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2019年08月07日
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劉全達(dá)主任醫(yī)師 廣安門醫(yī)院 外科 肝豆?fàn)詈俗冃?HLD)又稱Wilson病，是一種常染色體隱性遺傳性銅代謝障礙，導(dǎo)致銅在體內(nèi)過度蓄積，以不同程度的肝細(xì)胞損害，腦退行性病變和角膜邊緣有銅鹽沉著（K-F環(huán)）為其臨床特征，其致病基因已定位于13q14.3[1]。早期(尤其是癥狀前)診斷和及時、確切的治療常可獲得與健康人一樣的生活和壽命。 HLD不僅發(fā)病年齡懸殊、起病緩急與病情進(jìn)展速度不一，而且各臟器受損的順序和程度也存在差異，導(dǎo)致初發(fā)癥狀多種多樣，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，造成臨床診斷困難。一般而言，兒童期大多以肝癥狀、肌張力障礙為主的神經(jīng)癥狀為首發(fā)；青壯年期常以震顫為主的神經(jīng)癥狀首發(fā)，也有部分患者以舞蹈-手足徐動癥、肌陣攣、投擲運(yùn)動等神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為首發(fā)癥狀；還有少數(shù)患者以血液、骨關(guān)節(jié)、肌肉、腎臟、內(nèi)分泌方面的癥狀起病。如果對此不熟悉，或未能與可能出現(xiàn)上述首發(fā)癥狀的其他疾病仔細(xì)鑒別，則十分容易誤診。一、HLD的主要診斷條件及臨床價值(一)主要診斷條件1. K-F角膜色素環(huán)。2. 血清銅藍(lán)蛋白(CP)＜200mg／L或血清銅氧化酶＜0.2活力單位3. 肝銅含量＞250ug／g (干重)4. 24h尿銅排泄量＞100ug。5．64Cu與血清銅藍(lán)蛋白結(jié)合缺乏二次高峰。(二)主要參考條件1．臨床表現(xiàn)（1）肝癥狀 急、慢性和暴發(fā)性肝炎、肝硬變、門脈高壓癥等。（2）腦癥狀 早期肌僵直引起的構(gòu)語不清、流涎等癥狀，進(jìn)行性震顫、精神異常等。2. 血清總銅量低于正常值的1／2以下(4.7～14.1umol／L)。3．血清直接反應(yīng)銅增高(正常值0～3.1 umol／L)。4．消化道吸收銅增加(正常值9.4～251.8 umol／24h)。5．膽汁銅排泄顯著減少(正常值31.5～78.7 umol／24h)。6．肌肉含銅量輕度增高(正常值：干重為5～10ug／g，濕重為0.8～1.3 ug／g)。7. 近年來國內(nèi)外采用PCR技術(shù)進(jìn)行HLD基因診斷及癥前診斷，臨床有一定的參考價值。作者等(1998)對另122例WD應(yīng)用PCR - SSCP技術(shù)對ATP7B基因第18外顯子突變頻率檢測，發(fā)現(xiàn)37例(30.3%)患者有PCR-SSCP異常遷移。提示中國人WD患者ATP7B基因第18、14外顯子可能為突變高發(fā)區(qū)。也有認(rèn)為8號外顯子 Arg778Leu 是中國人WD的高頻突變點(diǎn)。(三)各種主要診斷條件的干擾因素 K－F角膜色素環(huán)陽性，血清銅藍(lán)蛋白＜200mg／L，肝銅＞250ug／g (干重)，24小時尿銅量＞100ug及血清64Cu-CP含量極微等都是HLD的特異性檢查并具有極高的陽性率。但是，如果非HLD患者呈現(xiàn)陽性結(jié)果，臨床稱為假陽性，反之，HLD患者出現(xiàn)陰性結(jié)果，則稱為假陰性。因此，臨床診斷時必須特別注意?，F(xiàn)將可能引起上述項(xiàng)目假陽性或假陰性結(jié)果的原因分述如下(表1)。表1 HLD的主要診斷指標(biāo)及干擾因素指標(biāo)HLD診斷條件可致假陽性的因素可致假陰性的因素K-F角膜色素環(huán)陽性原發(fā)性膽汁性肝硬變或膽汁郁滯綜合征早期HLD血清銅藍(lán)蛋白CP＜200mg/L長期蛋白丟失，紅體病，嚴(yán)重慢性消耗性疾病，嚴(yán)重銅缺乏癥，遺傳性低銅藍(lán)蛋白血癥，Menkes綜合征，HLD雜合子以及暴發(fā)性肝炎等5％的HLD患者，部分孕期的HLD，急性感染性疾病或惡性腫瘤等的HLD患者。24h尿銅100ug青霉胺等驅(qū)銅藥物治療的非HLD患者，或慢性肝炎、肝硬變、膽汁郁滯綜合征或腎病綜合征長期驅(qū)銅治療后的HLD患者肝銅含量＞250ug/g(干重)原發(fā)性膽汁性肝硬變及其他膽汁郁滯綜合征。長期驅(qū)銅治療后的HLD患者64Cu-CP結(jié)合極低量低銅藍(lán)蛋白血癥(CP＜200mg/L)或部分HLD雜合子HLD在妊娠期、口服雌激素時，或原有惡性腫瘤，或嚴(yán)重感染。二、HLD的輔助診斷條件及臨床價值(一) 其他組織和體液內(nèi)銅含量測定及其診斷價值1. 頭發(fā)含銅量測定 目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，發(fā)銅含量測定對HLD診斷及鑒別診斷的價值不大。2．肌肉合銅量測定 我院對25例HLD及20例非HLD患者作肌肉內(nèi)銅、鋅、鐵、鎂含量測定，HLD組顯著高于對照組(P＜0.001﹞，但二組有重疊現(xiàn)象。因此，對部分診斷困難的可疑HLD患者的確診，有一定的參考價值。3. 皮膚和離體皮膚培養(yǎng)成纖維細(xì)胞內(nèi)合銅量測定 近年采用離體皮膚培養(yǎng)成纖維細(xì)胞，經(jīng)傳代后測定其細(xì)胞內(nèi)含銅量，HLD組較對照組高3倍。4．指甲含銅量測定 指甲含銅量測定是一種無損傷性的檢查方法，其優(yōu)、缺點(diǎn)與頭發(fā)銅測定相同。但關(guān)于指甲內(nèi)含銅量的臨床價值，評價不一。5．膽汁內(nèi)含銅量測定 作者等對20例HLD及22例對照組(肝膽疾病患者)行膽汁微量元素測定，結(jié)果是；HLD組銅含量為4.425土0.44lmol／L，顯著低于對照組41.717±9.228mol／L。因此，膽汁內(nèi)含銅量顯著減低．對HLD的診斷有特異價值。（二）B型超聲波、食管鋇劑造影及X線平片1. 作者對38例HLD的肝臟進(jìn)行聲像圖檢查，發(fā)現(xiàn)有其特殊的聲像圖，并將肝實(shí)質(zhì)的聲像圖按肝臟損害的不同程度依次分為光點(diǎn)閃爍型、巖層征型、樹枝狀光帶型和結(jié)節(jié)型，對HLD具有特征性診斷價值。對尚未出現(xiàn)神經(jīng)癥狀的HLD肝硬變者(結(jié)節(jié)型)與慢性肝炎肝硬變者有鑒別價值。2. B型超聲更可脾臟的大小、形態(tài)?？娠@示膽結(jié)石、腎結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉著。食管鋇劑造影攝片，脾門靜脈造影或動脈造影可對疑有門脈高壓臨床表現(xiàn)的HLD患者進(jìn)一步確診，有助于治療方案的制訂。3. 骨關(guān)節(jié)X線檢查在HLD診斷上的意義：(1)可認(rèn)為骨關(guān)節(jié)受累，是一潛伏性損害。骨關(guān)節(jié)X線改變是本病潛在的診斷指標(biāo)。臨床上難以確診病例，不管有無骨關(guān)節(jié)癥狀，都可利用該檢查幫助診斷。(2)在兒童、少年期出現(xiàn)不明原因的病理性骨折或X線照片發(fā)現(xiàn)腕、膝關(guān)節(jié)異常，要考慮到患HLD的可能性。(3)通過先證者做家系調(diào)查時可做為判斷是否為癥狀前或癥狀早期患者的輔助方法。（三）顱腦CT、MRI等影像學(xué)檢查的診斷價值近10年來，國內(nèi)外應(yīng)用CT或MRI掃描觀察HLD的腦損害已有較多報道。作者等觀察了39例腦型及5例肝腦型HLD的CT掃描結(jié)果，顯示腦室擴(kuò)大者28例(64％)，基底節(jié)區(qū)密度降低24例(55％)，大腦皮質(zhì)萎縮23例(52％)。腦干萎縮7例(16％)，額葉大片軟化灶5例(11％)，受檢者幾乎都有上述一項(xiàng)或一項(xiàng)以上的異常CT表現(xiàn)。此外、發(fā)現(xiàn)伴有基底節(jié)鈣化4例(9％)、透明隔囊腫5例(11％)。無癥狀的HLD及無腦癥狀的肝型HLD患者顱腦CT掃描以腦萎縮為多見，而腦型HLD則以基底節(jié)區(qū)對稱性低密度影為特征。因此，CT掃描對不典型的潛伏型、肝型及腦型HLD患者都有輔助診斷價值，但HLD的CT改變無特異性，如果CT掃描發(fā)現(xiàn)上述異常，應(yīng)行裂隙燈及銅代謝檢查，并結(jié)合其他臨床資料綜合判斷。HLD腦部MRI檢查，可顯示出比CT更為清晰的顱內(nèi)異常表現(xiàn)，臨床意義與CT掃描相似。侵犯基底節(jié)神經(jīng)核團(tuán)時均表現(xiàn)為雙側(cè)對稱性，且為豆?fàn)詈?、尾狀核頭部的大部分受累，而丘腦則為局部受累。腦干病灶則以橋腦和中腦病變?yōu)橹鳎僖娦∧X病灶。因而，對稱性基底節(jié)異常信號同時伴有腦干病灶是HLD的影像特征之一。HLD腦白質(zhì)內(nèi)病變具有以下特征：①分布在額葉或頂葉皮層下白質(zhì)內(nèi)；②發(fā)生在病程較長者；③常伴有癲癇；④在青霉胺治療期間癥狀加重；⑤上述影像異常在治療后無改變。（四）、電生理檢查的診斷價值1．腦電圖 作者等對279例HLD患者行腦電圖檢查，103例(37％)有異常；并發(fā)現(xiàn)以腦癥狀為主的腦型HLD患者，腦電圖多正?；蜉p度異常：以肝臟損害為主的腹型或肝型HLD患者的腦電圖多為中度～重度異常。Sternlieb認(rèn)為，腦電圖檢查有助于對有癲癇發(fā)作的HLD進(jìn)行診斷。但我們對7例有癲癇發(fā)作的HLD患者行腦電圖檢查，僅4例有癇樣放電。因此．我們認(rèn)為，腦電圖檢查對HLD的診斷并無特殊意義。2．腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP) HLD患者可出現(xiàn)BAEP異常，有一定的輔助診斷價值。（五）、心理測試及IQ測檢 對精神障礙型HLD或呈現(xiàn)精神癥狀的其他類型HLD，可通過心理測試以區(qū)別屬于行為障礙或器質(zhì)性精神病。IQ測檢能了解患者智能障礙的程度。（六）、其他檢查 1．99mTc膠態(tài)硫同位素掃描 腦型HLD患者常因腹肌緊張、僵硬，而致腹部觸診不易扣及腫大的肝臟及脾臟。99mTc膠態(tài)硫同位素掃描可因肝臟、脾臟及骨髓內(nèi)膠質(zhì)比率的增加，使99mTc攝入不均勻，可清晰地顯示肝、脾的大小及形態(tài)。2. 腹腔鏡檢查可能看到肝臟硬化結(jié)節(jié)的改變，有助于直接了解HLD患者肝臟損害的程度。最后，我們建議各相關(guān)臨床學(xué)科的醫(yī)生，注意系統(tǒng)復(fù)習(xí)肝豆?fàn)詈俗冃缘挠嘘P(guān)文獻(xiàn)，認(rèn)識本病復(fù)雜的臨床表現(xiàn)。在無神經(jīng)精神癥狀，也無臨床銅代謝異常表現(xiàn)和依據(jù)的肝病患者，進(jìn)行肝活檢和肝銅含量測定對確診本病很重要。在有神經(jīng)精神癥狀而無K-F環(huán)的患者，則應(yīng)測定血清銅藍(lán)蛋白，并進(jìn)行口服放射性銅試驗(yàn)，也可應(yīng)用PCR方法檢測13q14.3 的WD 基因，這對確診本病有重要價值。2011年09月25日5411
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劉全達(dá)主任醫(yī)師 廣安門醫(yī)院 外科 HLD由于銅沉積引起的病變在體內(nèi)各臟器分布極為廣泛，但無論是起病急緩、各臟器受侵的先后順序和損害程度，不僅在不同的種族、家族其表現(xiàn)不一致，而且在同一家族的同胞之間也可截然不同。因此，臨床癥狀、體征復(fù)雜多樣，往往造成診斷的困難。為便于臨床診斷和鑒別診斷，有必要對不同臨床表現(xiàn)的患者進(jìn)行歸納、分型。本中心楊任民教授(1983)通過對200例患者的臨床表現(xiàn)、病理特征、實(shí)驗(yàn)室及特殊檢查資料的系統(tǒng)研究，并結(jié)合國內(nèi)外文獻(xiàn)資料，對本病提出新的分型方法；1993年本中心，對494例HLD進(jìn)行了歸納、分型，是迄今為止最為全面系統(tǒng)的分型方法。 各種分型的概念： * 潛伏型：占2.02％。又稱無癥狀型、癥狀前期型。一般為先證者的一級親屬，在進(jìn)行銅代謝篩選檢查時發(fā)現(xiàn)。 * 腦型：占85.33％。以錐體外系癥狀起病，或病程中以錐體外系癥狀為主要臨床表現(xiàn)者。 * 典型肝豆?fàn)詈俗冃孕停赫?9.34％。又稱wilson型。發(fā)病年齡較輕，大多于7～15歲起病。臨床以明顯的肌僵直及較輕的震顫，并伴有較明顯的肝臟損害為特征。本型患兒常有幼年一過性黃疸史，由于錐體外系征突出而肝癥狀易被忽略。晚期往往發(fā)生黃疽、中-高度腹水和嚴(yán)重肝功能損害。 * 假性硬化型： 占36.16％本型是由Westphal(1883)與Strümpell(1896)首先描述。故又稱Westphal-Strümpell假性便化型，本型起病年齡較遲，大多數(shù)患者于20～35歲始出現(xiàn)癥狀，通常以震顫為主征，幅度較大。以四肢為最多見，并可侵犯頭、下頜及軀干，震顫多為姿位性震顫，也可為并有意向性或靜止性的混合性震顫?？砂橛袠?gòu)音障礙，而肌僵直相對較輕。肝癥狀也較輕，一般至末期才出現(xiàn)較為明顯的肝臟損害癥狀。 * 扭轉(zhuǎn)痙攣型： 占14.26％。HaIl曾建議將少兒期發(fā)病、病程發(fā)展迅速、較短期內(nèi)呈現(xiàn)典型扭轉(zhuǎn)痙攣狀態(tài)為特征的患者，稱作扭轉(zhuǎn)痙攣型。Thomella、Hall等曾認(rèn)為本型接近于假性硬化型。但事實(shí)上扭轉(zhuǎn)痙攣型的表現(xiàn)以肌僵直為主征，早期臨床表現(xiàn)與典型肝豆?fàn)詈俗冃孕拖嗨?，但病程進(jìn)展迅速且早期出現(xiàn)四肢攣縮畸形、語言障礙。 * 舞蹈-手足徐動型： 占5.37％。 是指以舞蹈或舞蹈-手足徐動樣運(yùn)動為初發(fā)癥狀和主要表現(xiàn)，而早期無顯著肝癥狀和震顫、肌僵直等其他錐體外系征的本病患者。本型多于兒童期起病，出現(xiàn)原本熟練的日常生活動作變得笨拙，并往往還出現(xiàn)擠眉、弄眼、扭鼻、咂嘴似扮鬼臉樣面部不自主運(yùn)動；或／及四肢多部位扭轉(zhuǎn)、舞動等異常運(yùn)動，睡眠后消失，酷似舞蹈病的表現(xiàn)。肌張力常減低，但亦可有輕度肌僵直?？蓡为?dú)表現(xiàn)舞蹈樣動作，也可雜以手足徐動樣不自主運(yùn)動。 * 精神障礙型： 占2.07％。 精神障礙型HLD是指以嚴(yán)重精神病樣的精神癥狀起病或?yàn)橹髡?，而神?jīng)癥狀和肝癥狀缺如或不明顯的HLD患者。主要表現(xiàn)為狂躁或抑郁、有豐富幻覺或／及妄想、發(fā)生拒食、毀物、自傷、傷人等。 * 其他不自主運(yùn)動型： 據(jù)文獻(xiàn)記載個別HLD患者、初發(fā)癥狀和主要臨床表現(xiàn)為肌陣攣或投擲運(yùn)動等不自主運(yùn)動。本組以肌陣攣發(fā)作為主征者僅1例(0.21％)、投擲運(yùn)動l例（0.21％）。一般均將后者歸屬于舞蹈-手足徐動型。 * 肝型或內(nèi)臟型： * 腹型肝豆?fàn)詈俗冃裕?占2.27％。本型以肝癥狀發(fā)病，癥狀急劇進(jìn)行性加重，常在神經(jīng)癥狀未出現(xiàn)前，于起病后2～4w內(nèi)死于肝功能衰竭，臨床難以與重癥病毒性肝炎相區(qū)別，同胞中無本病患者時，常誤診為暴發(fā)性肝炎而難獲確診。 * 肝型：占7.26％。隱襲起病，表現(xiàn)為食欲不振、黃疸、腹水或脾功能亢進(jìn)等肝臟損害癥狀，患者可較長時間僅有肝癥狀而無神經(jīng)癥狀，但病程進(jìn)展緩慢，有別于腹型，故稱作肝型。 * 腎型：占1.9％。以下肢浮腫、尿蛋白增多為首發(fā)癥狀而無神經(jīng)癥狀及肝癥狀，屬內(nèi)臟型范疇。 * 腦-內(nèi)臟型 但須注意以神經(jīng)癥狀發(fā)病，晚期出現(xiàn)肝性腦病臨床表現(xiàn)者仍應(yīng)歸屬于肝豆?fàn)詈俗冃孕?，而不用腦-內(nèi)臟型。 * 肝-腦型：占6.61％。多數(shù)患者在隱襲起病的食欲不振、黃疸、腹水或脾功能亢進(jìn)等肝臟損害癥狀進(jìn)行加重過程中，漸漸出現(xiàn)神經(jīng)、精神癥狀，甚至出現(xiàn)肝性腦病，稱作肝-腦型。 * 腎-腦型：腦型HLD患者病程中出現(xiàn)腎臟損害癥狀，如蛋白尿或／及腎功能障礙者稱作此型。 * 肝-腎-腦型：占2.21％。肝-腦型患者同時有腎癥狀等，可稱作肝-腎-腦型，這兩型都屬腦-內(nèi)臟型范疇。 * 肝-心-腦型：占1.43％。肝-腦型或腦型HLD患者，病程中同時合并心臟肥大、陣發(fā)性心動過速、Ⅱo～Ⅲo 房室傳導(dǎo)阻滯等明顯心臟損害征候者稱此型或心-腦型，亦屬腦-內(nèi)臟型。 * 脊髓型： * 脊髓型： HLD引起的脊髓型多見于10～20歲發(fā)病，臨床以進(jìn)行性兩下肢對稱性痙攣性截癱為特征，少數(shù)呈四肢癱；淺感覺一般正常，少數(shù)并發(fā)末梢神經(jīng)病變，則呈現(xiàn)四肢末端套樣淺感覺減退及遠(yuǎn)端肌萎縮，偶見震動覺、位置覺等深感覺減退。 * 肝性腦脊髓病型： 脊髓型HLD，多數(shù)伴發(fā)不同程度慢性肝-腦綜合征，亦可稱為肝性腦-脊髓型。本型1949年才被發(fā)現(xiàn)，文獻(xiàn)報道極少。 * 骨-肌型： * 骨-肌型：占2.07％。本組骨-肌型患者特點(diǎn)為：①發(fā)病年齡5～20歲，平均11.18歲；②病程進(jìn)展緩慢，入院時平均病程4.81年；③早期較少并有神經(jīng)癥狀和肝癥狀，以佝僂病樣骨骼改變和肌病樣表現(xiàn)為主征，隨病程進(jìn)展可出現(xiàn)錐體外系癥狀。轉(zhuǎn)自：http://www.wilson-disease.org2011年09月25日4233
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張東鋒主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 本病臨床表現(xiàn)復(fù)雜，患者無神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，出現(xiàn)各種系統(tǒng)癥狀時臨床誤診相當(dāng)普遍，鑒別疾病較多。①M(fèi)ekes病及慢性肝病由于蛋白嚴(yán)重缺乏，血清CP可下降，膽汁性肝硬化也可出現(xiàn)K-F環(huán)，須注意鑒別；②本病出現(xiàn)帕金森某些體征，可根據(jù)CP,角膜K-F環(huán)，腹部彩超，CMRI等與EOPD，YOPD相鑒別; ③還需與急性或慢性肝炎、肝硬化、小舞蹈病、Huntiongton舞蹈病、神經(jīng)棘紅細(xì)胞增多舞蹈癥、扭轉(zhuǎn)痙攣、精神病、血液病、骨關(guān)節(jié)病、肌病、肝腎綜合征等相鑒別2011年01月12日2610
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張東鋒主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 因本病發(fā)病年齡懸殊、起病緩急與病情進(jìn)展速度不一，而且各臟器受損的順序和程度也存在差異及體內(nèi)銅沉積的部位和數(shù)量存在一定的個體差異，造成不同臟器為主的全身性功能損害，臨床上表現(xiàn)為進(jìn)行性加劇的以錐體外系癥狀為主的腦損害，以肝硬化為主的肝損害，以血尿、蛋白尿等腎臟受損以及角膜色素環(huán)等癥狀、體征，部分患者可以血液、骨關(guān)節(jié)、肌肉、腎臟、內(nèi)分泌方面的癥狀起病。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，造成臨床診斷困難，因此，完善的輔助檢查對于HLD的診斷十分重要，我們根據(jù)美國HLD診療指南及我國HLD的診斷與治療指南開展了HLD的相關(guān)檢查如下：1．血清CP檢測 血清CP 是由肝臟合成的一種急性期反應(yīng)蛋白。 C P是血銅的主要載體，正常情況下，90％的血銅由CP攜帶。急性炎癥和高雌激素水平如妊娠、服用雌激素、口服避孕藥等均可引起血C P的升高。在兒童期早期達(dá)最高水平 ( 300～500 mg /L，而后逐漸降到成年人水平。典型的 HLD患者均有血 CP水平降低 ，但血CP在其他情況下也可出現(xiàn)降低，如腎病和腸道疾病引起的蛋白營養(yǎng)不良、其他原因引起的終末期肝病及一些少見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病等。血CP降低也可見于銅缺乏癥(如Menkes病)及CP基因突變所致的CP缺乏癥。 血CP < 200mg/L( < 20mg／d L )是診斷HLD的重要指標(biāo)之一。血CP<50mg／L是診斷HLD的有力證據(jù)。輕、中度增高的患者則需進(jìn)一步分析。血CP正常并不能排除HLD。 2．血清銅氧化酶CP具有氧化活性作用，是具有氧化銅酶中最重要的一種，因此CP的含量的多少與血清銅含量和銅氧化酶活性呈平行關(guān)系，臨床常通過測定血清銅氧化酶活性以間接了解CP水平，對分析銅代謝是否正常具有重要價值。正常值：兒童男0.47(0.21-0.76)OD 兒童女0.51(0.30-0.75)OD 成人男0.401(0.26-0.59)OD 成人女0.411(0.255-0.547)OD3．血清銅HLD患者體內(nèi)銅負(fù)荷過多，然而其血清銅水平通常反而降低。但 HLD伴嚴(yán)重肝損者血清銅可正常, 在急性肝衰竭的患者甚至可血清銅出現(xiàn)明顯升高，但血C P水平卻是降低的。因此，有學(xué)者提出將非CP結(jié)合銅作為診斷HLD的指標(biāo)。非CP結(jié)合銅一般是根據(jù)血清銅和血 C P計算得出，參考范圍＜15ug/dl，通常 HLD患者非 CP 結(jié)合銅>25g/ L。4．尿銅 24h尿銅總量對 HLD的診斷和治療監(jiān)測非常有價值。2 4h尿銅可間接反映血清非CP結(jié)合銅的水平。正常人24 h尿銅＜100ug，一般有臨床癥狀的HLD患者 ，其24 h尿銅>100ug 。若24 h尿銅> 4 0 g則提示HLD可能，需進(jìn)一步檢查，以明確診斷。5．肝臟檢查可有血清轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素的升高或/和白蛋白的降低；肝臟彩超顯示肝實(shí)質(zhì)呈星光點(diǎn)征、結(jié)節(jié)征、樹枝光帶征、巖層征或彌漫性損害改變；肝臟病理早期表現(xiàn)為脂肪增生和炎癥，之后為肝硬化改變。6．血尿常規(guī)HLD患者有肝硬化伴有脾功能亢進(jìn)時其血常規(guī)可出現(xiàn)血小板、白細(xì)胞或/和紅細(xì)胞的減少；尿常規(guī)鏡檢下可有微量蛋白尿、血細(xì)胞等異常。7、肝銅含量 正常情況下肝銅含量很少超過50ug/g肝干重。肝銅含量 ≥250ug/g肝干重是HLD的最佳診斷指標(biāo)。然而，該指標(biāo)靈敏度不高，有研究顯示，肝銅含量 ≥7 0ug/g肝干重可增加檢測 但WD晚期階段，銅在患者肝內(nèi)的分布常不均勻，少數(shù)患者可因肝穿刺的部位銅較少而出現(xiàn)肝銅含量正常的情況。如其肝銅含量< 40 ~ 5 0 ug/g肝干重， 一般可排除 WD。對有活動性肝炎或有HLD其他臨床表現(xiàn)的患者，如肝銅含 量為70-250 ug/g肝干重，則需進(jìn)一步檢查以明確診斷。8．腦影像學(xué)檢查MRI比CT特異性更高，約80%的腦型患者、50%的肝型患者M(jìn)RI表現(xiàn)為豆?fàn)詈耍ㄌ貏e是殼核）、尾狀核、中腦、腦橋、丘腦、小腦、額葉皮質(zhì)呈T1加權(quán)像和T2加權(quán)像高信號，或殼核、尾狀核在T2加權(quán)像呈高低混雜信號，還可有不同程度的腦溝增寬、腦室加大等腦萎縮改變。9．骨密度、骨關(guān)節(jié)X線檢查(1)可認(rèn)為骨關(guān)節(jié)受累，是一潛伏性損害。骨關(guān)節(jié)X線、骨密度改變是本病潛在的診斷指標(biāo)。臨床上難以確診病例，不管有無骨關(guān)節(jié)癥狀，都可利用此二項(xiàng)檢查幫助診斷。(2)在兒童、少年期出現(xiàn)不明原因的病理性骨折或X線照片發(fā)現(xiàn)腕、膝關(guān)節(jié)異?；蚬敲芏冉档停紤]到患HLD的可能性。(3)通過先證者做家系調(diào)查時可做為判斷是否為癥狀前或癥狀早期患者的輔助方法。10．電生理檢查（1）．腦電圖 有研究顯示對HLD患者行腦電圖檢查 37％有異常；并發(fā)現(xiàn)以腦癥狀為主的腦型HLD患者，腦電圖多正常或輕度異常：以肝臟損害為主的腹型或肝型HLD患者的腦電圖多為中度～重度異常。腦電圖檢查有助于對有癲癇發(fā)作的HLD進(jìn)行診斷。（2）．腦干聽覺誘發(fā)電位(BAEP) HLD患者可出現(xiàn)BAEP異常，有一定的輔助診斷價值。（3）．肌電圖 有報道腦型或骨-肌型HLD患者患者行肌電圖檢查可出現(xiàn)異常。11．雙眼K-F環(huán)檢查由于銅在角膜后彈力層沉積，大部分患者可見K-F角膜環(huán)(Kayser-Fleischercorneal ring) ，絕大多數(shù)見于雙眼，個別見于單眼，神經(jīng)系統(tǒng)受累病人均可出現(xiàn)，較明顯的K-F環(huán)肉眼即可見，有時需通過裂隙燈才可檢出。但角膜 K-F環(huán)并不是HLD患者所特有，慢性膽汁淤積性肝病及 新生兒膽汁淤積也可出現(xiàn)角膜 K-F環(huán) ，但這些疾病很容易從 臨床表 現(xiàn)上與HLD相鑒別。大量臨床病例證實(shí)，以肝臟病變?yōu)橹饕憩F(xiàn)的HLD者中僅有44％～62％出現(xiàn)角膜 K- F環(huán)，而HLD患兒通常不存在角膜K-F環(huán)，有神經(jīng)精神癥狀 的 WD患者絕大多數(shù)可檢測到角膜 K-F環(huán)，但也有約 5 ％患者沒有。12、心理測試及IQ測檢 對精神障礙型HLD或呈現(xiàn)精神癥狀的其他類型HLD，可通過心理測試以區(qū)別屬于行為障礙或器質(zhì)性精神病。IQ測檢能了解患者智能障礙的程度。13．基因診斷 到目前為止，已發(fā)現(xiàn)基因300多種突變，但并非每個基因突變都會致病。ATP7B 的常見突變有明顯的種族差異性，HLD基因型與表型的關(guān)系仍不易界定 ，因?yàn)榇蟛糠只颊邽閺?fù)合雜和突變，僅有少數(shù)患者為純和突變。雖然HLD基因型與表型的關(guān)系仍不明確但對任何臨床及生化檢查難以確定的疑似HLD患者均應(yīng)進(jìn)行ATP7B全基因測序突變分析。對已查明突變患者的直系親屬，HLD的篩查可應(yīng)用單倍型分析或特定突變分析。2011年01月12日5742
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