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閆金松主任醫(yī)師 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 血液科 自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）作為高危彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）的一線治療，具有以下主要好處：增加完全緩解率和生存期：ASCT能夠顯著提高高危DLBCL患者的完全緩解率（CR），即在治療結(jié)束后腫瘤消失的程度。完全緩解通常與更長的無病生存期（PFS）和總生存期（OS）相關(guān)聯(lián)，提高了患者長期生存的機(jī)會。提高長期疾病控制率：通過ASCT，可以在化療后清除殘留的腫瘤細(xì)胞，有效減少復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，延長疾病控制的時(shí)間。化療的增強(qiáng)效果：高劑量化療聯(lián)合ASCT可以更徹底地殺滅惡性淋巴瘤細(xì)胞，包括對化療敏感和耐藥的細(xì)胞群的清除，提高了治療的有效性。治療靈活性和個(gè)體化：ASCT后可以根據(jù)患者的病情和治療反應(yīng)，調(diào)整后續(xù)的維持治療或進(jìn)一步的治療方案，提高了治療的個(gè)體化和靈活性。降低疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)：ASCT能夠在化療結(jié)束后清除殘留的腫瘤細(xì)胞，有效降低DLBCL復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，特別是對于高危或復(fù)發(fā)難治的患者。改善生活質(zhì)量：ASCT能夠幫助患者獲得更長的緩解期和生存期，改善生活質(zhì)量，減少疾病對患者日常生活和心理健康的影響。治療過程：初始治療階段：化療和/或靶向治療用于減少腫瘤負(fù)擔(dān)，準(zhǔn)備ASCT。干細(xì)胞收集：使用動員劑（如G-CSF）增加干細(xì)胞的數(shù)量，并通過血液透析法收集自體造血干細(xì)胞。高劑量化療和移植：高劑量化療旨在消滅腫瘤細(xì)胞，然后將之前收集的干細(xì)胞重新移植到患者體內(nèi)。恢復(fù)和支持治療：在移植后，進(jìn)行支持性治療，包括抗感染治療、輸注支持和骨髓功能恢復(fù)的支持。結(jié)論：對于高危彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者，ASCT作為一線治療能夠顯著提高完全緩解率和生存期，減少復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，并通過增強(qiáng)化療效果和提高治療的個(gè)體化來改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。2024年07月02日
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閆金松主任醫(yī)師 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 血液科 難治復(fù)發(fā)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（Refractory/RelapsedDiffuseLargeB-CellLymphoma,R/RDLBCL）指的是對初始治療沒有反應(yīng)（難治）或在完成初始治療后復(fù)發(fā)的DLBCL。這類患者的治療較為復(fù)雜，需要個(gè)體化的治療方案。以下是關(guān)于R/RDLBCL的詳細(xì)信息：?定義難治性DLBCL：對一線治療（如R-CHOP方案）無反應(yīng)或在治療期間進(jìn)展。復(fù)發(fā)性DLBCL：在完成一線治療后達(dá)到完全緩解但隨后復(fù)發(fā)的DLBCL。診斷和評估在治療R/RDLBCL前，進(jìn)行全面評估和診斷是必要的，包括：?影像學(xué)檢查：如PET-CT或CT掃描，以評估病變范圍和部位。組織病理學(xué)檢查：通過活檢確認(rèn)復(fù)發(fā)或難治性病變的病理類型，并排除其他類型的淋巴瘤或轉(zhuǎn)化。分子和遺傳學(xué)檢測：如基因突變分析（MYC、BCL2、BCL6基因），以指導(dǎo)靶向治療選擇。治療策略治療R/RDLBCL的選擇取決于多種因素，包括患者的年齡、體能狀態(tài)、疾病的分子特征和之前的治療反應(yīng)。常用的治療方法包括：?二線化療：?常用的二線化療方案包括R-DHAP（利妥昔單抗、地塞米松、高劑量阿糖胞苷和順鉑）、R-ICE（利妥昔單抗、異環(huán)磷酰胺、卡鉑和依托泊苷）等。二線化療的目的是在準(zhǔn)備干細(xì)胞移植前達(dá)到更好的緩解。自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）：?對于對二線化療有反應(yīng)的患者，自體造血干細(xì)胞移植是一個(gè)常用的選擇。ASCT通常在高劑量化療（如BEAM方案）后進(jìn)行，以清除殘余腫瘤細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞療法：?CAR-T細(xì)胞療法（如axicabtageneciloleucel和tisagenlecleucel）是一種新興的治療選擇，已在R/RDLBCL中顯示出顯著療效。CAR-T細(xì)胞療法通過收集患者的T細(xì)胞并在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行基因改造，使其能夠識別和攻擊腫瘤細(xì)胞，然后回輸給患者。靶向治療：?布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑：如ibrutinib，對某些DLBCL亞型（尤其是非生發(fā)中心型）有效。BCL-2抑制劑：如venetoclax，可以在某些DLBCL亞型中使用，特別是有BCL2基因重排的患者。免疫治療：?檢查點(diǎn)抑制劑：如nivolumab和pembrolizumab，目前在R/RDLBCL中的應(yīng)用正在研究中，顯示出一定的療效。放射治療：?對于局限性復(fù)發(fā)或難治性病變，可以考慮局部放療。臨床試驗(yàn)由于R/RDLBCL的治療難度較大，許多患者可能受益于參加臨床試驗(yàn)，這些試驗(yàn)提供了新藥物和新療法的機(jī)會，如新型CAR-T細(xì)胞療法、雙特異性抗體和其他靶向治療。?預(yù)后R/RDLBCL的預(yù)后取決于多個(gè)因素，包括復(fù)發(fā)的時(shí)間、腫瘤的生物學(xué)特性和患者的整體健康狀況。盡管治療挑戰(zhàn)較大，但近年來隨著新療法的發(fā)展，特別是CAR-T細(xì)胞療法的應(yīng)用，部分患者的預(yù)后已顯著改善。?總結(jié)難治復(fù)發(fā)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是一種復(fù)雜的病情，需要個(gè)體化和綜合的治療策略。二線化療、自體造血干細(xì)胞移植、CAR-T細(xì)胞療法和靶向治療是主要的治療選擇。盡早進(jìn)行全面的評估和選擇合適的治療方案對于改善患者預(yù)后至關(guān)重要。2024年06月16日449
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趙強(qiáng)主任醫(yī)師 保定市第一中心醫(yī)院 神經(jīng)外科腦血管病、脊柱脊髓科 原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primarycentral?nervoussystemlymphoma，PCNSL）是在腦、脊髓、眼或腦膜發(fā)生的一種侵襲型的非何杰金淋巴瘤，一般不累及全身。PCNSL是以血管為中心的、含有密集的、單克隆增殖的淋巴細(xì)胞組成的腫瘤，98%是彌漫大B細(xì)胞型，并且免疫表型來源于B細(xì)胞。PCNSL占原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤的3%。目前我國PCNSL治療仍存在手術(shù)切除、環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松（CHOP）方案化療、鞘內(nèi)甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）治療和全腦放療等多種方法，但是沒有統(tǒng)一規(guī)范，多數(shù)PCNSL患者的生存期遠(yuǎn)低于國際上的44-60個(gè)月。本文對2012年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN）PCNSL診療指南進(jìn)行解讀，為我國廣大神經(jīng)外科醫(yī)師規(guī)范治療PCNSL提供參考。一、治療現(xiàn)狀1、激素治療：激素可以迅速緩解PCNSL癥狀和體征，改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。然而，由于激素有溶解細(xì)胞作用，不僅使PCNSL腫瘤細(xì)胞形態(tài)學(xué)發(fā)生改變，而且可使CT和MRI增強(qiáng)掃描中腫瘤體積明顯減小。由于激素應(yīng)用后腫瘤占位效應(yīng)減輕，對懷疑PCNSL的患者，推薦除了診斷性應(yīng)用外，在獲得病理學(xué)確診前應(yīng)停用激素治療。2、立體定向活檢：與侵襲性星形細(xì)胞瘤和其他膠質(zhì)瘤不同，PCNSL的手術(shù)目的更加保守，以最小的損傷獲取診斷性組織而不進(jìn)行常規(guī)的大范圍切除。目前，大多數(shù)專家推薦立體定向活檢作為外科首選。相關(guān)研究表明完全切除腫瘤或廣泛次全切除腫瘤與僅進(jìn)行立體定向活檢相比，患者并沒有明顯的生存獲益；但腫瘤切除術(shù)后有相當(dāng)大的神經(jīng)功能缺失的風(fēng)險(xiǎn)。3、全身治療：甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）是治療PCNSL最有效的藥物。通常聯(lián)合其他藥物治療，如長春新堿、甲基芐肼、阿糖孢苷、利妥昔單抗，但是，如果患者對藥物耐受性較差，MTX也可作為單一藥物化療方案。靜脈給予大劑量MTX（≥3.5/m2）是確保藥物成功通過血腦屏障的必要措施。有研究表明初始治療階段靜脈給藥聯(lián)合預(yù)防性鞘內(nèi)注射MTX并不能使患者獲益，不推薦使用。但腦脊液中細(xì)胞學(xué)檢查陽性或脊髓MRI檢查發(fā)現(xiàn)PCNSL時(shí)，鞘內(nèi)注射是有效的治療方法。4、放射治療：全腦放療（wholebrainradio-therapy，WBRT）已成為多病灶性（彌漫性）PCNSL的標(biāo)準(zhǔn)化治療。目前，局部高劑量放療已成為研究主要方向，并推薦的全腦放療總劑量是24-36Gy，分割成每次劑量是1.8-2.0Gy，不需要加強(qiáng)放療。顯示局部高劑量放療和放射治療仍然是一種方法。雖然單獨(dú)WBRT對控制初期PCNSL有效，但是快速頻繁復(fù)發(fā)致使患者總體生存期變短，僅12-17個(gè)月。早期研究表明這種腫瘤對放療敏感，利用3000-5000cGy的劑量，可以完全或部分緩解。恰恰是這種令人不解的結(jié)果對后續(xù)非單純化療的產(chǎn)生起了促進(jìn)作用，即MTX化療+預(yù)照射，此法的完全緩解率增高至94%，總體生存期為33-60個(gè)月。然而，3級或4級的血液毒性（達(dá)78%）和放療后的神經(jīng)毒性（32%）有時(shí)會引起生命危險(xiǎn)，是初始治療需要考慮的。60歲以上的患者接受WBRT可引起嚴(yán)重甚至致死性神經(jīng)毒性作用，因此，初始治療不選擇WBRT，并且對于不能承受多種治療的患者通常被延緩使用，但是對于化療失敗的患者，WBRT可達(dá)75%的有效率。?二、NCCN指南推薦1、初步評價(jià)PCNSL患者可表現(xiàn)出各種癥狀和體征，包括顱內(nèi)壓增高、局限性神經(jīng)功能缺失、腦病和精神改變等。建議做胸部X線片的同時(shí)做胸腹部和骨盆CT檢查。可以考慮做全身正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（positronemissiontomography，PET）掃描，并可替代CT、骨髓檢查和睪丸超聲檢查，但是PCNSL患者使用PET的數(shù)據(jù)目前比較缺乏。如果通過MRI掃描高度懷疑PCNSL，除非醫(yī)學(xué)上確診，一般不主張經(jīng)驗(yàn)性使用激素治療。神經(jīng)影像學(xué)評估對于PCNSL的診斷和療效評價(jià)非常重要。MRI的T1加權(quán)像和T2加權(quán)像通常呈等信號或低信號，通常有增強(qiáng)。此外，彌散加權(quán)成像可見局限彌散。大多數(shù)患者CT掃描可見等密度或高密度影，多有增強(qiáng)。其典型特點(diǎn)包括腦室旁彌散分布，環(huán)形增強(qiáng)，輕度水腫都應(yīng)與轉(zhuǎn)移癌或膠質(zhì)瘤鑒別。如果增強(qiáng)MRI顯示PCNSL，由于激素可以影響PCNSL的組織特征，建議臨床醫(yī)師在確診前停止使用激素。在安全和無顱內(nèi)壓增高發(fā)生腦疝風(fēng)險(xiǎn)的情況下，可考慮行腰椎穿刺術(shù)檢查腦脊液。盡管這些患者的腦脊液中通常淋巴細(xì)胞增多，但是細(xì)胞學(xué)檢查很難發(fā)現(xiàn)惡性淋巴細(xì)胞。然而，利用單克隆的分子標(biāo)記，如免疫球蛋白基因重組，診斷結(jié)果的陽性率將增加。如果腦脊液結(jié)果為陰性，患者應(yīng)進(jìn)行眼科檢查，包括用裂隙燈檢查，排除明顯的惡性葡萄膜炎。除了腦脊液和葡萄膜的檢查，顱內(nèi)的病灶通常需要腦活檢來確診。利用免疫組化檢測免疫球蛋白γ或κ鏈，同時(shí)或單獨(dú)檢查分子標(biāo)記物，對鑒別炎性病灶和惡性淋巴瘤很有價(jià)值。即使有這些標(biāo)記，活檢有時(shí)也會發(fā)生假陰性，特別是先前用激素治療過的患者。因此，如果活檢不能確診，建議逐漸減量停用激素后，進(jìn)行臨床和影像隨訪。如果淋巴瘤復(fù)發(fā)，應(yīng)該在使用激素前重新活檢。此外，如果已經(jīng)活檢仍不能確診淋巴瘤，并且患者無激素治療史，應(yīng)考慮其他診斷（如炎癥反應(yīng)）或再次活檢。2、分步檢查一旦PCNSL的診斷確立，患者應(yīng)該進(jìn)行完整的分步檢查。檢查包括完整的中樞神經(jīng)系統(tǒng)評價(jià)（如果以前未做過這些檢查），裂隙燈眼部檢查，如果可能，特別是當(dāng)腦脊液檢查陽性和/或有脊髓癥狀時(shí)，腰椎穿刺術(shù)和脊髓MRI掃描。因?yàn)榘滩∠嚓P(guān)性PCNSL與免疫功能良好患者的預(yù)后和治療完全不同，應(yīng)進(jìn)行血液檢查，艾滋病陽性患者應(yīng)抗病毒治療。通常認(rèn)為胸部X線，胸腹部和骨盆CT，體格檢查，完整的血液檢查（包括血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板檢查、肝功檢查等）可以排除其他系統(tǒng)的累及。經(jīng)活檢證實(shí)PCNSL并伴有神經(jīng)癥狀的患者再進(jìn)行一些特異性的檢查，如CT掃描、鎵掃描或骨髓活檢發(fā)現(xiàn)隱蔽的系統(tǒng)性淋巴瘤的情況非常罕見。因此，除非有臨床表現(xiàn)才需做這些特異性檢查。以下影像檢查可以考慮，如老年男性患者做睪丸超聲檢查或做PET全身掃描。盡管全身PET檢查可以替代CT、骨髓檢查和睪丸超聲，可考慮PET掃描，盡管是否作為常規(guī)治療仍存在爭議。3、初始治療一旦PCNSL診斷明確，應(yīng)盡早開始治療。由于激素可以迅速緩解癥狀，許多治療方法同時(shí)并用激素治療。最初治療方案的選擇依賴于患者的健康狀況和年齡。比較健康的患者（KPS評分≥40或肌酐清除率≥50ml/min），通常推薦大劑量MTX為基礎(chǔ)的化療方案。系統(tǒng)性化療后是否需要WBRT，取決于疾病對化療的反應(yīng)性（是否完全緩解）和醫(yī)師的臨床診斷。WBRT可以增加神經(jīng)毒性，特別是60歲以上的老年患者，在最初的治療中可以暫不選擇放療。因?yàn)橄到y(tǒng)性化療藥物難以透過葡萄膜，如果患者有惡性葡萄膜炎，眼球的放療是標(biāo)準(zhǔn)的治療手段。然而，有文獻(xiàn)報(bào)道大劑量MTX可以治療患者的眼淋巴瘤。因此，無癥狀的眼球侵犯的PCNSL患者，合理的治療方案是如果大劑量MTX有效，延遲進(jìn)行眼球放療。眼球內(nèi)注射化療也是一種治療手段。如果患者腦脊液中發(fā)現(xiàn)惡性淋巴細(xì)胞增多，可以直接鞘內(nèi)注射給藥。對于KPS評分低（<40）或者嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率≤50ml/min），不能耐受多方案化療的患者，如果激素治療后有效緩解癥狀，可以接受積極治療；如果激素治療后，一般狀況仍然很差，建議先接受WBRT快速緩解病情，減輕神經(jīng)癥狀，提高患者生存質(zhì)量。眼球受累的患者需進(jìn)行眼部放療，化療也可作為一種選擇；如果患者不耐受MTX，可選擇不含MTX的化療方案。如果腦脊液檢查或脊髓MRI結(jié)果陽性，可考慮作鞘內(nèi)化療加局部脊髓放療。許多臨床研究都采用放療前化療，結(jié)果表明老年患者或KPS評分很低的患者化療療效不佳。疾病進(jìn)展期治療先采用WBRT治療并最終復(fù)發(fā)的患者，可以考慮做化療（系統(tǒng)或者鞘內(nèi)），再次放療，或支持治療。也可以考慮做大劑量化療后干細(xì)胞移植。先采用大劑量MTX化療而未接受WBRT的患者，復(fù)發(fā)后選擇繼續(xù)化療還是放療取決于最初化療的反應(yīng)。如果患者對最初治療方案有相對長時(shí)間的緩解（>1年），用同樣的或者另外一種以MTX為基礎(chǔ)的治療方案都是合理的。但是，如果系統(tǒng)化療后無反應(yīng)或者短期內(nèi)復(fù)發(fā)患者，推薦進(jìn)行WBRT或病灶部位的放療，可以聯(lián)合或不聯(lián)合化療?；熆勺鳛椴贿m合WBRT患者的備選方案。對于上述患者，支持治療都是一種選擇，或者大劑量化療后干細(xì)胞移植。2012年，我國已經(jīng)出版了《中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見腫瘤診療綱要》（第2版）和《神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤規(guī)范化\標(biāo)準(zhǔn)化診療叢書-PCNSL分冊》[11]，對PCNSL治療規(guī)范化有重要指導(dǎo)意義。但是，國內(nèi)各醫(yī)院對PCNSL治療方案不統(tǒng)一，如手術(shù)全切腫瘤后放療、γ刀、系統(tǒng)非霍奇金淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)CHOP化療方案、利妥昔單抗等，能夠規(guī)范化大劑量甲氨蝶呤化療的報(bào)道比較少。腫瘤全切后1個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)的病例并不少見，僅接受全腦放療的患者中位生存期約12個(gè)月，而規(guī)范MTX化療的中位生存期可達(dá)33-60個(gè)月。參考國內(nèi)外的PCNSL診療指南，對患者進(jìn)行規(guī)范化診治，有助于延長患者的生存期。保定市第一中心醫(yī)院神經(jīng)外科是保定市醫(yī)學(xué)重點(diǎn)專科，保定市第一中心醫(yī)院神經(jīng)外科團(tuán)隊(duì)由醫(yī)學(xué)博士、碩士、主任醫(yī)師等構(gòu)成，保定市第一中心醫(yī)院神經(jīng)外科專業(yè)治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病經(jīng)驗(yàn)極其豐富。我們愿意為您的健康保駕護(hù)航！本文部分引自：中國臨床神經(jīng)外科雜志2013年8月第18卷第8期；本文作者：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科（崔向麗），神經(jīng)外科（張國濱、張哲、任曉輝、許菲璠、林松）。2022年08月01日595
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曾輝主任醫(yī)師 武漢市第六醫(yī)院 腫瘤科 年齡≥80歲病人減低劑量CHOP方案阿霉素25mg/m2，D1環(huán)磷酰胺400mg/m2，D1，長春新堿1mgTD(totaldose），D1，潑尼松40mg/m2D1至D5）聯(lián)合，形成了R-mini-CHOP方案，能兼顧療效和和安全性SENIOR是多中心III期開放式隨機(jī)研究，患者年齡≥80歲，初治CD20+DLBCL，年齡校正IPI0至3，AnnArbor分期II至IV。符合條件的患者1：1隨機(jī)分入標(biāo)準(zhǔn)R-miniCHOP或R2-miniCHOP組，每周期21天，共6個(gè)周期。按CD10表達(dá)和年齡（≤85歲或＞85歲）分層。SENIOR研究是≥80歲初診DLBCL患者的首個(gè)前瞻性III期研究，不論CD10狀態(tài)如何，在R-minichop中增加來那度胺并不能顯著改善OS，還會導(dǎo)致更多的不良事件R2-mini-CHOP2021年12月28日6111
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甄子俊主任醫(yī)師 中山大學(xué)腫瘤防治中心 兒童腫瘤科 惡性淋巴瘤是原發(fā)于淋巴結(jié)和其他器官淋巴組織的惡性腫瘤，占兒童惡性腫瘤的15%，其發(fā)生率僅次于白血病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，位于兒童惡性腫瘤第三位。惡性淋巴瘤包括霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）兩大類，我國兒童NHL發(fā)生率高于HL，分別占60%及40%。 兒童淋巴瘤患者年齡跨度較大，從幼兒到青春期，生理和心理狀況大不相同，同時(shí)，兒童淋巴瘤的病理亞型、生物學(xué)特點(diǎn)及預(yù)后等與成人不同。上世紀(jì)70年代末，美國、法國和德國等根據(jù)兒童淋巴瘤病理和生物學(xué)特點(diǎn)，結(jié)合兒童生長發(fā)育的特殊性，制定了與成人淋巴瘤不同的臨床分期、治療策略和方案。目前，兒童HL生存率達(dá)90%以上，NHL生存率達(dá)80%以上。 【霍奇金淋巴瘤】 上世紀(jì)90年代前，我國兒童淋巴瘤基本采用成人淋巴瘤的治療策略和方案。由于兒童HL的病理亞型和生物學(xué)特性與成人HL相似，采用與成人HL類似的治療方法可獲得較好的療效。但是，完全參照成人治療方案有可能對患兒造成難以接受的遠(yuǎn)期損傷，如骨骼肌生長發(fā)育障礙、心血管疾病、不孕不育和第二腫瘤等。 上世紀(jì)70年代末，美國、法國、德國等發(fā)達(dá)國家開展了大量多中心臨床試驗(yàn)，包括按危險(xiǎn)因素對兒童HL進(jìn)行分層治療，縮短低?；純夯煰煶?，采用毒性較小的化療方案，降低放療劑量，縮小放療范圍等，取得了極好的結(jié)果。兒童HL的危險(xiǎn)分層因素主要包括臨床分期、B癥狀、巨大腫塊和早期化療療效。 借鑒國外先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，目前我國兒童HL也根據(jù)危險(xiǎn)因素采用不同強(qiáng)度的治療，以化療為主和（或）侵犯野低劑量（15-25 Gy）放療，化療方案盡可能選用遠(yuǎn)期毒性低的化療藥物，同時(shí)縮短化療療程。采用現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)治療策略和方案，目前我國兒童HL長期生存率達(dá)80%～90%，且伴隨較少的遠(yuǎn)期損傷。 【非霍奇金淋巴瘤】 #兒童NHL與成人NHL的區(qū)別# 與HL相似，上世紀(jì)90年代以前，我國所有兒童NHL均不考慮病理亞型和危險(xiǎn)因素，全部采用類似成人NHL的治療方案，其中以環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松（CHOP方案）或CHOP樣方案使用最為廣泛。但其療效差，長期生存率僅達(dá)30%～40%。 隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步和淋巴瘤病理亞型診斷的改進(jìn)，研究者發(fā)現(xiàn)兒童NHL與成人NHL有以下幾方面的不同：① 病理組織類型，兒童NHL以高度惡性病理類型為主，其中，淋巴母細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤和間變大細(xì)胞淋巴瘤是四種主要的組織學(xué)類型；② 生物學(xué)特性，兒童NHL腫瘤增長迅速、結(jié)外侵犯為主，早期出現(xiàn)廣泛播散和非鄰近擴(kuò)散，易侵犯骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等；③其它類型淋巴瘤，如外周T細(xì)胞淋巴瘤、T/NK淋巴瘤、皮膚淋巴瘤、惰性B細(xì)胞淋巴瘤（如濾泡淋巴瘤）多見于成人，兒童罕見。 #兒童NHL診治現(xiàn)狀# 基于兒童NHL臨床特點(diǎn)，美國制定了圣祖徳兒童研究院分期系統(tǒng)/墨菲分期（St Jude Children's Research Hospital Staging System / Murphy Staging）系統(tǒng)，同時(shí)開展大量多中心臨床研究，改善了兒童NHL的生存率。 上世紀(jì)90年代后期，國內(nèi)發(fā)達(dá)地區(qū)各大醫(yī)院借鑒國外治療經(jīng)驗(yàn)，建立準(zhǔn)確的病理亞型分類，改良和更新兒童淋巴瘤的治療策略及方案，顯著提高了我國兒童NHL的生存率。以中山大學(xué)腫瘤防治中心為例，該中心1998年后逐步借鑒和改良德國NHL-BFM-90/95方案，對兒童NHL患者進(jìn)行病理亞型分類，采用St Jude臨床分期，建立甲氨蝶呤（MTX）血藥濃度檢測、流式細(xì)胞術(shù)骨髓免疫表型檢測，開展大劑量MTX（5 g/m2）24小時(shí)持續(xù)靜脈輸注和36小時(shí)救援的治療常規(guī)；并在此基礎(chǔ)上對兒童NHL患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，采用NHL-BFM-90/95方案進(jìn)行治療，明顯改善了兒童NHL患者的生存率，特別是晚期患兒生存率。診治方法的改進(jìn)使我國兒童NHL生存率，從1998年前的30%升高至目前的75%～85%，現(xiàn)已接近發(fā)達(dá)國家水平。 目前國內(nèi)收治兒童淋巴瘤的大型診療中心，在兒童NHL的診治方面，已基本達(dá)成共識，主要根據(jù)不同的病理類型和危險(xiǎn)因素，采用不同的治療策略和方案。淋巴母細(xì)胞淋巴瘤采用急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）治療方案，其代表性方案是NHL-BFM-90/95方案，5年無事件生存率（EFS）達(dá)85%以上。T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤和B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤療效和生存無差別，III、IV期療效及生存無差別。兒童伯基特淋巴瘤和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤是成熟B細(xì)胞淋巴瘤，按臨床分期、乳酸脫氫酶（LDH）水平和治療療效等因素進(jìn)行危險(xiǎn)分層，治療采用國際通用的短療程、高強(qiáng)度、多藥聯(lián)合及中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防等策略。 兒童成熟B細(xì)胞淋巴瘤的治療方面，療效最好的代表性方案NHL-BFM方案、法國牽頭設(shè)計(jì)的FAB/LMB96方案等，5年EFS達(dá)80%～90%。兒童間變大細(xì)胞淋巴瘤則采用類似成熟B細(xì)胞淋巴瘤的方案(NHL-BFM-90)，其危險(xiǎn)度分層標(biāo)準(zhǔn)不同，5年EFS達(dá)75%。除了某些選擇性的局限期患兒，成人NHL常用的CHOP方案很少用于兒童NHL的治療。采用現(xiàn)代標(biāo)準(zhǔn)治療方案，目前我國發(fā)達(dá)地區(qū)兒童青少年NHL的長期生存率已達(dá)80%以上，其中早期患兒可達(dá)95%以上，廣泛期患兒為75%以上。 #兒童淋巴瘤診治存在的問題# 我國不同地區(qū)醫(yī)療水平發(fā)展不均衡，部分醫(yī)院對兒童淋巴瘤診治能力和經(jīng)驗(yàn)不足，影響治療效果?？偨Y(jié)目前我國兒童淋巴瘤診治存在的問題，主要表現(xiàn)在以下幾方面：①兒童淋巴瘤的病理診斷要求較高，如經(jīng)驗(yàn)不足容易誤診，例如伯基特淋巴瘤誤診為B淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，或T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤誤診為外周T細(xì)胞淋巴瘤等。不同病理亞型的淋巴瘤治療方法差別很大，因病理診斷錯(cuò)誤導(dǎo)致臨床醫(yī)生采用錯(cuò)誤的治療方案，將嚴(yán)重影響治療效果；②兒童淋巴瘤須結(jié)合先進(jìn)的影像檢查、骨髓檢查、腦脊液檢查等進(jìn)行分期，若缺乏相應(yīng)的檢查技術(shù)將無法進(jìn)行淋巴瘤的準(zhǔn)確分期，影響治療決策；③兒童NHL治療強(qiáng)度大，化療的早期相關(guān)毒副反應(yīng)較多，若臨床醫(yī)生的治療經(jīng)驗(yàn)不足或警惕性不高，會導(dǎo)致患兒發(fā)生治療相關(guān)死亡；④因醫(yī)院床位緊張，患兒無法按時(shí)化療，極易導(dǎo)致耐藥而影響最終療效。 鑒于國內(nèi)兒童淋巴瘤診治現(xiàn)況，目前，在北京、上海、廣州等醫(yī)療資源相對豐富地區(qū)已成立了多個(gè)兒童淋巴瘤多中心臨床研究協(xié)作組，定期舉辦高水平學(xué)術(shù)會議，并開展前瞻性多中心臨床研究。在規(guī)范我國兒童淋巴瘤診治的同時(shí)，逐漸形成適合我國國情的診治共識。通過多中心的協(xié)力合作，提高我國兒童淋巴瘤診治的整體水平。2020年09月28日2425
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魏道林副主任醫(yī)師 上海閘新中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 血液科 濾泡性淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一種類型，上海腫瘤醫(yī)院李小秋教授一項(xiàng)研究中報(bào)道濾泡性淋巴瘤在B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤中占8%、居于第三位，在西方國家則更為常見。相當(dāng)比例濾泡性淋巴瘤患者的療效并不理想，疾病易復(fù)發(fā)、持續(xù)治療患者的合并癥多、嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。國際上近年來對于濾泡性淋巴瘤治療的研究進(jìn)展主要有兩方面：一是嘗試了多種小分子靶向藥物，取得一定效果；二是認(rèn)識到自體造血干細(xì)胞移植（可提高療效、改善生存）以及異基因造血干細(xì)胞移植（可根治疾?。τ诓糠譃V泡性淋巴瘤患者是比較合適的選擇。下面簡單介紹一下2019年美國血液學(xué)年會中提出的自體和異基因造血干細(xì)胞移植治療濾泡性淋巴瘤的適應(yīng)癥，滿足條件的患者有望從移植治療獲益。一、自體造血干細(xì)胞移植同時(shí)滿足以下兩項(xiàng)：1.疾病對化療敏感，2.身體狀況可耐受大劑量化療。加上以下之一：1.初始化療聯(lián)合免疫治療后2年內(nèi)復(fù)發(fā)者，2.不超過三次復(fù)發(fā)，3.有終止治療的愿望，4.末次化療后緩解維持時(shí)間不足6個(gè)月二、異基因造血干細(xì)胞移植同時(shí)滿足以下三項(xiàng)：1.移植前治療可減低腫瘤負(fù)荷，2.有合適的造血干細(xì)胞供者，3.身體狀況好/“年輕（≤65歲）”加上以下之一：1.不適合或已接受過自體造血干細(xì)胞移植治療，2.至少兩次復(fù)發(fā)，3. 末次化療后緩解維持時(shí)間不足6個(gè)月結(jié)合我國國情，諸多新型靶向藥物由于藥物供應(yīng)或費(fèi)用問題很難真正進(jìn)入臨床實(shí)踐、目前只有少數(shù)研究中心在開展臨床試驗(yàn)。反之，目前能夠進(jìn)行造血干細(xì)胞移植治療的醫(yī)院越來越多。認(rèn)真評估濾泡性淋巴瘤患者接受移植治療的適應(yīng)癥、個(gè)體化制訂移植方案，會有越來越多的患者從中受益。2020年06月03日5159
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胡凱主任醫(yī)師 北京高博醫(yī)院 淋巴瘤骨髓瘤科 原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤是一類少見且特殊類型的大B細(xì)胞淋巴瘤，在表現(xiàn)上往往以縱隔包塊起病，也就是常常在胸腔中間，心臟前的部位形成腫瘤包塊。由于發(fā)病部位比較特殊，常常會擠壓心臟及周圍的大血管，大氣管，發(fā)病時(shí)候往往有胸悶氣短，胸痛，顏面上肢水腫，甚至?xí)炟省Ｔl(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤在病理檢查方面，也往往有一些獨(dú)特的特點(diǎn)，比如腫瘤組織中往往纖維硬化比較明顯，腫瘤細(xì)胞除了CD20等B細(xì)胞的標(biāo)志為陽性外，很多病人會有CD23陽性和CD30陽性。在基因?qū)W角度上來看，也和普通的彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤有一些差異，這些都可以幫助診斷原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤。 原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤的治療，以往認(rèn)為和彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤類似，可以采用RCHOP方案。但隨著越來越多的病例經(jīng)驗(yàn)的積累，發(fā)現(xiàn)RCHOP方案治療縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤容易殘留和復(fù)發(fā)。目前認(rèn)為原發(fā)縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤如果采用更強(qiáng)烈的化療方案，特別是在一開始治療的時(shí)候就提高化療強(qiáng)度，往往療效會明顯提高。因此，目前越來越多的患者，開始采用R-EPOCH方案作為一線治療，也就是患者常說的96小時(shí)方案。經(jīng)過上調(diào)化療強(qiáng)度后，原發(fā)縱隔大B淋巴瘤患者的療效得到了明顯的改善，70-80%的患者可以通過化療治愈。對于一些高危患者，自體造血干細(xì)胞移植可以進(jìn)一步提高療效。此外，原發(fā)縱隔大B淋巴瘤對放療也是敏感的，補(bǔ)充放療也可以作為高?；颊哳A(yù)防復(fù)發(fā)的治療方法。 如果上述的強(qiáng)化療方案仍然不能緩解或再次復(fù)發(fā)的患者，往往需要采用二線方案化療，R-ICE方案往往是目前最常用的方案之一。有意思的是，原發(fā)縱隔大B淋巴瘤的一些特征和霍奇金淋巴瘤有相似之處，很多霍奇金淋巴瘤的二線方案對縱隔大B淋巴瘤也是有效的。此外，在新藥方面，難治復(fù)發(fā)的原發(fā)縱隔大B淋巴瘤往往也和霍奇金淋巴瘤類似，對PD1單抗，CD30單抗都有較好的反應(yīng)，值得嘗試與化療聯(lián)用。 總之，原發(fā)縱隔大B淋巴瘤是一類特殊的大B淋巴瘤，RCHOP方案已經(jīng)逐漸被更強(qiáng)烈的化療方案所取代，正確的病理診斷和對疾病的認(rèn)識，有助于制定更好的治療策略，獲得更好的療效。2020年01月08日6022
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鄒昭玲副主任醫(yī)師 蕪湖市第二人民醫(yī)院 血液內(nèi)科 一、原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)DLBCL：是指原發(fā)于腦內(nèi)或眼內(nèi)的DLBCL，不包括硬腦膜淋巴瘤、血管內(nèi)大B細(xì)胞淋巴瘤、淋巴瘤繼發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵及免疫缺陷相關(guān)淋巴瘤。原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)DLBCL不足NHL的1%，約占原發(fā)腦腫瘤的2%～3%。中位發(fā)病年齡約為60歲，男性略多于女性。①臨床表現(xiàn)：50%～80%的患者出現(xiàn)局灶性癥狀，常伴有精神和反應(yīng)水平的改變；由于顱內(nèi)壓升高可引起惡心、嘔吐、頭痛等癥狀。軟腦膜病變可導(dǎo)致頭痛和非對稱性顱神經(jīng)功能異常。眼內(nèi)淋巴瘤表現(xiàn)為視力模糊、視野缺損等。②診斷：影像學(xué)上表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)節(jié)或腫物。MRI是首選的檢查方法，可見病灶在T1加權(quán)像呈低信號或等信號，T2加權(quán)像呈高信號，常伴有水腫。病理學(xué)檢查仍為確診本病所必需，可通過立體定向穿刺活檢或開顱活檢取得。在無法取得腫瘤組織活檢時(shí)，腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查陽性也可接受，腦脊液流式細(xì)胞分析可作為輔助性診斷手段。需與本病鑒別的疾病包括脫髓鞘疾病、亞急性梗死及感染所致的顱內(nèi)占位性病變、腦膠質(zhì)瘤和轉(zhuǎn)移瘤。尤其應(yīng)注意鑒別影像學(xué)表現(xiàn)與本病相似和激素治療有效的疾病，如多發(fā)性硬化和神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)節(jié)病。原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)DLBCL的血管周圍浸潤更為明顯，腫瘤細(xì)胞形態(tài)多類似生發(fā)中心母細(xì)胞，基本上起源于非生發(fā)中心B細(xì)胞，Ki-67陽性細(xì)胞比例常超過90%。病理診斷時(shí)免疫組化檢查抗體選擇與DLBCL相同。③治療原則：本病的治療以內(nèi)科治療為主。皮質(zhì)激素類藥物可以迅速緩解癥狀，但若未經(jīng)化療或放療，腫瘤多在短期內(nèi)復(fù)發(fā)。在活檢前，不推薦使用皮質(zhì)激素類藥物，但顱內(nèi)高壓危及生命時(shí)除外。化療是最主要的治療，選用藥物的原則是能透過血腦屏障。首選的化療方案為包含高劑量甲氨蝶呤的方案，可聯(lián)合利妥昔單抗，能夠有效延長患者生存時(shí)間。一線治療達(dá)到CR/CRu的患者可進(jìn)行鞏固治療，包括HDC/AHSCT、高劑量阿糖胞苷+/-足葉乙苷?；熆咕芑蛭催_(dá)CR患者建議放療。復(fù)發(fā)耐藥的患者可選擇高劑量甲氨蝶呤±利妥昔單抗方案(緩解期≥12個(gè)月)、替莫唑胺±利妥昔單抗方案、包含高劑量阿糖胞苷的方案、拓?fù)涮婵祮嗡?、培美曲塞單藥等，近年來有來那度胺及伊布替尼等新藥可用于原發(fā)中樞DLBCL；如解救治療有效患者可考慮HDC/AHSCT。放療可有效縮小腫瘤，緩解癥狀，與單純支持治療比較，可延長患者生存時(shí)間。放療方法一般是全腦照射+局部腫瘤區(qū)照射。但單純放療復(fù)發(fā)率高，且可造成一定神經(jīng)毒性，因此僅限于不能接受化療的患者。放療可以作為化療后的鞏固治療，但對于化療后獲得CR的老年患者(＞60歲)，行鞏固放療的利弊尚有一定爭議。手術(shù)在本病中的作用僅限于活檢，完整切除腫瘤并無益處。④預(yù)后：本病惡性程度較高，支持治療的中位生存時(shí)間僅為2～3個(gè)月，單純手術(shù)為3～5個(gè)月，單純放療約為12～16個(gè)月，經(jīng)含高劑量甲氨蝶呤方案化療后為25～84個(gè)月。最重要的預(yù)后因素為年齡和體力狀況評分。二、原發(fā)睪丸DLBCL：原發(fā)睪丸DLBCL占睪丸腫瘤的3%～9%，占NHL的1%～2%。DLBCL是原發(fā)睪丸淋巴瘤最常見的病理類型，占80%～90%。本病是60歲以上男性最常見的睪丸惡性腫瘤，中位發(fā)病年齡約65歲。①臨床表現(xiàn)：多表現(xiàn)為睪丸無痛性腫物或腫脹，少數(shù)表現(xiàn)為陰囊疼痛。診斷時(shí)雙側(cè)睪丸同時(shí)受累者約占20%，多達(dá)35%的患者在病程中對側(cè)睪丸受侵。腹膜后淋巴結(jié)腫大者可表現(xiàn)為腹痛和腹腔積液。B癥狀通常只見于晚期患者。本病易出現(xiàn)結(jié)外器官受累，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、皮下組織、韋氏環(huán)、肺和胸膜等。其超聲表現(xiàn)主要為：睪丸體積增大，外形光整，睪丸內(nèi)局限性或彌漫性低回聲區(qū)，邊界可清楚或不清楚，彩超顯示有豐富血供，病灶內(nèi)可有正常睪丸血管穿行。②治療原則：原發(fā)睪丸DLBCL應(yīng)接受包括手術(shù)、放療和免疫化療在內(nèi)的綜合治療?；颊邞?yīng)接受睪丸切除和高位精索結(jié)扎術(shù)，術(shù)后應(yīng)行免疫化療，并配合對側(cè)睪丸預(yù)防性放療和中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防性治療。Ⅱ期患者還可接受區(qū)域淋巴結(jié)照射。③預(yù)后：本病在初始治療后10～14年仍可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)。不良預(yù)后因素包括高齡、晚期、LDH升高、B癥狀、IPI指數(shù)高和未經(jīng)手術(shù)或放療。三、原發(fā)縱隔DLBCL：多見于年輕的成年人，中位發(fā)病年齡35歲左右，女性略多于男性。腫瘤細(xì)胞起源于胸腺B細(xì)胞，基因表達(dá)譜具有自身獨(dú)特性，與cHL相似性更高。不同于大多數(shù)DLBCL，70%表達(dá)CD23和PD-L1。CD30和CD23表達(dá)提示為原發(fā)縱隔DLBCL。①臨床表現(xiàn)：臨床癥狀和體征多與快速增大的縱隔腫物相關(guān)，可致上腔靜脈壓迫綜合癥，心包積液和胸腔積液等。初治時(shí)病變常較局限，主要位于前上縱隔，可伴有鎖骨上、頸部和肺門淋巴結(jié)累及，復(fù)發(fā)后常伴有廣泛的結(jié)外器官或組織受侵。Ⅰ～Ⅱ期占80%左右，Ⅲ～Ⅳ期少見。②治療原則：化療方案的選擇尚存爭議?？蛇x擇的方案包括：R-DA-EPOCH或R-CHOP續(xù)貫R-ICE等。早期患者首選化療后序貫放療，無大腫塊且PET-CT陰性的女性患者可以考慮不放療。因釆用CT評價(jià)，?？梢姎埓婺[物影，無法鑒別是否為腫瘤殘存，推薦化療結(jié)束時(shí)釆用PET-CT評估。復(fù)發(fā)耐藥患者的治療參照復(fù)發(fā)耐藥的DLBCL。③預(yù)后：預(yù)后優(yōu)于非特指型DLBCL，釆用R-DA-EPOCH方案治療的5年總生存(overallsurvival，OS)可以達(dá)到90%以上。不良預(yù)后因素包括：年齡大、一般狀態(tài)不佳、分期晚等。2019年12月21日2812
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