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2022年07月27日
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郭旭峰副主任醫(yī)師 上海市胸科醫(yī)院 胸外科 隨著免疫檢查點抑制劑（ICIs）在肺癌治療中的廣泛應(yīng)用，免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)逐漸引起人們的關(guān)注。免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎（CIP）是常見的免疫治療相關(guān)肺毒性，也是引起免疫檢查點抑制劑相關(guān)死亡的重要原因之一。中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會肺癌學(xué)組針對免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎的診治進行了研討并形成《免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎診治專家共識》，關(guān)于CIP的診斷和分級治療，共識主要涉及以下內(nèi)容。一、CIP的診斷標準同時符合以下3條即可診斷為CIP。ICIs用藥史。新出現(xiàn)的肺部陰影（如磨玻璃影、斑片實變影、小葉間隔增厚、網(wǎng)格影、牽拉性支氣管擴張及纖維條索影等）。除外肺部感染、肺部腫瘤進展、其他原因引起的肺間質(zhì)性疾病、肺血管炎、肺栓塞及肺水腫等。如果符合以下條件可進一步支持CIP的診斷。新發(fā)或加重的呼吸困難、咳嗽、胸痛、發(fā)熱及乏力等；動脈血氣分析提示低氧血癥，肺功能檢查提示DLCO降低，限制性通氣功能障礙；診斷不明時可進行活檢，活檢方式包括支氣管鏡下活檢、CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢或胸腔鏡下肺活檢，活檢方式的選擇取決于病灶的位置和分布及患者的一般狀況，進行活檢前需要進行風(fēng)險獲益評估。診斷不明時可進行活檢，活檢方式包括支氣管鏡下活檢、CT引導(dǎo)下肺穿刺活檢或胸腔鏡下肺活檢，活檢方式的選擇取決于病灶的位置和分布及患者的一般狀況，進行活檢前需要進行風(fēng)險獲益評估。二、CIP的危險因素聯(lián)合治療：與ICIs單藥治療相比，免疫聯(lián)合治療（如雙免疫聯(lián)合治療、免疫聯(lián)合化療、免疫聯(lián)合放療、免疫聯(lián)合分子靶向藥物治療）可增加發(fā)生CIP的風(fēng)險。高齡（年齡≥70歲）、亞洲人群、有煙草暴露史、有肺部基礎(chǔ)疾病、基線肺功能受損及多線治療等可能與CIP的發(fā)生有關(guān)。三、CIP的臨床表現(xiàn)缺乏典型臨床癥狀，1/3的患者發(fā)病時可無癥狀。通常CIP可表現(xiàn)為新發(fā)或加重的呼吸困難、咳嗽、胸痛、發(fā)熱及乏力等。CIP常見的體征缺乏特異性，可出現(xiàn)呼吸頻率增快、口唇發(fā)紺、肺部可聞及濕性啰音或Velcro啰音等。四、CIP的影像學(xué)檢查推薦肺部CT。主要表現(xiàn)為雙肺野散在或彌漫性磨玻璃影、斑片狀實變影、小葉間隔增厚、網(wǎng)格影、牽拉性支氣管擴張及纖維條索影等。其他表現(xiàn)：免疫相關(guān)性肺損傷可引起胸腔積液和肺結(jié)節(jié)病樣肉芽腫性反應(yīng)。免疫相關(guān)性肺炎本質(zhì)上是間質(zhì)性炎癥，主要有四種影像模式：COP、NISP、HP、AIP/ARDS。最常見模式是COP（隱源性機化性肺炎，表現(xiàn)為沿支氣管束、胸膜下分布的突變及磨玻璃影，拱形改變，反暈征，結(jié)節(jié)伴支氣管充氣征）。雙肺磨玻璃影是CIP最常見的影像征象，絕大多數(shù)見于雙肺，內(nèi)可見增厚的小葉內(nèi)間質(zhì)增厚呈細網(wǎng)狀，提示為間質(zhì)性肺炎，典型位置位于胸膜下及中下肺。注意：果是單側(cè)肺的炎性病變診斷CIP要慎重；樹芽征、支氣管壁增厚常提示為感染性病變；低密度壞死和空洞罕見于免疫學(xué)肺炎；沿支氣管樹分布的磨玻璃影（腺泡影）常提示炎癥的支氣管播散。五、CIP的影像學(xué)分級1級：病變局限于1個肺葉或<25%的肺臟受累；?2級：病變累及多于1個肺葉或25%~50%的肺臟受累；?3級：病變累及>50%的肺臟，未累及全肺；?4級：病變累及全肺。六、CIP的臨床癥狀分級（CTCAE4.0）1級：無癥狀，僅臨床檢查發(fā)現(xiàn)；?2級：新發(fā)的呼吸困難、咳嗽、胸痛等，或原有癥狀加重，影響工具性日常生活活動；3級：癥狀嚴重，生活自理能力受限；?4級：有危及生命的呼吸系統(tǒng)癥狀，需要呼吸支持治療。七、CIP的分級治療1、輕度CIP（1級）應(yīng)酌情推遲ICIs治療。對癥支持治療。密切隨診，觀察患者病情變化，監(jiān)測癥狀、體征及血氧飽和度；檢測血常規(guī)、血生化、感染指標、動脈血氣及肺功能等指標；如果癥狀加重及時行胸部CT檢查。如病情進展可按更高級別處理。如果不能排除合并感染，建議加用抗感染治療?；颊甙Y狀緩解且肺部影像學(xué)檢查證實病情痊愈，可考慮重新使用ICIs治療。2、中度CIP（2級）暫停ICIs治療。住院治療。積極氧療，必要時使用高流量或無創(chuàng)通氣。止咳平喘等對癥支持治療。糖皮質(zhì)激素（激素）治療：先靜脈給藥，改善后口服，如甲潑尼龍1~2mg·kg-1·d-1或等效藥物；激素治療至癥狀及影像學(xué)改善后逐漸減量，治療療程>6周。密切觀察病情變化，每天觀察癥狀體征，監(jiān)測血氧飽和度；檢測血常規(guī)、血生化、感染指標、凝血指標及動脈血氣，監(jiān)測肺功能；如果癥狀加重應(yīng)及時行胸部CT檢查。激素治療48~72h后癥狀無改善或加重，按照更高級別處理。如不能排除合并感染，建議加用抗感染治療。癥狀緩解且胸部影像學(xué)檢查證實病情痊愈，個體化權(quán)衡利弊，評估能否再次使用ICIs治療。3、重度CIP（≥3級）?可考慮永久性停用ICIs。住院治療，如病情需要可入住ICU。積極進行氧療，保證氧合狀態(tài)。必要時使用呼吸機輔助通氣或體外膜肺氧合治療。對癥支持及生命支持治療。激素治療：靜脈給予中至大劑量激素，如甲潑尼龍2~4mg·kg-1·d-1或等效藥物；激素治療至癥狀及影像學(xué)改善后逐漸減量，療程>8周。大劑量激素治療期間可預(yù)防性使用質(zhì)子泵抑制劑及補充鈣劑。密切觀察病情變化：每天觀察癥狀和體征，監(jiān)測血氧飽和度、血壓及血糖水平、血常規(guī)、血生化、感染指標、凝血指標及動脈血氣；48~72h后行床旁X線胸片，如果病情允許可行胸部CT檢查。如果病情進展可考慮加用免疫球蛋白和（或）免疫抑制劑治療。如果不能排除合并感染，建議加用抗感染治療。目前關(guān)于CIP治療中激素以及免疫抑制劑的劑量與療程尚缺乏大規(guī)模研究結(jié)果證實，應(yīng)根據(jù)患者的基礎(chǔ)疾病、合并癥、不良反應(yīng)嚴重程度及激素耐受情況進行個體化治療，以降低產(chǎn)生潛在并發(fā)癥的風(fēng)險。大多數(shù)輕度及中度CIP患者的預(yù)后良好，超過2/3的CIP患者可通過停用ICIs或使用激素治療得到緩解或治愈，對激素反應(yīng)不佳的患者預(yù)后較差。多項研究結(jié)果顯示CIP治愈后再次使用ICIs治療的復(fù)發(fā)率為25%~30%。曾發(fā)生過重度CIP的患者可考慮永久停用ICIs，發(fā)生過中度CIP且得到緩解或治愈的患者應(yīng)充分權(quán)衡利弊，再決定是否繼續(xù)進行免疫治療。再次使用ICIs時需密切監(jiān)測不良反應(yīng)，如果再次發(fā)生CIP，建議永久停用ICIs。下面通過兩個病例加深一下學(xué)習(xí)：病例1：男，75歲，肝細胞癌患者，曾接受化療栓塞和射頻消融治療?；颊咴?017年8月至2017年10月期間接受了4個周期的納武利尤單抗治療，但由于疾病進展而暫停。3個月后，患者出現(xiàn)呼吸困難、咳嗽、乏力和胸痛。CT發(fā)現(xiàn)胸膜下磨玻璃結(jié)節(jié)，支氣管肺泡灌洗后發(fā)現(xiàn)以淋巴細胞為主，排除肺部感染（A）；隨后病灶演變?yōu)橹夤苎苤車托啬は聴l索樣實變（B）。最終診斷為表現(xiàn)為機化性肺炎的免疫治療相關(guān)性肺炎。??病例2：女，64歲，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者?；颊咴?017年6月至2017年9月接受了聯(lián)合免疫治療，隨后接受了納武利尤單抗維持治療?；颊咴?017年9月被診斷為鼻病毒性細支氣管炎（A）；PET/CT再分期時偶然發(fā)現(xiàn)免疫治療相關(guān)性肺炎（B），F(xiàn)DG攝取輕度增高，呈無法分類的表現(xiàn)；自由呼吸采集的CT圖像由于呼吸偽影難以確定病灶特點（C）；高分辨率CT證實了磨玻璃病灶（D）。??患者在鼻病毒性細支氣管炎期間，胸部CT發(fā)現(xiàn)右肺上葉廣泛的小葉中心型微結(jié)節(jié)，出現(xiàn)樹芽征伴有支氣管壁增厚和支氣管擴張（下圖A）。?免疫治療相關(guān)性肺炎和其他炎癥一樣FDG攝取增高，甚至可以在癥狀出現(xiàn)之前就檢測到，但自后呼吸采集的CT圖像由于呼吸偽影、切片厚度和視野較大等因素，也有可能出現(xiàn)磨玻璃結(jié)節(jié)，讓免疫治療相關(guān)性肺炎識別困難。因此，如果新出現(xiàn)的病灶不太可能是轉(zhuǎn)移時，可以在支氣管肺泡灌洗檢查之前，先做高分辨率CT以更好地評估病灶。2022年07月26日3148
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張玉林主任醫(yī)師 北京佑安醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 啥叫肺炎？肺炎——顧名思義是指肺部炎癥，也就是肺局部滲出腫脹及炎癥細胞進入，出現(xiàn)類似于皮膚肌肉炎癥的表現(xiàn)，如紅腫熱痛等。但是，因為肺在胸腔內(nèi)，我們看不到紅腫，同時由于肺神經(jīng)與體表不同，我們也感受不到局部熱痛。所以肺炎的表現(xiàn)和診斷有特殊性。 肺炎表現(xiàn)有哪些？既然是炎癥，同其它炎癥一樣，肺炎也應(yīng)該有兩大類表現(xiàn)。 1. 全身表現(xiàn) 主要指全身炎癥反應(yīng)和中毒癥狀。急性肺部炎癥可出現(xiàn)發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)、血白細胞升高及其它血液炎癥化驗指標升高等，可同時伴有乏力和食欲差等消化道癥狀。慢性肺部炎癥可出現(xiàn)間斷發(fā)熱、低熱或不發(fā)熱、消瘦、營養(yǎng)不良、乏力等慢性消耗性癥狀，血液炎癥指標可以正常。當然部分肺炎可以無全身表現(xiàn)。 2. 局部表現(xiàn) 同樣炎癥，肺炎不能表現(xiàn)紅腫熱痛，但可以表現(xiàn)為肺病特有癥狀，如咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、呼吸困難?？人允茄装Y刺激呼吸道感受器引起咳嗽反射，咳痰是肺炎腫脹滲出的分泌物需要通過咳嗽排出，咯血是炎癥破壞了肺部血管，胸痛是靠近胸膜肺炎刺激胸壁痛覺神經(jīng)所致（同皮膚肌肉痛覺神經(jīng)），呼吸困難是肺炎面積較大或本身肺功能差，導(dǎo)致氣體交換量不夠。重點關(guān)注：呼吸困難癥狀較重，大咯血可能氣道梗阻。當然，肺炎不一定會出現(xiàn)所有局部表現(xiàn)，肺炎也不一定會有局部表現(xiàn)（體檢可發(fā)現(xiàn)肺炎哦）。 肺炎咋診斷？炎癥的紅腫熱痛看不見、感覺不到，全身表現(xiàn)其它炎癥也可以有，呼吸道局部表現(xiàn)肺炎可有可無。那么肺炎咋診斷呢？肺炎需要查X線胸片或CT，這樣肺部滲出就暴露無遺。所有肺炎都需要胸部X線（尤其CT）診斷，可以說沒有X線檢查就沒法診斷肺炎（不是醫(yī)生聽診器診斷哦）。當然除了X線，還需要血液檢查評估炎癥反應(yīng)，排除其它肺部實變（如肺癌、肺栓塞、陳舊肺炎等）。另外還需要血液、痰及其它呼吸道分泌物檢查尋找病因。 肺炎病因有哪些？肺炎可分為肺部感染性和非感染性炎癥。感染性肺炎根據(jù)病因可分為病毒性肺炎、細菌性肺炎、支原體衣原體肺炎、真菌性肺炎、寄生蟲性肺炎、其它病原體肺炎等。結(jié)核感染也是肺部炎癥。 非感染性肺炎最常見于間質(zhì)性肺炎，可源于風(fēng)濕免疫病，慢性肝病腎病等慢性病，藥物性，也可以原因不明的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎等。分類復(fù)雜，類型很多。也就是說，肺炎原因不單純感染，感染病原體也很多。 其它肺部基礎(chǔ)病合并感染不容小覷（即使不屬于肺炎），如哮喘和老慢支急性發(fā)作（咳痰和呼吸困難），支氣管擴張伴感染（濃痰和咯血）。此外如膿胸肺膿腫等。 結(jié)語肺炎是常見病、多發(fā)病。大多數(shù)肺炎易于診斷，但是肺炎診斷需要借助于X線。部分感染性肺炎和非感染性肺炎診斷頗費周折，需要一定診斷條件和經(jīng)驗，更需要病人的理解與耐心。2021年10月07日1325
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賈新華主任醫(yī)師 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 肺病科 肺是放射敏感器官，患者因胸部惡性腫瘤接受放射性治療后，放射性肺炎是常見并發(fā)癥，其發(fā)生率為5%~15%。大家了解放射性肺炎嗎？一、定義：放射性肺炎指胸部腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤等惡性腫瘤經(jīng)過放射性治療后，放射野內(nèi)的正常肺組織受到損傷，發(fā)生急性淋巴細胞性肺泡炎癥。輕者無明顯臨床表現(xiàn)，重者可短時間內(nèi)出現(xiàn)廣泛的纖維化，甚至可以發(fā)生呼吸衰竭等。二、引起放射性肺炎的高危因素1、接受放射肺的容積較大；2、接受照射的劑量大；3、放療前肺功能較差或接受過化療；4、老人、兒童等體質(zhì)較弱者；5、女性發(fā)病率較高。三、臨床表現(xiàn)急性放射性肺炎往往在放射性治療后的1~3個月出現(xiàn)，其癥狀和體征與一般的肺炎相似，輕者表現(xiàn)為低熱、咳嗽、咳痰等，較重者可以出現(xiàn)呼吸困難、胸痛、持續(xù)性干咳，嚴重者可以出現(xiàn)高熱、急性呼吸窘迫，甚至死亡。放射性肺炎急性期過后，臨床癥狀減輕，但組織學(xué)改變?nèi)赃M展，后期緩慢發(fā)展成肺實質(zhì)纖維化。四、診斷在1年內(nèi)接受過胸部的放射性治療，咳嗽、呼吸困難等肺部癥狀持續(xù)2月以上，肺部影像學(xué)檢查所示與放射區(qū)域一致出現(xiàn)片狀或條索狀陰影，同時結(jié)合多項實驗室檢查等綜合判斷。五、治療1、糖皮質(zhì)激素治療；2、對癥支持治療：祛痰、應(yīng)用支氣管擴張劑保持氣道的通暢等。2021年03月09日1978
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賈新華主任醫(yī)師 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 肺病科 墜積性肺炎好發(fā)于長期臥床的患者，由于患者長期臥床，肺底始終處于充血、水腫狀態(tài)，再加上臥床患者排痰能力減弱，痰液隨重力積聚于肺底部難以咳出，更加重了肺內(nèi)菌落的繁殖。如果患者合并其他慢性疾病，機體免疫功能降低、咽反射或吞咽功能減弱，從而導(dǎo)致患者更加容易誤吸，而異物的反復(fù)刺激，更容易增加墜積性肺炎的嚴重程度。臨床上可表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等，老年患者的墜積性肺炎表現(xiàn)可能并不典型，因此，在臨床中不易早期發(fā)現(xiàn)與治療。一旦有墜積性肺炎的發(fā)生，臨床上應(yīng)予以積極治療。選用合理的抗菌藥物減少肺內(nèi)炎癥，其次還需消滅可能導(dǎo)致患者誤吸的因素，如吞咽功能障礙的患者可行胃管流質(zhì)飲食，以杜絕水或食物被誤吸入肺中，加重肺部炎癥；痰液難以排出者，除了使用藥物化痰以外，還可以通過翻身、拍背、交替臥位以幫助患者將痰液咳出。病情嚴重?zé)o法自己咳痰的患者，需配合使用醫(yī)療手段吸氧、吸痰?？偠灾?，墜積性肺炎的治療總體為積極治療原發(fā)病，改善患者的活動能力，進而從根源上提升患者排痰的能力。此外，對癥治療也至關(guān)重要，部分患者原發(fā)病癥難以治愈或改善，則應(yīng)積極改善患者肺臟的炎癥，采用中西醫(yī)結(jié)合對癥治療，最終目的在于抗炎、稀釋痰液、促進痰液排出，改善肺炎情況。2021年02月28日2191
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王琦主任醫(yī)師 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院 呼吸熱病科 病毒要進入細胞，細胞上就必須要有它對應(yīng)的受體。這次新型冠狀病毒的受體是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(ACE2)。而很不巧的是，具有這種受體的細胞恰好有很多都暴露在空氣中——黏膜(如鼻腔和口腔)。新冠病毒(SARS-CoV-2)通過其表面刺突的S蛋白與細胞膜表面的ACE2結(jié)合侵染宿主細胞,病毒在進入細胞后釋放病毒遺傳物質(zhì)——一段RNA單鏈，這種RNA可以直接作為信使RNA，騙過細胞里的核糖體，合成RNA復(fù)制酶。RNA復(fù)制酶會根據(jù)病毒RNA生成RNA負鏈，這條負鏈會繼續(xù)和復(fù)制酶生成更多病毒的RNA片段和RNA正鏈。這些不同RNA片段又會和核糖體生成更多不同的病毒蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。最后這些蛋白外殼會和RNA組合生成新的冠狀病毒顆粒，通過高爾基體分泌至細胞外，感染新的細胞。每個被感染的細胞都會產(chǎn)生成千上萬個新病毒顆粒，最終引起肺炎。2020年08月04日2308
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 吸入性肺炎，指意外吸入酸性物質(zhì)，如動物脂肪、食物、胃內(nèi)容物以及其他刺激性液體和揮發(fā)性的碳氫化合物后，引起的化學(xué)性肺炎，嚴重者可發(fā)生呼吸衰竭或呼吸窘迫綜合征。 病因 臨床上最常見是誤吸入胃內(nèi)容物，由于胃酸刺激而引起的肺部感染。煤油、汽油、干洗劑、家具上光劑等有時可誤吸，多見于兒童。正常人由于喉保護性反射和吞咽的協(xié)同作用，一般食物和異物不易進入下呼吸道，即使誤吸少量液體，亦可通過咳嗽排出。全身麻醉、腦血管意外、癲癇發(fā)作、酒精中毒、麻醉過量或服鎮(zhèn)靜劑后的患者，防御功能減弱或消失，異物即可吸入氣管；各種原因引起的氣管食管瘺，食物也可經(jīng)食管直接進入氣管內(nèi)；醫(yī)源性因素如胃管刺激咽部引起嘔吐；氣管插管或氣管切開影響喉功能，抑制正常咽部運動可將嘔吐物吸入氣道。老年人反應(yīng)性差也易發(fā)生吸入性肺炎。 臨床表現(xiàn) 臨床表現(xiàn)與誘發(fā)因素和機體的狀態(tài)有關(guān)，輕重不一，但如誘發(fā)因素不能及時去除，徹底治療較困難，易反復(fù)發(fā)作。吸入嘔吐物可突發(fā)喉反射性痙攣和支氣管刺激發(fā)生喘鳴劇咳。食管、支氣管瘺引起的吸入性肺炎，每天進食后有痙攣性咳嗽伴氣急；神志不清者，吸入后常無明顯癥狀，但于1～2小時后可突發(fā)呼吸困難，出現(xiàn)發(fā)紺，?？瘸鰸{液性泡沫狀痰，可帶血。體溫可出現(xiàn)中高熱。兩肺可聞及濕啰音和哮鳴音，出現(xiàn)嚴重低氧血癥，可產(chǎn)生急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），并可伴二氧化碳潴留和代謝性酸中毒。 檢查 血常規(guī)檢查白細胞數(shù)可正?；蚱?；胸部X線示于吸入后1～2小時即能見到兩肺散在不規(guī)則片狀邊緣模糊陰影，肺內(nèi)病變分布與吸收時體位有關(guān)，常見于中下肺葉，右肺為多見。如發(fā)生肺水腫，則兩肺出現(xiàn)的片狀、云絮狀陰影融合成大片狀，從兩肺門向外擴散，以兩肺中內(nèi)帶為明顯。 診斷 對于有誤吸高危因素的人群，突然出現(xiàn)刺激性咳嗽，咳痰，呼吸困難或呼吸衰竭，或反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱，應(yīng)考慮吸入性肺炎，結(jié)合胸部影像學(xué)檢查，較易作出診斷。 治療 在緊急情況下，應(yīng)立即給予高濃度氧吸入，及時拍背，鼓勵患者咳嗽；條件允許可應(yīng)用纖支鏡或氣管插管將異物吸出，抗生素只用于控制繼發(fā)性感染，而不主張用于預(yù)防細菌性感染，因用藥既不能減少繼發(fā)細菌感染的發(fā)生，且容易產(chǎn)生耐藥菌株。 下呼吸道機械性阻塞可因吸入中性液體或顆粒性物質(zhì)引起（如溺水者，嚴重意識障礙患者可吸入非酸性胃內(nèi)容物或喂進的食物等）。此類患者需立即行氣管插管給予充分吸引。2020年07月25日1822
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張臨友主任醫(yī)師 哈醫(yī)大二院 胸外科 患有高血壓、糖尿病、冠心病、腦血管病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)和腎功能不全的患者在感染新冠病毒后臨床預(yù)后更差。目前新冠肺炎的唯一治療是支持治療，有些慢性病的患者的發(fā)病率和死亡率高，機制尚不清楚。新冠肺炎重癥患者存在明顯的纖維蛋白降解產(chǎn)物增加和血小板減少，這與高纖溶的存在是一致的。 纖溶酶是纖維蛋白溶解的關(guān)鍵分子，它能增強包膜蛋白中含有furin位點的病毒的毒力和致病性。近期有學(xué)者總結(jié)了新冠肺炎共病條件下血漿纖溶蛋白升高的臨床和臨床前證據(jù)，發(fā)現(xiàn)纖溶蛋白可誘導(dǎo)新冠病毒的S蛋白和纖維蛋白裂解，從而可推測纖溶酶系統(tǒng)可能被證明是對抗冠狀病毒的一個有前途的治療靶點。 1、冠狀病毒共病患者纖溶酶水平升高 高血壓患者的纖溶酶原(原)：纖溶酶原由尿激酶(UPA)或組織型纖溶酶原激活劑(TPA)裂解產(chǎn)生。一般來說，UPA負責(zé)體液（支氣管肺泡灌洗液、尿液、淚液、胸腔積液等）中的纖溶酶，而循環(huán)中的TPA負責(zé)血漿中的纖溶酶。 在新冠肺炎患者中觀察到的最常見的慢性病是高血壓，其次是糖尿病、慢性心血管疾病、腦血管疾病、慢性阻塞性肺病和慢性腎臟疾病。纖溶酶原系統(tǒng)是腎性高血壓的可用藥靶點。纖溶酶是一種有效的蛋白酶，可切割人ENaC亞基的16個位點，包括胰蛋白酶、糜蛋白酶、前列腺素和彈性蛋白酶的切割位點。腎臟纖溶酶升高通過裂解集合管中的ENaC導(dǎo)致高血壓，從而增加鹽滯留，導(dǎo)致循環(huán)容量擴大。高血壓患者尿纖溶酶和尿激酶排泄與尿白蛋白直接相關(guān)。ENAC蛋白定位于致密上皮細胞的頂膜，蛋白是Na+進入的主要途徑，在維持氣道和肺泡液體的液體平衡、損傷肺對水腫液體的重吸收和調(diào)節(jié)集合管的鹽潴留方面發(fā)揮著重要作用。蛋白水解是ENaC功能的重要調(diào)節(jié)機制，ENaC功能降低將導(dǎo)致機體液體增加，而功能增強將導(dǎo)致機體脫水。 心血管疾病中的纖溶酶(原)：據(jù)報道，在大鼠和慢性心力衰竭患者中，尿纖溶酶原和纖溶酶水平顯著升高。此外，冠心病患者的纖溶酶活性比健康人高1.7倍。 糖尿病中的纖溶酶(原)：糖尿病與血漿中較高的纖溶酶(原)水平有關(guān)。在糖尿病和微量白蛋白尿患者中，尿前纖溶酶異?？赡軙せ頔NaC。 其他并存疾病中的纖溶酶(原)：與健康人相比，各種癌癥患者的尿液中檢出較高水平的纖溶酶(原)。在易患流感的孕婦中檢測到尿纖溶酶(原)水平升高。 2、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）中的纖溶酶(原) 纖溶酶原在ARDS中升高：ARDS是一種危及生命的疾病，與呼吸系統(tǒng)和全身感染、創(chuàng)傷、燒傷、吸入有毒氣體和吸入胃內(nèi)容物損傷有關(guān)。除肺損傷外，ARDS患者還可能發(fā)生多器官功能衰竭，其特點是支氣管肺泡灌洗液和血液活檢中都有D-二聚體和其他纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)?？扇苄訢-二聚體和D-單體主要是由非交聯(lián)纖維蛋白和交聯(lián)纖維蛋白的蛋白水解產(chǎn)生的。ARDS患者的D-二聚體和D-單體水平增加達17倍。 沒有發(fā)生ARDS的新冠肺炎患者的死亡率為9%，而發(fā)生ARDS的患者的死亡率為49%，ARDS仍然是新冠肺炎患者死亡主要的死亡原因(70%)，緊隨其后的是多器官功能衰竭(28%)、心力衰竭(15%)、出血(6%)和腎功能衰竭(4%)。多元回歸分析確定D-二聚體和年齡是死亡率的獨立危險因素。這些發(fā)現(xiàn)提示，使過度活躍的纖溶功能正?；赡苁且粋€治療靶點。 3、纖溶酶系統(tǒng)在新冠肺炎的應(yīng)用前景 新冠病毒的S蛋白中的Furin位點被纖溶酶切割后，可能通過加速對呼吸道細胞的侵入、融合、復(fù)制和釋放而增強其感染性。高纖溶酶(原)水平是冠狀病毒患者的共同特征，纖溶酶原升高可能是冠疾病嚴重程度的重要生物標志物。應(yīng)用抗蛋白酶抑制呼吸系統(tǒng)纖溶酶活性可阻止或至少減少新冠病毒進入呼吸道細胞，從而改善冠狀病毒感染患者的臨床轉(zhuǎn)歸。用廣譜的或特定的抗纖溶酶化合物靶向纖溶亢進可能是改善新冠肺炎合并疾病患者臨床預(yù)后的可行的治療策略。2020年05月17日2128
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2020年03月04日1997
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