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申振宇主任醫(yī)師 上海市第十人民醫(yī)院 消化內科 Wilson?。╓D）也稱肝豆狀核變性，有專家指出，WD可能不是少見病[1]，國內文獻也常有50例以上的病例分析。WD是為數不多可治療的遺傳性疾病，適當及時的治療生存期與正常人無異。WD多樣化、無特異性的臨床表現，加之少見和認識不足，極易誤診和漏診。篩選WD無臨床癥狀一級親屬可發(fā)現肝和其他臟器已有銅積累造成的損害，如不治療，將進展為有癥狀患者，因此，WD早期發(fā)現和治療具有重要的意義[2]。??1?發(fā)病機制??銅是人體必需的微量元素，是許多金屬蛋白的輔助因子。日常飲食每天攝入銅約2-5mg，主要由十二指腸和近端小腸腸上皮細胞吸收入肝，肝細胞利用銅進行代謝，并吸收銅形成新生的銅藍蛋白，將過多的銅經膽汁排出。當銅膽汁排泄途徑受損，就會引起肝內銅積聚。??1912年KinnierWilson首次描述了此病后，明確了銅在WD發(fā)病機制中的作用和常染色體隱性遺傳模式。13號染色體上有編碼金屬轉運P型腺苷三磷酸酶（ATP酶）基因，其中銅離子轉運ATP酶β肽（ATP7B）基因主要在肝細胞表達，負責銅在肝細胞內的跨膜轉運，缺如或受損將影響銅藍蛋白的形成，造成銅膽汁排泄障礙和肝細胞內積聚，導致肝細胞的損傷，過多的銅還可溢入血液到其他器官如腦、腎和眼角膜等。??ATP7B是WD的致病基因，WD是該基因的缺陷突變導致銅代謝障礙的常染色體隱性遺傳病。??2?臨床表現??不足18歲患者大多僅見肝臟病變，而成年人則或伴有神經精神病變。??WD主要見于3-55歲。5歲以下患兒越來越多見，3歲幼兒肝硬化、5歲幼兒急性肝衰竭的病例也有報道。也有70歲、80歲高齡患者經分子基因方法診斷。因此，年齡不是除外診斷的可靠依據。??2.1?肝臟癥狀??呈現多樣化?？杀憩F為無癥狀的生化異常，或重癥的急性肝衰竭。也可類似急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等疾病。肝活檢、影像學可疑似脂肪肝。初診時或已呈現晚期肝病如慢性肝炎或肝硬化。極少表現為無肝硬化門脈高壓的孤立性脾腫大。無癥狀患兒常因肝腫大、血清轉氨酶異常偶爾發(fā)現。??2.2?神經系統癥狀??主要為錐體外系受損癥狀，如不自主運動、震顫、痙笑面容。聲帶、發(fā)音肌肉或吞咽肌肉的局灶性肌張力障礙可出現發(fā)音困難、構音障礙或吞咽困難和流涎。構音障礙最常見。???2.3?精神行為異常??比較常見。約2/3患者在疾病初期就出現精神癥狀，可以伴或不伴肝臟或神經系統癥狀。若為首發(fā)癥狀，就容易誤診，有報道出現精神癥狀到WD診斷平均延誤時間為2.4年。20%WD確診前曾精神科就醫(yī)。成年人主要表現情感障礙（抑郁或雙相情感障礙），精神障礙、睡眠障礙以及不易發(fā)現的認知功能障礙。青少年患者精神行為異常可表現為學習能力下降、情緒波動等，容易與青春期生理性情緒變化和性格改變混淆。老年患者可表現為類偏執(zhí)妄想、精神分裂癥樣、抑郁狀態(tài)甚至自殺等精神行為異常。??2.4?眼部表現??Kayser–Fleischer環(huán)（K-F環(huán)）是銅沉著于角膜后彈力層形成的綠褐色或暗棕色環(huán)，是WD典型特征之一，應由有經驗眼科醫(yī)師裂隙燈下檢查。僅44%-62%肝臟病變?yōu)橹鞯腤D可見到K-F環(huán)。???葵花樣白內障是WD的另一個眼部表現，為銅沉積于晶狀體所致，但不會妨礙視力，也需裂隙燈下檢查。K-F環(huán)和葵花樣白內障經驅銅治療后，均可逐漸消散。???2.5?血液學表現??銅離子對紅細胞膜的損傷，可誘發(fā)嚴重的非免疫性血管內溶血。??2.6?其他臟器表現主要累及心臟、腎臟、骨骼及內分泌系統等，直接或間接與銅毒性作用有關。??3?實驗室檢查??3.1肝功能檢查??常見血清轉氨酶異常，幼小嬰幼兒可能會正常。??3.2?血清銅藍蛋白??銅藍蛋白是肝細胞合成和分泌入血循環(huán)的132-kDa糖蛋白，作為一種金屬蛋白，每分子銅藍蛋白（全銅藍蛋白）含有6個銅原子，是血液中銅的主要載體。肝細胞還分泌入血少許無銅蛋白（前銅藍蛋白）。免疫法檢測血清銅藍蛋白是全銅藍蛋白和前銅藍蛋白的總和，所以會高估血清銅藍蛋白水平。??大多WD血清銅藍蛋白降低，但正常血清銅藍蛋白不能除外WD。正常人血清銅藍蛋白是30–50mg/dl，低于20mg/dl時WD的可能性較大，若有K-F環(huán)則可診斷WD。血清銅藍蛋白作為WD篩選和診斷指標有較大的局限性，兒童尤其需要注意。新近研究發(fā)現，分子基因學確診的WD，血清銅藍蛋白濃度低于20、14和10mg/dl的陽性預測值分別為48.3%、100%和100%，陰性預測值分別為98.7%、97.1%和91.9%，結果表明血清銅藍蛋白水平越低，WD診斷準確性越高。??3.3尿酸??由于腎小管損傷，尿酸鹽重吸收異常，肝臟或神經系統癥狀患者血清尿酸可能會降低。??3.4血清銅和非銅藍蛋白結合銅??WD患者血清總銅（90%是銅藍蛋白中不可交換銅）通常是低于正常水平，與血清銅藍蛋白下降成比例。血清銅藍蛋白下降，而血銅水平正?；蛏撸f明升高的銅濃度不是與銅藍蛋白的結合銅（非銅藍蛋白結合銅），也就是說，增加的銅是具有生物活性的可交換銅，可見于肝損傷的WD患者。??3.524小時尿銅排泄??24小時尿銅升高非常有助于WD診斷，它反映了血清非銅藍蛋白結合銅水平。急性肝衰竭時，隨機尿測得極高銅含量也提示WD，通常情況下隨機尿標本意義不大。有癥狀患者，常規(guī)臨界診斷值＞100μg/24h，但約16%-23%患者會漏診，因此，臨界值為40μg/24h?更為合適，這也是兒童最佳臨界值。??24小時尿銅測定可作為WD一級親屬的篩查方法，但不是唯一的無癥狀個體篩查方法。??3.6?肝活檢??肝活檢可以定量肝細胞內銅含量和肝損傷分期，也有助于排除其他肝病。肝組織銅含量尚不能常規(guī)檢測。??3.7?腦核磁共振檢查??腦核磁共振檢查異常信號部位通常與WD病變一致，主要在基底神經節(jié)、丘腦、腦橋以及白質。一般來說，反復的磁共振檢查無助于確定預后或監(jiān)測神經系統病變進展。??腦CT的WD診斷作用有限，常不推薦應用。??3.8?基因檢測??致病基因ATP7B長約80kb，編碼區(qū)4.3kb，包括21個外顯子。最常見的基因突變是錯義突變、缺失或插入。高度疑似患者可先行ATP7B基因熱點突變檢測，無陽性發(fā)現者應篩選ATP7B基因全長編碼區(qū)及其側翼序列。?4?鑒別診斷?4.1自身免疫性肝炎?臨床特征和肝活檢組織學檢查，尤其是年輕患者，很難與自身免疫性肝炎鑒別。激素治療反應不良的疑似自身免疫性肝炎患兒，需考慮WD可能性。極少或兩者并存。?4.2?非酒精性脂肪肝?WD可有嚴重的肝脂肪變性，而類似非酒精性脂肪肝病。無論是非酒精性脂肪肝病或WD，患兒均可見明顯的脂肪變性而炎癥輕微。WD可呈現Mallory–Denk小體的非酒精性脂肪肝炎組織學特征。但非酒精性脂肪肝病24小時尿銅是低的，血清銅藍蛋白雖也趨于正常下限，但很少會是異常低值或達到WD診斷水平。目前肥胖患者增多，WD并發(fā)可能性更高了。??5診斷??任何原因不明的肝病、神經精神癥狀患者均應考慮WD可能性。臨床診斷常比較復雜，國內外指南多數推薦萊比錫計分法和診斷流程二者兼用，以相互補充。??5.1?萊比錫計分[6]??K-F環(huán)：(+)2，（-）0；神經精神癥狀（腦MRI）：(+)2，（-）0；Coombs（-）溶貧：(+)1，（-）0；24h尿銅：正常0，升高2倍以內1，＞2倍2;肝銅:正常-1,升高5倍以內1,＞5倍2;羅丹寧陽性肝細胞:無0,有1；血清銅藍蛋白：正常0，10-20mg/dl1，＜10mg/dl2;染色體突變:二條4,一條1,無0。???WD診斷：總分≥4高度可能，2-3分可能，需進一步檢查，0-1不太可能。?5.2診斷流程[3,4]?5.2.1肝病癥狀和K-F環(huán)陽性或陰性分別見圖1和圖2。?????????5.2.2神經系統癥狀和K-F環(huán)陽性或陰性分別見圖3和圖4。??????6?藥物治療?6.1D-青霉胺?首個口服治療藥物，通過巰基螯合銅，促進銅從尿液排泄。初始用藥后，24小時尿銅排泄量常可＞1000μg/天，隨著體內總銅量減少尿銅排泄量減少。?青霉胺用法：遞增給藥可提高D‐青霉胺的耐受性，從250–500mg/天開始，然后每4-7天增加250mg，達約1000–1500mg/天。通常劑量15–20mg/kg/天，最大量2000mg/天，分2-4次給藥。一些專家強烈建議“低起點逐步增量”的這種方法，可避免神經系統癥狀的惡化，但缺少對照研究結果。成人維護劑量為10–15mg/kg/天（約750–1000mg/天），分兩次給藥。兒童以小劑量開始逐步增加，給藥量為20mg/kg/天，約每天250mg，分2次或3次給藥。兒童維持劑量為10–15mg/kg。餐前一小時或餐后2小時服藥，避免食物影響D-青霉胺的吸收。維生素B6可常規(guī)口服，每天25-50mg，其實停用D、L消旋青霉胺后，對維生素B6的代謝影響已經很少發(fā)生。?治療初始，尿銅排泄量可迅速達到極值，24h尿銅可超1000-2000μg。維持治療階段，24h尿銅應該在200–500μg(3–8μmol)。有效的治療，血清非銅藍蛋白結合銅可變正常。原先24h尿銅200-500μg患者，給藥后＞500μg提示依從性不良或藥量疏忽減少以及銅攝入過多或藥物吸收障礙。過度治療使過多銅驅除，24h尿銅可<100μg。血清銅和可交換銅水平可估計非銅藍蛋白結合銅水平，過度治療時后者非常低下（通常＜5μg/dl），而依從性不良時，血清銅和可交換銅水平升高，非銅藍蛋白結合銅升高（＞25μg/dl）。?治療期間，血清銅藍蛋白可能下降或仍保持低水平，維持治療階段則可能升高，可能與嚴重肝功能受損后肝臟合成功能恢復有關。相反，維持治療期間血清銅藍蛋白下降可能提示過度治療。?青霉胺副作用很多，30%患者因嚴重副作用需要停藥。早期過敏反應多出現在服藥開始后1-3周，表現為發(fā)熱、皮疹、淋巴結腫大、中性粒細胞減少或血小板減少、蛋白尿等，應立即停藥。晚期腎毒性常見，表現為蛋白尿和/或血尿，需立即停藥。另外，可見骨髓毒性等多種副作用。?6.2?曲恩?。═rientine）?作為金屬螯合劑，替代D-青霉胺于1969年用于臨床，可促進腎臟銅排泄。用藥初始24h尿銅排泄常＞1000μg，隨著體內總銅量減少而尿銅排泄減少。與D-青霉胺一樣，曲恩汀增加尿鋅和鐵排泄。?尚不清楚一定比D-青霉胺作用弱，但是，調整劑量可以改變其作用強度。?曲恩汀能有效治療WD，尤其適用于不能耐受D青霉胺患者，也適合于脾腫大引起的嚴重血小板減少癥、中性粒細胞減少癥患者。曲恩汀是WD甚至是失代償期肝病可首選的有效治療藥物?，F有資料表明對WD患兒也是安全有效的。?曲恩汀副作用很少（fewsideeffects）。但有國內指南指出[5]:“最初認為曲恩汀不良反應少見，隨著廣泛應用后，發(fā)現其不良反應以及發(fā)生率和D-青霉胺并無區(qū)別。潛在不良反應包括全血細胞減少、出血性胃炎、味覺喪失、系統性紅斑狼瘡和神經系統惡化等，約26%WD患者在初始治療期間出現相應癥狀?！?初始治療15-20mg/kg/天，每天最大劑量為2000mg，2-3次服用。與D-青霉胺那樣，初始數周（2-3周）應逐步增加，維持劑量為10-15mg/kg/天，分2-3次口服。兒童初始劑量20mg/kg/天，大約250mg，分2-3次口服，并逐漸增加。＞20mg/kg/天可能會增加副作用。維持劑量10-15mg/kg/天。曲恩汀應當在餐前一小時或餐后2小時服用。二鹽酸鹽曲恩汀制劑為避免氧化降解，需冷藏儲存。新型四鹽酸鹽曲恩汀則可常溫下保持穩(wěn)定。?6.3?鋅制劑鋅制劑可以誘導腸粘膜細胞產生金屬硫蛋白，后者與腸粘膜細胞內的銅結合，并隨脫落的腸粘膜細胞進入腸道通過糞便排出，從而減少銅的腸道吸收。鋅制劑起效作用緩慢，副作用少。鋅制劑目前作為維持治療的一線藥物，但多數用于無癥狀患者。D-青霉胺或曲恩汀加上鋅制劑的聯合用藥可用于嚴重患者治療，務必注意二者的用藥時間，需要長的間隔時間分別服用，決不能同時服用。鋅劑量是以元素鋅（mg）來計算的。大齡兒童和成人150mg/天，分三次口服，起碼是一天二次。?6.4四硫代鉬酸銨（TTM）?作為螯合劑，通過多種機制發(fā)揮作用。能與血液中銅結合；促進銅的膽汁排泄；促進銅與金屬硫蛋白結合；與食物服用時能干擾腸道銅的吸收。早期劑型穩(wěn)定性差、易氧化。良好的新型劑型正在臨床試驗中。?綜上所述，肝豆狀核變性（Wilson病)臨床上不少見，也是為數不多的可治性遺傳性疾病，因此，及早發(fā)現非常重要。本文簡述了WD的臨床表現、實驗室檢查以及診斷和藥物治療，希望與大家一起分享最新的臨床進展和知識。?參考文獻[1][2][3][4][5][6]2023年05月13日
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楊志副主任醫(yī)師 安徽省兒童醫(yī)院 感染科 ???肝豆狀核變性，又稱Wilson?。╓ilson’sdisease，WD），是第13對染色體上的編碼銅轉運P型ATP酶B的基因突變引起的常染色體隱性遺傳疾病。導致銅在肝細胞內轉運和經膽汁排泄障礙，過量的銅沉積在肝臟和腦、角膜、腎臟以及骨骼、關節(jié)、皮膚等組織。???根據美國國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所（NIDDK）估計，全球約1/30000的人患有該疾病。我國目前尚缺乏大樣本多中心的WD發(fā)病率調查，但有文獻分析，該病發(fā)病率在中國比西方國家更高。本文對WD的臨床表現、診斷與治療方法進行了詳細總結。????WD的臨床表現????在體內銅儲積到過高的水平之前，患者可能不會表現出明顯的癥狀。WD的癥狀可能廣泛存在，影響肝臟、神經系統、大腦、眼部或其他器官。1.肝臟癥狀???患者可能出現以下肝臟疾病伴隨癥狀：黃疸、肝區(qū)疼痛、尿色深、白便、疲勞、惡心、嘔吐。部分患者只有在發(fā)生慢性肝病和肝硬化并發(fā)癥時才可能出現癥狀，包括：虛弱和疲乏、不明原因的體重減輕、腹水或由于液體積聚導致的腹脹、下肢腫脹、黃疸、皮膚瘙癢。2.神經系統和精神健康癥狀????患者也可能因為體內銅水平過高而出現神經系統癥狀。這些癥狀多見于成年人，但也可影響到兒童。在大約40%-50%的WD患者中，首發(fā)癥狀可能與中樞神經系統有關，包括：震顫、肌肉僵硬、身體協調、言語和吞咽困難。此外，患者還可出現焦慮、精神病、抑郁、行為和人格改變等表現。3.眼部癥狀???銅沉積在眼睛中會導致角膜周圍出現K-F環(huán)，顏色可能為綠色、金色或棕色。威爾遜氏病協會指出，K-F環(huán)將影響大約95%出現神經系統癥狀的患者和65%出現肝臟癥狀的患者。兒童年齡越小，K-F環(huán)的陽性率越低，小于10歲的無癥狀WD患兒中陽性率僅為5%～12.5%。????WD的診斷????醫(yī)生可以根據患者的病史和檢查結果診斷WD。如果得知患者存在WD家族史，可能有助于醫(yī)生更快地做出診斷?；驒z測是診斷的金標準。檢查包括以下幾項：眼部檢查：檢查K-F環(huán)。體格檢查：檢查皮膚變化、肝臟腫大、腹部和下肢腫脹以及黃疸。24小時尿液檢查：檢查尿液中的銅含量。肝活檢：如果血液和尿液檢查的結果不明確，醫(yī)生可對患者進行肝活檢，以檢查患者肝損傷的程度，并確定組織中的銅含量。影像學檢查：如果患者出現神經系統癥狀，醫(yī)生可采用MRI和CT檢查。血液檢查：檢查銅藍蛋白水平、血清銅、肝酶（丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶）、紅細胞（檢查貧血）。????WD的治療?????WD是少數可治療性遺傳疾病之一，治療手段主要包括飲食控制、藥物治療和肝臟移植等。若能早期診斷，早期啟動低銅飲食和排銅治療，患者可實現疾病緩解，并可獲得良好的生活質量和與正常人近似的生存期，無須肝移植。????飲食控制????WD一經診斷，則需終身治療，因為停止治療意味著銅將再次積聚。在初始治療期間，患者應避免攝入富含銅的食物，包括：巧克力、肝臟、蘑菇、堅果、貝類、干豆、干果、含全麥的食物等。此外，患者還應檢查家中供水是否通過銅管，以防影響到自身的飲水。當患者體內的銅含量處于安全水平時，應咨詢醫(yī)生，以明確是否可以開始攝入富含銅的食物?；颊咴诜萌魏窝a充劑之前也應該咨詢醫(yī)生，因為這些補充劑中可能含有銅。英國肝臟信托基金會指出，WD患者應避免飲酒，以免加重病情。???藥物治療???目前用于治療WD的藥物包括青霉胺、曲恩汀、四硫鉬酸銨及鋅劑等。在西方國家，曲恩汀已經有取代青霉胺首選藥物地位的趨勢，但該藥在我國尚未應用。目前在我國，青霉胺、鋅劑仍然是最常用的排銅藥物。青霉胺是第一個用于治療WD的藥物，經大量研究證實療效確切。通過促進尿銅排泄起到治療WD的作用，兒童常用劑量為15～20mg/kg/d，分2-4次給藥。飯前0.5-1h服用。肝病為主要表現的患者多在用藥后2-6個月肝功能改善明顯，維持治療1年以上，病情趨于穩(wěn)定，病情穩(wěn)定時可減量或間歇用藥。鋅劑可干擾腸道攝取銅。較大兒童推薦劑量為鋅元素150mg/d。體重<50kg的兒童給藥劑量為鋅元素75mg/d，3次/天，3歲以下兒童首選鋅劑，鋅劑和食物同服降低療效，餐后2-3h給藥。與其他螯合劑聯合應用是否能提高療效尚不清楚，但為避免抵消鋅劑作用，螯合劑應在不同時間給藥。????肝臟移植????WD導致的急性肝衰竭或失代償期肝硬化多需要進行肝移植。由于生物化學異常主要存在于肝臟，因此原位肝移植能夠解決根本問題。原位肝移植后中位生存時間為2.5年，最長生存時間為20年。但肝移植不能完全替代驅銅治療，很多患者在肝移植后仍需要低銅飲食以及驅銅治療。2022年08月29日469
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李蘊銣主任醫(yī)師 東直門醫(yī)院 肝病科 銅藍蛋白在我們肝臟疾病當中診斷有什么意義呢？那一般要測血漿里白的銅藍蛋白，它的正常值一般在200到500毫克每升之間，過高呢，往往和體內的一些炎癥反應有關系，過低呢，往往和肝臟疾病有關系，比如像嚴重的肝硬化，肝衰竭，肝痘狀和變性都可以降低，特別是一些慢性肝炎和些青少年的這種慢性肝病當中呢，我們查同氨蛋白，主要篩查一種疾病，叫肝豆轉化變性，也叫維爾松子病，它往往呢，是低于200毫克每升的啊，如果低于100毫克每升呢，我們要高度懷疑這種疾病，當然了，單獨這種同量蛋白檢測呢，還不能夠完全確診肝豆糖的變性，我們還要結合24小時的尿酮排出，要結合眼角膜有沒有開二復環(huán)，要結合基因的檢測等等，來綜合判斷呢，是否患有肝竇狀的變形。2021年07月14日2255
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張東鋒主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院 神經內科 肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration，HLD；OMIM 277 900）又稱Wilson?。╓ilson′s disease），是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，其致病基因ATP7B編碼一種銅轉運P型ATP酶，該基因的致病變異導致ATP酶的功能缺陷或喪失，造成膽道排銅障礙，大量銅蓄積于肝、腦、腎、骨關節(jié)、角膜等組織和臟器，患者出現肝臟損害、神經精神表現、腎臟損害、骨關節(jié)病及角膜色素環(huán)（KayserFleischer ring，KF環(huán)）等表現。本病在世界范圍的患病率為1/2 600~1/30 000，攜帶者頻率約為1/90［12］。部分學者認為該數據僅來源于確診患者，而臨床上Wilson病患者極易被誤診或漏診，因此該患病率可能較真實情況偏低［3］。2008年，由梁秀齡教授等執(zhí)筆，中華醫(yī)學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組和神經遺傳病學組共同討論編寫了我國Wilson病診斷和治療指南［4］，在我國Wilson病患者的規(guī)范診治中發(fā)揮了重要作用。隨著時間推移，國內外對Wilson病診治的認識逐漸深入尤其是美國肝病研究協會（American Association for the Study of the Liver Diseases）和歐洲肝病研究協會（European Association for the Study of the Liver）分別于2008年和2012年發(fā)布了新版·指南·Wilson病臨床實踐指南［56］。為了更好地指導臨床醫(yī)生診治Wilson病患者，本指南在2008年版指南［4］的基礎上進行了完善和修訂，并對推薦等級和證據級別進行了細化（表1）。一、臨床表現Wilson病患者可以在任何年齡起病，但多見于5~35歲［6］，也有3歲起病的肝硬化患者［7］或80歲才出現癥狀的患者［8］。約有3%~4%的患者發(fā)病年齡晚于40歲［6，910］。（一）神經精神表現神經精神癥狀多見于10~30歲起病的患者［1011］，主要表現為：（1）肌張力障礙；（2）震顫；（3）肢體僵硬和運動遲緩；（4）精神行為異常；（5）其他少見的神經癥狀。多個神經精神癥狀常同時出現，各個癥狀的輕重可能不同。神經精神癥狀的發(fā)生經常遲于肝臟癥狀，因此易被誤診為肝性腦病。1.肌張力障礙：肌張力障礙早期可以是局灶、節(jié)段性的，逐漸發(fā)展為全身性，呈扭轉痙攣狀態(tài)，晚期常并發(fā)肢體嚴重攣縮?？诿婕埩φ系K較為常見，表現為構音困難、吞咽困難和流涎等。2.震顫：多為姿勢性或動作性震顫，最常見的是粗大不規(guī)則的震顫，也可見振幅較小的細顫，靜止性搓丸樣震顫較為少見。嚴重的姿勢性震顫呈“撲翼樣震顫”，易聯想到肝性腦病、肺性腦病等代謝性腦病。3.肢體僵硬和運動遲緩：部分患者可出現肢體僵硬、運動遲緩或減少、書寫困難、寫字過小、行走緩慢，易被誤診為帕金森病。4.精神行為異常：精神行為異常在Wilson病患者中并不少見，甚至可早于肝臟損害和神經癥狀之前發(fā)生，卻常被忽略。在青少年患者中，精神行為異?？杀憩F為學習能力下降、人格改變、情緒波動、易激惹甚至性沖動等［1213］。在年長患者中，類偏執(zhí)妄想、精神分裂癥樣表現、抑郁狀態(tài)甚至自殺更為常見。盡管有研究報道Wilson病患者認知功能下降，但總體上不會發(fā)生明顯的認知功能減退［14］。5.其他少見的神經癥狀：少數患者可出現舞蹈樣動作、手足徐動癥、共濟失調等神經癥狀。Wilson病患者發(fā)生癲癇并不罕見，可發(fā)生在疾病早期，更易發(fā)生在排銅治療過程中［1516］。（二）肝臟損害肝臟損害多見于嬰幼兒及兒童患者，大部分患者在10~13歲起?。?7］，出現以下肝臟損害表現，如急性肝炎、暴發(fā)性肝衰竭、慢性肝病或肝硬化（代償或失代償）等（表2）［5］。1.急性肝炎：患者可出現不明原因的黃疸、食欲差、惡心、乏力等急性肝炎癥狀，經護肝降酶等治療可好轉。2.暴發(fā)性肝衰竭：少數患者可能突發(fā)急性肝衰竭即暴發(fā)性肝衰竭，其中部分患者伴有溶血性貧血，若不治療，致死率高達95%［6］。即便經過排銅和護肝治療，患者的肝功能仍可能急劇惡化。有文獻報道，在因急性肝衰竭行急診肝移植的患者中，Wilson病患者占6%~12%［1819］。3.慢性肝病或肝硬化（代償或失代償）：肝臟損害若未及時干預常常進展為慢性肝病或肝硬化。慢性肝病的臨床癥狀缺乏特異性，常表現為黃疸、萎靡、腹脹、全身浮腫等。肝硬化可為代償性或失代償性，門脈高壓性肝硬化亦可缺乏明顯的臨床癥狀而僅表現為脾腫大或血細胞減少。（三）其他系統損害銅離子蓄積在其他系統亦表現出相應的功能異常或損害，如腎臟損害［20］、骨關節(jié)病［2122］、心肌損害［23］、肌病［24］等。青年女性患者可出現月經失調、不孕和反復流產等。（四）癥狀前個體癥狀前個體一般指以下3種情況：常規(guī)體檢發(fā)現轉氨酶輕度增高但無癥狀且行ATP7B基因篩查確診；意外發(fā)現角膜KF環(huán)但無癥狀且行ATP7B基因篩查確診；Wilson病先證者的無癥狀同胞行ATP7B基因篩查確診。二、輔助檢查1.角膜KF環(huán)：KF環(huán)為角膜邊緣的黃綠色或黃灰色色素環(huán)，一般在手電筒側光照射下肉眼可見（圖1），如未見到，需采用眼科裂隙燈檢查明確角膜KF環(huán)。7歲以下患者一般無法檢出角膜KF環(huán)。圖1肝豆狀核變性患者的角膜色素環(huán)。在手電筒側光照射下，肉眼可見患者角膜邊緣的黃綠色或黃灰色色素環(huán)（箭頭）Figure 1 KayserFleischer rings in patients with Wilson′sdisease. Under the side light of the flashlight, the yellow green oryellow gray pigment ring on the edge of the cornea can be seen bynaked eyes（arrows）2.銅代謝相關生化檢查：（1）血清銅藍蛋白：檢測方法主要為免疫學和酶學方法，因酶學方法復雜且費用昂貴，目前大多數醫(yī)療機構采用免疫比濁法。銅藍蛋白正常為200~500 mg/L［25］，患者一般小于200 mg/L。Wilson病患者在妊娠期和接受雌激素治療時，銅藍蛋白可能大于200 mg/L。出生后至2歲的嬰幼兒，20%以上的ATP7B基因雜合致病變異攜帶者，以及慢性肝病、重癥肝炎、慢性嚴重消耗性疾病患者的銅藍蛋白亦可低于200 mg/L［56］，在臨床上需進行鑒別。銅藍蛋白<80 mg/L是診斷Wilson病的強烈證據［26］，若銅藍蛋白<120 mg/L應引起高度重視，需進行ATP7B基因檢測明確診斷［10］。（2）24 h尿銅：目前多采用電感耦合等離子體發(fā)射光譜法或石墨爐原子吸收光譜法檢測尿銅含量。在規(guī)范的24 h尿液收集及正常肌酐清除率的前提下，正常人24 h尿銅<100μg，Wilson病患者24 h尿銅≥100μg。不明原因肝酶增高的兒童24 h尿銅≥40μg應引起高度重視［6，10］，需進行ATP7B基因檢測明確診斷［10］。（3）血清銅：因目前尚無檢測血清游離銅的精準方法，故在診斷中未推薦檢測此項指標。（4）肝銅量：正常值<40~55μg/g（肝臟干重），Wilson病患者>250μg/g（肝臟干重）。隨著ATP7B基因檢測的普及，肝銅量檢測的重要性已降低，且肝穿刺是有創(chuàng)檢查，故不再推薦該項檢查。3.血尿常規(guī)：肝硬化伴脾功能亢進時，血常規(guī)可出現血小板、白細胞和（或）紅細胞減少；尿常規(guī)可見鏡下血尿、微量蛋白尿等。4.肝脾檢查：（1）肝功能：血清轉氨酶、膽紅素升高和（或）白蛋白降低。（2）肝脾B超：常顯示肝實質光點增粗、回聲增強甚至結節(jié)狀改變；部分患者脾臟腫大。（3）肝臟MRI：常顯示肝脂質沉積、不規(guī)則結節(jié)及肝葉萎縮等。（4）肝穿刺活組織檢查：早期表現為脂肪增生和炎癥，后期為肝硬化改變。由于肝穿刺是有創(chuàng)檢查，而ATP7B基因檢測目前在國內已普及且確診價值大，肝穿刺檢查的重要性已降低，因此國內專家不再推薦肝穿刺檢查。5.顱腦MRI檢查：如圖2所示，Wilson病患者的表2肝豆狀核變性患者各器官系統表現Table 2 Manifestations of organs and systems in patientswith Wilson′s disease顱腦MRI病灶主要表現為殼核、尾狀核頭部、丘腦、中腦、腦橋及小腦T 1低信號、T 2高信號，少數情況下可出現T 1高信號或T 1、T 2均低信號。T 2加權像時，殼核和丘腦容易出現混雜信號，蒼白球容易出現低信號，尾狀核等其他部位多為高信號。此外，可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴大及額葉皮質軟化灶等。T 2加權成像上的高信號和低信號可反映Wilson病患者腦部的病理改變過程。MRI病灶可隨著治療逐漸變淺、變小。6.基因篩查：對于臨床證據不足但又高度懷疑Wilson病的患者，篩查ATP7B基因致病變異對診斷具有指導意義。盡管目前已報道的ATP7B基因致病變異多達900余種，但我國Wilson病患者主要有3個高頻致病變異，即p.R778L、p.P992L和p.T935M，占所有致病變異的50%~60%［2730］，而10種常見致病變異包括R778L、p.P992L、p.T935M、p.A874V、p.I1148T、p.Q511X、p.N1270S、p.G943D、p.R919G和p.R778Q，可占所有致病變異的67%［27］。因此，臨床上高度懷疑Wilson病的患者可先篩查上述致病變異，未檢出者應篩查ATP7B基因全長編碼區(qū)及其側翼序列。三、診斷標準對于原因不明的肝病表現、神經癥狀（尤其是錐體外系癥狀）或精神癥狀患者均應考慮Wilson病的可能性。發(fā)病年齡不能作為診斷或排除Wilson病的依據［6］。診斷要點推薦如下。1.神經和（或）精神癥狀。2.原因不明的肝臟損害。3.血清銅藍蛋白降低和（或）24 h尿銅升高（Ⅰ級推薦，B級證據）。4.角膜KF環(huán)陽性（Ⅰ級推薦，B級證據）。5.經家系共分離及基因變異致病性分析確定患者的2條染色體均攜帶ATP7B基因致病變異（Ⅰ級推薦，B級證據）。符合（1或2）+（3和4）或（1或2）+5時均可確診Wilson病；符合3+4或5但無明顯臨床癥狀時則診斷為Wilson病癥狀前個體；符合前3條中的任何2條，診斷為“可能Wilson病”，需進一步追蹤觀察，建議進行ATP7B基因檢測，以明確診斷。四、鑒別診斷系統并首診于不同科室，臨床上應與相關的其他疾病進行鑒別，如暴發(fā)性肝炎、慢性肝病和肝硬化、帕金森病或帕金森綜合征、各種原因的肌張力障礙、舞蹈癥、原發(fā)性震顫、其他原因引起的精神異常、癲癇、腎炎或腎病綜合征、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)病等。五、治療（一）治療原則1.早期治療，終身治療，終身監(jiān)測。2.根據患者的臨床表現選擇合適的治療方案（圖3），神經精神癥狀明顯的Wilson病患者在治療前應先做癥狀評估和顱腦MRI檢查（Ⅱ級推薦，B級證據）。3.癥狀前個體的治療以及治療有效患者的維持治療，可單用鋅劑或者聯合應用小劑量絡合劑（Ⅰ級推薦，B級證據）。4.藥物治療的監(jiān)測：開始藥物治療后應定期檢查血尿常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、24 h尿銅，前3個月每月復查1次，病情穩(wěn)定后每6個月復查1次。肝脾B超可用來評估病情進展和監(jiān)測藥物的治療效果，建議3~6個月檢查1次，如多次檢查正常，1年復查1次即可。盡管顱腦MRI表現不能準確反映疾病的嚴重程度，但可用來監(jiān)測治療效果，建議根據具體情況進行復查。對所有患者必須同時密切觀察藥物的不良反應。（二）低銅飲食一旦懷疑罹患Wilson病，應立即開始低銅飲食（Ⅰ級推薦，B級證據）。國內外多項研究［3134］表明，低銅飲食聯合鋅劑單藥治療Wilson病癥狀前個體可以有效控制銅蓄積對靶器官的損害（Ⅰ級推薦，B級證據）。低銅飲食應遵循如下原則。1.避免進食下列含銅量高的食物：如各種動物內臟和血；貝殼類（蛤蜊、蟶子、淡菜、河蚌、牡蠣）；軟體動物（烏賊、魷魚）；螺類；蝦蟹類；堅果類（花生、核桃、蓮子、板栗、芝麻）；各種豆類及其制品；蕈類（香菇及其他菇菌類）；臘肉、鴨肉、鵝肉；燕麥、蕎麥、小米；紫菜、蒜、芋頭、山藥、百合；獼猴桃；巧克力；可可、咖啡、茶葉；龍骨、蜈蚣、全蝎等中藥。2.盡量少食下列含銅量較高的食物：牛羊肉；馬鈴薯、糙米、黑米；海帶、竹筍、蘆薈、菠菜、茄子；香蕉、檸檬、荔枝、桂圓等。3.適宜飲食的含銅量較低的食物：橄欖油、魚類、雞肉、瘦豬肉、精白米面、顏色淺的蔬菜、蘋果、桃子、梨、銀耳、蔥等。4.建議高氨基酸或高蛋白飲食：如牛奶等。5.勿用銅制的食具及用具。（三）排銅或阻止銅吸收的藥物Wilson病藥物治療策略的核心是促進銅的排出和減少銅的吸收。肝豆狀核變性患者神經精神表現肝臟損害其他系統損害早期輕度肌張力障礙震顫及肢體僵硬舞蹈癥狀及手足徐動精神障礙口面肌張力障礙嚴重扭轉痙攣變形急性或慢性肝病肝硬化代償期伴門脈高壓和（或）巨脾（周圍血細胞1~2項明顯降低、上消化道出血）暴發(fā)性肝功能衰竭（伴或不伴溶血性貧血）及肝硬化失代償期圖3肝豆狀核變性患者的治療策略流程圖Figure 3 Flowchart of treatment strategy in patients with Wilson′s disease1.D青霉胺（Dpenicillamine）：D青霉胺是最常用的排銅藥物（Ⅰ級推薦，B級證據）。它是一種帶有巰基的強效金屬絡合劑，其藥理作用是通過絡合細胞內的銅，使之進入血循環(huán)，隨尿液排出體外，從而減少銅在體內多個臟器的沉積，減輕對臟器的損害。它對不同類型Wilson病患者的療效和不良反應差異很大，因此需要個體化給藥，即根據患者起病年齡、臨床表型、病程及用藥后24 h尿排銅量等因素確定藥物的服用劑量及持續(xù)時間。用法：青霉素皮試陰性才可服用。應從小劑量（62.5~125.0 mg/d）開始，逐漸緩慢加量（如每周加量125~250 mg），并且每1~2周評估患者的神經癥狀，一旦出現神經癥狀加重，立即停用。監(jiān)測24 h尿銅含量，較用藥前明顯增高或D青霉胺總量達到1 500 mg/d時停止增加劑量，分2~4次服用。兒童劑量為每日20 mg/kg［6］。維持量成人為750~1 000 mg/d，兒童為250 mg/d。應空腹吃藥，避免進食影響D青霉胺的吸收，最好在餐前1 h服用，勿與鋅劑或其他藥物混服。由于D青霉胺可能會影響體內吡哆醇（維生素B 6）的作用，因此服用D青霉胺期間應注意補充維生素B 6，以25~50 mg/d為宜［35］。療效監(jiān)測：剛開始口服D青霉胺時，建議每2~4周測24 h尿銅作為調整藥量的指標（Ⅰ級推薦，C級證據）。起始時Wilson病患者24 h尿銅可高達1 000μg或更高，如多次檢測24 h尿銅量均波動于200~500 μg［25］，可能是D青霉胺藥效衰減或者患者體內銅含量較低，此時應首先增加D青霉胺劑量，若24 h尿銅仍然沒有增高，提示患者體內銅含量較低，可以將D青霉胺改為維持劑量［36］。維持治療也可采用間歇療法，藥量不變，但改為服用2周，停用2周。不良反應：D青霉胺不良反應較多，主要有以下幾方面：（1）10%~50%的患者用藥早期發(fā)生短暫的神經癥狀加重［6］，其中約半數患者加重的神經癥狀不可逆。因此對具有嚴重神經癥狀和（或）某些類型神經癥狀患者，應慎用D青霉胺，尤其是嚴重肢體扭轉痙攣變形或口面肌張力障礙患者盡量不用D青霉胺。（2）服藥早期有惡心、納差、嘔吐、皮疹、發(fā)熱、淋巴結腫大、蛋白尿等；長期服藥可誘發(fā)系統性紅斑狼瘡、重癥肌無力、多發(fā)性肌炎等自身免疫性疾病，以及粒細胞缺乏和再生障礙性貧血等。據統計，10%~30%的患者因上述毒副反應需停用D青霉胺。（3）最嚴重的不良反應是過敏反應，多在用藥后數日內出現高熱、皮疹，應立即停藥，偶而皮疹會進展為剝脫性皮炎，應緊急處理。癥狀較輕者可采用脫敏治療，過敏癥狀消失后再從小劑量開始（如31.25~62.50 mg/d），同時或半小時前口服小劑量潑尼松15~30 mg，采用這種脫敏治療處理后，大多數患者可繼續(xù)使用D青霉胺。D青霉胺的不良反應雖然較多、較重，但其排銅療效確切，對Wilson病的某些類型療效好，且藥源充足、價廉、使用方便，目前在我國仍作為治療Wilson病的主要藥物。2.二巰丙磺酸鈉（sodium dimercaptosulphonate，DMPS）：本藥含有2個巰基（SH），可將已經與細胞酶結合的金屬離子奪出，結合成一種穩(wěn)定無毒的環(huán)狀絡合物，從尿液排出，解除金屬離子對細胞酶系統的抑制作用，臨床療效顯著。推薦用于神經精神癥狀和輕中度肝臟損害的Wilson病患者，以及不能耐受D青霉胺或使用D青霉胺出現癥狀加重的Wilson病患者（Ⅰ級推薦，B級證據）。用法：我們推薦的方案是：兒童劑量為20 mg·kg -1·d -1。成人從小劑量開始加量，直至每次5 mg/kg，靜脈推注，每日4~6次；或者1~1.5 g，溶于5%葡萄糖溶液250~500 ml中緩慢靜脈點滴，每日1次。靜脈推注方式更有助于尿銅排出。6 d為1個療程，至少持續(xù)6~10個療程［37］。增加療程，神經癥狀可持續(xù)改善。經過2~3個療程的排銅治療，患者24 h尿銅增高，平均較治療前增高3~4倍以上，繼續(xù)治療后，24 h尿銅又會下降。不良反應：不良反應較少。部分患者早期可出現食欲減退及輕度惡心、嘔吐；少數患者有頭暈、頭痛、乏力、全身酸痛、面色蒼白、心悸等。部分病例發(fā)生皮疹、發(fā)熱、結膜充血、牙齦和鼻黏膜出血、轉氨酶升高、偶見剝脫性皮炎、過敏性休克等過敏反應。少數患者可發(fā)生外周血白細胞減少、凝血功能異常。約10.5%的患者于治療早期可發(fā)生短暫的神經癥狀加重，吞咽困難、步態(tài)異常等癥狀容易出現加重，加重癥狀可在停藥后1周左右逐漸恢復［37］。神經癥狀加重時，可將DMPS減量或者停藥。采取DMPS小劑量逐漸加量的治療方案，可減少神經癥狀加重的出現。3.二巰丁二酸膠囊（dimercaptosuccinic acid，DMSA）：本藥亦含有2個巰基，在體內能與游離銅結合成毒性較小的硫醇化合物，從尿排泄。推薦用于有輕中度肝臟損害和神經精神癥狀的Wilson病患者，尤其當患者對D青霉胺過敏或不耐受時，DMSA可替代D青霉胺長期口服維持治療；或與D青霉胺交替服用，減輕長期服用D青霉胺的不良反應及長期用藥后的藥效衰減作用（Ⅰ級推薦，B級證據）。用法：成人每日0.75~1.00 g，分2次口服；兒童35 mg·kg -1·d -1，分2次口服，可長期維持治療［38］。不良反應：約60%的患者治療期間出現藥物相關不良反應，主要包括：（1）約20%的患者用藥期間出現神經癥狀加重表現，主要表現為肌張力增高、精神癥狀出現或加重等［3839］。（2）胃腸道反應：如惡心、嘔吐、腹脹、食欲減退、口臭等。（3）過敏反應：發(fā)熱、藥疹等。（4）齒齦、皮膚黏膜出血：主要為藥物導致血小板減少所致。4.曲恩汀和四硫代鉬酸銨：曲恩?。╰rientine）又名三乙撐四胺。本藥對銅的絡合作用較D青霉胺弱，不良反應亦較D青霉胺輕。1982年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）指定為對不能耐受D青霉胺Wilson病患者的用藥。推薦用于有輕、中、重度肝臟損害和神經精神癥狀的Wilson病患者以及不能耐受D青霉胺的Wilson病患者。用法：初始治療劑量為900~2 700 mg/d，維持劑量為900~1 500 mg/d，分2~3次服用。兒童應用劑量缺乏足夠的研究支持，目前認為每日20 mg/kg，但一般不超過250 mg/d，分2~3次服用［6］。本藥價格昂貴，藥源困難，迄今在國內未見銷售。四硫代鉬酸銨（ammonium tetrathiomolybdate，TM）是一種強效排銅藥，可以阻止腸道中銅的吸收，并阻斷細胞對銅的攝取［40］。目前TM尚處于試驗階段，臨床試驗數據表明TM對逆轉Wilson病神經癥狀效果要優(yōu)于D青霉胺和曲恩汀，且安全性較好，相關不良反應主要為可逆性的骨髓抑制、轉氨酶升高、急性肝炎等。盡管臨床Ⅲ期多中心研究已基本完成［4142］，但目前藥物仍未正式應用于臨床。5.阻止銅吸收的藥物：主要是鋅制劑（zinc preparation），臨床上常用葡萄糖酸鋅（zincgluconate）和硫酸鋅（zinc sulfate）。鋅劑對Wilson病的療效確切，不良反應少，藥源廣且價廉，已成為治療Wilson病的首選藥物之一，首選用于Wilson病癥狀前個體及治療有效患者的維持治療（Ⅰ級推薦，B級證據）。其缺點是起效較慢（4~6個月起效），嚴重病例不宜作為首選。鋅制劑治療Wilson病的作用機制主要有：（1）促進腸黏膜細胞內金屬硫蛋白（metallothionein，MT）的合成，MT對銅的親和力大于鋅，銅與MT結合后滯留在腸黏膜細胞內，隨細胞脫落經腸道排出體外；（2）競爭性抑制銅在腸道的吸收，使糞銅排出增加；（3）鋅劑可以阻止脂質過氧化而增加體內的谷胱甘肽，逆轉Wilson病患者體內氧化型與還原型谷胱甘肽的失衡。鋅劑主要用于治療癥狀前個體、兒童肝病表現或不典型Wilson病、妊娠Wilson病、不能耐受D青霉胺治療者以及各型Wilson病的維持治療。用法：成人推薦劑量為150 mg/d（以鋅元素計），分3次服用；5歲以下50 mg/d，分2次服用；5~15歲75 mg/d，分3次服用。葡萄糖酸鋅每片70 mg相當于鋅元素10 mg，硫酸鋅50 mg含鋅元素11.4 mg。為避免食物影響鋅的吸收，最好在餐后1 h服藥，盡量少食富含粗纖維及植物酸的食物，因其可干擾鋅的吸收。另外，鋅制劑與排銅藥的服藥時間需間隔2 h。不良反應：鋅劑不良反應較小，主要有：胃腸道刺激反應，如惡心、嘔吐、上腹痛、腹瀉；口唇及四肢麻木感；免疫功能降低；血清膽固醇及低密度脂蛋白增高等。硫酸鋅口服偶有發(fā)生黑便，血紅蛋白及白細胞降低、前列腺增生等。鋅劑對妊娠的影響較小，美國FDA對妊娠婦女使用醋酸鋅的規(guī)定為A級，即已證實無風險。（四）對癥治療1.肌張力障礙和肢體僵硬：輕者可單用金剛烷胺或苯海索，肢體僵硬和運動遲緩者可用復方多巴類制劑，從小劑量起，漸加至有效量。也可單用或合用多巴胺受體激動劑，如吡貝地爾50 mg/次，每日1~2次。以扭轉痙攣或痙攣性斜頸為主者，除上述藥物外，還可選用巴氯芬5 mg/次，每日2次開始，可逐漸加至10~20 mg/次，每日3次；或鹽酸乙哌立松50 mg/次，每日3次，兒童酌減；必要時還可選用氯硝西泮等。經上述治療無效的局限性肌張力障礙并造成肢體變形者可試用局部注射A型肉毒毒素。2.震顫：靜止性且幅度較小的震顫，首選苯海索1 mg/次，每日2次開始，漸加至2 mg/次，每日3次，如癥狀緩解不明顯，可加用復方多巴類制劑。以意向性或姿勢性震顫為主，尤其是粗大震顫者，首選氯硝西泮0.5 mg/次，每日1次或2次，逐漸加量，每日用量不超過6 mg。3.舞蹈樣動作和手足徐動癥：可選用氯硝西泮，對無明顯肌張力增高者也可用小劑量氟哌啶醇，逐漸加量。4.精神癥狀：對興奮躁狂者可選用喹硫平、奧氮平、利培酮和氯氮平等藥物。對淡漠、抑郁的患者可用抗抑郁藥物，如舍曲林、西酞普蘭和氟西汀，兒童患者建議選用舍曲林。錐體外系癥狀嚴重者慎用利培酮和奧氮平，建議選用喹硫平，也可選用氯氮平，但需監(jiān)測外周血白細胞。5.肝臟損害：對于持續(xù)肝功能損害或肝硬化患者，需長期護肝治療；但對于肝功能及肝臟B超均無明顯異常的患者，無需護肝治療?；颊叱霈F急性肝功能衰竭或失代償性肝硬化，應及時行肝移植手術。6.白細胞和血小板減少：給予升白細胞和血小板藥物治療；若仍不能糾正，應減量或停用D青霉胺，改用其他排銅藥物；如仍無效，應行脾切除術。7.暴發(fā)性肝功能衰竭：采用血液透析或新鮮冰凍血漿進行血漿置換迅速清除體內沉積的銅，并盡快給予肝臟移植手術。（五）肝移植治療肝移植治療的適應證為：（1）暴發(fā)性肝功能衰竭；（2）對絡合劑無效的嚴重肝病者（肝硬化失代償期）［43］（Ⅰ級推薦，B級證據），常采用原位肝移植（orthotopic liver transplantation）或親屬活體肝移植（livingrelated liver transplantation）。值得注意的是，嚴重神經或精神癥狀并不是進行肝移植手術的指征，因患者的神經損害不可逆，肝移植不能改善其癥狀，甚至可能在術后出現神經癥狀惡化，因此該類患者不宜進行肝移植手術［4445］（Ⅰ級推薦，B級證據）。Wilson病患者肝移植術后仍應堅持低銅飲食并建議口服小劑量鋅制劑［45］（Ⅰ級推薦，B級證據）。（六）康復及心理治療經治療后，多數Wilson病患者癥狀減輕，病情穩(wěn)定，可正常上學或就業(yè)。部分患者因肢體活動不夠靈活、行走步態(tài)異常、語言障礙或情緒障礙等各種原因導致社會活動能力下降，應由神經、精神、康復和心理醫(yī)生組成的多學科團隊進行管理和治療。此外，應做好照料者的心理和專病教育，鼓勵和幫助患者以樂觀積極的態(tài)度主動參加各種活動和輕至中度的體力勞動，學齡期兒童和青少年應正常上學，從而幫助患者恢復或部分恢復正常的社會功能。（七）遺傳咨詢Wilson病患者經過治療癥狀穩(wěn)定后可正常結婚和生育［4647］，但應告知患者其配偶應進行ATP7B基因致病變異篩查以除外攜帶者可能性。若配偶為攜帶者，則需進行產前基因診斷檢測。生育了Wilson病患者的夫婦再次生育時，建議行產前基因診斷，以免再次生育Wilson病患兒。女性Wilson病患者在懷孕前應盡量將體內殘余的銅排出體外并達到理想狀態(tài)，懷孕期間可繼續(xù)服用鋅制劑，但最好停用D青霉胺。美國FDA對妊娠婦女使用D青霉胺的規(guī)定為D級，即有證據表明D青霉胺對胎兒存在致畸作用。盡管有少數報道服用D青霉胺的女性Wilson病患者對嬰兒哺乳是安全的［48］，但仍不推薦服用D青霉胺的婦女哺乳。治療要點推薦如下：（1）患者一旦確診，需終身低銅飲食（Ⅰ級推薦，B級證據）。（2）D青霉胺是最常用的排銅藥物，但需注意其不良反應，尤其是嚴重構音障礙、肢體痙攣僵硬或變形的患者盡量不用D青霉胺（Ⅰ級推薦，B級證據）。（3）對于不能耐受D青霉胺治療的患者，可考慮靜脈點滴二巰丙磺酸鈉或口服二巰丁二酸膠囊（Ⅰ級推薦，B級證據）。（4）癥狀前個體推薦單用鋅劑治療，輔以低銅飲食，定期隨訪檢查（Ⅰ級推薦，B級證據）。（5）肝移植術后患者仍需堅持低銅飲食，嚴重神經或精神癥狀患者不推薦肝移植（Ⅰ級推薦，B級證據）。（6）患者經過治療癥狀穩(wěn)定后可正?；橛珣言屑安溉槠陂g不推薦使用排銅藥物（Ⅰ級推薦，C級證據）。六、預后Wilson病未經治療通常是致殘或致命的，患者病死率在5.0%~6.1%左右［11］，主要死于嚴重的肝臟疾病或嚴重的神經癥狀，少數患者因疾病負擔或抑郁自殺。然而，Wilson病作為少數可治的神經遺傳病之一，經過長期規(guī)范的排銅治療或肝移植治療，Wilson病患者的壽命可大幅延長［6，44］。尤其是在疾病早期，神經癥狀出現之前進行干預，大部分患者可回歸正常的工作和生活。2021年05月17日5043
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齊晶主任醫(yī)師 中國人民解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學中心 神經內科 肝豆狀核變性相關檢查：血銅蘭蛋白，24小時尿銅，大生化（肝功、腎功），血常規(guī)，尿常規(guī),凝血四項，頭MRI,肝膽脾彩超,CT,K-F環(huán),腎臟彩超. 食物： 1.忌食的食物，如濃肉湯，骨湯、雞湯等，以免興奮神經系統，加重腦損害。 2.烹飪方法盡量采用蒸、煮、燉的方法，最好清淡少油。 3.補充維生素含量高的食物，尤其是B族維生素。綠葉蔬菜最好生食，以免葉酸等水溶性維生素丟失。 4.禁食堅硬及油炸的食物，進食時要細嚼慢咽。 5.少用醬油，以咸鹽調味為主，可使用米醋、桂花醋，不要用老陳醋。北方的肝豆患者在購買食醋、黃酒時最好選用南方的產品。因南方的食醋、黃酒原料多用糯米，而北方食醋多用高梁米玉米為原料。平時做菜最好用黃酒，少用料酒，因為料酒是黃酒加花椒、大料等含銅高的調料配制而成的。實在想用花椒、大料等到含銅高的調料調味時，最好在油中烹出香味即取出調料，不要和肉、雞、魚等一起長時間燉煮。 6.蔥、姜、蒜切大片，吃菜時容易挑出。熗拌菜時同樣先在油中烹出調料的香味然后挑出，再將有調料香味的油倒入菜中。 7.做菜的油可選用豆油、色拉油交替使用，橄欖油含銅低且營養(yǎng)價值高，可以選用。 8.增加攝入鋅、錳、鉬、蛋白質、維生素含量高的食物，以促進銅的排出。 9.增加B族維生素食物的攝入量，尤其是含VB6的食物。如綠色蔬菜、甘藍等，因含VB6高的食物，大多含銅都比較高，所以可常規(guī)藥物補充VB6，首先低銅食物大多VB6缺乏，同時在消化VB12時，B6是必不可少的，人體在制造鎂時，B6也是必要的。而鎂能協助抵抗抑郁癥，鎂與鈣并用，可作為天然的鎮(zhèn)靜劑。這對于肝豆患者非常重要。通常含鎂高的食物含銅都很高，所以補充VB6對肝豆患者尤為重要。 10.增加含維生素C的食物。VC含量高的食物有保護肝臟的食療功效，同時還可以防感染。如金橘（對呼吸道疾患有益）、鮮棗。草莓銅低硒高，西瓜含VC等維生素豐富?？稍黾邮澄镏械你f含量，如鯉魚、木耳等食物。都是銅低鉬高的食物。同時魚類優(yōu)質蛋白質含量豐富，可保護肝臟促進排銅。海帶因銅比較高，可適當選擇食用，海帶較適于便密、高脂、高壓、支氣管哮喘的肝豆患者。 11.一般干燥食物含銅量0.5mg/100g的禁食，而新鮮含水量高的食物含銅量0.13mg/100g的禁食。食品原料建議主要選用精白米，特一粉或富強粉、鮮牛奶、雞蛋白、淡水魚、淺色蔬菜、淺色水果、色拉油及純凈水或蒸餾水等。銅的攝入量除了和原料的銅含量有關外，也和飲食的多少直接相關，即進食量越多則攝入的銅越多。 12.禁食動物內臟和血、蝦蟹類、貝類、軟體動物、龜鱉類、豆類及其制品、干果堅果（花生、核桃）類、干豆類（豌豆、蠶豆、黃豆、黑豆、小豆、扁豆、綠豆）、芝麻、可可、茂克力、明膠、櫻桃，真菌類（香菇、木耳等）、藻類（紫菜等）、野菜及深色蔬菜（蘑菇、薺菜、菠菜、油菜、芥菜、茴香、芋頭、龍須菜等），禁食含銅高的中西藥（如蜈蚣、全蝎、僵蠶、龍骨、牡蠣及蜂產品）。脫水蔬菜及咸菜要少食。 13.適宜日常攝食的低銅食物：如精白米、面、瘦豬肉、瘦雞鴨肉、馬鈴薯、小白菜、蘿卜、藕、莖藍、桔子、蘋果、桃子、及砂糖、牛奶（不僅低銅，而且長期服有排銅效果。） 14.不用含銅的器皿烹調食物。2020年01月15日2645
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尹有寬主任醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 感染病科 作者 GanDanXiangZhao 肝膽相照平臺 張繚云 山西醫(yī)科大學第一醫(yī)院感染病科主任、主任醫(yī)師、教授，山西省學術技術帶頭人，山西省優(yōu)秀專家，山西省高校131領軍人才，中華醫(yī)學會肝病學分會遺傳代謝學組委員，全國疑難及重癥肝病協作組成員，中國醫(yī)師協會感染病專業(yè)委員會常委，山西醫(yī)學會肝病學分會主任委員，山西醫(yī)師協會感染病分會會長，山西醫(yī)學會肝病學分會主任委員，山西省肝病診療中心主任，山西省感染病醫(yī)療質量控制中心主任，山西醫(yī)學會感染病分會副主任委員，山西醫(yī)學會結核病分會副主任委員。 No.1 概述 常染色體隱性遺傳?。喝祟愑?3對染色體，其中1-22號是常染色體。由常染色體上隱性致病基因純合所引起的疾病稱為常染色體隱性遺傳病。肝豆狀核變性（威爾遜氏病，Wilson's）就屬于此類疾病。通?；颊吒改笖y帶有雜合的致病基因，但不發(fā)病。 Wilson?。╓D）是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝缺陷病，其基因定位于13q14.3，編碼1個P型ATP酶，此酶參與銅跨膜轉運的代謝過程。 目前研究多認為由于WD基因突變使其功能降低或喪失而導致銅代謝異常，肝合成銅藍蛋白障礙，膽汁排銅明顯減少，銅沉積于肝、腦、腎、角膜、血細胞和關節(jié)等組織中，引起了相應臟器損害的臨床癥狀。 銅蓄積可導致肝細胞壞死、肝纖維化；從壞死的肝細胞釋放的大量銅可導致溶血，并逐漸沉積在腦、腎、角膜、骨關節(jié)部位，引起多器官受累。 不同程度的肝細胞損害，腦退行性病變和角膜邊緣有銅鹽沉著（K-F 環(huán)）為其臨床特征。 Kinnier Wilson在1912年首次描述，常染色體隱性遺傳，突變基因為ATP7B，多在10到40歲發(fā)病，在中國較多見。好發(fā)于青少年，男稍多于女，WD也是至今少數幾種可治的遺傳病之一，2018年被國家納入第一批罕見病目錄。 關于本病，關鍵是早診斷、早治療，晚期內科治療基本無效，只有肝移植。 常見表現： 肝臟：表現多樣，可僅有肝功能的異常，或以明顯肝硬化及其所有并發(fā)癥就診，也有急性肝衰竭。 眼：K-F環(huán) 裂隙燈下觀察，鞏膜與角膜交界處，呈綠褐色或暗棕色，寬約1.3mm，是銅在后彈力膜沉積而成；有神經癥狀患者95%可以出現，沒有神經癥狀患者約50%陽性；還見于長期膽汁淤積患者。 腦：通常出現較晚，以錐體外系損害為突出表現。神經、行為或精神異常，可有智力及記憶力減退，類似精神分裂、癔病、躁狂；神經系統癥狀可輕微，可間隙好多年，也可急驟發(fā)生并迅速進展。與病情嚴重程度和預后相關。 體征：最常見的是震顫、共濟失調和肌張力障礙。臨床分型：帕金森神經功能障礙型；假硬化型（主要表現為震顫）；共濟失調型；張力障礙型。 頭顱MRI：啄木鳥樣改變，展翅蝴蝶樣改變，額葉斑片狀高信號，腦干斑點狀高信號。 CT：雙側基底節(jié)、丘腦低密度改變。 溶血：Coombs陰性溶貧可能是Wilson’s 最初唯一癥狀。嚴重溶血常見嚴重肝?。焊渭毎麎乃泪尫陪~加重溶血，溶血可單次急性發(fā)作，多次發(fā)生，也可輕度慢性。 主要檢測指標： 銅藍蛋白（Ceruloplasmin，CER） 肝銅定量 肝臟病理改變 基因突變檢測：Wilson病是常染色體隱性遺傳性疾病，已發(fā)現500個突變，380個證實與致病有關。懷疑Wilson病，應行ATP7B基因診斷，純合子診斷意義最大，但多數患者為復合雜合子。 No.2 診斷與治療 診斷： WD診斷依據：Ferenci評分≥4分可確診。 治療： 1.食療：免進含銅高的食物。 2.以驅銅藥物為主，驅銅及阻止銅吸收的藥物主要有兩大類藥物，一是絡合劑，能強力促進體內銅離子排出，如青霉胺、二巰丙磺酸鈉、三乙烯-羥化四甲胺、二巰丁二酸等；二是阻止腸道對外源性銅的吸收，如鋅劑、四硫鉬酸鹽。 3.手術治療：脾切除、終末期肝移植。 No.3 典型病例 病例一：單位點純合突變 病例二：復合雜合突變--肝豆狀核變性家族性病例分析 1、先癥者：01號 楊姓，男性，46歲。 1988年在市兒童醫(yī)院診斷為肝豆狀核變性，口服D-青霉胺至1994 年，后停藥至今。2019年初診治為肝硬化，引起重視。 家族史：其他兄弟3人1988年發(fā)病，先后病故。 查：銅藍蛋白 0.20g/L（略低），尿酮23.5，血清銅11.8（正常） ，K-F環(huán)（-） ，肝功能提示轉氨酶輕度異常。 肝組織學檢查：小葉結構紊亂，匯管區(qū)顯著增生，寬大疏松的纖維間隔分隔，肝實質呈結節(jié)樣纖維間隔及匯管區(qū)多量單個核細胞浸潤、密集，細膽管輕度反應增生，輕度界面炎；肝實質點灶狀壞死。未見脂肪變性肝細胞。銅染色（羅丹寧、timm)：陰性。 基因檢測結果回報：c.2267 C＞G (p.A756G)(Ex.8)、c.3009G＞A(p. A1003T) (Ex.13)（患者父親基因檢測結果見后）。 診斷：患者已有確診肝硬化，銅藍蛋白0.20g/L，復合雜合基因突變，Ferenci評分系統評分總分為≥4分，確診肝豆狀核變性（Wilson?。?，給予青霉胺（0.125g，tid）驅銅再續(xù)治療。 2、兄弟（已故）情況： 大哥：首發(fā)，肝炎伴腿痛、嗜睡，治療多年未好轉，病重時30多歲，抖動、流口水、蛋白尿。 第二個發(fā)病三弟：肝腹水、脾腫大、腿無力，K-F環(huán)陽性，銅藍蛋白結果值最低（具體不詳），蛋白尿，發(fā)病到去世不到一年。 第三個發(fā)病四弟：十幾歲發(fā)病，三弟發(fā)病后全家檢查就知道他有，發(fā)病到去世也是一年左右，語言含糊不清，四肢僵硬，行動不能自理，蛋白尿，K-F環(huán)陽性。 3、家系基因篩查 病例三：終末期肝豆狀核變性——肝移植 患者李姓，女，1974年8月生，自由職業(yè)，否認肝炎病人接觸史及家族史，否認家族性遺傳性疾病史。 1979年（5歲）體檢發(fā)現肝功能異常(轉氨酶升高，具體不詳)。 1981年（8歲）在北京醫(yī)院查血漿銅藍蛋白降低，尿銅量増加(具體數值不詳)，眼K-F環(huán)陽性，診斷為“肝豆狀核變性”，患者無腹脹、腹痛、惡心、嘔吐、厭油等癥，口服硫酸鋅，后續(xù)青霉胺并斷續(xù)服用，此后定期查，肝功間斷異常。 1994年（20歲）四肢震顫，活動受限，MRI豆狀核病變明確。 2010年后患者出現腹脹，并進行性加重，多次因肝硬化、脾大、大量腹水、食管胃底靜脈曲張、膽結石、膽囊炎住院。 2011年9月1日（37歲）于302醫(yī)院行原位肝移植術，術后病理回報:肝硬化，活動期，考慮肝豆狀核變性所致。術后定期復查相關指標，半年左右血銅、銅藍蛋白指標正常，2年左右K-F消失。 目前他克莫司等抗排異藥物治療。 小結 WD臨床表現多樣，可以肝病、腦病多系統病癥表現； 基因檢測為WD準確診斷和提前診斷提供依據，為早發(fā)現、早治療提供可能； 基因-表型的相關性分析； 治療手段：早期驅銅，持續(xù)進行，定期監(jiān)測，保證治療依從性； 肝移植為終末期WD提供治療手段。2019年11月18日5326
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尹有寬主任醫(yī)師 復旦大學附屬華山醫(yī)院 感染病科 北京佑安醫(yī)院疑難肝病及人工肝科 4天前 以下文章來源于臨床肝膽病雜志 ，作者臨床肝膽病雜志 Wilson?。╓D）又稱為肝豆狀核變性，是一種常染色體隱性遺傳病，其病變基礎為編碼銅跨膜轉運蛋白的基因ATP7B發(fā)生突變，導致銅在肝臟、大腦和其他組織器官中過度沉積，從而引起各種臨床表現，其中最常見的是進行性肝病和神經精神障礙。WD的發(fā)病報道年齡從2~78歲不等，但主要以兒童及青少年多見。據統計，世界范圍內WD患病率為1/5000~1/30 000，ATP7B突變基因攜帶率為1/90。近親結婚率較高的人群中，上述兩種比例較高。 WD的發(fā)病機制 肝臟是全身銅代謝的中心器官。目前，多數學者認為，WD的發(fā)病機制是由于ATP7B基因突變導致ATP7B蛋白功能障礙，使患者體內銅從膽道排泄及與銅藍蛋白結合的過程發(fā)生障礙，銅在肝臟內蓄積。銅過多時，其氧化毒性損傷肝細胞，導致肝細胞脂肪變性，還可激活肝星狀細胞，加速肝臟纖維化過程。當肝臟儲存銅的能力耗盡時，銅就會以“游離”銅（未與銅藍蛋白結合）的形式被運送到血液，并沉積在腦、心臟、肌肉、腎、骨骼等器官組織，產生肝外銅毒性，導致各種臨床癥狀。另外，也有學者認為WD的發(fā)病與溶酶體缺陷及某些調節(jié)基因［如銅離子代謝結構域包涵體1(COMMD1)基因、銅伴侶蛋白(ATOX1)基因、凋亡抑制蛋白基因（XIAP）基因］異常等有關。 WD的臨床表現 WD患者的臨床癥狀、病程和預后差異性很大。疾病分型包括以肝臟疾病表現為主的肝型，神經系統癥狀為主的腦型，有腎臟損傷、骨骼病變等表現的其他型，以及同時具有上述臨床表現的混合型。通常，年齡＜10歲的患者一般以肝臟疾病為首發(fā)癥狀，到青春期或成年后可出現或不出現神經精神癥狀。青春期和成年發(fā)病患者多以神經精神癥狀為首發(fā)癥狀，有或無肝臟疾病表現。WD患者的肝臟疾病表現多種多樣，包括無癥狀的持續(xù)性肝酶升高、黃疸、不明原因的肝脾大、肝纖維化、肝硬化，甚至是慢性或急性肝衰竭。也有一些患者最初的表現就是急性肝衰竭或Coomb’s實驗陰性的溶血，多發(fā)于女性。肝臟病理學表現多種多樣，并無特異性。兒童肝臟病變主要以脂肪變性為主；隨著年齡的增加，肝硬化的比例也增加。神經系統癥狀一般以運動功能障礙為特征，包括不明原因的錐體外系癥狀，尤其是手部遠端不對稱性震顫，偶爾有軀干、頭部震顫，肌張力增高，共濟失調等，另外也可觀察到構音障礙、吞咽困難、流涎等。最初的癥狀往往很輕或者沒有特異性，不易被察覺或不易與其他神經系統疾病鑒別，甚至可能會被誤診。此外，多達1/3的患者可能會出現精神癥狀，包括注意力缺失、抑郁、精神分裂等。少數患者還會出現不明原因的腎小管病變或骨骼病變等。 ATP7B基因的流行病學特征 及其與表型的關系 ATP7B基因位于13q14.3區(qū)，大小為85kb,由21個外顯子組成，編碼由1465個氨基酸組成的銅轉運蛋白ATP7B。由人類基因數據庫可知，影響ATP7B功能的突變位點目前已經發(fā)現了938個。不同人群中ATP7B基因突變的流行病學特征和常見突變位點均不同。歐洲WD患者人群中最常見的突變位點是c.3207C＞A(His1069Gln)，基因頻率為13%~61%；而亞洲人群的常見突變位點為c.2333G＞T(Arg778Leu)，基因頻率為34%~38%。最近，北京佑安醫(yī)院針對我國人群，發(fā)現了4個新的致病突變，進一步豐富了ATP7B突變數據庫。 目前，有很多研究全面地納入了WD患者的病史（發(fā)病年齡、首發(fā)癥狀等）、實驗室檢查、基因檢測結果等，以準確描述WD患者表型、基因型，并評估基因型和表型之間的關系。 一項納入了1222名中國WD患者的研究表明，p.Ser406Ala、p.Val456Leu突變與肝型有關，c.3443T＞C (p.I1e1148Thr)、c.2755C＞G(p.Arg919Gly)突變與腦型有關，c.2804C＞T(p.Thr935Met)突變與混合型有關。存在c.2975C＞T (p.Pro992Leu)突變的患者，表型為肝型或腦型的比例相同。未發(fā)現亞洲WD患者人群中最常見的c.2333G＞T(Arg778Leu)突變與某一表型有關。 歐洲地區(qū)WD患者最常見的基因型是c.3207C＞A(His1069Gln)，不同基因型與表型關系的研究有著不同的研究結論：一項納入了中、東歐地區(qū)1259名WD患者的研究，著重對其中137名先證者的兄弟姐妹進行了基因型-表型相關性分析，發(fā)現基因型與表型無關。一項納入了1347名歐洲地區(qū)WD患者（1985年-2018年）的研究，也并未發(fā)現某一種基因突變與特定表型具有相關性。著重對納入了中東歐地區(qū)1223例WD患者的一項研究中發(fā)病年齡＞40歲的46例患者進行基因型一表型分析，發(fā)現His1069Gln突變與中樞神經系統疾病和晚發(fā)性疾病有關。 另外，對黎巴嫩某家族76例成員ATP7B基因型-表型分析，并對在該家族中發(fā)現的ATP7B突變位點（C.2299insC、p.Alal1003Thr)進行基因型-表現關系的文獻檢索，發(fā)現c.2299insC傾向于肝型，而p.Ala1003Thr傾向于腦型。 綜上，WD患者基因型-表型相關性研究結果尚存在爭議。目前尚無法建立準確的基因型與表型之間的相關性，究其原因可能是由于基因表達受表觀遺傳學和環(huán)境因素的影響。因此，為減少遺傳及環(huán)境對基因型-表型相關性研究的影響，在同源人群中進行大規(guī)模的家系研究，或者建立ATP7B基因突變動物模型，將有助于建立基因型-表型相關性聯系。 WD的診斷與篩查 WD患者的臨床表現差異很大，所以單純依靠臨床表現及常規(guī)檢查來早期診斷比較困難。為了幫助臨床醫(yī)生建立WD的診斷，在2001年德國萊比錫（Leipzig）第8次WD國際會議上制訂了WD的評分系統，該評分全面系統地納入了WD的臨床表現、生化檢驗和遺傳分子學檢測結果。Leipzig評分系統內容包括：KF環(huán)的有無、神經系統癥狀的有無或嚴重程度、血清銅藍蛋白水平、Coomb’s實驗陰性的溶血性貧血有無、肝銅定量及肝組織羅丹寧染色結果、24h尿銅水平、ATP7B基因檢測結果，每項按照有無或程度不同設1~4分不等；每項內容的分數相加，當Leipzig總分≥4分時，即可診斷為WD。需指出的是，患者兩條染色體上均檢出ATP7B致病突變時分值為4分，故WD是少數經基因檢測就可以進行臨床診斷的遺傳代謝性疾病。既往也有過病例報道，對存在H1069Q純合子突變的WD先證者的同胞，未給予其任何系統治療，在診斷WD50年后也未出現任何癥狀。有學者認為上述案例的發(fā)生可能與WD復雜的發(fā)病機制有關。盡管如此，目前Leipzig評分仍被普遍推薦作為WD的診斷標準。 臨床實踐中對于表現為無其他病因可解釋的肝脾大、腹水或出現神經精神癥狀，應排除WD?？墒紫冗M行眼科KF環(huán)、血清銅藍蛋白、24h尿銅等檢查，若不能確診，應及時進行基因檢測。經前述檢查高度疑似WD患者，但無條件行基因檢測，或基因檢測也未能明確診斷時，可行肝活組織檢查肝銅定量、肝銅染色來輔助診斷。成人患者當排除膽汁淤積后，若每克肝組織（干重）的肝銅定量≥250μg（正常＜50μg/g，干重）可考慮診斷WD。其他檢查，例如腹部彩超、CT、MRI及頭顱MRI（最常見的是基底節(jié)區(qū)或橋腦的改變）等影像學檢查，也有助于病情判斷。 近年來，新的潛在的WD診斷手段也不斷出現，值得關注和驗證。通過比較WD患者與健康受試者體內血清代謝組學的特征發(fā)現，由于銅誘導的氧化應激，使WD患者體內與RNA合成、三羧酸循環(huán)、脂質代謝、腸道菌群代謝相關的代謝組學水平發(fā)生了顯著變化。上述研究可能有助于理解WD的發(fā)病機制，也為尋找WD診斷、預測發(fā)病的生物標志物提供了新思路。 據統計，WD先證者的兄弟姐妹患WD的概率為1/4，其子女患病的概率為1/200。故所有已確診WD患者的直系親屬均應進行WD篩查，以便盡早診斷、盡早治療，延緩或阻斷疾病進展。基因檢測特異性強，隨著測序技術的不斷進步，其檢測時限縮短，成本逐步降低，推薦直接進行ATP7B基因突變檢測作為患者家屬的一線篩查方法。除進行基因檢測外，還應檢測血清銅藍蛋白水平、肝功能、24h尿銅、角膜KF環(huán)等，并結合直系親屬的癥狀和體征，全面而具體地評估，從而作出正確的診斷。 治療、監(jiān)測及預后 WD先證者以及患者親屬經篩查后被確診為WD者，無論是否有癥狀均建議進行系統規(guī)范的終身治療。WD的治療藥物主要分為兩類：一類為金屬螯合劑，主要通過促進體內銅離子排泄，從而減少銅在肝臟、腦組織、眼等器官沉積，如青霉胺、曲恩汀、二巰丙磺酸鈉(DMPS)等；另一類藥物則阻止胃腸道對外源性銅吸收，如鋅劑、四硫代鉬酸銨等，阻止胃腸道對外源性銅的吸收。有研究表明，肝型WD患者應用螯合劑（如青霉胺、曲恩?。┑寞熜л^好，其中青霉胺的不良反應較多（如不同程度的過敏、骨髓抑制、腎損害等），曲恩汀不良反應少（主要是食欲減退、惡心、嘔吐等消化系統癥狀），但該藥目前只有少數國家有藥，且藥物不穩(wěn)定，需密封2~8℃保存，無需冷凍條件保存的新劑型的3期臨床試驗正在開展中；而對于腦型WD患者來說，鋅劑不會引起神經系統癥狀加重且副反應較?。ㄖ饕窍到y癥狀、免疫抑制等），故可作為其一線治療藥物。 近來，四硫代鉬酸銨、α-硫辛酸等一些新型藥物的研究出現了較大進展。2014年11月-2016年4月期間，美國及歐洲地區(qū)開展了一項開放、多中心的四硫代鉬酸銨治療WD的Ⅱ期臨床試驗，結果發(fā)現經過24周四硫代鉬酸銨治療后，WD患者的游離“銅”含量降低，神經系統癥狀也有較大改善。同時，該藥每日1次個體化服藥劑量，也有助于克服潛在肝毒性和保持良好的安全性，有希望成為一種治療WD的新方法。目前該藥還沒有商品化，是否可以廣泛應用于臨床，還需要等待大規(guī)模國際Ⅲ期臨床試驗結果。2018年，內源性生物活性物質α-硫辛酸被證實可在體外螯合銅離子，以保護肝細胞免受銅的毒性損害，故其是一種潛在的祛銅藥物。 清除WD患者體內的銅離子是一個需要長期維持的代謝過程，因此除非進行肝移植，否則需要終身治療，且應根據患者的臨床分型、病程、年齡及對不同藥物的反應情況選擇適當的治療方案。終身治療并非每天都需服藥，癥狀穩(wěn)定者可間歇小劑量螯合劑或鋅劑給藥以維持治療。 當患者使用藥物治療效果不佳或出現失代償性肝硬化、急性肝衰竭時，建議及時進行肝移植治療。肝移植可糾正WD患者體內的肝銅代謝紊亂，并逐步改善患者的臨床癥狀。另外，血漿置換、血液透析及分子吸附再循環(huán)等也可清除體內多余的銅，減緩肝臟及腎臟損傷，可應用于WD急性肝衰竭患者，為肝移植贏得時間。 WD治療的基礎研究也有一些新進展。研究表明，應用腺病毒載體AAV8編碼人ATP7B（AAV8-ATP7B），進行基因治療可以在WD小鼠模型中提供長期的銅代謝校正，基因治療可能是未來實現WD患者肝細胞銅代謝功能恢復的重要手段。此外，自噬具有細胞保護功能。有研究提示激活自噬有可能用于WD治療。 除了上述治療措施外，WD患者也應注意飲食，避免進食含銅量過高的食物，如：豆制品、堅果、海鮮、動物內臟、巧克力等。 治療監(jiān)測的目的是為了及時發(fā)現藥物治療后的不良反應，以及時調整治療方案，提高治療的依從性，最終有利于患者病情改善。常規(guī)隨訪監(jiān)測應包括血清銅、24h尿銅、血清銅藍蛋白、KF環(huán)、肝功能、全血細胞計數、凝血指標、影像學檢查（B超、MRI）、詳細的病史詢問（肝臟疾病表現、神經系統表現、精神癥狀）等。根據患者病程的長短及治療方案的不同，隨訪周期也不同。2008年美國肝病學會建議：每年至少應定期隨訪2次。 總之，WD是為數不多可以由藥物治療的遺傳代謝性疾病之一。如果無癥狀WD患者及WD先證者的親屬能夠做到早診早治，且有良好的治療依從性，其存活率則與一般人群相似。在已有臨床表現的WD患者中，如果能夠保證良好的依從性，堅持治療，則有可能會延緩甚至避免并發(fā)癥的發(fā)生。而不遵醫(yī)囑自動中止治療的患者，很可能在短期內進展成終末期肝病，甚至死亡。所以對于初診患者尤其應強調WD的可治性、終身治療及對直系親屬篩查WD的重要性。 總結與展望 隨著基因檢測技術的進步和可及性的提高，基因檢測在WD的診斷及篩查中起到了越來越重要的作用。而開展WD基因型-表型的相關性研究，有助于進一步理解WD的發(fā)病機制，使通過基因突變檢測來預測無癥狀的WD患者及WD先證者親屬患者的臨床分型、嚴重程度成為可能，從而有助于及早制訂治療策略以預防某些并發(fā)癥的發(fā)生，延長生存時間，提高生活質量。同時，隨著WD治療藥物的不斷開發(fā)和推出，將有助于進一步增加療效，降低副反應；而基于基因替代的基因治療，也為徹底解決WD存在的ATP7B基因缺陷帶來了希望。2019年10月27日4721
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