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楊耀群主治醫(yī)師 中鐵十七局集團有限公司中心醫(yī)院 普外科 1.疾病概述1.1定義與命名威爾遜病（WilsonDisease，WD），又稱肝豆狀核變性（HepatolenticularDegeneration，HLD），是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病。該病的命名來源于英國醫(yī)生山姆·亞歷山大·金尼爾·威爾森（SamuelAlexanderKinnierWilson），他在1912年首次完整描述了該病的臨床特征。其發(fā)病機制主要是由于位于13號染色體上的ATP7B基因突變，導致銅在肝臟、大腦及其他器官中過度沉積，從而引發(fā)一系列臨床癥狀。1.2發(fā)病率與流行病學威爾遜病在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率和患病率存在一定的差異。據(jù)估計，其患病率約為1/30,000到1/50,000。然而，一些特定地區(qū)或人群的患病率可能更高。例如，在克里特島的一個小山村，患病率高達1/15。這種差異可能與遺傳背景、環(huán)境因素以及診斷技術(shù)的普及程度有關(guān)。在中國，安徽地區(qū)的流行病學調(diào)查顯示，威爾遜病的發(fā)病率約為5.87/100,000。此外，女性患者發(fā)病年齡較男性晚約2年，且肝臟受累相對較多，這可能與女性患者雌激素水平相關(guān)。盡管威爾遜病是一種罕見病，但由于其臨床表現(xiàn)多樣且易被誤診，實際患病率可能被低估。綜上所述，威爾遜病的發(fā)病率和流行病學特征因地區(qū)和人群而異，且存在性別差異。提高對該病的認識和診斷能力，有助于更準確地評估其流行病學特征，并改善患者的預后。2.發(fā)病機制2.1銅代謝障礙威爾遜病的核心病理機制是銅代謝障礙。正常情況下，人體每日攝入的銅量約為1-2mg，主要在胃和十二指腸被吸收，隨后與循環(huán)白蛋白結(jié)合，并被多種組織攝取。銅在肝臟中與α?-球蛋白結(jié)合形成具有氧化酶活性的銅藍蛋白，90%的銅通過膽汁排出，少量通過腎臟排出。然而，在威爾遜病患者中，這一銅代謝過程受到嚴重干擾。由于ATP7B基因突變，編碼的銅轉(zhuǎn)運P型ATP酶功能受損，導致銅無法正常通過膽汁排出，進而大量銅在肝臟中積聚。當肝臟儲存銅的能力達到極限時，銅會以游離形式進入血液，并在大腦、腎臟、角膜等其他器官沉積。這種銅的異常沉積會對細胞產(chǎn)生毒性作用，導致組織損傷和功能障礙。例如，銅在肝臟沉積可引發(fā)肝硬化，而在大腦沉積則會導致錐體外系癥狀和精神障礙。2.2基因缺陷（ATP7B基因）威爾遜病是一種常染色體隱性遺傳病，其致病基因是位于13號染色體上的ATP7B基因。該基因編碼的銅轉(zhuǎn)運P型ATP酶在銅代謝中起關(guān)鍵作用。ATP7B基因突變會導致該酶的功能缺陷或完全喪失，從而引發(fā)銅代謝障礙。目前已發(fā)現(xiàn)超過900種ATP7B基因突變，這些突變在不同地區(qū)和人群中分布不同。在中國，常見的致病變異包括p.R778L、p.P992L和p.T935M，這些突變占所有致病變異的50%-60%。不同類型的基因突變對銅代謝的影響程度不同，例如，截短突變可能導致更嚴重的肝功能衰竭，而某些錯義突變則可能表現(xiàn)為較晚發(fā)病。盡管基因型與表型之間的關(guān)系尚未完全明確，但研究表明，某些基因突變與特定的臨床表現(xiàn)有一定關(guān)聯(lián)。例如，c.2299insC變異更傾向于表現(xiàn)為肝損傷，而p.A1003T變異則與神經(jīng)系統(tǒng)病變相關(guān)。然而，由于基因表達受多種因素影響，目前尚無法通過基因檢測準確預測患者的臨床表現(xiàn)和疾病嚴重程度。3.臨床表現(xiàn)3.1神經(jīng)精神癥狀威爾遜病的神經(jīng)精神癥狀是其主要臨床表現(xiàn)之一，多見于10-30歲起病的患者。這些癥狀通常在肝臟癥狀之后出現(xiàn)，但也有部分患者以神經(jīng)精神癥狀為首發(fā)癥狀。?肌張力障礙：這是威爾遜病最常見的神經(jīng)癥狀之一，早期可能僅表現(xiàn)為局部或節(jié)段性肌張力異常，隨后逐漸發(fā)展為全身性扭轉(zhuǎn)痙攣?；颊呖赡艹霈F(xiàn)面部怪容、流涎、吞咽困難等癥狀。在嚴重的情況下，肌張力障礙會導致肢體嚴重攣縮，影響患者的日常生活能力。?震顫：震顫在威爾遜病患者中也很常見，多為姿勢性或動作性震顫，表現(xiàn)為粗大不規(guī)則的震顫。靜止性震顫相對較少見，但嚴重的姿勢性震顫可能呈“撲翼樣震顫”，容易被誤診為肝性腦病。?肢體僵硬和運動遲緩：部分患者會出現(xiàn)類似帕金森病的癥狀，如肢體僵硬、運動遲緩、書寫困難、寫字過小、行走緩慢等。這些癥狀可能會影響患者的日常活動能力，降低生活質(zhì)量。?精神行為異常：威爾遜病患者的精神行為異常并不少見，甚至可能早于肝臟損害和神經(jīng)癥狀出現(xiàn)。在青少年患者中，精神行為異?？赡鼙憩F(xiàn)為學習能力下降、人格改變、情緒波動、易激惹甚至性沖動。而在年長患者中，類偏執(zhí)妄想、精神分裂癥樣表現(xiàn)、抑郁狀態(tài)甚至自殺更為常見。盡管有研究報道威爾遜病患者認知功能下降，但總體上不會發(fā)生明顯的認知功能減退。3.2肝臟損害肝臟損害是威爾遜病的另一個重要臨床表現(xiàn)，多見于嬰幼兒及兒童患者。肝臟癥狀的發(fā)病年齡通常較早，大部分患者在10-13歲起病。?急性肝炎：患者可能出現(xiàn)不明原因的黃疸、食欲差、惡心、乏力等急性肝炎癥狀。這些癥狀與病毒性肝炎相似，容易導致誤診。經(jīng)護肝降酶等治療后，癥狀可有所好轉(zhuǎn)。?暴發(fā)性肝衰竭：少數(shù)患者可能突發(fā)急性肝衰竭，即暴發(fā)性肝衰竭。部分患者伴有溶血性貧血，若不及時治療，致死率高達95%。即便經(jīng)過排銅和護肝治療，患者的肝功能仍可能急劇惡化。有文獻報道，在因急性肝衰竭行急診肝移植的患者中，威爾遜病患者占6%-12%。?慢性肝病或肝硬化：肝臟損害若未及時干預，常常進展為慢性肝病或肝硬化。慢性肝病的臨床癥狀缺乏特異性，常表現(xiàn)為黃疸、萎靡、腹脹、全身浮腫等。肝硬化可為代償性或失代償性，門脈高壓性肝硬化亦可缺乏明顯的臨床癥狀，而僅表現(xiàn)為脾腫大或血細胞減少。3.3其他系統(tǒng)損害威爾遜病不僅影響神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟，還會對其他系統(tǒng)造成損害。?腎臟損害：銅離子在腎臟沉積可能導致腎小管功能異常，表現(xiàn)為腎性糖尿、微量蛋白尿和氨基酸尿。在嚴重的情況下，還可能出現(xiàn)腎結(jié)石。?骨關(guān)節(jié)?。夯颊呖赡艹霈F(xiàn)骨質(zhì)疏松和骨關(guān)節(jié)疼痛、積液、炎癥等癥狀。這些癥狀可能會影響患者的活動能力和生活質(zhì)量。?心肌損害：銅在心肌沉積可能導致心肌功能異常，表現(xiàn)為心律不齊和心臟肌肉萎縮。?肌病：銅在肌肉組織沉積可能導致肌無力和肌萎縮。?生殖系統(tǒng)損害：青年女性患者可能出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)、不孕和反復流產(chǎn)等。這些癥狀可能與銅在生殖系統(tǒng)沉積有關(guān)。?血液系統(tǒng)損害：銅在血液中沉積可能導致紅細胞膜氧化受損，形成溶血性貧血。這種貧血可能呈急性發(fā)作、陣發(fā)性或慢性。?眼部損害：銅在角膜沉積可形成凱-費環(huán)（Kayser-Fleischerring），這是威爾遜病的典型標志。凱-費環(huán)呈綠褐色或暗棕色，位于角膜后彈力層。此外，銅在晶狀體沉積可能導致葵花樣白內(nèi)障，但這種情況較為少見。4.診斷方法4.1臨床表現(xiàn)評估威爾遜病的臨床表現(xiàn)評估是診斷的重要環(huán)節(jié)，其癥狀多樣且復雜，涉及多個系統(tǒng)。神經(jīng)精神癥狀和肝臟損害是該病的主要臨床表現(xiàn)，但其他系統(tǒng)的損害也不容忽視。?神經(jīng)精神癥狀評估：神經(jīng)精神癥狀是威爾遜病的常見表現(xiàn)，多見于10-30歲起病的患者。肌張力障礙是其最常見的神經(jīng)癥狀之一，早期可能僅表現(xiàn)為局部或節(jié)段性肌張力異常，隨后逐漸發(fā)展為全身性扭轉(zhuǎn)痙攣。震顫在威爾遜病患者中也很常見，多為姿勢性或動作性震顫。此外，精神行為異常也不少見，甚至可能早于肝臟損害和神經(jīng)癥狀出現(xiàn)。在青少年患者中，精神行為異?？赡鼙憩F(xiàn)為學習能力下降、人格改變、情緒波動等。而在年長患者中，類偏執(zhí)妄想、精神分裂癥樣表現(xiàn)、抑郁狀態(tài)甚至自殺更為常見。?肝臟損害評估：肝臟損害是威爾遜病的另一個重要臨床表現(xiàn)，多見于嬰幼兒及兒童患者。肝臟癥狀的發(fā)病年齡通常較早，大部分患者在10-13歲起病。急性肝炎、暴發(fā)性肝衰竭、慢性肝病或肝硬化是常見的肝臟損害表現(xiàn)。其中，暴發(fā)性肝衰竭是一種嚴重的肝臟損害形式，若不及時治療，致死率高達95%。即便經(jīng)過排銅和護肝治療，患者的肝功能仍可能急劇惡化。?其他系統(tǒng)損害評估：威爾遜病不僅影響神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟，還會對其他系統(tǒng)造成損害。腎臟損害、骨關(guān)節(jié)病、心肌損害、肌病、生殖系統(tǒng)損害、血液系統(tǒng)損害和眼部損害等都是該病可能涉及的其他系統(tǒng)。例如，銅在角膜沉積可形成凱-費環(huán)（Kayser-Fleischerring），這是威爾遜病的典型標志。銅在晶狀體沉積可能導致葵花樣白內(nèi)障，但這種情況較為少見。4.2實驗室檢查（血清銅藍蛋白、24小時尿銅等）實驗室檢查是威爾遜病診斷的重要手段，通過檢測血清銅藍蛋白、24小時尿銅等指標，可以為診斷提供有力支持。?血清銅藍蛋白檢測：銅藍蛋白是血中銅元素的主要運輸工具，在血中以與銅結(jié)合或非結(jié)合形式存在。正常人血清銅藍蛋白為210-450mg/L。威爾遜病患者血清銅藍蛋白水平通常低于正常值。一般來說，銅藍蛋白越低對威爾遜病診斷意義越大。但腎病綜合征所致嚴重低蛋白血癥可引起銅藍蛋白顯著降低。因此，血清銅藍蛋白水平并不能充分診斷或除外威爾遜病。?24小時尿銅檢測：基礎(chǔ)尿銅是指24小時尿液中全部銅，反映血液循環(huán)中非銅藍蛋白結(jié)合銅的多少。未經(jīng)治療的患者基線尿銅排泄量高于100μg/24h則考慮診斷威爾遜病。盡管尿銅試驗的敏感性和特異性不盡如人意，但由于其無創(chuàng)、簡便、價廉、可重復等優(yōu)點十分突出，仍是臨床常用的診斷指標。?其他實驗室檢查：除了血清銅藍蛋白和24小時尿銅檢測外，其他實驗室檢查也有助于威爾遜病的診斷。例如，肝功能檢查可發(fā)現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶異常。血清銅檢測可以反映血清中銅的總量。肝銅試驗歷來被視為診斷威爾遜病的金標準，但其局限性在于其他原因所致慢性膽汁淤積性肝病也可引起肝銅升高。4.3基因檢測基因檢測是威爾遜病診斷的重要手段之一，通過檢測ATP7B基因的突變，可以為診斷提供明確的依據(jù)。?基因檢測的重要性：威爾遜病是一種常染色體隱性遺傳病，其致病基因是位于13號染色體上的ATP7B基因。該基因編碼的銅轉(zhuǎn)運P型ATP酶在銅代謝中起關(guān)鍵作用。ATP7B基因突變會導致該酶的功能缺陷或完全喪失，從而引發(fā)銅代謝障礙。因此，基因檢測對于威爾遜病的診斷具有重要意義。?基因檢測的方法：目前，基因檢測的方法包括全基因組測序、新一代測序和多重連接探針擴增技術(shù)等。這些方法可以檢測出ATP7B基因的各種突變類型，包括錯義突變、無義突變、剪接位點突變等。在中國，常見的致病變異包括p.R778L、p.P992L和p.T935M，這些突變占所有致病變異的50%-60%。?基因檢測的局限性：盡管基因檢測可以檢測出ATP7B基因的突變，但基因型與表型之間的關(guān)系尚未完全明確。因此，基因檢測結(jié)果不能完全預測患者的臨床表現(xiàn)和疾病嚴重程度。此外，基因檢測的成本較高，且需要專業(yè)的實驗室和設(shè)備。5.治療策略5.1低銅飲食低銅飲食是威爾遜病治療的基礎(chǔ)，目的是減少銅的攝入，減輕體內(nèi)銅的負擔?；颊邞獓栏裣拗坪~量高的食物攝入，如動物內(nèi)臟、貝殼類、堅果、豆類、巧克力、咖啡等。研究表明，低銅飲食可以有效降低體內(nèi)銅的含量，減少銅在肝臟、大腦等器官的沉積。此外，患者還應避免使用銅制的炊具和餐具，以減少銅的攝入。通過低銅飲食，可以有效緩解威爾遜病的癥狀，延緩病情進展。5.2藥物治療（青霉胺、鋅劑等）藥物治療是威爾遜病治療的核心，主要目的是促進銅的排出和減少銅的吸收。?青霉胺：青霉胺是一種常用的排銅藥物，通過絡(luò)合細胞內(nèi)的銅，使其進入血液循環(huán)并隨尿液排出。研究表明，青霉胺對威爾遜病患者的療效顯著，能夠有效降低體內(nèi)銅的含量。然而，青霉胺也可能引發(fā)一些不良反應，如惡心、嘔吐、皮疹等。因此，在使用青霉胺時，需要密切監(jiān)測患者的不良反應，并根據(jù)患者的具體情況進行劑量調(diào)整。?鋅劑：鋅劑是另一種常用的藥物，通過促進腸黏膜細胞內(nèi)金屬硫蛋白的合成，阻止銅的吸收。鋅劑的療效確切，不良反應較少，已成為治療威爾遜病的首選藥物之一。研究表明，鋅劑可以有效減少銅在腸道的吸收，增加糞銅的排出。此外，鋅劑還可以與其他藥物聯(lián)合使用，提高治療效果。5.3對癥治療對癥治療是根據(jù)患者的具體癥狀進行針對性治療，以緩解患者的不適和改善生活質(zhì)量。?肝臟損害：對于肝臟損害的患者，可以采取保肝治療措施，如使用護肝藥物，減輕肝臟的負擔。研究表明，保肝治療可以有效改善患者的肝功能，延緩肝硬化的進展。?神經(jīng)精神癥狀：對于出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀的患者，應在神經(jīng)科醫(yī)生的指導下進行針對性的治療。例如，對于肌張力障礙和肢體僵硬的患者，可以選擇金剛烷胺、苯海索等藥物；對于震顫癥狀，苯海索和復方多巴類藥物是有效的選擇；對于精神行為異常的患者，可以使用抗精神病藥物或抗抑郁藥物。6.預后與隨訪6.1治療效果評估威爾遜病的治療效果評估是確?；颊唛L期健康的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。通過多種手段綜合評估治療效果，可以及時調(diào)整治療方案，提高患者的生活質(zhì)量和預后。?臨床癥狀改善：治療的主要目標是緩解患者的臨床癥狀，包括肝臟損害、神經(jīng)精神癥狀及其他系統(tǒng)損害。例如，肝臟功能的改善可以通過血清轉(zhuǎn)氨酶水平的下降來評估。對于神經(jīng)精神癥狀，如肌張力障礙和震顫，可以通過臨床量表評分來監(jiān)測癥狀的改善情況。研究表明，經(jīng)過有效的排銅治療，患者的肌張力障礙和震顫癥狀可以顯著減輕。?實驗室指標變化：實驗室檢查是評估治療效果的重要手段。血清銅藍蛋白水平的恢復和24小時尿銅排泄量的降低是治療有效的關(guān)鍵指標。正常情況下，治療后血清銅藍蛋白水平應逐漸升高，而24小時尿銅排泄量應逐漸降低。此外，肝功能指標如血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等的改善也反映了肝臟損害的緩解。?影像學檢查：影像學檢查可以直觀地觀察到器官的結(jié)構(gòu)變化。例如，顱腦MRI檢查可以顯示基底節(jié)區(qū)等部位的病變是否有所改善。治療有效的患者，其MRI上的高信號區(qū)域會逐漸變淺、變小。此外，肝臟超聲或MRI檢查也可以評估肝臟纖維化或肝硬化的進展情況。?生活質(zhì)量評估：除了臨床癥狀和實驗室指標的改善，患者的生活質(zhì)量也是評估治療效果的重要方面。通過問卷調(diào)查和患者自評，可以了解患者在日?；顒?、工作、學習等方面的能力恢復情況。研究表明，經(jīng)過有效治療，患者的日常生活能力可以顯著提高，生活質(zhì)量得到明顯改善。6.2長期隨訪與監(jiān)測威爾遜病是一種需要長期管理的疾病，定期隨訪和監(jiān)測對于預防疾病復發(fā)和進一步損害至關(guān)重要。?隨訪頻率：根據(jù)患者的具體情況，隨訪頻率通常為每3-6個月一次。在治療初期，建議每月隨訪一次，以密切監(jiān)測治療反應和不良反應。病情穩(wěn)定后，可逐漸延長隨訪間隔，但至少每6個月進行一次全面評估。?監(jiān)測內(nèi)容：隨訪期間需要進行全面的監(jiān)測，包括臨床癥狀、實驗室檢查和影像學檢查。臨床癥狀的監(jiān)測包括對肝臟損害、神經(jīng)精神癥狀及其他系統(tǒng)損害的評估。實驗室檢查應包括血清銅藍蛋白、24小時尿銅、血常規(guī)、肝功能、腎功能等指標。影像學檢查則根據(jù)患者的病情選擇適當?shù)臋z查項目，如顱腦MRI、肝臟超聲等。?藥物治療調(diào)整：根據(jù)隨訪結(jié)果，醫(yī)生需要及時調(diào)整治療方案。如果發(fā)現(xiàn)藥物治療效果不佳或出現(xiàn)不良反應，應及時更換藥物或調(diào)整劑量。例如，對于不能耐受青霉胺的患者，可以改用鋅劑或曲恩汀。此外，對于治療有效的患者，可以逐漸減少藥物劑量，但需維持終身治療。?患者教育與支持：長期隨訪不僅是對患者病情的監(jiān)測，也是對患者進行教育和心理支持的過程。醫(yī)生應向患者及其家屬詳細解釋疾病的性質(zhì)、治療方案和預后，提高患者的治療依從性。同時，提供心理支持，幫助患者應對疾病帶來的心理壓力。研究表明，良好的患者教育和心理支持可以顯著提高患者的治療依從性和生活質(zhì)量。7.高危人群篩查與預防7.1高危人群定義威爾遜病是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，其高危人群主要包括以下幾類：?家族史患者：有威爾遜病患者家族史的人群，尤其是患者的兄弟姐妹、子女及堂表親等一級親屬。據(jù)統(tǒng)計，威爾遜病先證者的兄弟姐妹患該病的概率為1/4，其子女患病的概率為1/200。這些親屬攜帶致病基因的可能性較高，發(fā)病風險顯著增加。?不明原因肝、神經(jīng)或精神異常患者：包括不明原因的肝功能異常、持續(xù)肝轉(zhuǎn)氨酶升高、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神障礙患者。這些癥狀可能與銅代謝障礙有關(guān)，需警惕威爾遜病的可能性。7.2篩查方法對于高危人群，早期篩查是預防和及時治療威爾遜病的關(guān)鍵。常用的篩查方法包括：?眼科檢查：使用裂隙燈檢查角膜的凱-費環(huán)（Kayser-Fleischerring），這是威爾遜病的典型標志。凱-費環(huán)呈綠褐色或暗棕色，位于角膜后彈力層。研究顯示，約98%伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者和50%伴有肝臟疾病癥狀的患者中可觀察到凱-費環(huán)。?血清銅藍蛋白檢測：血清銅藍蛋白水平通常低于正常值（210-450mg/L）。如果血清銅藍蛋白水平低于120mg/L，應引起高度重視，并進一步進行基因檢測。?24小時尿銅檢測：未經(jīng)治療的患者基線尿銅排泄量高于100μg/24h則考慮診斷威爾遜病。尿銅檢測是一種無創(chuàng)、簡便、1.疾病概述1.1定義與命名威爾遜病（WilsonDisease，WD），又稱肝豆狀核變性（HepatolenticularDegeneration，HLD），是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病。該病的命名來源于英國醫(yī)生山姆·亞歷山大·金尼爾·威爾森（SamuelAlexanderKinnierWilson），他在1912年首次完整描述了該病的臨床特征。其發(fā)病機制主要是由于位于13號染色體上的ATP7B基因突變，導致銅在肝臟、大腦及其他器官中過度沉積，從而引發(fā)一系列臨床癥狀。1.2發(fā)病率與流行病學威爾遜病在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率和患病率存在一定的差異。據(jù)估計，其患病率約為1/30,000到1/50,000。然而，一些特定地區(qū)或人群的患病率可能更高。例如，在克里特島的一個小山村，患病率高達1/15。這種差異可能與遺傳背景、環(huán)境因素以及診斷技術(shù)的普及程度有關(guān)。在中國，安徽地區(qū)的流行病學調(diào)查顯示，威爾遜病的發(fā)病率約為5.87/100,000。此外，女性患者發(fā)病年齡較男性晚約2年，且肝臟受累相對較多，這可能與女性患者雌激素水平相關(guān)。盡管威爾遜病是一種罕見病，但由于其臨床表現(xiàn)多樣且易被誤診，實際患病率可能被低估。綜上所述，威爾遜病的發(fā)病率和流行病學特征因地區(qū)和人群而異，且存在性別差異。提高對該病的認識和診斷能力，有助于更準確地評估其流行病學特征，并改善患者的預后。2.發(fā)病機制2.1銅代謝障礙威爾遜病的核心病理機制是銅代謝障礙。正常情況下，人體每日攝入的銅量約為1-2mg，主要在胃和十二指腸被吸收，隨后與循環(huán)白蛋白結(jié)合，并被多種組織攝取。銅在肝臟中與α?-球蛋白結(jié)合形成具有氧化酶活性的銅藍蛋白，90%的銅通過膽汁排出，少量通過腎臟排出。然而，在威爾遜病患者中，這一銅代謝過程受到嚴重干擾。由于ATP7B基因突變，編碼的銅轉(zhuǎn)運P型ATP酶功能受損，導致銅無法正常通過膽汁排出，進而大量銅在肝臟中積聚。當肝臟儲存銅的能力達到極限時，銅會以游離形式進入血液，并在大腦、腎臟、角膜等其他器官沉積。這種銅的異常沉積會對細胞產(chǎn)生毒性作用，導致組織損傷和功能障礙。例如，銅在肝臟沉積可引發(fā)肝硬化，而在大腦沉積則會導致錐體外系癥狀和精神障礙。2.2基因缺陷（ATP7B基因）威爾遜病是一種常染色體隱性遺傳病，其致病基因是位于13號染色體上的ATP7B基因。該基因編碼的銅轉(zhuǎn)運P型ATP酶在銅代謝中起關(guān)鍵作用。ATP7B基因突變會導致該酶的功能缺陷或完全喪失，從而引發(fā)銅代謝障礙。目前已發(fā)現(xiàn)超過900種ATP7B基因突變，這些突變在不同地區(qū)和人群中分布不同。在中國，常見的致病變異包括p.R778L、p.P992L和p.T935M，這些突變占所有致病變異的50%-60%。不同類型的基因突變對銅代謝的影響程度不同，例如，截短突變可能導致更嚴重的肝功能衰竭，而某些錯義突變則可能表現(xiàn)為較晚發(fā)病。盡管基因型與表型之間的關(guān)系尚未完全明確，但研究表明，某些基因突變與特定的臨床表現(xiàn)有一定關(guān)聯(lián)。例如，c.2299insC變異更傾向于表現(xiàn)為肝損傷，而p.A1003T變異則與神經(jīng)系統(tǒng)病變相關(guān)。然而，由于基因表達受多種因素影響，目前尚無法通過基因檢測準確預測患者的臨床表現(xiàn)和疾病嚴重程度。3.臨床表現(xiàn)3.1神經(jīng)精神癥狀威爾遜病的神經(jīng)精神癥狀是其主要臨床表現(xiàn)之一，多見于10-30歲起病的患者。這些癥狀通常在肝臟癥狀之后出現(xiàn)，但也有部分患者以神經(jīng)精神癥狀為首發(fā)癥狀。?肌張力障礙：這是威爾遜病最常見的神經(jīng)癥狀之一，早期可能僅表現(xiàn)為局部或節(jié)段性肌張力異常，隨后逐漸發(fā)展為全身性扭轉(zhuǎn)痙攣。患者可能出現(xiàn)面部怪容、流涎、吞咽困難等癥狀。在嚴重的情況下，肌張力障礙會導致肢體嚴重攣縮，影響患者的日常生活能力。?震顫：震顫在威爾遜病患者中也很常見，多為姿勢性或動作性震顫，表現(xiàn)為粗大不規(guī)則的震顫。靜止性震顫相對較少見，但嚴重的姿勢性震顫可能呈“撲翼樣震顫”，容易被誤診為肝性腦病。?肢體僵硬和運動遲緩：部分患者會出現(xiàn)類似帕金森病的癥狀，如肢體僵硬、運動遲緩、書寫困難、寫字過小、行走緩慢等。這些癥狀可能會影響患者的日?；顒幽芰?，降低生活質(zhì)量。?精神行為異常：威爾遜病患者的精神行為異常并不少見，甚至可能早于肝臟損害和神經(jīng)癥狀出現(xiàn)。在青少年患者中，精神行為異?？赡鼙憩F(xiàn)為學習能力下降、人格改變、情緒波動、易激惹甚至性沖動。而在年長患者中，類偏執(zhí)妄想、精神分裂癥樣表現(xiàn)、抑郁狀態(tài)甚至自殺更為常見。盡管有研究報道威爾遜病患者認知功能下降，但總體上不會發(fā)生明顯的認知功能減退。3.2肝臟損害肝臟損害是威爾遜病的另一個重要臨床表現(xiàn)，多見于嬰幼兒及兒童患者。肝臟癥狀的發(fā)病年齡通常較早，大部分患者在10-13歲起病。?急性肝炎：患者可能出現(xiàn)不明原因的黃疸、食欲差、惡心、乏力等急性肝炎癥狀。這些癥狀與病毒性肝炎相似，容易導致誤診。經(jīng)護肝降酶等治療后，癥狀可有所好轉(zhuǎn)。?暴發(fā)性肝衰竭：少數(shù)患者可能突發(fā)急性肝衰竭，即暴發(fā)性肝衰竭。部分患者伴有溶血性貧血，若不及時治療，致死率高達95%。即便經(jīng)過排銅和護肝治療，患者的肝功能仍可能急劇惡化。有文獻報道，在因急性肝衰竭行急診肝移植的患者中，威爾遜病患者占6%-12%。?慢性肝病或肝硬化：肝臟損害若未及時干預，常常進展為慢性肝病或肝硬化。慢性肝病的臨床癥狀缺乏特異性，常表現(xiàn)為黃疸、萎靡、腹脹、全身浮腫等。肝硬化可為代償性或失代償性，門脈高壓性肝硬化亦可缺乏明顯的臨床癥狀，而僅表現(xiàn)為脾腫大或血細胞減少。3.3其他系統(tǒng)損害威爾遜病不僅影響神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟，還會對其他系統(tǒng)造成損害。?腎臟損害：銅離子在腎臟沉積可能導致腎小管功能異常，表現(xiàn)為腎性糖尿、微量蛋白尿和氨基酸尿。在嚴重的情況下，還可能出現(xiàn)腎結(jié)石。?骨關(guān)節(jié)?。夯颊呖赡艹霈F(xiàn)骨質(zhì)疏松和骨關(guān)節(jié)疼痛、積液、炎癥等癥狀。這些癥狀可能會影響患者的活動能力和生活質(zhì)量。?心肌損害：銅在心肌沉積可能導致心肌功能異常，表現(xiàn)為心律不齊和心臟肌肉萎縮。?肌病：銅在肌肉組織沉積可能導致肌無力和肌萎縮。?生殖系統(tǒng)損害：青年女性患者可能出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)、不孕和反復流產(chǎn)等。這些癥狀可能與銅在生殖系統(tǒng)沉積有關(guān)。?血液系統(tǒng)損害：銅在血液中沉積可能導致紅細胞膜氧化受損，形成溶血性貧血。這種貧血可能呈急性發(fā)作、陣發(fā)性或慢性。?眼部損害：銅在角膜沉積可形成凱-費環(huán)（Kayser-Fleischerring），這是威爾遜病的典型標志。凱-費環(huán)呈綠褐色或暗棕色，位于角膜后彈力層。此外，銅在晶狀體沉積可能導致葵花樣白內(nèi)障，但這種情況較為少見。4.診斷方法4.1臨床表現(xiàn)評估威爾遜病的臨床表現(xiàn)評估是診斷的重要環(huán)節(jié)，其癥狀多樣且復雜，涉及多個系統(tǒng)。神經(jīng)精神癥狀和肝臟損害是該病的主要臨床表現(xiàn)，但其他系統(tǒng)的損害也不容忽視。?神經(jīng)精神癥狀評估：神經(jīng)精神癥狀是威爾遜病的常見表現(xiàn)，多見于10-30歲起病的患者。肌張力障礙是其最常見的神經(jīng)癥狀之一，早期可能僅表現(xiàn)為局部或節(jié)段性肌張力異常，隨后逐漸發(fā)展為全身性扭轉(zhuǎn)痙攣。震顫在威爾遜病患者中也很常見，多為姿勢性或動作性震顫。此外，精神行為異常也不少見，甚至可能早于肝臟損害和神經(jīng)癥狀出現(xiàn)。在青少年患者中，精神行為異?？赡鼙憩F(xiàn)為學習能力下降、人格改變、情緒波動等。而在年長患者中，類偏執(zhí)妄想、精神分裂癥樣表現(xiàn)、抑郁狀態(tài)甚至自殺更為常見。?肝臟損害評估：肝臟損害是威爾遜病的另一個重要臨床表現(xiàn)，多見于嬰幼兒及兒童患者。肝臟癥狀的發(fā)病年齡通常較早，大部分患者在10-13歲起病。急性肝炎、暴發(fā)性肝衰竭、慢性肝病或肝硬化是常見的肝臟損害表現(xiàn)。其中，暴發(fā)性肝衰竭是一種嚴重的肝臟損害形式，若不及時治療，致死率高達95%。即便經(jīng)過排銅和護肝治療，患者的肝功能仍可能急劇惡化。?其他系統(tǒng)損害評估：威爾遜病不僅影響神經(jīng)系統(tǒng)和肝臟，還會對其他系統(tǒng)造成損害。腎臟損害、骨關(guān)節(jié)病、心肌損害、肌病、生殖系統(tǒng)損害、血液系統(tǒng)損害和眼部損害等都是該病可能涉及的其他系統(tǒng)。例如，銅在角膜沉積可形成凱-費環(huán)（Kayser-Fleischerring），這是威爾遜病的典型標志。銅在晶狀體沉積可能導致葵花樣白內(nèi)障，但這種情況較為少見。4.2實驗室檢查（血清銅藍蛋白、24小時尿銅等）實驗室檢查是威爾遜病診斷的重要手段，通過檢測血清銅藍蛋白、24小時尿銅等指標，可以為診斷提供有力支持。?血清銅藍蛋白檢測：銅藍蛋白是血中銅元素的主要運輸工具，在血中以與銅結(jié)合或非結(jié)合形式存在。正常人血清銅藍蛋白為210-450mg/L。威爾遜病患者血清銅藍蛋白水平通常低于正常值。一般來說，銅藍蛋白越低對威爾遜病診斷意義越大。但腎病綜合征所致嚴重低蛋白血癥可引起銅藍蛋白顯著降低。因此，血清銅藍蛋白水平并不能充分診斷或除外威爾遜病。?24小時尿銅檢測：基礎(chǔ)尿銅是指24小時尿液中全部銅，反映血液循環(huán)中非銅藍蛋白結(jié)合銅的多少。未經(jīng)治療的患者基線尿銅排泄量高于100μg/24h則考慮診斷威爾遜病。盡管尿銅試驗的敏感性和特異性不盡如人意，但由于其無創(chuàng)、簡便、價廉、可重復等優(yōu)點十分突出，仍是臨床常用的診斷指標。?其他實驗室檢查：除了血清銅藍蛋白和24小時尿銅檢測外，其他實驗室檢查也有助于威爾遜病的診斷。例如，肝功能檢查可發(fā)現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶異常。血清銅檢測可以反映血清中銅的總量。肝銅試驗歷來被視為診斷威爾遜病的金標準，但其局限性在于其他原因所致慢性膽汁淤積性肝病也可引起肝銅升高。4.3基因檢測基因檢測是威爾遜病診斷的重要手段之一，通過檢測ATP7B基因的突變，可以為診斷提供明確的依據(jù)。?基因檢測的重要性：威爾遜病是一種常染色體隱性遺傳病，其致病基因是位于13號染色體上的ATP7B基因。該基因編碼的銅轉(zhuǎn)運P型ATP酶在銅代謝中起關(guān)鍵作用。ATP7B基因突變會導致該酶的功能缺陷或完全喪失，從而引發(fā)銅代謝障礙。因此，基因檢測對于威爾遜病的診斷具有重要意義。?基因檢測的方法：目前，基因檢測的方法包括全基因組測序、新一代測序和多重連接探針擴增技術(shù)等。這些方法可以檢測出ATP7B基因的各種突變類型，包括錯義突變、無義突變、剪接位點突變等。在中國，常見的致病變異包括p.R778L、p.P992L和p.T935M，這些突變占所有致病變異的50%-60%。?基因檢測的局限性：盡管基因檢測可以檢測出ATP7B基因的突變，但基因型與表型之間的關(guān)系尚未完全明確。因此，基因檢測結(jié)果不能完全預測患者的臨床表現(xiàn)和疾病嚴重程度。此外，基因檢測的成本較高，且需要專業(yè)的實驗室和設(shè)備。5.治療策略5.1低銅飲食低銅飲食是威爾遜病治療的基礎(chǔ)，目的是減少銅的攝入，減輕體內(nèi)銅的負擔?；颊邞獓栏裣拗坪~量高的食物攝入，如動物內(nèi)臟、貝殼類、堅果、豆類、巧克力、咖啡等。研究表明，低銅飲食可以有效降低體內(nèi)銅的含量，減少銅在肝臟、大腦等器官的沉積。此外，患者還應避免使用銅制的炊具和餐具，以減少銅的攝入。通過低銅飲食，可以有效緩解威爾遜病的癥狀，延緩病情進展。5.2藥物治療（青霉胺、鋅劑等）藥物治療是威爾遜病治療的核心，主要目的是促進銅的排出和減少銅的吸收。?青霉胺：青霉胺是一種常用的排銅藥物，通過絡(luò)合細胞內(nèi)的銅，使其進入血液循環(huán)并隨尿液排出。研究表明，青霉胺對威爾遜病患者的療效顯著，能夠有效降低體內(nèi)銅的含量。然而，青霉胺也可能引發(fā)一些不良反應，如惡心、嘔吐、皮疹等。因此，在使用青霉胺時，需要密切監(jiān)測患者的不良反應，并根據(jù)患者的具體情況進行劑量調(diào)整。?鋅劑：鋅劑是另一種常用的藥物，通過促進腸黏膜細胞內(nèi)金屬硫蛋白的合成，阻止銅的吸收。鋅劑的療效確切，不良反應較少，已成為治療威爾遜病的首選藥物之一。研究表明，鋅劑可以有效減少銅在腸道的吸收，增加糞銅的排出。此外，鋅劑還可以與其他藥物聯(lián)合使用，提高治療效果。5.3對癥治療對癥治療是根據(jù)患者的具體癥狀進行針對性治療，以緩解患者的不適和改善生活質(zhì)量。?肝臟損害：對于肝臟損害的患者，可以采取保肝治療措施，如使用護肝藥物，減輕肝臟的負擔。研究表明，保肝治療可以有效改善患者的肝功能，延緩肝硬化的進展。?神經(jīng)精神癥狀：對于出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀的患者，應在神經(jīng)科醫(yī)生的指導下進行針對性的治療。例如，對于肌張力障礙和肢體僵硬的患者，可以選擇金剛烷胺、苯海索等藥物；對于震顫癥狀，苯海索和復方多巴類藥物是有效的選擇；對于精神行為異常的患者，可以使用抗精神病藥物或抗抑郁藥物。6.預后與隨訪6.1治療效果評估威爾遜病的治療效果評估是確?；颊唛L期健康的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。通過多種手段綜合評估治療效果，可以及時調(diào)整治療方案，提高患者的生活質(zhì)量和預后。?臨床癥狀改善：治療的主要目標是緩解患者的臨床癥狀，包括肝臟損害、神經(jīng)精神癥狀及其他系統(tǒng)損害。例如，肝臟功能的改善可以通過血清轉(zhuǎn)氨酶水平的下降來評估。對于神經(jīng)精神癥狀，如肌張力障礙和震顫，可以通過臨床量表評分來監(jiān)測癥狀的改善情況。研究表明，經(jīng)過有效的排銅治療，患者的肌張力障礙和震顫癥狀可以顯著減輕。?實驗室指標變化：實驗室檢查是評估治療效果的重要手段。血清銅藍蛋白水平的恢復和24小時尿銅排泄量的降低是治療有效的關(guān)鍵指標。正常情況下，治療后血清銅藍蛋白水平應逐漸升高，而24小時尿銅排泄量應逐漸降低。此外，肝功能指標如血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素等的改善也反映了肝臟損害的緩解。?影像學檢查：影像學檢查可以直觀地觀察到器官的結(jié)構(gòu)變化。例如，顱腦MRI檢查可以顯示基底節(jié)區(qū)等部位的病變是否有所改善。治療有效的患者，其MRI上的高信號區(qū)域會逐漸變淺、變小。此外，肝臟超聲或MRI檢查也可以評估肝臟纖維化或肝硬化的進展情況。?生活質(zhì)量評估：除了臨床癥狀和實驗室指標的改善，患者的生活質(zhì)量也是評估治療效果的重要方面。通過問卷調(diào)查和患者自評，可以了解患者在日?；顒?、工作、學習等方面的能力恢復情況。研究表明，經(jīng)過有效治療，患者的日常生活能力可以顯著提高，生活質(zhì)量得到明顯改善。6.2長期隨訪與監(jiān)測威爾遜病是一種需要長期管理的疾病，定期隨訪和監(jiān)測對于預防疾病復發(fā)和進一步損害至關(guān)重要。?隨訪頻率：根據(jù)患者的具體情況，隨訪頻率通常為每3-6個月一次。在治療初期，建議每月隨訪一次，以密切監(jiān)測治療反應和不良反應。病情穩(wěn)定后，可逐漸延長隨訪間隔，但至少每6個月進行一次全面評估。?監(jiān)測內(nèi)容：隨訪期間需要進行全面的監(jiān)測，包括臨床癥狀、實驗室檢查和影像學檢查。臨床癥狀的監(jiān)測包括對肝臟損害、神經(jīng)精神癥狀及其他系統(tǒng)損害的評估。實驗室檢查應包括血清銅藍蛋白、24小時尿銅、血常規(guī)、肝功能、腎功能等指標。影像學檢查則根據(jù)患者的病情選擇適當?shù)臋z查項目，如顱腦MRI、肝臟超聲等。?藥物治療調(diào)整：根據(jù)隨訪結(jié)果，醫(yī)生需要及時調(diào)整治療方案。如果發(fā)現(xiàn)藥物治療效果不佳或出現(xiàn)不良反應，應及時更換藥物或調(diào)整劑量。例如，對于不能耐受青霉胺的患者，可以改用鋅劑或曲恩汀。此外，對于治療有效的患者，可以逐漸減少藥物劑量，但需維持終身治療。?患者教育與支持：長期隨訪不僅是對患者病情的監(jiān)測，也是對患者進行教育和心理支持的過程。醫(yī)生應向患者及其家屬詳細解釋疾病的性質(zhì)、治療方案和預后，提高患者的治療依從性。同時，提供心理支持，幫助患者應對疾病帶來的心理壓力。研究表明，良好的患者教育和心理支持可以顯著提高患者的治療依從性和生活質(zhì)量。7.高危人群篩查與預防7.1高危人群定義威爾遜病是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，其高危人群主要包括以下幾類：?家族史患者：有威爾遜病患者家族史的人群，尤其是患者的兄弟姐妹、子女及堂表親等一級親屬。據(jù)統(tǒng)計，威爾遜病先證者的兄弟姐妹患該病的概率為1/4，其子女患病的概率為1/200。這些親屬攜帶致病基因的可能性較高，發(fā)病風險顯著增加。?不明原因肝、神經(jīng)或精神異?；颊撸喊ú幻髟虻母喂δ墚惓?、持續(xù)肝轉(zhuǎn)氨酶升高、神經(jīng)系統(tǒng)疾病或精神障礙患者。這些癥狀可能與銅代謝障礙有關(guān)，需警惕威爾遜病的可能性。7.2篩查方法對于高危人群，早期篩查是預防和及時治療威爾遜病的關(guān)鍵。常用的篩查方法包括：?眼科檢查：使用裂隙燈檢查角膜的凱-費環(huán)（Kayser-Fleischerring），這是威爾遜病的典型標志。凱-費環(huán)呈綠褐色或暗棕色，位于角膜后彈力層。研究顯示，約98%伴有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者和50%伴有肝臟疾病癥狀的患者中可觀察到凱-費環(huán)。?血清銅藍蛋白檢測：血清銅藍蛋白水平通常低于正常值（210-450mg/L）。如果血清銅藍蛋白水平低于120mg/L，應引起高度重視，并進一步進行基因檢測。?24小時尿銅檢測：未經(jīng)治療的患者基線尿銅排泄量高于100μg/24h則考慮診斷威爾遜病。尿銅檢測是一種無創(chuàng)、簡便、價廉、可重復的診斷指標。?基因檢測：檢測ATP7B基因的突變，這是確診威爾遜病的重要手段?；驒z測可以明確診斷，并為患者的親屬提供遺傳咨詢。在中國，常見的致病變異包括p.R778L、p.P992L和p.T935M，這些突變占所有致病變異的50%-60%。7.3預防措施對于高危人群，采取以下預防措施可以有效降低發(fā)病風險：?低銅飲食：嚴格限制含銅量高的食物攝入，如動物內(nèi)臟、貝殼類、堅果、豆類、巧克力、咖啡等。研究表明，低銅飲食可以有效降低體內(nèi)銅的含量，減少銅在肝臟、大腦等器官的沉積。此外，患者還應避免使用銅制的炊具和餐具。?定期體檢：高危人群應定期進行上述篩查項目，以便早期發(fā)現(xiàn)潛在的銅代謝障礙。建議每年至少進行一次全面體檢，包括血清銅藍蛋白、24小時尿銅、肝功能檢查等。?遺傳咨詢：對于有家族史的高危人群，遺傳咨詢可以幫助他們了解疾病的遺傳風險，做出明智的生育決策。遺傳咨詢師可以提供關(guān)于疾病遺傳模式、風險評估和預防措施的專業(yè)建議。?藥物預防：對于已確診的無癥狀患者或高危人群，可在醫(yī)生指導下使用鋅劑等藥物進行預防性治療。鋅劑可以阻止銅的吸收，減少銅在體內(nèi)的積累。研究表明，鋅劑的療效確切，不良反應較少，已成為治療威爾遜病的首選藥物之一。01月22日
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陸朝陽主任醫(yī)師 哈醫(yī)大一院 肝臟外科 你聽說過肝豆狀核變性疾病嗎？患有該病的小孩通常被成為“銅娃娃”患有該病的老人常被誤診為“帕金森”它是肝病科最常見的罕見病也是臨床癥狀復雜多變，很易誤診的疾病舉個例子?44歲的劉女士六年前自覺乏力不適，沒有重視。直到一年前，出現(xiàn)進食困難、手足不自覺顫抖的癥狀，在當?shù)蒯t(yī)院治療時被確診為帕金森病。治療半年后，未見明顯好轉(zhuǎn)。相繼又出現(xiàn)了肝硬化，膽紅素輕度升高，血常規(guī)檢驗血紅蛋白、血小板、白細胞均低于正常值，但始終沒能明確具體病因。幾經(jīng)輾轉(zhuǎn)，終于確診困擾患者多年的“帕金森”，實則為肝豆狀核變性。但并不是所有的“肝豆”患者都如劉女士一樣，發(fā)病過程緩慢。根據(jù)臨床表現(xiàn)的不同，肝豆狀核變性有不同的臨床分型：肝型：持續(xù)的肝功能異常、肝硬化等；腦型：可見帕金森綜合征、運動障礙甚至精神障礙等；其他類型：可見腎損害、骨關(guān)節(jié)肌肉損害等；混合型：上面各型的組合。一些患者的某些癥狀和帕金森相似，常見的是精細動作困難以及靜止性、意象性或姿勢性震顫，極易讓患者誤認為自己得了帕金森。了解多一點：肝豆狀核變性又稱威爾遜氏病、威爾森氏癥、常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，是一種遺傳性銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底節(jié)為主的腦部變性疾病。正常人在日常飲食中可以吸收排除所需要的銅，但“肝豆”患者卻不行?；颊唧w內(nèi)的銅易于彌散到組織，主要沉積于腦、肝臟、腎臟、角膜等處。體內(nèi)過量的銅可以對多種酶產(chǎn)生抑制作用，銅離子會產(chǎn)生大量的自由基直接損害細胞膜、細胞內(nèi)的蛋白及核酸等物質(zhì)，導致組織器官的結(jié)構(gòu)破壞和功能異常。肝豆狀核變性發(fā)病率是多少？全球肝豆狀核變性的發(fā)病率為1/3萬~1/10萬，致病基因載體約為1/90。該疾病在中國更為普遍。青少年中肝豆狀核變性發(fā)病率比成人更高。如治療不當，可導致殘疾甚至死亡。它也是一種能夠治療的少數(shù)神經(jīng)遺傳性疾病。重點在于早期發(fā)現(xiàn)，診斷和治療。要注意的是，肝豆狀核變性是目前療效最確切、治療效果最好的神經(jīng)遺傳病之一，但目前國內(nèi)外尚無方法可根除該病，現(xiàn)階段需終身服藥，對于號稱能夠完全治愈、有祖?zhèn)髅胤降仍捳Z，患者切勿相信。2023年08月14日253
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 一文讀懂肝豆狀核變性肝豆狀核變性（hepatolenticulardegeneration，HLD）又稱Wilson病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，其致病基因ATP7B編碼一種銅轉(zhuǎn)運P型ATP酶，該基因的致病變異導致ATP酶的功能缺陷或喪失，造成膽道排銅障礙。大量銅蓄積于肝、腦、腎、骨關(guān)節(jié)、角膜等組織和臟器，患者出現(xiàn)肝臟損害、神經(jīng)精神表現(xiàn)、腎臟損害、骨關(guān)節(jié)病及角膜色素環(huán)（Kayser-Fleischerring，K-F環(huán)）等表現(xiàn)。一、臨床表現(xiàn)Wilson病的臨床癥狀包括神經(jīng)損害、精神異常、肝臟損害、腎臟損害、骨關(guān)節(jié)病、心肌損害、肌病等。女性患者可出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)、不孕或反復流產(chǎn)等（具體臨床表現(xiàn)見表1）。表1.wilson病患者各器官系統(tǒng)臨床表現(xiàn)二、輔助檢查角膜K-F環(huán)：K-F環(huán)為角膜邊緣的黃綠色或黃灰色色素環(huán)，一般在手電筒側(cè)光照射下肉眼可見，如未見到，需要采用眼科裂隙燈檢查明確角膜K-F環(huán)。銅代謝相關(guān)生化檢查：血清銅藍蛋白：Wilson患者一般＜200mg/L（正常值200～500mg/L）24h尿銅：Wilson患者24h尿銅≥100ug（正常人小于100ug）顱腦MRI：殼核、尾狀核頭部、丘腦、中腦、腦橋及小腦T1低信號、T2高信號，少數(shù)情況下可出現(xiàn)T1高信號或T1、T2均低信號。T2加權(quán)像時，殼核和丘腦容易出現(xiàn)混雜信號，蒼白球容易出現(xiàn)低信號，尾狀核等其他部位多為高信號。此外，可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴大及額葉皮質(zhì)軟化灶等。MRI病灶可隨著治療逐漸變淺變小。血尿常規(guī)：肝硬化伴脾功能亢進時，血常規(guī)可出現(xiàn)血小板、白細胞和（或）紅細胞減少；尿常規(guī)可見鏡下血尿、微量蛋白尿等。肝脾檢查：血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高和（或）白蛋白降低；肝脾B超示肝實質(zhì)光點增粗、回聲增強甚至結(jié)節(jié)狀改變；部分患者脾腫大。肝臟MRI常示肝脂質(zhì)沉積、不規(guī)則結(jié)節(jié)及肝葉萎縮等?；蚝Y查：對于臨床證據(jù)不足但又高度懷疑Wilson病的患者，篩查ATP7B基因致病變異對診斷具有指導意義。三、診斷標準對于原因不明的肝病表現(xiàn)、神經(jīng)癥狀（尤其是錐體外系癥狀）或精神癥狀患者均應考慮Wilson病的可能性。診斷要點推薦如下：（1）神經(jīng)和（或）精神癥狀；（2）原因不明的肝臟損害；（3）血清銅藍蛋白降低和（或）24h尿銅升高；（4）角膜K-F環(huán)陽性；（5）經(jīng)家系共分離及基因致病性分析確定患者的2條染色體均攜帶ATP7B基因致病變異。符合（1或2）+（3或4）或（1或2）+5時均可確診Wilson病；符合3+4或5但無明顯臨床癥狀時則診斷為Wilson病癥狀前個體；符合前3條中的任何2條，診斷為「可能Wilson病」，需進一步追蹤觀察，建議進行APT7B基因檢測，以明確診斷。四、治療Wilson病的治療應遵循「早期治療，終身治療，終身監(jiān)測」原則，治療上主要包括以下幾方面：（1）個體化應用排銅或阻止銅吸收的藥物和鋅制劑（表2）；（2）個體化對癥治療；（3）手術(shù)治療；（4）終身低銅飲食（表3），即使是肝移植后也應堅持；（5）動態(tài)監(jiān)測治療效果和藥物不良反應。對癥治療主要是針對患者的神經(jīng)癥狀、精神異常、肝功能異常等給予相應的藥物、康復、心理、血液透析或血漿置換等一系列對癥措施。手術(shù)治療主要是針對暴發(fā)性肝功能衰竭及肝硬化失代償期患者行肝移植，以及對伴門脈高壓和（或）巨脾患者行脾切除和（或）分流術(shù)。表2.臨床常用排銅和阻止銅吸收的藥物及鋅制劑介紹表3.低銅飲食原則五、預后Wilson病主要死于嚴重的肝臟疾病或嚴重的神經(jīng)癥狀，少數(shù)患者因疾病負擔或抑郁自殺。然而，Wilson病作為少數(shù)可治的神經(jīng)遺傳病之一，經(jīng)過長期規(guī)范的排銅治療或肝移植治療，Wilson病患者的壽命可大幅延長。尤其是在疾病早期，神經(jīng)癥狀出現(xiàn)之前進行干預，大部分患者可回歸正常的工作和生活。2023年03月01日5384
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楊志副主任醫(yī)師 安徽省兒童醫(yī)院 感染科 ???肝豆狀核變性，又稱Wilson?。╓ilson’sdisease，WD），是第13對染色體上的編碼銅轉(zhuǎn)運P型ATP酶B的基因突變引起的常染色體隱性遺傳疾病。導致銅在肝細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運和經(jīng)膽汁排泄障礙，過量的銅沉積在肝臟和腦、角膜、腎臟以及骨骼、關(guān)節(jié)、皮膚等組織。???根據(jù)美國國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所（NIDDK）估計，全球約1/30000的人患有該疾病。我國目前尚缺乏大樣本多中心的WD發(fā)病率調(diào)查，但有文獻分析，該病發(fā)病率在中國比西方國家更高。本文對WD的臨床表現(xiàn)、診斷與治療方法進行了詳細總結(jié)。????WD的臨床表現(xiàn)????在體內(nèi)銅儲積到過高的水平之前，患者可能不會表現(xiàn)出明顯的癥狀。WD的癥狀可能廣泛存在，影響肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、大腦、眼部或其他器官。1.肝臟癥狀???患者可能出現(xiàn)以下肝臟疾病伴隨癥狀：黃疸、肝區(qū)疼痛、尿色深、白便、疲勞、惡心、嘔吐。部分患者只有在發(fā)生慢性肝病和肝硬化并發(fā)癥時才可能出現(xiàn)癥狀，包括：虛弱和疲乏、不明原因的體重減輕、腹水或由于液體積聚導致的腹脹、下肢腫脹、黃疸、皮膚瘙癢。2.神經(jīng)系統(tǒng)和精神健康癥狀????患者也可能因為體內(nèi)銅水平過高而出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。這些癥狀多見于成年人，但也可影響到兒童。在大約40%-50%的WD患者中，首發(fā)癥狀可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，包括：震顫、肌肉僵硬、身體協(xié)調(diào)、言語和吞咽困難。此外，患者還可出現(xiàn)焦慮、精神病、抑郁、行為和人格改變等表現(xiàn)。3.眼部癥狀???銅沉積在眼睛中會導致角膜周圍出現(xiàn)K-F環(huán)，顏色可能為綠色、金色或棕色。威爾遜氏病協(xié)會指出，K-F環(huán)將影響大約95%出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者和65%出現(xiàn)肝臟癥狀的患者。兒童年齡越小，K-F環(huán)的陽性率越低，小于10歲的無癥狀WD患兒中陽性率僅為5%～12.5%。????WD的診斷????醫(yī)生可以根據(jù)患者的病史和檢查結(jié)果診斷WD。如果得知患者存在WD家族史，可能有助于醫(yī)生更快地做出診斷?；驒z測是診斷的金標準。檢查包括以下幾項：眼部檢查：檢查K-F環(huán)。體格檢查：檢查皮膚變化、肝臟腫大、腹部和下肢腫脹以及黃疸。24小時尿液檢查：檢查尿液中的銅含量。肝活檢：如果血液和尿液檢查的結(jié)果不明確，醫(yī)生可對患者進行肝活檢，以檢查患者肝損傷的程度，并確定組織中的銅含量。影像學檢查：如果患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，醫(yī)生可采用MRI和CT檢查。血液檢查：檢查銅藍蛋白水平、血清銅、肝酶（丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶）、紅細胞（檢查貧血）。????WD的治療?????WD是少數(shù)可治療性遺傳疾病之一，治療手段主要包括飲食控制、藥物治療和肝臟移植等。若能早期診斷，早期啟動低銅飲食和排銅治療，患者可實現(xiàn)疾病緩解，并可獲得良好的生活質(zhì)量和與正常人近似的生存期，無須肝移植。????飲食控制????WD一經(jīng)診斷，則需終身治療，因為停止治療意味著銅將再次積聚。在初始治療期間，患者應避免攝入富含銅的食物，包括：巧克力、肝臟、蘑菇、堅果、貝類、干豆、干果、含全麥的食物等。此外，患者還應檢查家中供水是否通過銅管，以防影響到自身的飲水。當患者體內(nèi)的銅含量處于安全水平時，應咨詢醫(yī)生，以明確是否可以開始攝入富含銅的食物?；颊咴诜萌魏窝a充劑之前也應該咨詢醫(yī)生，因為這些補充劑中可能含有銅。英國肝臟信托基金會指出，WD患者應避免飲酒，以免加重病情。???藥物治療???目前用于治療WD的藥物包括青霉胺、曲恩汀、四硫鉬酸銨及鋅劑等。在西方國家，曲恩汀已經(jīng)有取代青霉胺首選藥物地位的趨勢，但該藥在我國尚未應用。目前在我國，青霉胺、鋅劑仍然是最常用的排銅藥物。青霉胺是第一個用于治療WD的藥物，經(jīng)大量研究證實療效確切。通過促進尿銅排泄起到治療WD的作用，兒童常用劑量為15～20mg/kg/d，分2-4次給藥。飯前0.5-1h服用。肝病為主要表現(xiàn)的患者多在用藥后2-6個月肝功能改善明顯，維持治療1年以上，病情趨于穩(wěn)定，病情穩(wěn)定時可減量或間歇用藥。鋅劑可干擾腸道攝取銅。較大兒童推薦劑量為鋅元素150mg/d。體重<50kg的兒童給藥劑量為鋅元素75mg/d，3次/天，3歲以下兒童首選鋅劑，鋅劑和食物同服降低療效，餐后2-3h給藥。與其他螯合劑聯(lián)合應用是否能提高療效尚不清楚，但為避免抵消鋅劑作用，螯合劑應在不同時間給藥。????肝臟移植????WD導致的急性肝衰竭或失代償期肝硬化多需要進行肝移植。由于生物化學異常主要存在于肝臟，因此原位肝移植能夠解決根本問題。原位肝移植后中位生存時間為2.5年，最長生存時間為20年。但肝移植不能完全替代驅(qū)銅治療，很多患者在肝移植后仍需要低銅飲食以及驅(qū)銅治療。2022年08月29日450
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張東鋒主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 剛開始的時候先發(fā)現(xiàn)的都是精神癥狀是吧，精神癥狀表現(xiàn)為啥燒，典型的方你講個具體的說一下，他是表現(xiàn)為啥躺昏睡不著屋說大話啊。 有沒有幻覺，有沒有幻覺覺，這倒沒有，他說是主要就是比較亢奮，比較亢奮說一些大話，舉個例子，說啥大話，就是比如以前不敢干的時候。 干不著的事，他都會說我要去干他的那種，就跟剛才說那個女孩一的是吧，他就是馬云，是比較不較超過馬云是吧，我話多，不要扶不要扶，你扶往前走往前走，往前走別扶，往前走往前走別扶別扶，不中靠臉上扶上看不見好拐彎拐彎，別扶別扶，9月21號去安寧醫(yī)院的時候，還走路還行，他住了一個月以后，然后不行了是吧，過來就開始左腳左腳扭，左腳都這樣扭是吧，30住七八好了，還是最低外支付下，支付再來病禮上面四月號，4月8號上面其實支付支付起來意思就是應該9月30號入人園，到10月8號是一個星期。 別付，等下不穩(wěn)他就享扶是吧，別付過來，別付去之前，然后還能爬長城呢，是吧，自己那邊自己都畫了啊，把鞋子能脫掉呢，看著看看鞋子。 右腳趾往下勾是吧，這個趾左腳是內(nèi)翻。2022年07月16日165
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張東鋒主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 好好的，你叫啥名字說清楚一點哦，你這個說話不清楚，有多長時間了，才一個多月啊，今年多大了，十幾啊，14歲，兄弟姊妹幾個，兩個，兩個。 他是老大小的，小的有沒有沒有，他這剛發(fā)現(xiàn)的時候是什么癥狀，我發(fā)全性指腹腿收，我都多長時間發(fā)錢的，是去年，也就說021年21年11月暫，12月暫，2021年11月暫，12月暫八個左右，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)自己流口水是剛開始發(fā)現(xiàn)寫字怎么樣走轉(zhuǎn)過來轉(zhuǎn)過來轉(zhuǎn)這走走往往前走走，我看看轉(zhuǎn)走過來走過來寫的慢，然后流口水呢，你不給好也是點來收看那個唱的嗎。2022年05月27日374
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