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鄧艷春主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-陜西 神經(jīng)內(nèi)科 肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叱Ｒ?jiàn)問(wèn)題問(wèn)答唐琢 鄧艷春1.肝豆?fàn)詈俗冃允且环N什么??？答：它是一種常染色體基因遺傳病，從它的名字就能看出，這種疾病主要損害肝臟和腦中一個(gè)叫做豆?fàn)詈说慕Y(jié)構(gòu)，從而引發(fā)各種癥狀。它是被一名叫Wilson醫(yī)生最早發(fā)現(xiàn)的，因而也叫Wilson病。它是一種銅代謝異常疾病。人體從食物中獲取的銅元素是超過(guò)人體需要量的，多余的銅元素正常主要通過(guò)肝臟合成的一種叫銅藍(lán)蛋白的物質(zhì)幫助下代謝并排出體外，而這種病主要是因?yàn)檫z傳的原因?qū)е碌幕虍惓＃M(jìn)一步導(dǎo)致銅藍(lán)蛋白合成障礙，所以過(guò)多的銅元素不能排出體外，而銅元素有一定毒性且特別容易沉積在肝臟、腦的神經(jīng)核（最主要就是豆?fàn)詈耍?，從而引發(fā)一系列癥狀如肝功能異常、肝硬化、不自主的手足舞動(dòng)、做鬼臉、流涎、各種精神癥狀、行走不穩(wěn)、癲癇等。如果不早期治療或者不認(rèn)真治療，患者預(yù)后不好，威脅生命。但是如果早期診斷，認(rèn)真治療，預(yù)后是比較好的。2.這種病是少見(jiàn)病嗎？怎么以前很少聽(tīng)說(shuō)？答：它是一種罕見(jiàn)病，沒(méi)有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)務(wù)人員也不容易識(shí)別。3.肝豆?fàn)詈俗冃赃@種病，是基因遺傳病，而患者父母都沒(méi)有這種病，為什么還會(huì)患??？答：它是一種常染色體隱性遺傳病。人體有些性狀比如膚色、單眼皮還是雙眼皮、血型等都是由一對(duì)基因決定的，這一對(duì)基因一半來(lái)自父親，一般來(lái)自母親。所謂隱性遺傳病，就是要來(lái)自父親的和來(lái)自母親的基因都是致病基因，才會(huì)發(fā)病，而病人的父親和母親這對(duì)基因中只有一半是患病基因，另一半是正常的，所以不發(fā)病。這種病患者的子女一般來(lái)說(shuō)只繼承了一半的致病基因，也不會(huì)發(fā)病，除非其配偶也是患病基因的攜帶者，并且剛好把致病基因傳給下一代，那樣患者子女也會(huì)發(fā)病。因?yàn)榛颊叩母改甘侵虏』驍y帶者，患者的叔姑姨舅也可能是攜帶者，他們的子女也可能是攜帶者，所以如果在姑表親或者姨表親之間近親婚配的話，其子女就會(huì)有很高的患病概率。這就是為什么婚姻法禁止近親結(jié)婚的原因。4.肝豆?fàn)詈俗冃允怯赡膫€(gè)基因致病引起的？它是怎么變?yōu)橹虏』虻?？基因檢測(cè)可以檢測(cè)到異常嗎？答：目前研究肝豆?fàn)詈俗冃灾饕怯葾TP7B 這個(gè)基因突變所致，它位于人的13號(hào)染色體上。這個(gè)基因信息是由成百上千的更小的單位叫做堿基組成的，這些堿基中的一個(gè)可能因?yàn)樯渚€、毒物、藥物或者其他偶然的原因突然發(fā)生變化，就叫做點(diǎn)突變，有些堿基發(fā)生變化就會(huì)導(dǎo)致這個(gè)基因變?yōu)橹虏』?。除了ATP7B ，研究人員還發(fā)現(xiàn)COMMD1,XIAP,Atox1這幾個(gè)基因也可能與肝豆?fàn)詈俗冃圆∠嚓P(guān)。基因檢測(cè)是檢測(cè)ATP7B基因的常見(jiàn)突變位點(diǎn)，因此對(duì)該病確診很有幫助，但是目前檢測(cè)技術(shù)還做不到百分之百的對(duì)應(yīng)，檢測(cè)到突變位點(diǎn)可以說(shuō)明是攜帶者或者患者，檢測(cè)不到很可能不是，但也有少部分可能是很少見(jiàn)的位點(diǎn)突變所致，也是攜帶者，也可能是其他疾病，所以有時(shí)候做全外基因檢測(cè)也很必要。5.肝豆?fàn)詈俗冃圆∮心男┨卣靼Y狀？患者一般是什么年齡發(fā)??？答：本病最具有特征性的癥狀是角膜K-F環(huán)，即仔細(xì)觀察情況下在患者角膜和鞏膜交界處可以看見(jiàn)藍(lán)綠色，或者褐色的一個(gè)圓環(huán)，是因?yàn)殂~元素沉積所致。但并非所有患者都會(huì)出現(xiàn)K-F環(huán)?；颊叩呐R床癥狀常見(jiàn)的有手足舞蹈樣動(dòng)作、肌張力障礙、鬼臉面容、張口流涎、吞咽困難、發(fā)音障礙、運(yùn)動(dòng)遲緩、肢體震顫、肌肉強(qiáng)直等。嚴(yán)重的可以出現(xiàn)站立行走不穩(wěn)、動(dòng)作不協(xié)調(diào)、癲癇發(fā)作等。精神癥狀表現(xiàn)為注意力和記憶力減退、智能障礙、反應(yīng)遲鈍、情緒不穩(wěn)，常伴有強(qiáng)笑、傻笑，也可伴有行為沖動(dòng)或人格改變。體檢可以發(fā)現(xiàn)肝腎功能損害，嚴(yán)重者出現(xiàn)肝硬化病的各種癥狀。患者發(fā)病年齡一般是青少年。6.肝豆?fàn)詈俗冃圆≈皇菗p害肝和豆?fàn)詈藛幔繒?huì)威脅生命嗎？答：本病除了損害肝臟、腦神經(jīng)核外，對(duì)腎臟、大腦皮質(zhì)、小腦、骨關(guān)節(jié)、血液系統(tǒng)都有損害，是一種累及全身的代謝性異常的疾病。如果不從早期開(kāi)始認(rèn)真治療，最終將無(wú)法逆轉(zhuǎn)，危及生命。7.如果懷疑得了肝豆?fàn)詈俗冃圆?，哪些檢查能夠幫助確診？答：下列檢查有助于診斷肝豆?fàn)詈俗冃圆。?1)銅代謝相關(guān)的生化檢查：①血清銅藍(lán)蛋白降低：正常為200—500mg/L，患者<200mg/L，<80mg/L是診斷的強(qiáng)烈證據(jù)。②尿銅增加：24h尿銅排泄量正常<100μg，患者≥100μg；(2)血尿常規(guī)：患者有肝硬化伴脾功能亢進(jìn)時(shí)其血常規(guī)可出現(xiàn)血小板、白細(xì)胞和(或)紅細(xì)胞減少；尿常規(guī)鏡下可見(jiàn)血尿、微量蛋白尿等。(3)肝腎功能：患者可有不同程度的肝功能改變，如血清總蛋白降低、球蛋白增高，晚期發(fā)生肝硬化。肝穿刺活檢測(cè)定顯示大量銅過(guò)剩，可能超過(guò)正常人的5倍以上。發(fā)生腎小管損害時(shí)，可表現(xiàn)氨基酸尿癥，或有血尿素氮和肌酐增高及蛋白尿等。(4)腦影像學(xué)檢查：頭部CT可顯示雙側(cè)豆?fàn)詈藢?duì)稱性低密度影。MRI比CT特異性更高，表現(xiàn)為豆?fàn)詈耍ㄓ绕錃ず?、尾狀核、中腦和腦橋、丘腦、小腦及額葉皮質(zhì)T1加權(quán)像低信號(hào)和T2加權(quán)像高信號(hào)，或殼核和尾狀核在T2加權(quán)像顯示高低混雜信號(hào)，還可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴(kuò)大等。（5）基因診斷：本病致病基因突變位點(diǎn)和突變方式復(fù)雜，不能完全取代常規(guī)檢查手段。利用常規(guī)手段不能確診的病例，或?qū)ΠY狀前期患者、基因攜帶者篩選時(shí)，可考慮基因檢測(cè)。8.一旦確診患了肝豆?fàn)詈俗冃?，?yīng)該怎樣治療呢？答：患者的治療主要有藥物治療、飲食治療、康復(fù)治療和心理調(diào)整治療。藥物治療以驅(qū)銅藥物為主。驅(qū)銅及阻止銅吸收的藥物主要有兩大類(lèi)藥物，一是絡(luò)合劑，能強(qiáng)力促進(jìn)體內(nèi)銅離子排出，如青霉胺、二巰丙磺酸鈉、三乙烯-羥化四甲胺、二巰丁二酸等；二是阻止腸道對(duì)外源性銅的吸收，如鋅劑、四硫鉬酸鹽。（1）D-青霉胺（PCA）：是本病的首選藥物，為強(qiáng)效金屬螯合劑，在肝臟中可與銅形成無(wú)毒復(fù)合物，促使其在組織沉積部位被清除，減輕游離狀態(tài)銅的毒性。青霉胺與組織中的銅離子絡(luò)合成銅-青霉胺復(fù)合物，從尿中排出。本藥物口服易吸收。藥物副作用有惡心、過(guò)敏反應(yīng)、重癥肌無(wú)力、關(guān)節(jié)病，少數(shù)可以引起白細(xì)胞減少和再生障礙性貧血、視神經(jīng)炎、狼瘡綜合癥。剝脫性皮炎、腎病綜合征等較嚴(yán)重的毒副作用。另外，當(dāng)患者首次用藥時(shí)應(yīng)做青霉胺皮試，陰性者才能使用。本病需長(zhǎng)期甚或終生服藥，應(yīng)注意補(bǔ)充足量維生素B。（2）二巰基丙磺酸（DMPS）：DMPS 5mg/kg溶于5%葡萄糖溶液500ml中緩慢靜滴，每日1次，6天為1療程，2個(gè)療程之間休息1-2天，連續(xù)注射6-10個(gè)療程。不良反應(yīng)主要是食欲減退及輕度惡心、嘔吐。可用于有輕、中、重度肝損害和神經(jīng)精神癥狀的肝豆?fàn)詈俗冃圆』颊摺＃?）三乙烯-羥化四甲胺（TETA）：藥理作用與D-青霉胺相似，是用于不能耐受青霉胺治療時(shí)的主要藥物。副作用小，但藥源困難、價(jià)格不菲。（4）鋅制劑：常用有硫酸鋅、醋酸鋅、葡萄糖酸鋅、甘草鋅等。在餐后1 h服藥以避免食物影響其吸收，盡量少食粗纖維以及含大量植物酸的食物。鋅劑副反應(yīng)較小，主要有胃腸道刺激、口唇及四肢麻木感、免疫功能降低、血清膽固醇紊亂等。對(duì)胎兒無(wú)致畸作用。鋅劑的缺點(diǎn)是起效慢(4～6個(gè)月)，嚴(yán)重病例不宜首選。（5）四硫鉬酸鹽：能促進(jìn)體內(nèi)的金屬銅較快排出，改善WD的癥狀與D-青霉胺相當(dāng)，副作用則少得多。本藥在國(guó)外仍未商品化，至今國(guó)內(nèi)沒(méi)有使用的經(jīng)驗(yàn)。（6）中藥治療：大黃、黃連、姜黃、金錢(qián)草、澤瀉、三七等由于具有利尿及排銅作用而對(duì)本病有效，少數(shù)患者服藥后早期出現(xiàn)腹瀉、腹痛。單獨(dú)使用中藥治療，效果常不滿意，中西醫(yī)結(jié)合治療效果會(huì)更好。推薦用于癥狀前患者、早期或輕癥患者、兒童患者以及長(zhǎng)期維持治療。9.肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咴谥委煼矫孢€有哪些注意事項(xiàng)呢？答：本病要注意：1）早診斷，早治療，則預(yù)后很好；不遵醫(yī)囑用藥復(fù)診，忽視治療，則預(yù)后很差。2）飲食方面①避免進(jìn)食含銅量高的食物：小米、養(yǎng)麥面、糙米、豆類(lèi)、堅(jiān)果類(lèi)、薯類(lèi)、菠菜、茄子、南瓜、蕈類(lèi)、菌藻類(lèi)、干菜類(lèi)、干果類(lèi)、軟體動(dòng)物、貝類(lèi)、螺類(lèi)、蝦蟹類(lèi)、動(dòng)物的肝和血、巧克力、可可。某些中藥(龍骨、牡蠣、蜈蚣、全蝎)等。②適宜的低銅食物：精白米、精面、新鮮青菜、蘋(píng)果、桃子、梨、魚(yú)類(lèi)、豬牛肉、雞鴨鵝肉、牛奶等。③高氨基酸或高蛋白飲食。④勿用銅制的食具及用具。3）患者中抑郁癥很常見(jiàn)，家人和社會(huì)要加強(qiáng)關(guān)懷，必要時(shí)要到心身科?？凭驮\。通過(guò)進(jìn)行文娛體療和各種技能訓(xùn)練，有利于改善睡眠與精力、進(jìn)食、運(yùn)動(dòng)與感覺(jué)等軀體功能異常狀況，創(chuàng)造寬松舒適的住院環(huán)境和豐富的訓(xùn)練活動(dòng)，有利于緩解精神緊張，減輕焦慮、抑郁等負(fù)性情感。4）患者的預(yù)后與家庭支持有密切關(guān)系，患者家庭作為其最主要的支持系統(tǒng)，對(duì)患者心理及身體的康復(fù)起著至關(guān)重要的作用。10.這種病的預(yù)后有多么不好？答：這種病若早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療，一般較少影響生活質(zhì)量和生存期。晚期治療基本無(wú)效，少數(shù)病情進(jìn)展迅速或未經(jīng)治療出現(xiàn)嚴(yán)重肝臟和神經(jīng)系統(tǒng)損害者預(yù)后不良，會(huì)致殘甚至死亡。肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩闹饕酪蚴歉嗡ソ?、自殺和腫瘤。盡管20年來(lái)早期診斷和治療水平有了較大的進(jìn)步，但肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩乃劳雎蔬€是比較高。11.患者的親屬中有很高的致病基因攜帶概率，應(yīng)該怎么預(yù)防或者采取哪些檢查措施？答：患者的家族成員可以通過(guò)測(cè)定血清銅藍(lán)蛋白、血清銅、尿銅及體外培養(yǎng)皮膚成纖維細(xì)胞的含銅量檢查，幫助發(fā)現(xiàn)其是潛在的患者，還是致病基因的攜帶者。如果是潛在患者，應(yīng)該在沒(méi)有癥狀前就及早治療，則預(yù)后會(huì)很好。如果是致病基因攜帶者，則應(yīng)禁忌與其他攜帶者結(jié)婚以免其將來(lái)孩子有很高的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。產(chǎn)前檢查如發(fā)現(xiàn)孩子為潛在發(fā)病者，應(yīng)終止妊娠。12.肝豆?fàn)詈俗冃灾委煹乃幬锖茈y買(mǎi),哪里能夠買(mǎi)到？答：的確因?yàn)榛颊吆币?jiàn)，其治療藥物也難買(mǎi)。建議患者可以通過(guò)組成病友會(huì)等方式信息共享，一旦獲得可靠的藥源，建議建立穩(wěn)定的聯(lián)系，以保障藥物獲得，且可以分享給病友，這樣對(duì)供求雙方都有利。13.D-青霉胺皮試怎么做?。看穑鹤銮嗝顾仄ぴ?，不過(guò)敏就可以。2019年05月10日
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陳立主任醫(yī)師 上海瑞金醫(yī)院 消化內(nèi)科 肝豆?fàn)詈俗冃允且环N銅代謝異常的遺傳性肝病，由于轉(zhuǎn)運(yùn)銅離子的ATP7B蛋白功能缺陷，大量的銅堆積在肝臟，臨床可以表現(xiàn)為慢性肝炎、肝硬化甚至肝衰竭。肝豆?fàn)詈俗冃允巧贁?shù)幾種可以通過(guò)藥物控制的遺傳性肝病，主要的治療藥物包括青霉胺、葡萄糖酸鋅、二巰丙磺鈉等等。近期，由于生產(chǎn)的原料藥缺乏，國(guó)內(nèi)唯一生產(chǎn)青霉胺的廠家上海信誼藥業(yè)無(wú)法供應(yīng)青霉胺，全國(guó)范圍內(nèi)出現(xiàn)大面積青霉胺斷貨，不少肝豆?fàn)詈俗冃曰颊邽橹只?。?lái)自上海兒科醫(yī)院的一項(xiàng)回顧性研究，研究了單用葡萄糖酸鋅治療肝豆?fàn)詈俗冃缘寞熜Ш桶踩?。該研究納入了30例兒童，平均年齡2.7~16.8歲，予以葡萄糖酸鋅（60~210mg/天）單藥治療，平均隨訪4.4年。在治療1個(gè)月后，肝功能明顯改善，6個(gè)月后，尿銅水平顯著下降。在隨訪過(guò)程中，大劑量的葡萄糖酸鋅與常規(guī)劑量比較并未明顯增加不良反應(yīng)。該研究提示，葡萄糖酸鋅單藥治療兒童肝豆?fàn)詈俗冃允前踩行У?。青霉胺是一種銅螯合劑，本身具有一定的不良反應(yīng)。早期不良反應(yīng)多發(fā)生在1-3周，包括過(guò)敏、發(fā)熱、皮疹、淋巴結(jié)腫大、中性粒細(xì)胞減少，血小板減少和蛋白尿；晚期不良反應(yīng)包括腎毒性（狼瘡樣損害）和骨髓抑制。有些患者，由于對(duì)青霉素過(guò)敏，或者早期出現(xiàn)不良反應(yīng)，不得不終止青霉胺的治療。從上海的這項(xiàng)研究結(jié)果來(lái)看，單用葡萄糖酸鋅，至少對(duì)于兒童肝豆?fàn)詈俗冃允前踩行У?，而且減少了青霉胺的潛在不良反應(yīng)。對(duì)于成人肝豆?fàn)詈俗冃詥斡闷咸烟撬徜\是否有效，目前尚無(wú)數(shù)據(jù)證實(shí)，但從本人有限的臨床資料來(lái)看，單藥治療也不失為一種可選的治療方案。本文系陳立醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2017年02月25日9481
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李雙杰主任醫(yī)師 湖南省兒童醫(yī)院 肝病中心 一、什么是肝豆?fàn)詈俗冃? 肝豆?fàn)詈俗冃裕娣QWilson病(簡(jiǎn)稱WD)，是一種遺傳性的銅代謝障礙性疾病，由飲食中攝取的銅在體內(nèi)過(guò)度蓄積而損害肝、腦等器官而引起。它是由人類(lèi)常染色體隱性遺傳，在人群中發(fā)病率約為十萬(wàn)分之三。早期診斷和及時(shí)、確切的治療常可使病人獲得與健康人一樣的生活和壽命。但在臨床中本病誤診率極高。 二、肝豆?fàn)詈俗冃杂惺裁磁R床表現(xiàn)? 本病發(fā)病年齡在4 - 50歲左右，大多在10-25歲間出現(xiàn)癥狀，男稍多于女，同胞中常有同病患者。一般病起緩慢，臨床表現(xiàn)多種多樣精神神經(jīng)癥狀、肝癥狀及骨關(guān)節(jié)癥狀都可以見(jiàn)到。 神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) (1)晨顫，多表現(xiàn)為節(jié)律性、快速的意向性震顫或緩曼、粗大的體位生震顫。 (2)發(fā)音或構(gòu)語(yǔ)障礙，包括吟詩(shī)狀語(yǔ)言、暴發(fā)性語(yǔ)言、斷綴性語(yǔ)言、污言穢語(yǔ)等。 (3)步行障礙或步態(tài)異常，有行走困難、凍結(jié)足、慌張步態(tài)及共濟(jì)失調(diào)步態(tài)等。 (4)肌張力及反射改變，出現(xiàn)肌僵直、肌張力增高或肌張力減低。部分出現(xiàn)下肢病理反射。 (5)震顫以外的不自主運(yùn)動(dòng)，包括舞蹈、手足徐動(dòng)、扭轉(zhuǎn)痙攣、痙攣生斜頸、肌陣攣等。 (6)精神癥狀， 般智力無(wú)太大變化，但急性起病的兒童可智力下降。生格改變極常見(jiàn)，通常表現(xiàn)為自制力減退，情緒不穩(wěn)，易激動(dòng)，偶有情緒抑郁或出現(xiàn)幻覺(jué)、妄想、沖動(dòng)打人等。 肝臟癥狀表現(xiàn)：可有食欲減退、惡心、嘔吐以及發(fā)作性生黃疸、肝脾腫大、腹水等。 其他表現(xiàn)：絕大多數(shù)角膜K- F環(huán)為陽(yáng)性，僅極少數(shù)為陰性，皮膚變黑、流涎等也較常見(jiàn)，腎臟損害可出現(xiàn)氨基酸尿、高鈣尿、腎性糖尿或腎小管性酸中毒等;骨骼改變可發(fā)生骨質(zhì)疏松。 三、需要做哪些檢查診斷肝豆?fàn)詈俗冃? (1)血清銅藍(lán)蛋白：大部分有肝臟損傷表現(xiàn)的患者中，銅藍(lán)蛋白低于正常。但只憑銅藍(lán)蛋白降低并不能確診WD，因?yàn)殡s合子血清銅藍(lán)蛋白水平低下，有少部分慢性活動(dòng)性肝炎患者血清銅藍(lán)蛋白低下，另外還有很少的WD伴嚴(yán)重復(fù)生活動(dòng)性肝病的患者血清銅藍(lán)蛋白可正常。 (2)血清銅及血清銅氧化酶大多數(shù)患者血清總銅量降低，少數(shù)可以正?；蛏摺Ｑ邈~氧化酶降低。 (3)尿銅本病患者尿銅增高，并且尿銅排出量的多少與疾病的嚴(yán)重程度成正相關(guān)。但因?yàn)槠渌蛩碌母斡不?、慢性活?dòng)性肝炎、膽汁淤積包括原發(fā)性膽汁性肝硬化也可升高，因而不能以此指標(biāo)單獨(dú)診斷本病。 (4)肝銅 未經(jīng)治療的WD肝銅可明顯增高。但是原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、肝外膽管阻塞、膽管閉鎖、肝內(nèi)膽汁淤積或其他膽道疾病均可致肝銅增高。 (5)放射性核素銅滲入試驗(yàn)。 (6)影像學(xué)檢查：頭部MR及CT檢查可發(fā)現(xiàn)豆?fàn)詈薴殼核及蒼白球1部位的特殊表現(xiàn)。肝臟超聲檢查亦可發(fā)現(xiàn)異常改變。 （7）基因診斷：肝豆?fàn)詈俗冃灾虏』蛎鞔_，臨床可以檢測(cè)基因的突變位點(diǎn)進(jìn)行確診。 四、肝豆?fàn)詈俗冃杂心男┡R床癥狀？ (1)青少年患者有病因不明的肝炎、肝硬化、脾腫大、脾功能亢進(jìn)、腎炎、關(guān)節(jié)炎、溶血性貧血、器質(zhì)性精神病、腦病(尤其錐體外系)等疾病的癥狀，特別是多個(gè)系統(tǒng)損害的癥狀同時(shí)或先后發(fā)生時(shí).要想到WD診斷的可琵;( 一、什么是肝豆?fàn)詈俗冃? 肝豆?fàn)詈俗冃?，叉稱Wilson病(簡(jiǎn)稱WD)，是一種遺傳性的銅代謝障礙性疾病，由飲食中攝取的銅在體內(nèi)過(guò)度蓄積而損害肝、腦等器官而引起。它是由人類(lèi)常染色體隱性遺傳，在人群中發(fā)病率約為十萬(wàn)分之三。早期診斷和及時(shí)、確切的治療?？墒共∪双@得與健康人一樣的生活和壽命。但在臨床中本病誤診率極高。 二、肝豆?fàn)詈俗冃杂惺裁磁R床表現(xiàn)? 本病發(fā)病年齡在4 - 50歲左右，大多在10-25歲間出現(xiàn)癥狀，男稍多于女，同胞中常有同病患者。一般病起緩慢，臨床表現(xiàn)多種多樣精神神經(jīng)癥狀、肝癥狀及骨關(guān)節(jié)癥狀都可以見(jiàn)到。 神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn) (1)晨顫，多表現(xiàn)為節(jié)律性、快速的意向性震顫或緩曼、粗大的體位生震顫。 (2)發(fā)音或構(gòu)語(yǔ)障礙，包括吟詩(shī)狀語(yǔ)言、暴發(fā)性語(yǔ)言、斷綴性語(yǔ)言、污言穢語(yǔ)等。 (3)步行障礙或步態(tài)異常，有行走困難、凍結(jié)足、慌張步態(tài)及共濟(jì)失調(diào)步態(tài)等。 (4)肌張力及反射改變，出現(xiàn)肌僵直、肌張力增高或肌張力減低。部分出現(xiàn)下肢病理反射。 (5)震顫以外的不自主運(yùn)動(dòng)，包括舞蹈、手足徐動(dòng)、扭轉(zhuǎn)痙攣、痙攣生斜頸、肌陣攣等。 (6)精神癥狀， 般智力無(wú)太大變化，但急性起病的兒童可智力下降。生格改變極常見(jiàn)，通常表現(xiàn)為自制力減退，情緒不穩(wěn)，易激動(dòng)，偶有情緒抑郁或出現(xiàn)幻覺(jué)、妄想、沖動(dòng)打人等。 肝臟癥狀表現(xiàn)：可有食欲減退、惡心、嘔吐以及發(fā)作性生黃疸、肝脾腫大、腹水等。 其他表現(xiàn)：絕大多數(shù)角膜K- F環(huán)為陽(yáng)性，僅極少數(shù)為陰性，皮膚變黑、流涎等也較常見(jiàn)，腎臟損害可出現(xiàn)氨基酸尿、高鈣尿、腎性糖尿或腎小管性酸中毒等;骨骼改變可發(fā)生骨質(zhì)疏松。 三、需要做哪些檢查診斷肝豆?fàn)詈俗冃? (1)血清銅藍(lán)蛋白：大部分有肝臟損傷表現(xiàn)的患者中，銅藍(lán)蛋白低于正常。但只憑銅藍(lán)蛋白降低并不能確診WD，因?yàn)殡s合子血清銅藍(lán)蛋白水平低下，有少部分慢性活動(dòng)性肝炎患者血清銅藍(lán)蛋白低下，另外還有很少的WD伴嚴(yán)重復(fù)生活動(dòng)性肝病的患者血清銅藍(lán)蛋白可正常。 (2)血清銅及血清銅氧化酶大多數(shù)患者血清總銅量降低，少數(shù)可以正?；蛏?。血清銅氧化酶降低。 (3)尿銅本病患者尿銅增高，并且尿銅排出量的多少與疾病的嚴(yán)重程度成正相關(guān)。但因?yàn)槠渌蛩碌母斡不?、慢性活?dòng)性肝炎、膽汁淤積包括原發(fā)性膽汁性肝硬化也可升高，因而不能以此指標(biāo)單獨(dú)診斷本病。 (4)肝銅 未經(jīng)治療的WD肝銅可明顯增高。但是原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎、肝外膽管阻塞、膽管閉鎖、肝內(nèi)膽汁淤積或其他膽道疾病均可致肝銅增高。 (5)放射性核素銅滲入試驗(yàn)。 (6)影像學(xué)檢查：頭部MR及CT檢查可發(fā)現(xiàn)豆?fàn)詈薴殼核及蒼白球1部位的特殊表現(xiàn)。肝臟超聲檢查亦可發(fā)現(xiàn)異常改變。 四、肝豆?fàn)詈俗冃杂心男┡R床癥狀？ (1)青少年患者有病因不明的肝炎、肝硬化、脾腫大、脾功能亢進(jìn)、腎炎、關(guān)節(jié)炎、溶血性貧血、器質(zhì)性精神病、腦病(尤其錐體外系)等疾病的癥狀，特別是多個(gè)系統(tǒng)損害的癥狀同時(shí)或先后發(fā)生時(shí).要想到WD診斷的可琵; (2)因?yàn)楸静∠党Ｈ旧w隱性遺傳，故在本家族(尤其同胞)中有該病或上述癥狀者，應(yīng)高度懷疑本?。?(3)對(duì)懷疑WD者可先用裂隙燈檢查患者有無(wú)特征性的角膜K-F環(huán)，陽(yáng)性者可初步診斷； (4)確診需行銅代謝檢查； (5)無(wú)條件行銅代謝檢查的，對(duì)疑診者行顱腦CT(或MRl)及腹部B超檢查亦有助于診斷。 五、肝亙狀核變性的治療有哪些? 應(yīng)提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，只有做到早期診斷，才能進(jìn)行早期治療。對(duì)WD患者家族成員進(jìn)行血清銅藍(lán)蛋白、血清銅、尿銅和體外培養(yǎng)皮膚成纖維細(xì)胞含銅罩的測(cè)定有助于發(fā)現(xiàn)WD癥狀前純合子和雜合子。前者應(yīng)正規(guī)治療，后者應(yīng)禁忌其與雜合子婚配，避免子代發(fā)生純合子。早期治療可使患者獲得與正常人接近的生活質(zhì)量和壽命。WD患者治療的重點(diǎn)就在于堅(jiān)持藥物驅(qū)銅，并減少食物中銅攝取。在本病極為嚴(yán)重和用藥無(wú)效時(shí)可采用肝臟移植術(shù)，部分患者術(shù)后臨床癥狀及生化指標(biāo)均獲恢復(fù)，并可存活多年。 六、肝豆?fàn)詈俗冃曰颊邞?yīng)該怎樣調(diào)控飲食? (1)禁食含銅高的食物：肥豬肉、動(dòng)物內(nèi)臟和血、小牛肉等肉類(lèi);各種豆類(lèi)、堅(jiān)果類(lèi)和蕈類(lèi)，軟體動(dòng)物(烏賊、魷魚(yú)、河蚌、螺螄等)和蝦蟹類(lèi);龍骨、牡蠣、蜈蚣、全蝎、僵蠶等動(dòng)物性中藥，以及巧克力、可可、咖啡等。 (2)盡量少吃含銅較高的食物：牛肉、雞蛋、菠菜、香菜、薺菜、茄子、芋頭、蔥、糙米、標(biāo)準(zhǔn)面和蜂蜜等。 (31適宜日常攝食的含低銅食物精白米、面，瘦豬肉、瘦雞鴨肉(去皮去油)，馬鈴薯、小白菜、蘿卜、藕、苤藍(lán);橘子、蘋(píng)果、桃子，以及砂糖、牛奶(不僅低銅，且長(zhǎng)期飲用有排銅效果)。2)因?yàn)楸静∠党Ｈ旧w隱性遺傳，故在本家族(尤其同胞)中有該病或上述癥狀者，應(yīng)高度懷疑本?。?3)對(duì)懷疑WD者可先用裂隙燈檢查患者有無(wú)特征性的角膜K-F環(huán)，陽(yáng)性者可初步診斷，(4)確診需行銅代謝檢查，(5)無(wú)條件行銅代謝檢查的，對(duì)疑診者行顱腦CT(或MRl)及腹部B超檢查亦有助于診斷。 五、肝亙狀核變性的治療有哪些? 應(yīng)提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，只有做到早期診斷，才能進(jìn)行早期治療。對(duì)WD患者家族成員進(jìn)行血清銅藍(lán)蛋白、血清銅、尿銅和體外培養(yǎng)皮膚成纖維細(xì)胞含銅罩的測(cè)定有助于發(fā)現(xiàn)WD癥狀前純合子和雜合子。前者應(yīng)正規(guī)治療，后者應(yīng)禁忌其與雜合子婚配，避免子代發(fā)生純合子。早期治療可使患者獲得與正常人接近的生活質(zhì)量和壽命。WD患者治療的重點(diǎn)就在于堅(jiān)持藥物驅(qū)銅，并減少食物中銅攝取。在本病極為嚴(yán)重和用藥無(wú)效時(shí)可采用肝臟移植術(shù)，部分患者術(shù)后臨床癥狀及生化指標(biāo)均獲恢復(fù)，并可存活多年。 六、肝豆?fàn)詈俗冃曰颊邞?yīng)該怎樣調(diào)控飲食? (1)禁食含銅高的食物：肥豬肉、動(dòng)物內(nèi)臟和血、小牛肉等肉類(lèi);各種豆類(lèi)、堅(jiān)果類(lèi)和蕈類(lèi)，軟體動(dòng)物(烏賊、魷魚(yú)、河蚌、螺螄等)和蝦蟹類(lèi);龍骨、牡蠣、蜈蚣、全蝎、僵蠶等動(dòng)物性中藥，以及巧克力、可可、咖啡等。 (2)盡量少吃含銅較高的食物：牛肉、雞蛋、菠菜、香菜、薺菜、茄子、芋頭、蔥、糙米、標(biāo)準(zhǔn)面和蜂蜜等。 (3）適宜日常攝食的含低銅食物精白米、面，瘦豬肉、瘦雞鴨肉(去皮去油)，馬鈴薯、小白菜、蘿卜、藕、苤藍(lán);橘子、蘋(píng)果、桃子，以及砂糖、牛奶(不僅低銅，且長(zhǎng)期飲用有排銅效果)。2016年04月10日6229
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李宏福副主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 醫(yī)學(xué)遺傳科 肝豆?fàn)詈俗冃?. 什么是肝豆?fàn)詈俗冃?？肝豆?fàn)詈俗冃允且环N銅代謝障礙疾病， 1912年Wilson醫(yī)生首次描述該疾病，故又稱為Wilson病 (Wilson’s disease, WD)。該病為常染色體隱性遺傳，致病基因?yàn)锳TP7B。正常人群中約1/90的人攜帶ATP7B突變，由于肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咝柰瑫r(shí)攜帶2個(gè)ATP7B突變，因此肝豆?fàn)詈俗冃缘幕疾÷始s為1/90×1/90=1/8100。2. 肝豆?fàn)詈俗冃缘呐R床表現(xiàn)是什么？肝豆?fàn)詈俗冃灾饕桥陪~障礙引起的，涉及到肝臟，腎臟，腦等重要臟器。一般青少年起病，臨床表現(xiàn)主要有2大癥狀：（1）肝臟癥狀：很多肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呤且驗(yàn)橛變簣@體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能異常來(lái)就診的，這些患者沒(méi)有乙肝病史，到醫(yī)院查血銅藍(lán)蛋白減少，尿銅增加，角膜有K-F環(huán)（如圖，來(lái)自網(wǎng)頁(yè)）才確診的。確診的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呓?jīng)過(guò)數(shù)年后，多有肝功能明顯異常甚至肝硬化的臨床表現(xiàn)，但肝癌極為罕見(jiàn)。少數(shù)患者出現(xiàn)進(jìn)行性的脾腫大，血常規(guī)示貧血，血小板減少等，脾切除后癥狀明顯好轉(zhuǎn)。（2）神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 不少青少年患者首發(fā)癥狀為肢體的震顫，講話不清，吞咽困難，流口水，寫(xiě)字困難，走路不穩(wěn)。部分患者出現(xiàn)舞蹈樣動(dòng)作或癲癇發(fā)作，少數(shù)患者則表現(xiàn)為精神異常，易激惹，沖動(dòng)，幻覺(jué)等。3. 肝豆?fàn)詈俗冃钥梢灾魏脝?？肝豆?fàn)詈俗冃允巧窠?jīng)內(nèi)科少數(shù)幾個(gè)可以治療的神經(jīng)遺傳性疾病，目前主張低銅飲食為主，并輔以藥物治療。青霉胺為肝豆?fàn)詈俗冃允走x的治療藥物，可促進(jìn)體內(nèi)銅的排出，葡萄糖酸鋅片減少腸道銅的吸收，維生素B6可營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)，維生素C促進(jìn)青霉胺的療效。4. 肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呤欠窨梢陨乱淮?？肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咄耆梢陨乱淮?。患者的后代一般為攜帶者，不出現(xiàn)癥狀。若配偶本身就是肝豆?fàn)詈俗冃缘臄y帶者，那么其子女有1/2的概率為患者。目前推薦做產(chǎn)前診斷，孕3月時(shí)抽取羊水檢測(cè)ATP7B基因，并可咨詢醫(yī)生的專業(yè)意見(jiàn)。2014年10月01日5806
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曹立主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 NBIA系列（六）：銅藍(lán)蛋白缺乏癥2014-04-23 caol 聊聊神經(jīng)遺傳吧Case: 女性, 55歲, 表現(xiàn)為進(jìn)行性智能下降和小腦性共濟(jì)失調(diào)。無(wú)家族史。體檢：貧血，癡呆，構(gòu)音障礙，斜頸，舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)，四肢反射亢進(jìn)，小腦性共濟(jì)失調(diào)。檢查：低色素性貧血，糖尿病，血清和尿中的銅含量降低，血清鐵蛋白濃度上升，無(wú)法檢測(cè)到血清銅藍(lán)蛋白。肝活檢查：在肝臟中銅的含量稍有增加，鐵含量顯著增加。MRI：小腦，丘腦，殼核和尾狀核和肝臟的齒狀核在T1和T2加權(quán)像呈低信號(hào)。雖然無(wú)家族史，但是其兄弟姐妹和一個(gè)兒子具有低血清銅藍(lán)蛋白血癥和血清銅低。CP基因檢測(cè)：陽(yáng)性。診斷：遺傳性銅藍(lán)蛋白缺乏癥遺傳性銅藍(lán)蛋白缺乏癥(aceruloplasminemia)是由于銅藍(lán)蛋白（CP）基因突變所致的常染色體隱性遺傳病，歸為NBIA的一種亞型， 臨床癥狀主要表現(xiàn)為錐體外系癥狀，如不自主運(yùn)動(dòng)，肌張力增高等；進(jìn)行性的記憶力減退并逐漸發(fā)展為癡呆；胰島素依賴型糖尿?。灰暳p退，可有視網(wǎng)膜變性；大部分有低色素性貧血。血清銅藍(lán)蛋白缺失、肝臟和基底節(jié)區(qū)的鐵沉積是其特點(diǎn)。這是由于銅藍(lán)蛋白功能障礙所致的不同于肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson?。┑牧硪环N疾病。友情提示：雖然絕大部分的Wilson病患者的血清銅藍(lán)蛋白含量是降低的甚至為零， 但尿銅升高，血清銅降低，角膜K-F環(huán)，很少合并1型糖尿病和視力減退。而銅藍(lán)蛋白缺乏癥的血清和尿銅均低，無(wú)K-F環(huán)，鐵沉積是其特點(diǎn)。遇到銅藍(lán)蛋白減低，別忘了CP基因哦！歡迎咨詢：rjsn.sjyc@qq.com歡迎關(guān)注：聊聊神經(jīng)遺傳吧2014年05月03日9202
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張東鋒主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 肝豆?fàn)詈俗冃韵党Ｈ旧w隱性遺傳病，很多患者家屬常常疑惑，家族中并沒(méi)有本病患者，為什么自己的孩子卻成為本病的患者呢？孩子遺傳本病的幾率有多大呢？是女孩患病幾率多還是男孩患病幾率多呢？患者的下代還會(huì)遺傳本病嗎？肝豆患者與肝豆患者能結(jié)婚嗎等等，我們把本病的遺傳規(guī)律總結(jié)如下： （1）本病系常染色體隱性遺傳病，由于基因位于常染色體上，所以疾病的發(fā)生與性別無(wú)關(guān)，男女發(fā)病機(jī)會(huì)相等。 （2）家族中患者的分布往往是散在的，通?？床坏竭B續(xù)傳遞現(xiàn)象，有時(shí)在整個(gè)家族中只有一個(gè)患者。 （3）患者的父母表型往往正常，但都是致病基因攜帶者，這樣出生后代患者的可能性約1/4，患者的正常同胞中有2/4的可能性為本病攜帶者。 （4）近親婚配時(shí)，子女遺傳本病的發(fā)病率要比非近親婚配者高，這是他們來(lái)自共同的祖先，往往具有某種共同的基因。 （5）肝豆患者互相婚配時(shí)，后代子女無(wú)疑將全部受累。2012年03月20日16168
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于靜主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院 消化內(nèi)科 肝豆?fàn)詈俗冃?（HLD）由于銅沉積引起的病變?cè)隗w內(nèi)各臟器分布極為廣泛，但無(wú)論是起病急緩、各臟器受侵的先后順序和損害程度，造成患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，常常導(dǎo)致誤診，為便于臨床診斷及鑒別診斷，我們根據(jù)有關(guān)文獻(xiàn)將不同臨床表現(xiàn)的HLD患者進(jìn)行歸納，分型如下：1.潛伏型：又稱無(wú)癥狀型、癥狀前期型?；颊邿o(wú)任何肝、神經(jīng)損害的癥狀，在進(jìn)行體檢或銅代謝篩選檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)。2.腦型：是以中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為核心癥狀。(1)廣義肝豆?fàn)詈俗冃孕?Wilson型) 臨床特征為：①典型肝豆?fàn)詈俗冃孕?②發(fā)病年齡大多≤14歲;③肌僵直較重，表現(xiàn)為動(dòng)作笨拙，言語(yǔ)納吃和不清等，震顫較輕或缺如;④幼年往往有一過(guò)性黃疸史，病程常伴有輕度至中度肝臟損害，晚期多發(fā)生高度黃疸、中高度腹水和嚴(yán)重肝功能損害。(2)扭轉(zhuǎn)痙攣型 是以肌僵直為主征，但病程發(fā)展迅速，于短期內(nèi)呈現(xiàn)中高度全身扭轉(zhuǎn)痙攣狀態(tài)，并早期發(fā)生四肢攣縮、畸形及語(yǔ)言嚴(yán)重障礙。此型亦可歸入肝豆?fàn)詈俗冃孕偷募毙赃M(jìn)展型。(3)舞蹈手足徐動(dòng)型 是指以舞蹈運(yùn)動(dòng)、舞蹈-手足徐動(dòng)或舞蹈手足徐動(dòng)-肌張力障礙為初發(fā)癥狀和主要表現(xiàn)。早期常無(wú)明顯的肝癥狀和震顫、肌僵直等錐體外癥狀。本型特征為：①多于兒童、少年期起病;②主要表現(xiàn)為擠眉、弄眼、扭鼻、咂嘴、擺頭、扭頸等頭面部不自主運(yùn)動(dòng)或/及四肢多部位扭轉(zhuǎn)、舞動(dòng)等異常運(yùn)動(dòng)，臨床表現(xiàn)酷似小舞蹈病。肌張力減低或輕度鉛管樣增高不等。隨病程進(jìn)展，?？赡苻D(zhuǎn)為典型肝豆?fàn)钭冃孕汀?4)假性硬化型 臨床特征為：①大多于20歲以后起病;②以姿位性震顫為主的全身震顫進(jìn)行性加重，而肌僵直較輕;③肝臟癥狀較輕，出現(xiàn)也遲，一般達(dá)末期才發(fā)生明顯肝臟損害的臨床表現(xiàn)。(5)精神障礙型 大多數(shù)各型的WD患者在病程中都程度不等地伴有欣快、情緒不穩(wěn)、性格暴躁或主動(dòng)性減少等癥狀。而精神障礙型是指以重精神病樣癥狀為初發(fā)癥狀或核心癥狀者。主要癥狀如狂躁或抑郁、有豐富幻覺(jué)或/及妄想，可有拒食、毀物、自傷、傷人等行為。3.骨-肌型 具有以下特征：①發(fā)病年齡5～20歲;②常以骨關(guān)節(jié)疼痛、四肢近端為主的肌無(wú)力、肌萎縮等骨-肌癥狀為首發(fā)癥狀;③早期較少并有神經(jīng)癥狀與肝臟癥狀;④病程進(jìn)展緩慢，入院時(shí)平均病程5年;⑤如不進(jìn)行規(guī)律的驅(qū)銅治療，則隨病程進(jìn)展亦可出現(xiàn)肌僵直、言語(yǔ)不清等錐體外系癥狀。4.內(nèi)臟型與腦-內(nèi)臟混合型(1)腹型肝豆?fàn)钭冃?臨床特點(diǎn)為：①大多于5～10歲前突然起病;②病程急劇進(jìn)展，迅速出現(xiàn)明顯食欲不振、高度黃疸和腹水;多于起病后2～4周內(nèi)死于肝功能衰竭。常易被誤診為暴發(fā)性肝炎。(2)肝型與腦-肝型 肝型的臨床特征為：①起病隱襲，進(jìn)展較緩慢;②表現(xiàn)為食欲不振、輕度黃疸、少量腹水或脾功能亢進(jìn)等癥狀;③實(shí)驗(yàn)室檢查，可有ALT輕至中度增高，血漿總蛋白降低，尤其白蛋白降低和球/白倒置明顯;④B超示各型肝豆?fàn)钭冃缘母闻K特殊聲像圖。多數(shù)患者在上述肝臟癥狀加重過(guò)程漸漸出現(xiàn)錐體外系為主的中樞神經(jīng)癥狀，則稱肝-腦型。(3)腎型與腎-腦型 以下肢水腫、尿蛋白增多、肉眼或鏡檢下血尿?yàn)槭装l(fā)癥狀而無(wú)明顯神經(jīng)癥狀和肝臟癥狀者稱腎型。腦型WD患者在病程中出現(xiàn)蛋白尿、血尿等腎臟損害或/及腎功能障礙者稱腎-腦型。5.脊髓型與肝性腦脊髓型 脊髓型的臨床特征為：①大多于10～20歲起病;②以進(jìn)行性兩下肢對(duì)稱性痙攣性截癱為主征，少數(shù)可并發(fā)末梢神經(jīng)病變。本型多數(shù)同時(shí)伴有慢性肝腦綜合征，后者稱作肝性腦脊髓型。2012年03月19日5706
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閆巍主任醫(yī)師 清華大學(xué)玉泉醫(yī)院 普外科 最近見(jiàn)到一位從內(nèi)蒙古來(lái)的罕見(jiàn)的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊撸裕?0多歲，本人工作十幾年來(lái)第一次見(jiàn)到此病患者，患者自己已不能行走被家人背入病房，不能平靜的坐在椅子上，兩只腳在不停跺腳，上肢也在做無(wú)意識(shí)活動(dòng)，軀干不停扭動(dòng)，面無(wú)表情，讓人難以判斷患者是否有意識(shí)，看起來(lái)病人非常痛苦。據(jù)說(shuō)她的父母是近親結(jié)婚，家人講病人意識(shí)是清楚的，也能吃少量東西，情緒平靜時(shí)身體無(wú)意識(shí)活動(dòng)少些，緊張時(shí)無(wú)意識(shí)活動(dòng)變得頻繁，這些是典型的肝豆?fàn)詈俗冃詫?dǎo)致的腦部損害繼而出現(xiàn)的錐體外系反應(yīng)，此病人還有明顯的肝功能損害。肝豆?fàn)詈俗冃允强梢酝ㄟ^(guò)肝移植獲得治愈的先天性疾病，以前做器官移植期間我們做過(guò)布加綜合征和門(mén)靜脈海綿樣變等良性肝病的未成年人肝移植手術(shù)，效果很好，肝豆?fàn)詈俗冃宰鳛橐环N良性肝病行肝臟移植手術(shù)效果也非?？隙?。找了一些相關(guān)資料可以使我們更多地了解肝豆?fàn)詈俗冃浴?肝豆?fàn)詈俗冃裕╤epatolenticular degeneration，HLD）又稱威爾遜氏病，是一種由于銅代謝障礙所致的肝硬化和以基底節(jié)為主的腦部變性的常染色體隱性遺傳性疾病。臨床上表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的椎體外系癥狀、精神癥狀、肝硬化、角膜色素環(huán)（K-F環(huán)）、腎功能損害。本病已明確屬常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙，造成銅在體內(nèi)各臟器尤以大腦豆?fàn)詈恕⒏闻K、腎臟、角膜大量沉著，而由于銅離子在各臟器沉積的先后不同和數(shù)量不一，臨床出現(xiàn)多種多樣的臨床表現(xiàn)，如震顫、扭轉(zhuǎn)痙攣、精神障礙、肝脾腫大、腹水等。祖國(guó)醫(yī)學(xué)分別歸屬于“顫癥”、“癲狂”、“黃疸”、“積聚”、“鼓脹”等范疇。病因及發(fā)病機(jī)制正常成人每天從食物中吸收銅約2-4mg，進(jìn)入血液的銅離子先與白蛋白疏松結(jié)合后，90%-98%運(yùn)送至肝臟內(nèi)與α-2球蛋白牢固結(jié)合形成銅藍(lán)蛋白；僅約5%與白蛋白或組氨酸等氨基酸和多肽疏松結(jié)合，其大部分經(jīng)膽道系統(tǒng)排泄，極少數(shù)由尿中排出。本病患者肝臟銅代謝障礙，銅藍(lán)蛋白合成障礙、膽道排銅減少。本病除少數(shù)患兒出現(xiàn)酷似暴發(fā)性肝的臨床表現(xiàn)，于短期內(nèi)死亡外，其自然病程大多呈緩慢進(jìn)行性經(jīng)過(guò)，約于起病后4-5年死于肝功能衰竭，或陷入植物人狀態(tài)，死于肺炎等并發(fā)癥。能生存10年以上者極少見(jiàn)，故預(yù)后不良。但在驅(qū)銅療法進(jìn)步的今天，絕大部分早、中期患者通過(guò)系統(tǒng)的中西醫(yī)結(jié)合治療，往往能獲得與正常健康人相似的工作、學(xué)習(xí)和壽命。臨床表現(xiàn)主要表現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀與肝臟癥狀兩大方面。(一)神經(jīng)精神癥狀：1．震顫：早期常限于上肢，漸延及全身。多表現(xiàn)為快速、節(jié)律性，粗大似撲翼樣震顫，可并有運(yùn)動(dòng)時(shí)加重的意向性震顫。2．發(fā)音障礙與吞咽困難：多見(jiàn)于兒童期發(fā)病的HLD說(shuō)話緩慢似吟詩(shī)，或音調(diào)平坦似念經(jīng)，或言語(yǔ)斷輟似吶吃；也可含糊不清、暴發(fā)性或震顫性語(yǔ)言吞咽困難多發(fā)生于晚期患者。3．肌張力改變：大多數(shù)患者肌張力呈齒輪樣、鉛管樣增高，往往引致動(dòng)作遲緩、面部表情減少、寫(xiě)字困難、步行障礙等。少數(shù)舞蹈型患者伴肌張力減退。4．精神癥狀：大多數(shù)HLD具有性格改變，如自制力減退、情緒不穩(wěn)、易激動(dòng)等；重癥可出現(xiàn)抑郁、狂躁、幻覺(jué)、妄想、沖動(dòng)等，可引起傷人自傷行為。少數(shù)患者以精神癥狀為首發(fā)癥狀，易被誤診為精神分裂癥。5．癲癇發(fā)作：較少見(jiàn)。(二)肝臟癥狀：A、以肝臟癥狀為首發(fā)癥狀有：1．通常約5~10歲發(fā)病。由于肝臟內(nèi)銅離子沉積達(dá)超飽和，引起急性肝功能衰竭，即腹型肝豆?fàn)詈俗冃?。臨床表現(xiàn)為全身倦怠、嗜睡、食欲不振、惡心嘔吐、腹部膨脹、高度黃疸，病情迅速惡化，多于一周至一月左右死亡，往往在其同胞被確診為HLD后，回顧病史時(shí)方考慮本病可能。2．約半數(shù)患者在5~10歲內(nèi)，出現(xiàn)一過(guò)性黃疸、短期谷丙轉(zhuǎn)氨酶增高、輕度腹水，不久迅速恢復(fù)。數(shù)年后當(dāng)神經(jīng)癥狀出現(xiàn)時(shí)，肝臟可輕度腫大或不能捫及，肝功能輕度損害或正常范圍，但B超檢查已有不同程度損害。3．少兒期病程緩慢，進(jìn)行性食欲不振、輕度黃疸、肝臟腫大、腹水，酷似肝硬化的表現(xiàn)，經(jīng)數(shù)月至數(shù)年，消化道癥狀遷延不愈或日益加重，而漸漸出現(xiàn)震顫、肌僵直等。神經(jīng)癥狀神經(jīng)癥狀一旦出現(xiàn)，肝癥狀迅速惡化，多于幾周至2~3月內(nèi)陷入肝昏迷，因此對(duì)原因不明的肝硬化少兒患者應(yīng)考慮此病。4．部分青少年患者可表現(xiàn)緩慢進(jìn)行脾臟腫大，并引致貧血、白細(xì)胞、血小板減少等脾功能亢進(jìn)征象，一般在脾切除或/及門(mén)脈分流術(shù)后不久，出現(xiàn)神經(jīng)癥狀并迅速惡化，常于短期內(nèi)死亡；少數(shù)患者因食管靜脈破裂致上消化道出血而迅速促發(fā)神經(jīng)癥狀。B、肝癥狀發(fā)生于其他癥狀后：1、先出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，長(zhǎng)期誤診或不規(guī)則驅(qū)銅治療，神經(jīng)癥狀遷延達(dá)晚期，漸發(fā)生黃疸、腹水乃至肝昏迷。2、以神經(jīng)癥狀獲得正確診斷，體檢時(shí)才發(fā)現(xiàn)輕度肝脾腫大或/及肝功能異常。(三)角膜色素環(huán)(Kayser-Fleisher環(huán)，K-F環(huán))：患者角膜周邊可見(jiàn)黃棕色、黃綠色環(huán)。（下圖）主要診斷條件1、K-F角膜色素環(huán)。2、血清銅藍(lán)蛋白(CP)<200mg/L或血清銅氧化酶<0.2活力單位< p="">3、肝銅含量 >250ug/g(干重)4、24h尿銅排泄量>100ug。5、64Cu與血清銅藍(lán)蛋白結(jié)合缺乏二次高峰。診斷標(biāo)準(zhǔn)1、家族遺傳史：父母是近親婚配、同胞有HLD患者或死于原因不明的肝病者。2、緩慢進(jìn)行性震顫、肌僵直、構(gòu)音障礙等錐體外系癥狀、體征或/和肝癥狀。3、肉眼或裂隙燈證實(shí)角膜有角膜色素環(huán)（K-F環(huán)）。4、血清銅藍(lán)蛋白1.6μmol/24h。5、肝銅>250μg/g(干重)。治療（一）低銅飲食低銅飲食：不宜進(jìn)食動(dòng)物內(nèi)臟、魚(yú)蝦、海鮮、堅(jiān)果類(lèi)、巧克力、豌豆、蠶豆、玉米、香菇、貝殼和螺類(lèi)、蜜糖、動(dòng)物肝和血等含銅量高的食物。高氨基酸、高蛋白飲食能促進(jìn)尿銅排泄。（二）中醫(yī)治療肝豆湯(片)具有顯著的尿及膽汁排銅作用，對(duì)臨床癥狀有明顯的緩解作用，為HLD提供了一種有效、低毒、費(fèi)用低廉的治療方法。（三）西醫(yī)治療1、二巰基丙磺酸鈉(Sodiumdimercaptosulphonate，DMPS)：DMPS對(duì)重金屬有解毒作用，毒性較低，排銅效果好。優(yōu)點(diǎn)為：在各種排銅藥物中，尿排銅量最高，副反應(yīng)少。2、D-青霉胺(penicillamine，PCA)：PCA是青霉素的水解產(chǎn)物。優(yōu)點(diǎn)為：排銅效果僅次于DMPS。缺點(diǎn)為：(1)副反應(yīng)多，早期易發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)和白細(xì)胞減少；(2)長(zhǎng)期服用排銅作用逐漸衰減。3、鋅制劑：多數(shù)學(xué)者證明，食物中的鋅抑制銅的吸收，血液中銅和鋅的含量呈負(fù)相關(guān)，血漿鋅濃度增高，銅含量相應(yīng)減少。4、肝臟移植：肝豆?fàn)詈俗冃钥梢酝ㄟ^(guò)肝移植而獲得治愈，效果肯定但花費(fèi)巨大。2012年03月17日14757
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王清圖主任醫(yī)師 醫(yī)生集團(tuán)-山東 線上診療科 肝豆?fàn)詈俗冃裕址Q威爾遜（Wilson）病，是一種遺傳代謝障礙性疾病，是由于基因突變導(dǎo)致銅代謝障礙，銅在肝、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、角膜等多種組織器官過(guò)量沉積，引起組織器官損傷。如能早診早治，大多數(shù)患者的癥狀都可獲得改善，保持較好的生活質(zhì)量和正常的壽命。但是，本病起病常較隱匿，臨床表現(xiàn)又極其復(fù)雜，因此臨床上常無(wú)法早期確診，以致延誤治療，致殘和致死率均很高。 本版特邀北京大學(xué)肝病研究所及上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的專家，從不同的角度闡述在診治肝豆?fàn)詈俗冃赃^(guò)程中的體會(huì)，供讀者參考。 理清 肝豆?fàn)詈俗冃曰颊吲R床表現(xiàn)多樣 肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呖杀憩F(xiàn)為無(wú)癥狀的肝功能異常，只有肝功能檢查異常，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高，肝臟腫大，肝活檢時(shí)僅見(jiàn)肝細(xì)胞脂肪變性?；颊咭部沙霈F(xiàn)急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎的表現(xiàn)，或表現(xiàn)為慢性肝炎、代償期或失代償期肝硬化。有的還表現(xiàn)為急性或亞急性肝功能衰竭，可合并急性溶血性貧血和急性腎功能衰竭。 肝豆?fàn)詈俗冃曰颊呱窠?jīng)系統(tǒng)的癥狀主要表現(xiàn)為震顫和肌張力障礙（圖1）。 患者的精神癥狀可表現(xiàn)為性格行為發(fā)生改變、焦慮、抑郁、強(qiáng)迫行為，有的甚至出現(xiàn)精神分裂癥等表現(xiàn)。 銅沉積在角膜周?chē)壍哪ず髲椓?，形成棕綠色或金黃色的色素沉著，被稱為K-F環(huán)，這是診斷肝豆?fàn)詈俗冃缘闹匾w征（圖2）。 肝豆?fàn)詈俗冃赃€可累及其他組織器官，患者可出現(xiàn)氨基酸尿、腎結(jié)石、骨關(guān)節(jié)疼痛、骨質(zhì)疏松、溶血性貧血、心肌病變以及心律失常等。 正確運(yùn)用肝豆?fàn)詈俗冃缘脑\斷指標(biāo) 肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咄ǔＱ邈~藍(lán)蛋白（CPN）降低，血CPN＜20 mg/dl是診斷肝豆?fàn)詈俗冃缘闹匾笜?biāo)之一，且CPN＜5 mg/dl是診斷肝豆?fàn)詈俗冃缘挠辛ψC據(jù)，但血CPN正常并不能排除肝豆?fàn)詈俗冃?。肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩难邈~水平通常是降低的，但其非CPN結(jié)合的游離銅往往是升高的（＞25 μg/L）。此外，患者24 h尿銅＞100 μg、肝銅含量≥250 μg/g肝干重也是診斷肝豆?fàn)詈俗冃缘闹匾笜?biāo)。肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咴谠缙诟位顧z時(shí)可表現(xiàn)為脂肪變性（圖3）、肝細(xì)胞點(diǎn)狀壞死，或者有典型自身免疫性肝炎表現(xiàn)，隨著肝損傷加重，可表現(xiàn)為肝纖維化、肝硬化，通常為大結(jié)節(jié)性肝硬化，偶爾也可出現(xiàn)小結(jié)節(jié)性肝硬化。肝豆?fàn)詈俗冃约毙愿喂δ芩ソ呋颊弑憩F(xiàn)為明顯肝細(xì)胞變性壞死、肝實(shí)質(zhì)塌陷及典型的肝硬化表現(xiàn)。 對(duì)任何臨床及生化檢查難以確定的疑似肝豆?fàn)詈俗冃曰颊?，均?yīng)進(jìn)行ATP7B全基因測(cè)序突變分析（圖5、6）。對(duì)已查明突變患者的直系親屬，可應(yīng)用單倍型分析或特定突變分析進(jìn)行篩查。 個(gè)體化、綜合治療肝豆?fàn)詈俗冃?，并注重治療監(jiān)測(cè) 飲食 患者應(yīng)采用低銅、高蛋白、高維生素、低脂飲食，每日攝銅量限制在1.5 mg以下，避免食用含銅較多的食物，如豌豆、蠶豆、玉米等。 青霉胺 青霉胺為銅離子螯合劑，是首個(gè)用于肝豆?fàn)詈俗冃灾委煹目诜幬?，主要作用為促進(jìn)尿銅的排泄。大量研究證實(shí)，青霉胺對(duì)肝豆?fàn)詈俗冃缘寞熜э@著，但也有研究報(bào)告，10%~50%的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊邞?yīng)用青霉胺治療后可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀加重。 青霉胺的不良反應(yīng)較多，約30%患者因嚴(yán)重不良反應(yīng)而最終停藥?？捎?4 h尿銅檢測(cè)青霉胺的療效。 曲恩汀 曲恩汀為銅離子螯合劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與青霉胺明顯不同，曲恩汀可促進(jìn)尿銅的排泄，有效治療肝豆?fàn)詈俗冃?，特別是對(duì)于那些青霉胺治療不耐受或不適合采用青霉胺治療的患者。 曲恩汀用量一般為750~1500 mg/d，分2~3次給藥。維持治療一般用量為750 mg/d或l000 mg/d。小兒用量按20 mg/（kg·d）計(jì)算，且總量不超過(guò)250 mg/d，分2~3次給藥。應(yīng)在飯前l(fā) h或飯后2 h服藥。 曲恩汀也是一種鐵離子螯合劑，但應(yīng)避免曲恩汀與鐵劑同時(shí)用藥，因?yàn)榍魍∨c鐵離子形成的復(fù)合物是有毒的。有效的曲恩汀治療可使尿銅維持在200~500 μg/d。 鋅劑 鋅劑主要是干擾銅離子在胃腸道的吸收，一般用于維持治療或無(wú)癥狀的初治患者，療效與青霉胺不相上下，且耐受性更好，不良反應(yīng)少，最主要的不良反應(yīng)就是對(duì)胃有一定刺激作用。 對(duì)于大齡兒童或成人，鋅劑一般用量為150 mg/d，分3次給藥；對(duì)于體重＜50 kg的兒童，用量為75 mg/d，分3次給藥；對(duì)＜5歲的小兒，目前還沒(méi)有確定用藥劑量?？紤]到飲食對(duì)鋅劑吸收和治療的影響，對(duì)于在用餐時(shí)間用藥的患者，應(yīng)適當(dāng)加大用量，以獲得滿意的療效。 肝移植 肝移植是治療肝豆?fàn)詈俗冃约毙愿喂δ芩ソ吆退兴幬镏委煙o(wú)效的終末期肝病患者最有效的手段。肝移植可糾正肝豆?fàn)詈俗冃运赂毋~代謝缺陷，并逐步逆轉(zhuǎn)肝外銅代謝異常。 治療監(jiān)測(cè) 治療監(jiān)測(cè)的目的是確定患者臨床或生化指標(biāo)的改善，以確保其治療的依從性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物治療的不良反應(yīng)。 實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)應(yīng)包括肝功能的檢測(cè)、銅代謝指標(biāo)的檢測(cè)（血清銅和血清CPN），而非CPN結(jié)合銅可對(duì)藥物的療效提供有價(jià)值的評(píng)估。24 h尿銅對(duì)患者治療依從性的監(jiān)測(cè)非常有用，接受青霉胺或曲恩汀治療的患者24 h尿銅排泄量應(yīng)維持在200~500 μg/d，如患者在口服鋅劑，其24 h尿銅不應(yīng)超過(guò)75 μg/d。 (作者：北京大學(xué)人民醫(yī)院 北京大學(xué)肝病研究所 宋廣軍 魏來(lái))肝豆?fàn)詈俗冃缘姆肿訖C(jī)制及診療建議 神經(jīng)精神癥狀是肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩闹匾憩F(xiàn)之一 肝豆?fàn)詈俗冃栽跉W美人群中發(fā)病率為1~3/10萬(wàn)，基因攜帶率為1/90，而其在東亞國(guó)家，如中國(guó)、日本和韓國(guó)發(fā)病率更高，韓國(guó)報(bào)告發(fā)病率達(dá)1/3000，我國(guó)臺(tái)灣報(bào)告基因攜帶率為3/100，香港估計(jì)發(fā)病率為1/5400，內(nèi)地尚無(wú)相關(guān)流行病學(xué)資料，但根據(jù)我們的臨床經(jīng)驗(yàn)，發(fā)病率可能更高。 肝豆?fàn)詈俗冃灾虏』駻TP7B定位于13q14.3，編碼一種銅轉(zhuǎn)運(yùn)P型三磷酸腺苷（ATP）酶，該基因突變可使ATP酶功能減弱或喪失?；颊邚氖澄镏姓Ｎ浙~，但將銅從體內(nèi)排出困難，導(dǎo)致銅離子蓄積在肝、腦、腎、骨關(guān)節(jié)及角膜等部位。 患者可出現(xiàn)進(jìn)行性加重的肝硬化、神經(jīng)精神癥狀、腎功能損害及骨關(guān)節(jié)病，雙眼角膜緣可見(jiàn)棕綠色環(huán)，即K－F環(huán)。神經(jīng)癥狀主要表現(xiàn)為四肢抖動(dòng)、不自主扭轉(zhuǎn)、寫(xiě)字及講話困難、吞咽困難等；精神癥狀主要為精神亢奮或淡漠、坐立不安、失眠、躁狂等。以神經(jīng)精神癥狀為主要臨床表現(xiàn)的患者有95%以上的可檢測(cè)到角膜K-F環(huán)。腦磁共振成像（MRI）檢查比CT特異性高，主要表現(xiàn)為豆?fàn)詈耍ㄓ绕涫菤ず耍?、尾狀核、中腦、橋腦、丘腦、小腦及額葉皮質(zhì)T1加權(quán)像低信號(hào)和T2加權(quán)像高信號(hào)，還可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴(kuò)大等（圖4）。 提高對(duì)疾病的認(rèn)知，避免誤診誤治 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)在2008年推出了《肝豆?fàn)詈俗冃栽\斷與治療指南》，提高了國(guó)內(nèi)神經(jīng)科同行對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。然而，許多患者早期僅表現(xiàn)為肝功能異常、腎損害、關(guān)節(jié)酸痛、骨骼畸形或精神異常，很可能就診于傳染科、消化內(nèi)科、腎內(nèi)科、風(fēng)濕血液科、骨科或精神科等，因此，這些?？漆t(yī)師也應(yīng)對(duì)該病有所認(rèn)識(shí)，避免誤診誤治。 兒童青少年出現(xiàn)X型腿或O型腿以及突發(fā)的精神異常，體檢發(fā)現(xiàn)不明原因的肝腎功能異常和脾功能亢進(jìn)者，均應(yīng)被高度疑診肝豆?fàn)詈俗冃?，并介紹給專科醫(yī)師進(jìn)行確診，避免漏診。 血清銅藍(lán)蛋白＜80 mg/L是診斷肝豆?fàn)詈俗冃缘膹?qiáng)烈證據(jù)。需要注意的是，除了肝豆?fàn)詈俗冃曰颊撸恍┞愿文懠膊』颊呒案味範(fàn)詈俗冃曰驍y帶者血清銅藍(lán)蛋白水平也會(huì)降低，常被臨床醫(yī)師誤診為肝豆?fàn)詈俗冃远o予過(guò)度治療。 確切的角膜K-F環(huán)是診斷肝豆?fàn)詈俗冃愿鼮榭陀^的依據(jù)，但部分無(wú)錐體外系癥狀的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊咭约?歲以下患兒的角膜K-F環(huán)常呈陰性，而極少數(shù)肝膽疾病患者角膜K-F環(huán)陽(yáng)性。值得一提的是，角膜K-F環(huán)的觀察必須由有經(jīng)驗(yàn)的眼科醫(yī)師或?qū)？漆t(yī)師在裂隙燈下觀察，否則容易人為造成假陽(yáng)性或假陰性。當(dāng)經(jīng)過(guò)上述檢查仍無(wú)法確診時(shí)，必須篩查ATP7B基因突變，以協(xié)助確診。 篩查ATP7B基因突變有助于診斷和指導(dǎo)治療 1993年，肝豆?fàn)詈俗冃灾虏』駻TP7B被定位于13q14.3，共有21個(gè)外顯子，編碼P型ATP酶，N-末端有6個(gè)銅結(jié)合位點(diǎn)。近年來(lái)，隨著測(cè)序技術(shù)的普及和檢測(cè)成本的降低，對(duì)肝豆?fàn)詈俗冃曰颊哌M(jìn)行ATP7B基因全長(zhǎng)編碼區(qū)測(cè)序已成為可能，從而使ATP7B基因突變檢出率大為提高。 國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)不同種族的肝豆?fàn)詈俗冃曰颊哌M(jìn)行了大量的基因突變篩查，截止到2010年底，已發(fā)現(xiàn)了370多種突變類(lèi)型，以點(diǎn)突變?yōu)橹?，除了極少數(shù)的高頻突變熱點(diǎn)外，大部分為低頻散在分布。突變以復(fù)合雜合突變?yōu)橹鳎兒贤蛔兩僖?jiàn)。 不同種族人群的基因突變熱點(diǎn)不同，位于第14號(hào)外顯子的His1069Gln突變和第18號(hào)外顯子的Gly1266Arg突變是高加索人群肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩幕蛲蛔儫狳c(diǎn)，而位于第8號(hào)外顯子的Arg778Leu突變是中國(guó)、日本、韓國(guó)等東亞人群的熱點(diǎn)突變，頻率高達(dá)13%~38%。此外，位于第13號(hào)外顯子的Pro992Leu突變和位于第12號(hào)外顯子的Thr935Met突變也是中國(guó)肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩耐蛔儫狳c(diǎn)。因此，在篩查ATP7B突變時(shí)，可優(yōu)先篩查這些熱點(diǎn)，以提高效率。 研究還發(fā)現(xiàn)，基因突變類(lèi)型與肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩呐R床表型密切相關(guān)，臨床醫(yī)師可根據(jù)患者攜帶的突變類(lèi)型調(diào)整治療策略，并判斷預(yù)后。 肝豆?fàn)詈俗冃灾委熜聼狳c(diǎn)：基因治療與細(xì)胞移植 肝豆?fàn)詈俗冃曰颊叩闹委煱ǖ豌~飲食、藥物治療、外科治療及康復(fù)心理治療等，是一種個(gè)體化的綜合治療。 基因治療及細(xì)胞移植治療是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。自1998年開(kāi)始，陸續(xù)有學(xué)者采用腺病毒作為載體，將正常的ATP7B cDNA導(dǎo)入LEC大鼠模型，糾正其基因缺陷，發(fā)現(xiàn)該模型大鼠的銅藍(lán)蛋白和鐵氧化酶活性部分恢復(fù)，這為肝豆?fàn)詈俗冃缘幕蛑委熖峁┝死碚撘罁?jù)。隨后有學(xué)者采用LEC大鼠模型進(jìn)行肝細(xì)胞移植治療研究，結(jié)果表明成體肝細(xì)胞移植可以糾正該模型大鼠體內(nèi)的銅代謝紊亂。 另有學(xué)者在接受骨髓移植的受體鼠肝臟中發(fā)現(xiàn)了供體來(lái)源的肝細(xì)胞，從而提出骨髓干細(xì)胞可以分化為肝細(xì)胞，為干細(xì)胞移植治療肝豆?fàn)詈俗冃蕴峁┝诵滤悸贰Ｈ欢?，?xì)胞移植還面臨很多問(wèn)題，包括供體細(xì)胞如何在宿主肝臟內(nèi)存活和增殖以及如何避免瘤化和免疫排斥等。因此，基因治療及細(xì)胞移植離臨床應(yīng)用還有相當(dāng)長(zhǎng)的距離。 此外，發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究也是當(dāng)前治療研究的熱點(diǎn)，研究主要集中在ATP7B蛋白對(duì)銅代謝的影響以及ATP7B蛋白定位等，用于研究的動(dòng)物模型主要有LEC大鼠、毒性乳突變小鼠和Atp7b-/-小鼠，其中Atp7b-/-小鼠的基因背景明確，是目前最好的模型鼠，有望成為研究肝豆?fàn)詈俗冃园l(fā)病機(jī)制的主要工具。相信在未來(lái)的幾年內(nèi)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者將會(huì)在發(fā)病機(jī)制、細(xì)胞移植治療及基因治療等領(lǐng)域取得突破。(作者：復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 吳志英)2011年06月12日8598
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