出現(xiàn)約25%左右，但鈣化本身并不是錯構(gòu)瘤特征性改變。在我國肺內(nèi)病變鈣化最常見的結(jié)核病，原發(fā)型肺癌及瘢痕癌中可偶見鈣化，所謂爆米花狀鈣化在錯構(gòu)瘤中出現(xiàn)的機率也少，除了爆米花狀鈣化外，還有點狀、塊狀、環(huán)狀或弧線狀等其他形式的鈣化。腫瘤的鈣化主要是軟骨內(nèi)鈣鹽沉積而成，因此在隨訪中可以觀察到鈣化由少到多、由砂礫到鈣斑、由不規(guī)則鈣化漸變?yōu)楸谆钼}化的過程。王淼淼等認(rèn)為鈣化的發(fā)生與腫瘤的大小有關(guān)，腫瘤越大鈣化的發(fā)生率高，典型的鈣化發(fā)生也相應(yīng)增高。脂肪錯構(gòu)瘤內(nèi)可出現(xiàn)脂肪，在CT上表現(xiàn)為點圓形、條狀等，而脂肪密度的顯示對錯構(gòu)瘤具有特異性診斷價值。故在掃描技術(shù)方面，為顯示脂肪密度，避免部分容積效應(yīng)，采用薄層掃描，尤其對較小的結(jié)節(jié)性病灶，薄層掃描，是提高定性診斷的關(guān)鍵?？墒褂孟袼胤治龅姆椒ǎ绻?個像素的CT值位于-40～-120HU之間，即可認(rèn)定存在脂肪成分。增強增強掃描無論早期還是延遲掃描錯構(gòu)瘤均呈輕度強化（CT值小于20HU），這可能與錯構(gòu)瘤大部分由軟骨成分構(gòu)成，腫瘤組織內(nèi)的微血管密度低和腫瘤血管間質(zhì)較少、血管壁更易纖維化的組織特點等病理特點有關(guān)。通常纖維組織為主型錯構(gòu)瘤平掃邊緣密度高而中心密度低，增強掃描則邊緣和中心呈等密度；脂肪為主型錯構(gòu)瘤增強掃描邊緣密度更高、中心密度更低；軟骨和鈣化為主型錯構(gòu)瘤增強掃描CT值與平掃無變化。少數(shù)病灶強化明顯或呈間隔樣強化，其病理基礎(chǔ)是由于腫瘤軟骨成分較少，軟骨間的結(jié)締組織間隙寬，其內(nèi)血管含量豐富。國內(nèi)外學(xué)者先后提出肺結(jié)節(jié)的強化值在20-60HU之間，強化持續(xù)時間長，多為惡性結(jié)節(jié)；而強化值<20HU多為良性結(jié)節(jié)?？傊?，肺錯構(gòu)瘤是肺部最常見的良性腫瘤，多無臨床癥狀，常體檢發(fā)現(xiàn)，典型的影像學(xué)表現(xiàn)較少，全面分析病變的形態(tài)、大小、密度及界面并采用薄層掃描技術(shù)，并密切關(guān)注瘤內(nèi)有無鈣化和脂肪，是提高定性診斷、減少誤診的重要措施。對于一部分既無鈣化又無脂肪的病例需進一步增強掃描，必要時需手術(shù)或穿刺活檢幫助診斷。鑒別診斷周圍型肺癌直徑小于3cm的肺錯構(gòu)瘤需注意與周期型肺癌鑒別，周圍型肺癌的堆集式生長或伏壁式生長，決定了周圍型肺癌孤立性結(jié)節(jié)的發(fā)生、發(fā)展中表現(xiàn)為形態(tài)多不規(guī)則，邊緣毛糙，有細(xì)短毛刺，分葉，其內(nèi)鈣化少見，有胸膜凹陷征、空泡征或支氣管充氣征、磨砂玻璃征、血管集束征、癌性空洞及特定的動態(tài)增強改變（時間—密度曲線呈緩慢持續(xù)升高型），無脂肪密度。無鈣化及脂肪的肺錯構(gòu)瘤與有些邊緣光整的周圍型肺癌鑒別較難，除二者的增強特點不同外，肺錯構(gòu)瘤病灶沒有壞死，瘤肺交界面截然，周圍的肺組織正常，沒有與肺門相連的索條影與支氣管影，可多以此與周圍型肺癌鑒別。但要注意有個別周圍型肺錯構(gòu)瘤可以同時合并周圍型肺癌，這提示我們周圍型肺癌的患者其他肺野出現(xiàn)小結(jié)節(jié)時，不一定都是轉(zhuǎn)移瘤，需要進一步分析小結(jié)節(jié)的影像學(xué)征象，特別是當(dāng)發(fā)現(xiàn)鈣化或脂肪密度時，需要考慮錯構(gòu)瘤的診斷。結(jié)核球結(jié)核球由纖維包膜包裹干酪樣物質(zhì)所構(gòu)成，多位于上葉尖后段及下葉背段，結(jié)核球中鈣化常見，但多為斑片狀或不規(guī)則狀，病灶內(nèi)無脂肪成分，瘤內(nèi)可有裂隙樣小空洞存在，瘤體交界面可不光滑。?？梢婇L毛刺及胸膜牽拉，鄰近胸膜增厚，周圍肺野可見纖維、鈣化或增殖等衛(wèi)星病灶及灶周瘢痕性局灶肺氣腫，增強掃描無強化或僅見包膜強化，隨訪中病灶不增大反而縮小，臨床多有結(jié)核病史。肺轉(zhuǎn)移瘤當(dāng)患者有原發(fā)腫瘤時，肺內(nèi)錯構(gòu)瘤常需與轉(zhuǎn)移瘤鑒別，但轉(zhuǎn)移瘤一般為多發(fā)，且以中下肺野為多，可表現(xiàn)出原發(fā)腫瘤的影像學(xué)特征。若為肺內(nèi)孤立結(jié)節(jié)影易與肺錯構(gòu)瘤混淆，但轉(zhuǎn)移瘤一般密度均勻，無脂肪組織，少見鈣化，增強掃描有利于鑒別，轉(zhuǎn)移瘤一般有強化，而錯構(gòu)瘤一般無強化或輕度強化。肺炎性假瘤也表現(xiàn)為肺內(nèi)孤立性結(jié)節(jié)，但其形態(tài)多不規(guī)則呈收縮形態(tài)（可有平直征、向心性弓形凹陷征、桃尖征或卷毛征），邊緣毛糙、模糊，有長毛刺，內(nèi)部多無鈣化及脂肪，有時可有小空洞，病灶與鄰近胸膜廣基相貼，周圍可見纖維條索狀陰影或炎性浸潤灶，經(jīng)抗感染治療病灶可有縮小。治療肺錯構(gòu)瘤大多數(shù)為良性，惡性僅占0.5%左右，但是文獻也有肺錯構(gòu)瘤惡變的報道。由于本部有時難于與周圍型肺癌鑒別，因此多主張早期手術(shù)。對中、老年人肺部孤立性病變不能肯定為良性者，均應(yīng)做手術(shù)探查。大多數(shù)肺錯構(gòu)瘤病例可采用腫瘤摘除術(shù)或肺楔形切除術(shù)。若腫瘤位于肺門，體積巨大，或與肺門支氣管、血管不易分離，或已造成遠(yuǎn)端肺組織的不可逆病理改變時，可行肺葉切除術(shù)，很少需做全肺切除。無論是腫瘤摘除或肺葉切除，術(shù)后均無復(fù)發(fā)。肺錯構(gòu)瘤的CT特點1.結(jié)節(jié)直徑多小于2.5cm；2.病灶邊緣光滑，瘤肺交界面截然，呈圓形或卵圓形，少數(shù)病灶邊緣可出現(xiàn)淺分葉，甚至深分葉及臍凹，但少見毛刺，尤其是細(xì)小的毛刺，3.結(jié)節(jié)內(nèi)含有CT值-40～-140HU的局灶性脂肪組織或與脂肪區(qū)共存的CT值大于170HU的鈣化區(qū)，無空洞是其典型CT表現(xiàn)。原文鏈接：https://mp.weixin.qq.com/s/NNx8MwccIRENo_sdfUJt9g2024年09月01日298
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張瑛主任醫(yī)師 朝陽市四院 胸外科 老鐵們大家好，我是英子，經(jīng)常有老鐵啊問，包括門診的時候問說肺的良性腫瘤需要手術(shù)切除嗎？ 啊，答案呢是肯定的。 絕大部分的肺良性腫瘤是需要手術(shù)切除的，這沒有錯，今天呢，給大家舉個例子，大家看這是一個體檢發(fā)現(xiàn)的，左肺下葉內(nèi)個角的位置上有一個結(jié)節(jié)，邊界比較清楚，密度比較均勻，呃，做增強以后呢，我們考慮是一個來自于胸膜的一個腫瘤，可能性大，而且呢，大概率是良性的，但是啊，這是影像學(xué)啊，不代表真實的病理，所以說呢，這種腫瘤啊，這種結(jié)節(jié)是需要手術(shù)切除的，我們給它做了一個單孔胸腔鏡的一個切除。 手術(shù)過程很順利，當(dāng)然手術(shù)后的病理就是一個胸膜的纖維瘤，就是起源于肺臟層胸膜的一個孤立的纖維瘤，這種腫瘤是良性的，切除以后啊也就治愈了啊，但是呢，因此還是要跟大家說是吧，即使是良性腫瘤，絕大部分也是需要切除的，因為影像不代替病理啊，而且呢，良性腫瘤長大以后也可能會發(fā)生問題，嗯，同時啊，也有一點就是如果影像學(xué)能證能證實就是一個良性腫瘤非常明確，比如說非常有特點的肺錯構(gòu)瘤，如果比較小的話啊，然后就也允許進一步的觀察，長大以后再做也來得及，嗯，當(dāng)然這要基于影像學(xué)的準(zhǔn)確判斷。 英子說明白了嗎？感謝大家關(guān)2024年08月22日37
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劉懿副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肺部腫瘤外科 之前我給大家講過好幾位在我這里做肺錯構(gòu)瘤手術(shù)的病例，最近有幾位患者想了解這方面的知識。肺錯構(gòu)瘤是肺里的良性腫瘤，并不是惡性腫瘤，需要提前和大家講好。典型的肺錯構(gòu)瘤從術(shù)前就能判斷出來，比如外周比較光滑，里邊有鈣化點，呈現(xiàn)圓形或者橢圓形的外觀等等。肺錯構(gòu)瘤用藥是消不下去的，只能越長越大，不會變小。只不過作為良性的肺腫瘤，它生長的速度要比肺癌慢了很多。但有些患者也吃過虧，好幾年不來復(fù)查，結(jié)果錯構(gòu)瘤最后長得很大，切除的肺組織就比較多。對于比較小的肺錯構(gòu)瘤處于比較外周的位置，盡量不要做肺葉切除，也就是不要摘除整個肺葉，作肺的部分切除就可以了。在手術(shù)探查的過程中，用手指一摸就可以確定個八九不離十，因為肺錯構(gòu)瘤很硬，還挺光滑，一推就能推動。如果位置長得比較靠里，并且體積很大，那也只能做肺葉切除了。2023年12月09日145
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徐濤主任醫(yī)師 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院 腫瘤科 肺腫瘤病灶大是不是就意味著是晚期?現(xiàn)在說到肺腫瘤的分類分期，很多人對其良惡性判斷是根據(jù)腫瘤的大小去判斷，但是實際上臨床對腫瘤的良惡性分期卻不是根據(jù)病灶大小來判斷的，臨床上面判斷腫瘤分期主要是根據(jù)腫瘤轉(zhuǎn)移惡性程度去分期，因為腫瘤在發(fā)展到中晚期的時候就會出現(xiàn)有轉(zhuǎn)移擴散，比如：小細(xì)胞肺癌、腺細(xì)胞肺癌等等，這些腫瘤細(xì)胞就比較容易在中后期向我們?nèi)梭w的頭、肝臟、骨頭等等部位轉(zhuǎn)移。就拿上面肺腫瘤的中晚期遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移來說，這些轉(zhuǎn)移情況早期病灶雖然很小，但是它是屬于腫瘤遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，并且這些轉(zhuǎn)移是可以同時進行的，對待腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的這種情況，其已經(jīng)是屬于惡性中晚期病情了，這也就是我們在臨床上面所說的：小病灶，大轉(zhuǎn)移，非常危險。相比之下，鱗狀細(xì)胞癌雖然病灶大，但它在臨床上面的轉(zhuǎn)移性相比小細(xì)胞肺癌和腺細(xì)胞肺癌來說要差一些，因此我們在臨床上面在對肺腫瘤進行分期的時候，并不能依靠腫瘤病灶大小來定義分期。?2023年08月27日209
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 肺大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（Largecellneuroendocrinelungcancer，LCNEC）是一種罕見的侵襲性肺腫瘤，治療困難，預(yù)后不佳。由于缺乏前瞻性證據(jù)，早期和晚期患者的治療策略尚未確定。在目前的臨床實踐中，晚期LCNEC患者接受SCLC患者常用的化療方案，在療效和生存率方面效果相似或更差。最近關(guān)于LCNEC分子亞型的研究結(jié)果表明，治療方法可能取決于分子特征，但還需要更大規(guī)模的進一步研究。此外，關(guān)于ICIs和靶向治療的療效，報告了有限但有希望的數(shù)據(jù)。因此，分子檢測可能有助于更好地了解LCNEC特征和為這種罕見疾病選擇最佳治療方法。最后，強烈建議LCNEC患者參加臨床試驗，以證實新的治療方案，并將基因組譜與不同治療策略的療效關(guān)聯(lián)起來。LCNEC是一種罕見但具有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的高侵襲性腫瘤，約占所有肺癌的3%。LCNEC最早被Travis等人確定為肺癌的一種獨特亞型，隨后被世界衛(wèi)生組織（WHO）歸類為大細(xì)胞癌（LCC）的一種亞型，即一種神經(jīng)內(nèi)分泌非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。然而，2015年WHO分類將肺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NENs）歸為一類，包括4個主要亞型，且預(yù)后明顯：典型類癌（TC）和非典型類癌（AC），代表中低級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；小細(xì)胞肺癌（SCLC）和LCNEC，代表高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌。SCLC和LCNEC之間的密切關(guān)系是基于共同的臨床病理特征，如侵襲性行為、與吸煙密切相關(guān)、男性發(fā)病率高、增殖率高、神經(jīng)內(nèi)分泌基因表達(dá)和預(yù)后差。LCNEC和SCLC患者通常是重度吸煙者，中位年齡為65歲，診斷時患有轉(zhuǎn)移性疾病，而類癌患者一般較年輕，與吸煙無明顯關(guān)聯(lián)，預(yù)后較好。通常，與低級別神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，即TC和AC相比，LCNEC和SCLC的特征是有絲分裂率較高，壞死范圍更廣。LCNEC和SCLC都是高度侵襲性腫瘤，晚期患者5年總生存率（OS）分別約為15–25%和5%?？紤]到LCNEC的罕見性以及與肺癌中的SCLC和NSCLC的臨床病理相似性，LCNEC的治療方法是從SCLC和NSCLC的治療方法中推斷出來的，因為專門針對LCNEC患者的研究規(guī)模小，且為回顧性研究。此外，LCNEC特有的異質(zhì)性，一些腫瘤攜帶典型的SCLC突變并伴有神經(jīng)內(nèi)分泌生物標(biāo)志物的低表達(dá)，而其他腫瘤表現(xiàn)出典型的NSCLC突變并伴有神經(jīng)內(nèi)分泌表達(dá)譜，導(dǎo)致LCNEC在臨床管理中缺乏基于SCLC指導(dǎo)治療策略的共識，而非NSCLC。此外，基因組和轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析表明，LCNEC存在不同的分子亞型，這使患者需要接受更個性化的治療方案。LCNEC的臨床管理目前存在爭議，并且由于缺乏支持特定方法的明確證據(jù)，治療策略未標(biāo)準(zhǔn)化，因此，有必要確定該侵襲性疾病的最佳管理。本綜述的目的是收集目前關(guān)于LCNEC的臨床和新興分子數(shù)據(jù)，并探討基于新分子亞型的潛在治療策略。病理診斷及分子特征病理學(xué)特征和分子表達(dá)譜：大多數(shù)LCNEC表現(xiàn)為位于肺周圍的結(jié)節(jié)性壞死腫塊。LCNEC的診斷基于免疫組織化學(xué)（IHC）染色或電子顯微鏡（幾乎被IHC取代），鑒定出神經(jīng)內(nèi)分泌形態(tài)和至少一種神經(jīng)內(nèi)分泌生物標(biāo)志物（神經(jīng)細(xì)胞粘附分子[NCAM]/CD56，嗜鉻粒蛋白A[CgA]，突觸素）的表達(dá)。由于典型的擠壓偽影，這些鑒定很難在小活檢或細(xì)胞學(xué)涂片上進行。最敏感的神經(jīng)內(nèi)分泌生物標(biāo)志物是NCAM/CD56（在92–98%的病例中表達(dá)），但其特異性較低，因為其也在10%的肺腺癌（LUAD）、肺鱗狀細(xì)胞癌（LSCC）和非神經(jīng)內(nèi)分泌大細(xì)胞癌中表達(dá)。約70%的LCNEC表達(dá)CgA，是最特異的生物標(biāo)志物，但敏感性較低。突觸素在87%的LCNEC中表達(dá)，但在10%的LUAD和5%的LSCC中也有表達(dá)。此外，TTF-1在大約40-50%的病例中呈陽性，也在85-90%的小細(xì)胞肺癌中表達(dá)。與NSCLC和SCLC相比，LCNEC的臨床病理學(xué)和分子表達(dá)譜見表1。在模棱兩可的情況下，評估RB1的表達(dá)可能會有所幫助，因為在95%以上的小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)RB1表達(dá)缺失，但僅在約50%的LCNEC中發(fā)現(xiàn)。非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞肺癌(SCLC)和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌(LCNEC)的臨床病理學(xué)和分子特征比較。最近，WHO和國際肺癌研究協(xié)會（IASLC）提出了所有胸部NEN的通用分級（表2）。根據(jù)分類，分化良好的NEN為類癌，包括低級別和中級腫瘤。分化較差的NEN包括SCLC和LCNEC。此外，根據(jù)WHO分類，LCNEC可分為純LCNEC和混合LCNEC，后者與腺癌、鱗狀細(xì)胞癌和其他罕見亞型（如梭形細(xì)胞癌或巨細(xì)胞癌）的成分混合。與SCLC混合的LCNEC必須包含至少10%的LCNEC成分。Ki67指數(shù)可能有助于表征混合LCNEC和確定預(yù)后。分子特征和亞型：LCNEC具有與吸煙和高腫瘤突變負(fù)荷（TMB-H，8.5~10.5Mut/Mb）相關(guān)的高基因突變率。此外，下一代測序（NGS）技術(shù)的廣泛應(yīng)用使得可以對LCNEC進行基因組研究，并鑒定出至少兩種不同的LCNEC分子亞型。Rekhtman及其同事對45例組織學(xué)純LCNEC進行了NGS研究，并確定了兩個主要亞組：一個是TP53和RB1共變異SCLC樣亞組（40%）；另一個是非RB1和TP53共變異的NSCLC樣亞組（56%），以NSCLC典型突變?yōu)樘卣鳎鏢TK11、KRAS突變（LUAD的特征）和KEAP1突變（LUAD和LSCC的典型特征）。此外，發(fā)現(xiàn)第三個亞組為類癌樣LCNEC(4%)，該亞組未攜帶RB1和TP53變異，以低腫瘤突變負(fù)荷和MEN1變異為特征，這是類癌的標(biāo)志。值得注意的是，與肺LUAD相比，STK11突變在NSCLC樣LCNEC中發(fā)生率更高（60%vs16%），STK11突變與肺LUAD中的快速腫瘤生長和轉(zhuǎn)移相關(guān)，這表明LCNEC的侵襲性臨床行為可能與STK11突變相關(guān)。此外，SCLC樣亞組含有SCLC的特異性變異，例如MYCL擴增、SRY-SOX2擴增、PTEN突變/缺失和FGFR1擴增，以及不發(fā)生STK11和KRAS突變，而NSCLC樣亞組偶爾出現(xiàn)SCLC典型變異（例如MYCN擴增）。最后，該研究強調(diào)了與常規(guī)NSCLC和SCLC相比，SCLC樣和NSCLC樣亞組的腫瘤突變負(fù)荷更高，表明LCNEC可能對免疫檢查點抑制劑（ICIs）敏感。同樣，George及其同事對75例肺LCNEC（19例混合組織學(xué)）進行了綜合分子分析，確定了兩個具有特定轉(zhuǎn)錄模式的不同基因組亞組：I型LCNEC（37%），以TP53和STK11/KEAP1變異為特征，類似于肺腺癌和鱗狀細(xì)胞癌；II型LCNEC（42%），TP53和RB1同時失活，這是SCLC的典型特征。關(guān)于轉(zhuǎn)錄模式，I型LCNEC表現(xiàn)出神經(jīng)內(nèi)分泌表達(dá)譜，ASCL1和DLL3基因高表達(dá)，NOTCH通路基因（ASCL1高/DLL3高/NOTCH低）下調(diào)，而II型LCNEC表現(xiàn)出神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的低表達(dá)，NOTCH通路基因（ASCL1低/DLL3低/NOTCH高）上調(diào)。值得注意的是，II型LCNEC也顯示出免疫相關(guān)通路的上調(diào)，這可能會影響對ICIs的反應(yīng)。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，I型LCNEC的突變模式與NSCLC相似，但基因表達(dá)譜為典型的SCLC，而II型LCNEC的突變模式為SCLC，但神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的低表達(dá)與NSCLC相似。Miyoshi及其同事對78例LCNEC樣本（包括65例手術(shù)切除病例和13例晚期病例）進行了基因組圖譜分析，并與141例SCLC的基因組圖譜進行了比較（包括50例手術(shù)切除病例和91例晚期病例）。該研究顯示，LCNEC和SCLC之間的基因組圖譜相似，包括高頻率的TP53和RB1失活突變（LCNEC中RB1突變的發(fā)生率顯著低于SCLC（40%））和PI3K/AKT/mTOR通路的基因變異，這可能代表潛在的治療靶點。此外，LCNEC還存在其他潛在的可靶向激活變異，包括FGFR1（5%）、ERBB2（4%）和EGFR（1%）。值得注意的是，在10例LCNEC和NSCLC混合病例中，該研究檢測到兩組分之間高度一致的基因變異，包括驅(qū)動基因變異，中位一致率為71%。這些結(jié)果表明，兩種成分（LCNEC和NSCLC）有一個共同的前體細(xì)胞，靶向這些突變的藥物可能對這兩種成分都有活性。由于高級別腫瘤的典型基因變異在低級別腫瘤中被發(fā)現(xiàn)的頻率較低，一些研究表明，高級別神經(jīng)內(nèi)分泌癌可能由先前存在的類癌發(fā)展而來。ACs和LCNEC的比較轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析確定了三個具有特定基因組模式的轉(zhuǎn)錄集群：集群1（LCNEC富集組），包括20個LCNEC和1個AC，顯示TP53和RB1共失活（100%），SMARCA2（19%）、STK11、KEAP1和MYCL1（各14.3%）高頻變異；集群2：包括14個ACs和8個LCNEC，表現(xiàn)為TP53（40.9%）高頻變異，其次是MEN1（22.7%）和RB1（18.2%）；集群3（AC富集組），包括20個ACs和4個LCNEC，特征是MEN1（37.5%）和TP53（16.7%）高頻突變，無RB1變異。這些集群與Rekhtman和George定義的分子亞群有一些重疊。富含LCNEC的集群1與Rekhtman等人研究的SCLC樣LCNEC亞群和George等人研究的II型NSCLC樣LCNEC具有相似的分子特征，而集群2與Rekhtman等人研究的NSCLC樣LCNEC亞群和George等人研究的I型具有相似的分子特征。此外，集群2中的ACs可能與最近識別的“supracarcinoids”重疊，這是一個肺NEN亞組，具有類癌形態(tài)，但具有典型的LCNEC分子特征。這些數(shù)據(jù)支持惡性腫瘤通過基因變異的累積從類癌進展為高級神經(jīng)內(nèi)分泌癌的假說。目前尚不清楚是否應(yīng)將類癌視為ACs或LCNECs。值得注意的是，循環(huán)游離DNA（cfDNA）測序可能是LCNEC基因組分型的可靠替代方法，因為其與腫瘤DNA的一致性為90%（詳見下文）?？紤]到預(yù)后和潛在的治療意義，應(yīng)盡可能對晚期LCNEC患者進行基因表征。預(yù)后因素LNCEC患者的預(yù)后總體不佳，晚期患者的五年生存率低至8%。在基于人群的研究中，年齡、性別、原發(fā)腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和分期被確定為預(yù)后因素。此外，原發(fā)腫瘤的手術(shù)與生存率獨立相關(guān)。此外，最近的一項多機構(gòu)回顧性研究調(diào)查了251例LCNEC患者手術(shù)切除后的預(yù)后，結(jié)果表明，只有淋巴浸潤是一個獨立的預(yù)后因素。正如該研究和63例手術(shù)切除的LCNEC系列研究所報道的，IHC中同時表達(dá)至少兩種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物與手術(shù)切除和輔助化療后較差的生存率相關(guān)。事實上，非三陽性LCNEC患者（即腫瘤對所有三種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物均無免疫反應(yīng)）的5年生存率與三陽性患者相比，顯著更高。新發(fā)現(xiàn)的LCNEC分子亞型目前缺乏明確的預(yù)后相關(guān)性：與NSCLC樣LCNEC相比，SCLC樣LCNEC與更短RFS（無復(fù)發(fā)生存期）相關(guān)的趨勢并不顯著，在OS方面沒有差異。這些數(shù)據(jù)表明，淋巴侵襲和神經(jīng)內(nèi)分泌IHC標(biāo)志物可能是LCNEC的預(yù)后因素。治療早期患者：約25%的病例在早期診斷出LCNEC（即I-IIIA，根據(jù)第7版AJCC），盡管缺乏有力證據(jù)，對于適合手術(shù)治療的早期LCNEC患者，手術(shù)被認(rèn)為是治療的基石。根據(jù)分期，接受手術(shù)的患者處于I期的5年生存率為27-67%，II期為18-75%，III期為8-45%?；仡櫺院突谌巳旱难芯勘砻?，手術(shù)可顯著改善早期LCNEC患者的生存率，并與更長的OS獨立相關(guān)。關(guān)于手術(shù)類型，對來自SEER數(shù)據(jù)庫中的數(shù)據(jù)進行分析，包括1530名任何分期LCNEC患者，結(jié)果表明，與全肺切除術(shù)或楔形切除術(shù)/節(jié)段切除術(shù)相比，肺葉切除/雙葉切除術(shù)預(yù)后更好。此外，與單純手術(shù)相比，多模式治療（手術(shù)加化療和/或放療）與更好的預(yù)后相關(guān)，尤其是手術(shù)聯(lián)合化療與其他類型的治療相比，顯示出顯著的生存改善。考慮到術(shù)后復(fù)發(fā)率高（一年內(nèi)64%，三年內(nèi)91%），圍手術(shù)期新輔助治療和/或輔助化療可提高生存率，即使是淋巴結(jié)陰性患者。目前還缺乏支持早期LCNEC患者管理的專門指南?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，手術(shù)是目前可切除LCNEC患者的主要治療方法，而放療應(yīng)優(yōu)先用于不適合手術(shù)的患者，特別是在包括化療的多模式方法的情況下。相關(guān)研究見表3。局部晚期患者：約20%的病例診斷為局部晚期LCNEC，即IIIB-C期。目前關(guān)于III期LCNEC患者管理的實踐源自回顧性試驗或?qū)SCLC/SCLC患者進行的研究。許多回顧性研究表明，晚期LCNEC對以順鉑為基礎(chǔ)的化療的ORR與SCLC相當(dāng)。一些研究者還表明放療（RT）在局部晚期患者可發(fā)揮作用。一項針對5797名局部晚期LCNEC患者的大型回顧性研究比較了根治性放化療與單獨化療，結(jié)果顯示，放化療組的mOS為16.1個月，而化療組為11.9個月。另一項研究也報告了類似的結(jié)果，其中接受放化療治療的無法切除LCNEC（包括I期和II期）患者在OS方面比單純接受化療的患者有更好的預(yù)后?？紤]到有限的數(shù)據(jù)和目前缺乏大型前瞻性臨床試驗，四個周期的鉑-依托泊苷放化療可能是不可切除的III期LCNEC患者的有效治療。對于放化療后完全緩解的局限期SCLC患者，預(yù)防性腦照射（PCI）與癥狀性腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險降低和OS改善相關(guān)。在局部晚期NSCLC治療后無進展的患者中也觀察到類似的數(shù)據(jù)，PCI改善了腦轉(zhuǎn)移率和RFS，但沒有改善OS。一項針對72名III-IV期LCNEC患者的意大利回顧性研究表明，PCI（總劑量為25Gy，分10次）與mPFS（20.5vs6.4個月，p=0.09）和mOS（33.4vs8.6個月，p=0.05）延長趨勢相關(guān)，因此可以在這種情況下考慮PCI。晚期患者：大多數(shù)LCNEC患者（40-50%）被診斷為轉(zhuǎn)移性疾病。轉(zhuǎn)移性LCNEC的一線治療仍然存在爭議，因為它是一種整體罕見的疾病，與SCLC和NSCLC具有共同的臨床和分子特征。由于關(guān)于IV期LCNEC的研究規(guī)模較小且為回顧性，缺乏大型前瞻性臨床試驗，大多數(shù)數(shù)據(jù)都是從SCLC和NSCLC實踐中推斷出來的。對于晚期LCNEC患者，許多研究支持使用SCLC的治療藥物，即鉑-依托泊苷，這與NSCLC中常用的藥物（即鉑培美曲塞/吉西他濱/紫杉烷）相反。唯一的前瞻性證據(jù)來自一項II期多中心研究，該研究評估了42例未經(jīng)治療的晚期LCNEC患者中使用順鉑-依托泊苷的療效。mPFS為5.2個月，而mOS為7.7個月，略低于接受相同藥物治療的SCLC患者的mOS。不同化療藥物的療效可能因腫瘤的基因組特征而不同，cfDNA分析是對LCNEC進行分組和推動治療的一種有用且方便的方法。在一項回顧性研究中，63例LCNEC患者根據(jù)cfDNA和腫瘤DNA圖譜分為SCLC樣（RB1和TP53均缺失）和NSCLC樣亞型。與NSCLC樣組相比，SCLC樣組OS較短，對化療的ORR較高。然而，與培美曲塞鉑或吉西他濱/紫杉烷鉑（分別優(yōu)先用于腺癌和鱗狀組織學(xué)的NSCLC樣方案）相比，SCLC樣組患者在鉑類依托泊苷化療（SCLC樣方案）中顯示出更高的ORR和更長的OS。與此相反，與鉑-依托泊苷和鉑-培美曲塞相比，NSCLC樣組患者在鉑-吉西他濱/紫杉烷化療中的OS較短。因此，RB1野生型晚期LCNEC患者在接受NSCLC化療（即鉑-吉西他濱/紫杉烷）時的OS明顯較鉑-依托泊苷化療更長（分別為9.6個月和5.8個月），而RB1突變患者接受不同的化療方案時則沒有差異。與之前報道的數(shù)據(jù)相比，一項回顧性研究評估了49例IV期LCNEC患者，其中70%（N=26）接受鉑-依托泊苷作為一線治療，30%（N=11）接受其他方案。與接受其他方案治療的患者相比，接受鉑-依托泊苷治療的患者OS更差（mOS分別為8.3個月和19.5個月）。然而，考慮到所有可用的證據(jù)，晚期LCNEC患者通常使用4至6個周期的順鉑或卡鉑聯(lián)合依托泊苷，但預(yù)后仍然很差，mOS約為8-12個月。由于晚期LCNEC對一線治療始終會發(fā)生進展，因此研究了其他化療方案對這些患者的療效。不同的化療方案（鉑類聯(lián)合方案或伊立替康、長春瑞濱或多西紫杉醇單藥治療）可能對LCNEC有效。例如，一項對無法切除的LCNEC患者的回顧性研究表明，與SCLC患者相比，兩組患者的ORR相似，LCNEC患者為50%，SCLC患者為53%，mOS分別為10個月和12.3個月。此外，在22例晚期LCNEC患者中，伊立替康和紫杉醇（通常用作SCLC二線治療的藥物）表現(xiàn)出一定程度的活性，ORR為70%，mOS為10.3個月，一年生存率約為40%。同樣，在前面提到的一項研究中，與NSCLC常用的化療方案（培美曲塞、吉非替尼或厄洛替尼，N=34）相比，紫杉烷或伊立替康（N=11）顯示出更大的療效。一項II期研究調(diào)查了伊立替康與順鉑聯(lián)合治療晚期LCNEC患者（N=30）與SCLC患者（N=10）的療效。LCNEC和SCLC患者的ORR分別為40%和80%，mOS分別為12.6個月和17.3個月，表明該方案在LCNEC中的總體活性低于SCLC。依維莫司是mTOR的酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。一項多中心II期試驗在49名未接受化療的IV期LCNEC患者中評估了依維莫司聯(lián)合紫杉醇和卡鉑4個周期、隨后依維莫司維持治療直至進展的療效。結(jié)果顯示，ORR為45%，疾病控制率為74%，mPFS為4.4個月，mOS為9.9個月，耐受性良好。這提示該藥物聯(lián)合可能是轉(zhuǎn)移性LCNEC的一線治療。轉(zhuǎn)移性LCNEC的一線治療仍然存在爭議，因為大多數(shù)可用的研究都是小型和回顧性的，一些研究也顯示了相互矛盾的結(jié)果。然而，鉑-依托泊苷化療似乎比NSCLC常用的其他方案更有效，但需要進行更大規(guī)模的前瞻性研究來確定這種情況下的最佳治療方法以及分子變異（如TP53和RB1狀態(tài)）的預(yù)測價值。相關(guān)研究見表4。未來展望靶向治療：雖然可靶向致癌驅(qū)動突變很少在純LCNEC中檢測到，但可發(fā)生在混合LCNEC腺癌中，尤其是EGFR突變。大約10年前報道了首例使用EGFRTKI治療的EGFR突變LCNEC：一名66歲從不吸煙的女性被診斷為IV期LCNEC，攜帶EGFR19del，并接受了第一代EGFR抑制劑吉非替尼治療，治療兩個月后表現(xiàn)出顯著反應(yīng)，無進展生存期超過六個月。另一例攜帶EGFR19del并用埃克替尼治療的轉(zhuǎn)移性LCNEC病例表現(xiàn)出長達(dá)八個月的持久反應(yīng)。報道了少數(shù)LCNEC攜帶ALK易位的患者，這是年輕非吸煙非小細(xì)胞肺癌患者中常見的另一種致癌驅(qū)動基因變異，患者接受了選擇性TKI治療，結(jié)果存在爭議。PI3K/AKT/mTOR通路的改變在SCLC和LCNEC中常見。日本的一項研究對SCLC和LCNEC樣本進行了基因組分析，報告了LCNEC組中PI3K/AKT/mTOR通路基因變異，包括PI3KCA（3%）、PTEN（4%）、AKT2（4%）、RICTOR（5%）、mTOR（1%），以及EGFR（1%）、ERBB2（4%）和FGFR1（5%）的變異，這些基因的變異頻率與SCLC組相似。除了上述對mTOR抑制劑依維莫司的研究之外，迄今為止，還沒有靶向PI3K/AKT/mTOR通路激活或LCNEC攜帶的其他突變的藥物。在LCNEC中發(fā)現(xiàn)VEGF、HER2和c-KIT的高表達(dá)率，表明靶向這些變異的藥物可能發(fā)揮作用，例如抗血管生成藥物、HER2抑制劑（如曲妥珠單抗）和KIT抑制劑（如伊馬替尼）。由于前瞻性研究很難在這種罕見且有爭議的疾病中進行，因此需要國際上的努力，希望通過現(xiàn)代設(shè)計的試驗，如傘式試驗，來調(diào)查LCNEC患者靶向治療的活性和療效。到目前為止，鑒于LCNEC靶向治療療效的有限數(shù)據(jù)，NGS不被常規(guī)推薦，但在一線治療后進展或非吸煙患者中可能具有一定的臨床效用。免疫治療：最近，免疫治療聯(lián)合鉑-依托泊苷化療已被確定為晚期SCLC的標(biāo)準(zhǔn)一線治療，該確定基于兩項隨機大型前瞻性試驗結(jié)果：與單純化療相比，免疫治療聯(lián)合鉑-依托泊苷化療顯示了顯著的OS獲益。然而，到目前為止，由于LCNEC的罕見性以及缺乏前瞻性證據(jù)，免疫療法在LCNEC中的療效尚未確定。大多數(shù)數(shù)據(jù)來自小型回顧性病例系列和病例報告。一個小病例系列包括10名鉑類一線治療進展的晚期LCNEC患者，患者接受單藥納武利尤單抗或帕博利珠單抗治療，ORR為60%，mPFS約為14個月。最近的一項回顧性研究在37例晚期LCNEC患者中評估了ICIs活性和安全性，這些患者分為兩組：A1組（N=23）接受單一療法或不同ICIs聯(lián)合療法進行免疫治療，A2組（N=14）未接受ICIs治療。A1組患者預(yù)后良好，ORR為33%，mPFS為4.2個月，mOS為11.8個月，與ICI治療NSCLC患者的療效相似。目前，一項前瞻性、開放性、多中心II期試驗正在研究伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗對多個罕見腫瘤的療效和安全性，最近報告了非胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌隊列研究的結(jié)果。值得注意的是，在32名符合條件的患者中，其中19%患有肺部高級神經(jīng)內(nèi)分泌癌，ORR為44%。目前，許多針對晚期和轉(zhuǎn)移性LCNEC免疫治療的臨床試驗正在進行中，詳見表5。對NCDB的661名IV期LCNEC患者進行回顧性分析，評估ICIs對37名患者OS的影響。結(jié)果顯示使用ICIs治療與OS改善相關(guān)，ICIs治療組12個月和18個月生存率分別為34.0%和29.1%，而非ICIs治療組分別為24.1%和15.0%。此外，一項真實世界的回顧性分析在125名晚期LCNEC患者中調(diào)查了ICIs治療結(jié)果，這些患者分為兩組：A組（N=41）在任何治療線接受ICI治療，B組（N=84）未接受ICI治療。研究表明ICI治療可延長OS，接受ICI治療患者的mOS為12.4個月，而未接受ICI治療患者的mOS為6.0個月。值得注意的是，ICI給藥、化療給藥、診斷時的ECOG-PS和肝轉(zhuǎn)移與OS獨立相關(guān)。另一項回顧性研究在51例晚期LCNEC患者中評估了納武利尤單抗的療效，其中17例患者在≥2線中接受納武利尤單抗治療?；颊邚拈_始接受納武利尤單抗治療的mOS為12.1個月，ORR為29.4%，DCR為58.8%，mPFS為3.9個月，中位緩解期為6.5個月。正如最近所觀察到的，對于非神經(jīng)內(nèi)分泌SCLC炎癥表型（SCLC-I），在化療中添加抗PD-L1抑制劑，易感性增加。但迄今為止，尚未觀察到LCNEC分子亞型與ICIs療效之間的相關(guān)性。由于ICIs免疫治療對其他腫瘤類型（如NSCLC、黑色素瘤和腎細(xì)胞癌）的顯著療效，在LCNEC中研究免疫治療，可能對改善預(yù)后至關(guān)重要。、2022年07月04日1386
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強光亮主任醫(yī)師 北醫(yī)三院 胸外科 肺部良性腫瘤，大部分手術(shù)后對肺功能影響很小。因為肺部良性腫瘤，切除的肺組織很少，和肺的惡性腫瘤不同，該疾病強調(diào)切除徹底，可能要做肺段、肺葉的切除。肺的良性腫瘤，盡可能選擇局部切除或者楔形切除，切除的肺組織很少，術(shù)后對肺功能的影響幾乎可以忽略不計。但是有少數(shù)肺的良性腫瘤，如果長的特別大又特別深，可能切的肺的范圍比別人要多，肺功能會降低更多。但是肺有代償?shù)淖饔?，切除一部分肺組織以后，剩下的肺組織會膨脹變大，基本上都能彌補切除的肺功能。術(shù)后鼓勵做深呼吸、咳嗽，或者肺功能的鍛煉，能夠使手術(shù)后切除的肺功能，盡可能的從其它正常的肺彌補。2022年05月22日1118
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王朝霞主任醫(yī)師 南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院 腫瘤科 如果醫(yī)生告訴您有肺部腫塊，您可能會擔(dān)心。然而，肺部腫塊有多種可能的原因，包括健康問題，例如可治療的感染或肺癌。您可能需要進一步檢查以確定肺部腫塊的確切性質(zhì)，并且進行適當(dāng)?shù)闹委煛? 定義 肺腫塊定義為肺中大于 3 厘米 (cm)的異常點或區(qū)域 。直徑小于 3 厘米的斑塊被認(rèn)為是肺結(jié)節(jié)。 原因 肺腫塊的最常見原因不同于肺結(jié)節(jié)。肺結(jié)節(jié)惡性（癌性）的可能性低于腫塊。 1.惡性原因 在肺部發(fā)現(xiàn)的腫塊中，大約 4-5% 是肺癌。診斷測試將確定肺癌的類型。 近年來，肺癌的治療和生存率都取得了進展。在某些情況下，晚期肺癌（肺癌 4 期）幾乎可以作為一種慢性疾病進行治療。免疫治療藥物（第一個于 2015 年獲得批準(zhǔn)，現(xiàn)在有四種可用）有時可以為疾病最晚期階段的人帶來持久的生存。 肺癌目前是男性和女性癌癥死亡的主要原因。老年男性的發(fā)病率一直在下降，但在不吸煙的年輕女性中發(fā)病率一直在上升。 即使從不吸煙的人也可能患肺癌，事實上，大多數(shù) （約 80%）患肺癌的人不吸煙，他們要么以前吸煙，要么從未吸煙。至少 20% 的肺癌女性從未吸過一根煙。 來自肺部以外的惡行腫瘤也可能表現(xiàn)為肺部腫塊，這些包括淋巴瘤和肉瘤。 癌癥從身體其他部位轉(zhuǎn)移（擴散）到肺部是肺部腫塊的另一個原因。擴散到肺部的最常見癌癥是乳腺癌、結(jié)腸癌和膀胱癌。 2.良性原因 有時肺腫塊有非癌性原因，這些良性腫瘤不會轉(zhuǎn)移，但有些會導(dǎo)致嚴(yán)重的健康并發(fā)癥，可能需要定期進行監(jiān)測和或治療。 肺部腫塊的良性原因包括： 良性（非癌性）肺腫瘤：例如錯構(gòu)瘤，這是最常見的良性肺腫瘤類型 肺膿腫：已被“隔離”并被身體控制的感染 AV 畸形：通常從出生時就存在的動脈和靜脈之間的異常連接 類脂性肺炎 真菌感染：如球孢子菌病和芽生菌病 寄生蟲感染：如棘球絳蟲（包蟲包囊） 肺動脈瘤：從心臟到肺部的動脈外翻在影像學(xué)檢查中可能表現(xiàn)為腫塊 淀粉樣變性：異常蛋白質(zhì)的堆積形成團塊 診斷 1.問診 你抽過煙嗎？ 你最近旅行了嗎？ 您還有哪些其他疾?。?您是否有任何醫(yī)療問題的家族史，包括肺癌和其他肺部疾病？ 您是否曾在家中暴露于氡濃度升高的環(huán)境中？（氡是肺癌的第二大誘因。） 您是否有任何癥狀，例如持續(xù)咳嗽、咳血、氣短、肺痛、肩痛或背痛，或者您有不明原因的體重減輕？ 根據(jù)您的病史和體檢結(jié)果，進一步的檢查可能包括CT檢查和/或活檢。 2.CT檢查 如果您在體檢中發(fā)現(xiàn)您的胸部 X 光檢查中發(fā)現(xiàn)肺部腫塊，他們可能會建議您進行計算機斷層掃描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 掃描以更仔細(xì)地觀察腫塊。這些檢查可以幫助確定腫塊的大小和位置。 正電子發(fā)射斷層攝影（PET）掃描是成像研究，用來檢測細(xì)胞的代謝活性。例如，在 PET 掃描中沒有亮起的可疑區(qū)域可能是舊疤痕組織，而亮起的區(qū)域（顯示新陳代謝增加的跡象）更有可能是惡性腫瘤。 如果一個人過去曾接受過乳腺癌、霍奇金病或肺癌的放射治療，這些檢查會特別有用——因為放射治療可能會導(dǎo)致在 X 射線上看起來像腫瘤的疤痕組織。 3.支氣管鏡檢查 如果腫塊位于靠近大氣道的肺部中央?yún)^(qū)域，則可能建議進行支氣管鏡檢查。在支氣管鏡檢查期間，醫(yī)生將一根軟管穿過您的嘴并向下進入您的支氣管。該檢查可以尋找大氣道內(nèi)和附近的異常情況，如果需要，可以進行活組織檢查。也可以在支氣管鏡檢查期間進行支氣管內(nèi)超聲（通過支氣管進行超聲），以更好地觀察肺部深處和相對靠近氣道的異常。 4.穿刺活檢 如果您的肺部腫塊位于肺部的邊緣區(qū)域，醫(yī)生可能會建議使用穿過胸壁并進入腫塊的針頭進行細(xì)針活檢以獲取組織樣本。 5.肺外科 有時可能很難通過針刺活檢或支氣管鏡檢查獲取肺腫塊中的細(xì)胞樣本。如果是這種情況，可能會建議進行胸外科手術(shù)以獲取組織樣本。通過小切口和使用帶攝像頭的器械（視頻輔助胸腔鏡手術(shù)）或通過傳統(tǒng)切口進入肺部（胸廓切開術(shù)）來完成。 6.肺癌的可能性 如果您有肺部腫塊，最可能的診斷是肺癌，但有許多非癌性原因： 如果肺部腫塊在成像報告中被描述為“毛玻璃”，則它更有可能癌變 鈣化”的發(fā)現(xiàn)多見于良性腫瘤 如果腫瘤被描述為“空洞”，則它更有可能是良性的 吸煙史或從事與致癌物質(zhì)接觸的職業(yè)會增加腫瘤成為癌癥的幾率 治療 肺部腫塊的治療取決于病因。如果它是原發(fā)肺癌或從身體其他部位轉(zhuǎn)移到肺部的癌癥，治療方案可能包括手術(shù)、化學(xué)療法或放射療法。其他不太常見的原因，例如感染，可進行必要的抗感染治療。 如果您有肺部腫瘤的相關(guān)問題或者困惑，請咨詢王朝霞醫(yī)生。2021年12月08日2526
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張冬副主任醫(yī)師 北京積水潭醫(yī)院 胸外科 簡介 錯構(gòu)瘤是德國病理學(xué)家 Eugen Albrecht 在 1904 年首次描述的一種病變，通常是良性腫瘤，可能發(fā)生在肺、皮膚、心臟、乳房和身體其他部位。Hamartoma 一詞源自“Hamartia”，希臘語中的“錯誤”或“有缺陷”的意思。錯構(gòu)瘤的細(xì)胞構(gòu)成是起源器官中常見的組織成分的異?；旌衔?，但器官結(jié)構(gòu)通常不保留在病變內(nèi)。 因此，肺錯構(gòu)瘤可被視為常見肺組織的良性畸形，包括軟骨、上皮、脂肪或肌肉。它們是成人中最常見的良性肺腫瘤，但是它們在兒童比較罕見。這些病變通常位于外周實質(zhì)，但在極少數(shù)情況下位于中央?yún)^(qū)。病變往往以與周圍組織相同的速度生長。因此腫瘤對鄰近結(jié)構(gòu)的占位效應(yīng)較小。 病因 從歷史上看，沒有發(fā)現(xiàn)肺錯構(gòu)瘤的特定危險因素。有研究描述了錯構(gòu)瘤惡變?nèi)饬龅牟∽兣c特定基因組改變之間的關(guān)系，但目前沒有專門設(shè)計用于早期診斷肺錯構(gòu)瘤的篩查指南。 流行病學(xué) 在成年人群中，肺錯構(gòu)瘤的發(fā)生率為 0.025% 至 0.032%。好發(fā)于50-60歲男性，男女比例約為4:1。盡管發(fā)病率不高，但仍是最常見的肺良性腫瘤，估計占良性肺結(jié)節(jié)的 77% 和孤立性肺病變的 8%。大多數(shù)錯構(gòu)瘤發(fā)生在外周實質(zhì)中，大約10%的病變存在于支氣管內(nèi)。在兒科人群中，肺錯構(gòu)瘤非常罕見。 組織病理學(xué) 分為軟骨發(fā)育異常為主的軟骨型錯構(gòu)瘤和平滑肌發(fā)育異常為主纖維型錯構(gòu)瘤，這些腫瘤的組織學(xué)構(gòu)成是成熟間葉組織（如脂肪組織、軟骨、骨骼或平滑肌束）和纖維粘液樣組織的混合物，每種成分的比例各不相同。它們是非侵襲性的、生長緩慢的結(jié)節(jié)性病變，有時在內(nèi)部顯示裂隙樣含氣腔，內(nèi)襯呼吸上皮。根據(jù)發(fā)病部位不同分為周圍型錯構(gòu)瘤和中央型錯構(gòu)瘤。 病史和體格檢查 在成人中，大多數(shù)錯構(gòu)瘤不會產(chǎn)生任何癥狀，通常是偶然發(fā)現(xiàn)。根據(jù)病變的位置和大小，患者仍可能出現(xiàn)一系列不適，包括持續(xù)咳嗽或喘息、呼吸困難、咯血、干咳、肺炎、肺不張甚至氣胸。出現(xiàn)癥狀的錯構(gòu)瘤可能需要手術(shù)切除。 影像表現(xiàn)及診斷 錯構(gòu)瘤通常是影像學(xué)上的偶然發(fā)現(xiàn)，可以模仿肺部惡性腫瘤。在胸部 X 射線檢查或 CT 掃描上，腫塊呈圓形或卵圓形且孤立存在，邊緣清晰，偶見分葉但無毛刺，密度不均但無空洞，通常直徑小于4厘米。病灶內(nèi)鈣化和脂肪常見，約30%存在鈣化，約35%存在脂肪，鈣化和脂肪可共存也可以單獨存在。“爆米花”或“逗號形”鈣化是錯構(gòu)瘤的特征性表現(xiàn)，偶見胸膜凹陷征，氣管及支氣管內(nèi)錯構(gòu)瘤，多為管腔內(nèi)膨脹性生長的良性過程，多不侵及支氣管壁，增強掃描輕度強化（CT值升高多小于20HU）或無強化。MRI成像及PET-CT掃描也是有效的檢查手段。當(dāng)瘤體內(nèi)沒有脂肪成分及特征性鈣化情況下，必須進行活檢以排除潛在的惡性腫瘤。 圖1 胸部CT掃描見左肺下葉類圓形結(jié)節(jié)，縱隔窗可見不規(guī)則鈣化，呈爆米花樣（白箭頭），及類圓形脂肪密度灶（紅箭頭） 圖2 胸部CT掃描發(fā)現(xiàn)左上葉前段孤立結(jié)節(jié)，密度不均，局部見脂肪密度，增強CT掃描結(jié)節(jié)未見強化。 圖3 左肺門旁支氣管外單發(fā)大結(jié)節(jié)，內(nèi)見爆米花樣鈣化，支氣管輕度受壓，增強掃描局部見輕度強化CT值上升11HU。 圖4 一名54歲男性因咯血就診，胸部CT掃描見左肺下葉肺門旁直徑約2.5cm大結(jié)節(jié)（A-C），與左肺動脈及左肺下動脈相鄰，遠(yuǎn)端片狀密度增高影（E.F）提示出血，穿刺病理證實為錯構(gòu)瘤，后因介入止血失敗手術(shù)切除。 圖5.1 一名56歲女性，既往吸煙15年，戒煙20年，因咳嗦氣促行胸部CT掃描，發(fā)現(xiàn)縱隔右側(cè)單發(fā)大結(jié)節(jié)，密度不均，CT值+10到-10HU。經(jīng)胸腔鏡切除縱隔腫物，病理（圖5.2）提示為錯構(gòu)瘤。 圖5.2 (A)軟骨、脂肪、平滑肌和上皮組織(HE，x100)；(B)軟骨樣、纖維黏液樣、脂肪和平滑肌組織(HE,x100);(C)平滑肌和脂肪組織(Desmin,x100);(D)軟骨樣，脂肪，纖維黏液樣，平滑肌和上皮組織(HE,x100)。 圖6 一名65歲男性，頸部CT增強掃描顯示氣管內(nèi)軟組織腫塊伴鈣化，直徑約2cm(箭頭)位于氣管近端。腫塊基底較寬，緊挨著氣管軟骨的前部和左側(cè)(箭頭)，閉塞超過三分之二的管腔。病理切片見錯構(gòu)瘤的軟骨部分突出到氣管腔內(nèi)，錯構(gòu)瘤位于氣管粘膜，并被完整的呼吸道上皮覆蓋。 圖7 一名26歲男性患者，運動后呼吸困難就診。胸部CT掃描發(fā)現(xiàn)左主支氣管腫塊，術(shù)后證實為支氣管錯構(gòu)瘤。 圖8 一名70歲男性，行胸部CT掃描發(fā)現(xiàn)雙肺上葉結(jié)節(jié)，左上葉結(jié)節(jié)位于支氣管內(nèi)。右上葉切除后病理證實右上葉結(jié)節(jié)為肺癌，左上葉支氣管內(nèi)結(jié)節(jié)行支氣管鏡活檢，病理為錯構(gòu)瘤。 治療 手術(shù)仍然是唯一可用的確定性治療手段。在手術(shù)中，盡可能多的保存肺組織是首要目標(biāo)。因此，摘除術(shù)和楔形切除術(shù)是最常見的手術(shù)選擇，特別深的病灶、無法進行楔形切除術(shù)的多發(fā)、大病灶或嚴(yán)重粘附于肺門的病灶，采用根治性肺葉切除術(shù)或全肺切除術(shù)。為避免忽視潛在的惡性，一般建議獲取術(shù)中冰凍切片。 鑒別診斷 遇到可能的錯構(gòu)瘤病變時，最重要的考慮應(yīng)該是將病變與潛在惡性腫瘤區(qū)分開來，并排除潛在惡性腫瘤的可能性。排除惡性腫瘤后，在考慮孤立性肺結(jié)節(jié)的性質(zhì)時應(yīng)考慮其他良性肺部腫瘤，包括感染性肉芽腫、脂肪瘤、類脂性肺炎或肺乳頭狀瘤。此外，雖然 90% 是單獨發(fā)生的，但肺錯構(gòu)瘤也可能與遺傳綜合征相關(guān)。多發(fā)性肺軟骨型錯構(gòu)瘤被認(rèn)為是 Cowden 綜合征的表現(xiàn)。Cowden 病患者通常表現(xiàn)出多發(fā)錯構(gòu)瘤，表現(xiàn)為皮膚黏膜病變、內(nèi)臟多發(fā)良性腫瘤和多種惡性腫瘤（包括乳腺癌和消化道惡性腫瘤）的風(fēng)險增加。 預(yù)后 肺錯構(gòu)瘤患者的預(yù)后通常非常好。病變生長緩慢，如果癥狀存在且持續(xù)存在，手術(shù)可以達(dá)到治愈。惡變很少發(fā)生，如果患者遵守定期觀察計劃，很可能在早期得到診斷。 并發(fā)癥 除了氣道阻塞，以及隨后的肺不張或阻塞性肺炎，肺錯構(gòu)瘤在極少數(shù)情況下被認(rèn)為具有肉瘤轉(zhuǎn)化的潛力。惡性改變的常見跡象是病變的快速增長和全身癥狀，如體重減輕、虛弱或疲勞。在組織學(xué)上，這種惡變可能并不明顯，但可能存在肉眼可見的跡象，例如侵犯鄰近組織或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。已觀察到編碼高遷移率 A 組 (HMGA) 的 12q14 和 6q21 基因組異常的存在與肺錯構(gòu)瘤的發(fā)生之間可能存在關(guān)系。此外，據(jù)報道肺錯構(gòu)瘤患者的肺癌發(fā)病率是健康受試者的 6 倍，這使得遺傳易感性發(fā)生惡變或隨后發(fā)展為惡性腫瘤的可能性增大。2021年12月04日2076
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