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周曉主任醫(yī)師 上海市第一人民醫(yī)院（北部） 胸外科 曲霉菌病是由曲霉菌（主要是煙曲霉和黃曲霉）引起的包括變態(tài)反應(yīng)、氣道/肺部侵襲、皮膚感染或肺外播散等在內(nèi)的一大類疾病，其中肺臟是曲霉菌病最常累及的部位，往往預(yù)后較差。那么，近幾年肺曲霉菌病的診斷和治療手段有什么新進展、新突破呢？ 在介紹最新進展之前，首先介紹肺曲霉菌病的幾種常見臨床類型： 1.曲霉球：肺部空腔性病變 2.慢性壞死性肺曲霉菌?。郝苑尾考膊』蜉p度免疫功能低下患者 3.侵襲性肺曲霉菌?。好庖吖δ艿拖禄颊?4.變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病（ABPA）：哮喘、特應(yīng)質(zhì)患者 正常宿主有時也會吸入曲霉菌孢子，不過一般不會有明顯不良后果。 接下來進入本文主題：2019版美國感染病學(xué)會（IDSA）曲霉菌病診治指南，我們來對該版指南的重要內(nèi)容進行詳細(xì)解讀。 （一）易感者如何預(yù)防曲霉??？ 何為易感人群？ 嚴(yán)重免疫功能低下患者發(fā)生肺曲霉菌病的風(fēng)險最高，特別是異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）受者、實體器官移植(尤其是肺、心-肺、肝)受者以及中性粒細(xì)胞長期減少者。 此外，IDSA指南還強調(diào)了環(huán)境因素的影響，因為曲霉菌在自然界普遍存在，吸入感染性分生孢子是常見事件，例如施工場所、園藝、施肥勞作就存在大量曲霉菌暴露風(fēng)險。 肺曲霉菌病的典型危險因素主要還是免疫功能低下患者，包括重度和長期中性粒細(xì)胞減少、使用大劑量糖皮質(zhì)激素以及其他可致細(xì)胞免疫應(yīng)答長期受損的藥物或疾病。 （二）如何確立侵襲性曲霉菌病的診斷？ IDSA指南推薦對于高?；颊撸ㄑ合到y(tǒng)惡性腫瘤、HSCT），完善G試驗，但是G試驗并不具有診斷特異性。 當(dāng)臨床懷疑侵襲性肺曲霉菌病時，無論胸片結(jié)果如何，都推薦進行胸部CT掃描。本文下面分享了幾種侵襲性肺曲霉感染的典型影像學(xué)表現(xiàn)，包括暈輪征、氣腔實變、空氣新月征等（圖1）。 此外，IDSA指南還建議在治療至少2周以后復(fù)查胸部CT，以評估治療反應(yīng)。如果有條件做支氣管鏡檢查，也可以將支氣管肺泡灌洗液（BALF）標(biāo)本常規(guī)送檢真菌培養(yǎng)和細(xì)胞學(xué)檢查以及GM試驗。 （三）選用何種抗真菌藥治療及如何預(yù)防侵襲性曲霉菌??？ IDSA指南強調(diào)兩性霉素B是曲霉菌感染的初始治療以及伏立康唑無法給藥時補救治療的適宜選擇。 不過，我國目前沒有兩性霉素B脂質(zhì)體，而傳統(tǒng)兩性霉素B的腎毒性等不良反應(yīng)風(fēng)險較高，因此，國內(nèi)兩性霉素B用的相對較少，使用較多的是伏立康唑和棘白菌素類。 預(yù)防藥物以三唑類藥物為主，包括伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、艾沙康唑等，需要注意的是，三唑類藥物會影響肝臟P450酶代謝藥物，與環(huán)孢素類、他克莫司和西羅莫司等藥物聯(lián)用時要密切監(jiān)測后者的藥物濃度，以優(yōu)化療效并避免潛在的毒性作用。 （四）侵襲性曲霉菌病推薦治療方案和輔助治療方法都有哪些？ IDSA指南推薦使用伏立康唑作為侵襲性曲霉菌病的主要治療用藥，替代治療用藥包括兩性霉素B脂質(zhì)體、艾沙康唑。 對于確診為侵襲性曲霉菌病的患者，可考慮使用伏立康唑和棘白菌素類的聯(lián)合抗真菌治療，但是IDSA指南不建議使用棘白菌素作為主要治療用藥。補救治療可選擇藥物包括兩性霉素B脂質(zhì)體、米卡芬凈、卡泊芬凈、泊沙康唑或伊曲康唑。 侵襲性曲霉菌病治療療程一般至少6-12周，治療時間很大程度上取決于免疫抑制程度及持續(xù)時間、病灶部位和病情改善的證據(jù)。 對于特定患者亞群（血液系統(tǒng)惡性腫瘤、HSCT）可進行GM連續(xù)檢測，以監(jiān)測病情進展、治療反應(yīng)并預(yù)測結(jié)局。不過，需要強調(diào)的是，要警惕藥物、食物（如菌類）對GM檢測結(jié)果的影響，因此需要動態(tài)監(jiān)測。 （五）有哪些預(yù)防性推薦治療方案、治療適宜人群以及如何處理突破性感染？ 前面提到，血液系統(tǒng)惡性腫瘤或HSCT受者發(fā)生曲霉菌病的風(fēng)險較高，因此，預(yù)防性抗真菌治療主要適用于血液科患者。 預(yù)防性治療推薦用藥包括泊沙康唑、伏立康唑和/或米卡芬凈。由于HSCT受者患移植物抗宿主?。℅VHD）具有發(fā)生曲霉菌病的高風(fēng)險，IDSA指南推薦采用泊沙康唑進行預(yù)防治療。 （六）何時對患者進行經(jīng)驗性治療？ 需要指出，經(jīng)驗性治療主要針對高危人群，對于長期合并中性粒細(xì)胞減少的患者，若在應(yīng)用廣譜抗菌藥物治療的情況下仍然發(fā)熱，推薦進行經(jīng)驗性抗真菌治療，可選藥物包括兩性霉素B脂質(zhì)體、棘白菌素類（卡泊芬凈或米卡芬凈）或伏立康唑。 不過，如果預(yù)計中性粒細(xì)胞減少時間較短（持續(xù)時間＜10天），IDSA指南不建議進行經(jīng)驗性抗真菌治療，除非存在提示侵襲性真菌感染的指征。 對于強烈懷疑侵襲性曲霉菌病的患者，有必要在進行診斷性評估的同時盡早開始抗真菌治療。 （七）如何處理慢性曲霉病、過敏綜合征或非侵襲性綜合征？ 在回答這個問題之前，需要先總結(jié)了一下慢性曲霉病的臨床分類，包括單發(fā)曲霉球、曲霉菌結(jié)節(jié)、慢性壞死性/亞急性肺曲霉菌病、慢性空腔性肺曲霉菌病、慢性纖維化肺曲霉菌?。▓D2）。 其中，曲霉菌免疫球蛋白G（IgG）抗體檢測是診斷慢性空洞性肺曲霉?。–CPA）最靈敏的微生物學(xué)試驗，而聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）法檢測痰中曲霉菌比培養(yǎng)法更敏感。 對于具有全身癥狀或肺部癥狀者、肺功能進行性減退或影像學(xué)檢查病變進展的CCPA患者，IDSA指南建議應(yīng)當(dāng)至少進行6個月的抗真菌治療?？诜o藥優(yōu)選伊曲康唑和伏立康唑，對于治療出現(xiàn)不良反應(yīng)或臨床治療失敗者，可選用泊沙康唑作為三線治療藥物。 此外，針對曲霉菌的免疫球蛋白E（IgE）和總IgE水平升高，可確診ABPA。需要強調(diào)的是，對于ABPA患者，不僅要進行抗真菌治療，還要同時給予糖皮質(zhì)激素抗炎治療。 最后，總結(jié)了慢阻肺合并侵襲性肺曲霉菌病的診斷和治療，其中很重要的一點在于，對于曲霉菌感染導(dǎo)致的急性加重期慢性阻塞性肺疾病（AECOPD），一定要進行規(guī)范的抗真菌治療，否則患者反復(fù)急性加重就很難控制。2021年10月17日
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