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申振宇主任醫(yī)師 上海市第十人民醫(yī)院 消化內科 Wilson病（WD）也稱肝豆狀核變性，有專家指出，WD可能不是少見病[1]，國內文獻也常有50例以上的病例分析。WD是為數(shù)不多可治療的遺傳性疾病，適當及時的治療生存期與正常人無異。WD多樣化、無特異性的臨床表現(xiàn)，加之少見和認識不足，極易誤診和漏診。篩選WD無臨床癥狀一級親屬可發(fā)現(xiàn)肝和其他臟器已有銅積累造成的損害，如不治療，將進展為有癥狀患者，因此，WD早期發(fā)現(xiàn)和治療具有重要的意義[2]。??1?發(fā)病機制??銅是人體必需的微量元素，是許多金屬蛋白的輔助因子。日常飲食每天攝入銅約2-5mg，主要由十二指腸和近端小腸腸上皮細胞吸收入肝，肝細胞利用銅進行代謝，并吸收銅形成新生的銅藍蛋白，將過多的銅經(jīng)膽汁排出。當銅膽汁排泄途徑受損，就會引起肝內銅積聚。??1912年KinnierWilson首次描述了此病后，明確了銅在WD發(fā)病機制中的作用和常染色體隱性遺傳模式。13號染色體上有編碼金屬轉運P型腺苷三磷酸酶（ATP酶）基因，其中銅離子轉運ATP酶β肽（ATP7B）基因主要在肝細胞表達，負責銅在肝細胞內的跨膜轉運，缺如或受損將影響銅藍蛋白的形成，造成銅膽汁排泄障礙和肝細胞內積聚，導致肝細胞的損傷，過多的銅還可溢入血液到其他器官如腦、腎和眼角膜等。??ATP7B是WD的致病基因，WD是該基因的缺陷突變導致銅代謝障礙的常染色體隱性遺傳病。??2?臨床表現(xiàn)??不足18歲患者大多僅見肝臟病變，而成年人則或伴有神經(jīng)精神病變。??WD主要見于3-55歲。5歲以下患兒越來越多見，3歲幼兒肝硬化、5歲幼兒急性肝衰竭的病例也有報道。也有70歲、80歲高齡患者經(jīng)分子基因方法診斷。因此，年齡不是除外診斷的可靠依據(jù)。??2.1?肝臟癥狀??呈現(xiàn)多樣化。可表現(xiàn)為無癥狀的生化異常，或重癥的急性肝衰竭。也可類似急性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等疾病。肝活檢、影像學可疑似脂肪肝。初診時或已呈現(xiàn)晚期肝病如慢性肝炎或肝硬化。極少表現(xiàn)為無肝硬化門脈高壓的孤立性脾腫大。無癥狀患兒常因肝腫大、血清轉氨酶異常偶爾發(fā)現(xiàn)。??2.2?神經(jīng)系統(tǒng)癥狀??主要為錐體外系受損癥狀，如不自主運動、震顫、痙笑面容。聲帶、發(fā)音肌肉或吞咽肌肉的局灶性肌張力障礙可出現(xiàn)發(fā)音困難、構音障礙或吞咽困難和流涎。構音障礙最常見。???2.3?精神行為異常??比較常見。約2/3患者在疾病初期就出現(xiàn)精神癥狀，可以伴或不伴肝臟或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。若為首發(fā)癥狀，就容易誤診，有報道出現(xiàn)精神癥狀到WD診斷平均延誤時間為2.4年。20%WD確診前曾精神科就醫(yī)。成年人主要表現(xiàn)情感障礙（抑郁或雙相情感障礙），精神障礙、睡眠障礙以及不易發(fā)現(xiàn)的認知功能障礙。青少年患者精神行為異?？杀憩F(xiàn)為學習能力下降、情緒波動等，容易與青春期生理性情緒變化和性格改變混淆。老年患者可表現(xiàn)為類偏執(zhí)妄想、精神分裂癥樣、抑郁狀態(tài)甚至自殺等精神行為異常。??2.4?眼部表現(xiàn)??Kayser–Fleischer環(huán)（K-F環(huán)）是銅沉著于角膜后彈力層形成的綠褐色或暗棕色環(huán)，是WD典型特征之一，應由有經(jīng)驗眼科醫(yī)師裂隙燈下檢查。僅44%-62%肝臟病變?yōu)橹鞯腤D可見到K-F環(huán)。???葵花樣白內障是WD的另一個眼部表現(xiàn)，為銅沉積于晶狀體所致，但不會妨礙視力，也需裂隙燈下檢查。K-F環(huán)和葵花樣白內障經(jīng)驅銅治療后，均可逐漸消散。???2.5?血液學表現(xiàn)??銅離子對紅細胞膜的損傷，可誘發(fā)嚴重的非免疫性血管內溶血。??2.6?其他臟器表現(xiàn)主要累及心臟、腎臟、骨骼及內分泌系統(tǒng)等，直接或間接與銅毒性作用有關。??3?實驗室檢查??3.1肝功能檢查??常見血清轉氨酶異常，幼小嬰幼兒可能會正常。??3.2?血清銅藍蛋白??銅藍蛋白是肝細胞合成和分泌入血循環(huán)的132-kDa糖蛋白，作為一種金屬蛋白，每分子銅藍蛋白（全銅藍蛋白）含有6個銅原子，是血液中銅的主要載體。肝細胞還分泌入血少許無銅蛋白（前銅藍蛋白）。免疫法檢測血清銅藍蛋白是全銅藍蛋白和前銅藍蛋白的總和，所以會高估血清銅藍蛋白水平。??大多WD血清銅藍蛋白降低，但正常血清銅藍蛋白不能除外WD。正常人血清銅藍蛋白是30–50mg/dl，低于20mg/dl時WD的可能性較大，若有K-F環(huán)則可診斷WD。血清銅藍蛋白作為WD篩選和診斷指標有較大的局限性，兒童尤其需要注意。新近研究發(fā)現(xiàn)，分子基因學確診的WD，血清銅藍蛋白濃度低于20、14和10mg/dl的陽性預測值分別為48.3%、100%和100%，陰性預測值分別為98.7%、97.1%和91.9%，結果表明血清銅藍蛋白水平越低，WD診斷準確性越高。??3.3尿酸??由于腎小管損傷，尿酸鹽重吸收異常，肝臟或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀患者血清尿酸可能會降低。??3.4血清銅和非銅藍蛋白結合銅??WD患者血清總銅（90%是銅藍蛋白中不可交換銅）通常是低于正常水平，與血清銅藍蛋白下降成比例。血清銅藍蛋白下降，而血銅水平正?；蛏?，說明升高的銅濃度不是與銅藍蛋白的結合銅（非銅藍蛋白結合銅），也就是說，增加的銅是具有生物活性的可交換銅，可見于肝損傷的WD患者。??3.524小時尿銅排泄??24小時尿銅升高非常有助于WD診斷，它反映了血清非銅藍蛋白結合銅水平。急性肝衰竭時，隨機尿測得極高銅含量也提示W(wǎng)D，通常情況下隨機尿標本意義不大。有癥狀患者，常規(guī)臨界診斷值＞100μg/24h，但約16%-23%患者會漏診，因此，臨界值為40μg/24h?更為合適，這也是兒童最佳臨界值。??24小時尿銅測定可作為WD一級親屬的篩查方法，但不是唯一的無癥狀個體篩查方法。??3.6?肝活檢??肝活檢可以定量肝細胞內銅含量和肝損傷分期，也有助于排除其他肝病。肝組織銅含量尚不能常規(guī)檢測。??3.7?腦核磁共振檢查??腦核磁共振檢查異常信號部位通常與WD病變一致，主要在基底神經(jīng)節(jié)、丘腦、腦橋以及白質。一般來說，反復的磁共振檢查無助于確定預后或監(jiān)測神經(jīng)系統(tǒng)病變進展。??腦CT的WD診斷作用有限，常不推薦應用。??3.8?基因檢測??致病基因ATP7B長約80kb，編碼區(qū)4.3kb，包括21個外顯子。最常見的基因突變是錯義突變、缺失或插入。高度疑似患者可先行ATP7B基因熱點突變檢測，無陽性發(fā)現(xiàn)者應篩選ATP7B基因全長編碼區(qū)及其側翼序列。?4?鑒別診斷?4.1自身免疫性肝炎?臨床特征和肝活檢組織學檢查，尤其是年輕患者，很難與自身免疫性肝炎鑒別。激素治療反應不良的疑似自身免疫性肝炎患兒，需考慮WD可能性。極少或兩者并存。?4.2?非酒精性脂肪肝?WD可有嚴重的肝脂肪變性，而類似非酒精性脂肪肝病。無論是非酒精性脂肪肝病或WD，患兒均可見明顯的脂肪變性而炎癥輕微。WD可呈現(xiàn)Mallory–Denk小體的非酒精性脂肪肝炎組織學特征。但非酒精性脂肪肝病24小時尿銅是低的，血清銅藍蛋白雖也趨于正常下限，但很少會是異常低值或達到WD診斷水平。目前肥胖患者增多，WD并發(fā)可能性更高了。??5診斷??任何原因不明的肝病、神經(jīng)精神癥狀患者均應考慮WD可能性。臨床診斷常比較復雜，國內外指南多數(shù)推薦萊比錫計分法和診斷流程二者兼用，以相互補充。??5.1?萊比錫計分[6]??K-F環(huán)：(+)2，（-）0；神經(jīng)精神癥狀（腦MRI）：(+)2，（-）0；Coombs（-）溶貧：(+)1，（-）0；24h尿銅：正常0，升高2倍以內1，＞2倍2;肝銅:正常-1,升高5倍以內1,＞5倍2;羅丹寧陽性肝細胞:無0,有1；血清銅藍蛋白：正常0，10-20mg/dl1，＜10mg/dl2;染色體突變:二條4,一條1,無0。???WD診斷：總分≥4高度可能，2-3分可能，需進一步檢查，0-1不太可能。?5.2診斷流程[3,4]?5.2.1肝病癥狀和K-F環(huán)陽性或陰性分別見圖1和圖2。?????????5.2.2神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和K-F環(huán)陽性或陰性分別見圖3和圖4。??????6?藥物治療?6.1D-青霉胺?首個口服治療藥物，通過巰基螯合銅，促進銅從尿液排泄。初始用藥后，24小時尿銅排泄量?？桑?000μg/天，隨著體內總銅量減少尿銅排泄量減少。?青霉胺用法：遞增給藥可提高D‐青霉胺的耐受性，從250–500mg/天開始，然后每4-7天增加250mg，達約1000–1500mg/天。通常劑量15–20mg/kg/天，最大量2000mg/天，分2-4次給藥。一些專家強烈建議“低起點逐步增量”的這種方法，可避免神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的惡化，但缺少對照研究結果。成人維護劑量為10–15mg/kg/天（約750–1000mg/天），分兩次給藥。兒童以小劑量開始逐步增加，給藥量為20mg/kg/天，約每天250mg，分2次或3次給藥。兒童維持劑量為10–15mg/kg。餐前一小時或餐后2小時服藥，避免食物影響D-青霉胺的吸收。維生素B6可常規(guī)口服，每天25-50mg，其實停用D、L消旋青霉胺后，對維生素B6的代謝影響已經(jīng)很少發(fā)生。?治療初始，尿銅排泄量可迅速達到極值，24h尿銅可超1000-2000μg。維持治療階段，24h尿銅應該在200–500μg(3–8μmol)。有效的治療，血清非銅藍蛋白結合銅可變正常。原先24h尿銅200-500μg患者，給藥后＞500μg提示依從性不良或藥量疏忽減少以及銅攝入過多或藥物吸收障礙。過度治療使過多銅驅除，24h尿銅可<100μg。血清銅和可交換銅水平可估計非銅藍蛋白結合銅水平，過度治療時后者非常低下（通常＜5μg/dl），而依從性不良時，血清銅和可交換銅水平升高，非銅藍蛋白結合銅升高（＞25μg/dl）。?治療期間，血清銅藍蛋白可能下降或仍保持低水平，維持治療階段則可能升高，可能與嚴重肝功能受損后肝臟合成功能恢復有關。相反，維持治療期間血清銅藍蛋白下降可能提示過度治療。?青霉胺副作用很多，30%患者因嚴重副作用需要停藥。早期過敏反應多出現(xiàn)在服藥開始后1-3周，表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、淋巴結腫大、中性粒細胞減少或血小板減少、蛋白尿等，應立即停藥。晚期腎毒性常見，表現(xiàn)為蛋白尿和/或血尿，需立即停藥。另外，可見骨髓毒性等多種副作用。?6.2?曲恩?。═rientine）?作為金屬螯合劑，替代D-青霉胺于1969年用于臨床，可促進腎臟銅排泄。用藥初始24h尿銅排泄常＞1000μg，隨著體內總銅量減少而尿銅排泄減少。與D-青霉胺一樣，曲恩汀增加尿鋅和鐵排泄。?尚不清楚一定比D-青霉胺作用弱，但是，調整劑量可以改變其作用強度。?曲恩汀能有效治療WD，尤其適用于不能耐受D青霉胺患者，也適合于脾腫大引起的嚴重血小板減少癥、中性粒細胞減少癥患者。曲恩汀是WD甚至是失代償期肝病可首選的有效治療藥物。現(xiàn)有資料表明對WD患兒也是安全有效的。?曲恩汀副作用很少（fewsideeffects）。但有國內指南指出[5]:“最初認為曲恩汀不良反應少見，隨著廣泛應用后，發(fā)現(xiàn)其不良反應以及發(fā)生率和D-青霉胺并無區(qū)別。潛在不良反應包括全血細胞減少、出血性胃炎、味覺喪失、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和神經(jīng)系統(tǒng)惡化等，約26%WD患者在初始治療期間出現(xiàn)相應癥狀?！?初始治療15-20mg/kg/天，每天最大劑量為2000mg，2-3次服用。與D-青霉胺那樣，初始數(shù)周（2-3周）應逐步增加，維持劑量為10-15mg/kg/天，分2-3次口服。兒童初始劑量20mg/kg/天，大約250mg，分2-3次口服，并逐漸增加。＞20mg/kg/天可能會增加副作用。維持劑量10-15mg/kg/天。曲恩汀應當在餐前一小時或餐后2小時服用。二鹽酸鹽曲恩汀制劑為避免氧化降解，需冷藏儲存。新型四鹽酸鹽曲恩汀則可常溫下保持穩(wěn)定。?6.3?鋅制劑鋅制劑可以誘導腸粘膜細胞產(chǎn)生金屬硫蛋白，后者與腸粘膜細胞內的銅結合，并隨脫落的腸粘膜細胞進入腸道通過糞便排出，從而減少銅的腸道吸收。鋅制劑起效作用緩慢，副作用少。鋅制劑目前作為維持治療的一線藥物，但多數(shù)用于無癥狀患者。D-青霉胺或曲恩汀加上鋅制劑的聯(lián)合用藥可用于嚴重患者治療，務必注意二者的用藥時間，需要長的間隔時間分別服用，決不能同時服用。鋅劑量是以元素鋅（mg）來計算的。大齡兒童和成人150mg/天，分三次口服，起碼是一天二次。?6.4四硫代鉬酸銨（TTM）?作為螯合劑，通過多種機制發(fā)揮作用。能與血液中銅結合；促進銅的膽汁排泄；促進銅與金屬硫蛋白結合；與食物服用時能干擾腸道銅的吸收。早期劑型穩(wěn)定性差、易氧化。良好的新型劑型正在臨床試驗中。?綜上所述，肝豆狀核變性（Wilson病)臨床上不少見，也是為數(shù)不多的可治性遺傳性疾病，因此，及早發(fā)現(xiàn)非常重要。本文簡述了WD的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查以及診斷和藥物治療，希望與大家一起分享最新的臨床進展和知識。?參考文獻[1][2][3][4][5][6]2023年05月13日
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耿鑫副主任醫(yī)師 昆明醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院 神經(jīng)外科 一文讀懂肝豆狀核變性肝豆狀核變性（hepatolenticulardegeneration，HLD）又稱Wilson病，是一種常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，其致病基因ATP7B編碼一種銅轉運P型ATP酶，該基因的致病變異導致ATP酶的功能缺陷或喪失，造成膽道排銅障礙。大量銅蓄積于肝、腦、腎、骨關節(jié)、角膜等組織和臟器，患者出現(xiàn)肝臟損害、神經(jīng)精神表現(xiàn)、腎臟損害、骨關節(jié)病及角膜色素環(huán)（Kayser-Fleischerring，K-F環(huán)）等表現(xiàn)。一、臨床表現(xiàn)Wilson病的臨床癥狀包括神經(jīng)損害、精神異常、肝臟損害、腎臟損害、骨關節(jié)病、心肌損害、肌病等。女性患者可出現(xiàn)月經(jīng)失調、不孕或反復流產(chǎn)等（具體臨床表現(xiàn)見表1）。表1.wilson病患者各器官系統(tǒng)臨床表現(xiàn)二、輔助檢查角膜K-F環(huán)：K-F環(huán)為角膜邊緣的黃綠色或黃灰色色素環(huán)，一般在手電筒側光照射下肉眼可見，如未見到，需要采用眼科裂隙燈檢查明確角膜K-F環(huán)。銅代謝相關生化檢查：血清銅藍蛋白：Wilson患者一般＜200mg/L（正常值200～500mg/L）24h尿銅：Wilson患者24h尿銅≥100ug（正常人小于100ug）顱腦MRI：殼核、尾狀核頭部、丘腦、中腦、腦橋及小腦T1低信號、T2高信號，少數(shù)情況下可出現(xiàn)T1高信號或T1、T2均低信號。T2加權像時，殼核和丘腦容易出現(xiàn)混雜信號，蒼白球容易出現(xiàn)低信號，尾狀核等其他部位多為高信號。此外，可有不同程度的腦溝增寬、腦室擴大及額葉皮質軟化灶等。MRI病灶可隨著治療逐漸變淺變小。血尿常規(guī)：肝硬化伴脾功能亢進時，血常規(guī)可出現(xiàn)血小板、白細胞和（或）紅細胞減少；尿常規(guī)可見鏡下血尿、微量蛋白尿等。肝脾檢查：血清轉氨酶、膽紅素升高和（或）白蛋白降低；肝脾B超示肝實質光點增粗、回聲增強甚至結節(jié)狀改變；部分患者脾腫大。肝臟MRI常示肝脂質沉積、不規(guī)則結節(jié)及肝葉萎縮等。基因篩查：對于臨床證據(jù)不足但又高度懷疑Wilson病的患者，篩查ATP7B基因致病變異對診斷具有指導意義。三、診斷標準對于原因不明的肝病表現(xiàn)、神經(jīng)癥狀（尤其是錐體外系癥狀）或精神癥狀患者均應考慮Wilson病的可能性。診斷要點推薦如下：（1）神經(jīng)和（或）精神癥狀；（2）原因不明的肝臟損害；（3）血清銅藍蛋白降低和（或）24h尿銅升高；（4）角膜K-F環(huán)陽性；（5）經(jīng)家系共分離及基因致病性分析確定患者的2條染色體均攜帶ATP7B基因致病變異。符合（1或2）+（3或4）或（1或2）+5時均可確診Wilson??；符合3+4或5但無明顯臨床癥狀時則診斷為Wilson病癥狀前個體；符合前3條中的任何2條，診斷為「可能Wilson病」，需進一步追蹤觀察，建議進行APT7B基因檢測，以明確診斷。四、治療Wilson病的治療應遵循「早期治療，終身治療，終身監(jiān)測」原則，治療上主要包括以下幾方面：（1）個體化應用排銅或阻止銅吸收的藥物和鋅制劑（表2）；（2）個體化對癥治療；（3）手術治療；（4）終身低銅飲食（表3），即使是肝移植后也應堅持；（5）動態(tài)監(jiān)測治療效果和藥物不良反應。對癥治療主要是針對患者的神經(jīng)癥狀、精神異常、肝功能異常等給予相應的藥物、康復、心理、血液透析或血漿置換等一系列對癥措施。手術治療主要是針對暴發(fā)性肝功能衰竭及肝硬化失代償期患者行肝移植，以及對伴門脈高壓和（或）巨脾患者行脾切除和（或）分流術。表2.臨床常用排銅和阻止銅吸收的藥物及鋅制劑介紹表3.低銅飲食原則五、預后Wilson病主要死于嚴重的肝臟疾病或嚴重的神經(jīng)癥狀，少數(shù)患者因疾病負擔或抑郁自殺。然而，Wilson病作為少數(shù)可治的神經(jīng)遺傳病之一，經(jīng)過長期規(guī)范的排銅治療或肝移植治療，Wilson病患者的壽命可大幅延長。尤其是在疾病早期，神經(jīng)癥狀出現(xiàn)之前進行干預，大部分患者可回歸正常的工作和生活。2023年03月01日5404
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楊志副主任醫(yī)師 安徽省兒童醫(yī)院 感染科 ???肝豆狀核變性，又稱Wilson病（Wilson’sdisease，WD），是第13對染色體上的編碼銅轉運P型ATP酶B的基因突變引起的常染色體隱性遺傳疾病。導致銅在肝細胞內轉運和經(jīng)膽汁排泄障礙，過量的銅沉積在肝臟和腦、角膜、腎臟以及骨骼、關節(jié)、皮膚等組織。???根據(jù)美國國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所（NIDDK）估計，全球約1/30000的人患有該疾病。我國目前尚缺乏大樣本多中心的WD發(fā)病率調查，但有文獻分析，該病發(fā)病率在中國比西方國家更高。本文對WD的臨床表現(xiàn)、診斷與治療方法進行了詳細總結。????WD的臨床表現(xiàn)????在體內銅儲積到過高的水平之前，患者可能不會表現(xiàn)出明顯的癥狀。WD的癥狀可能廣泛存在，影響肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)、大腦、眼部或其他器官。1.肝臟癥狀???患者可能出現(xiàn)以下肝臟疾病伴隨癥狀：黃疸、肝區(qū)疼痛、尿色深、白便、疲勞、惡心、嘔吐。部分患者只有在發(fā)生慢性肝病和肝硬化并發(fā)癥時才可能出現(xiàn)癥狀，包括：虛弱和疲乏、不明原因的體重減輕、腹水或由于液體積聚導致的腹脹、下肢腫脹、黃疸、皮膚瘙癢。2.神經(jīng)系統(tǒng)和精神健康癥狀????患者也可能因為體內銅水平過高而出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。這些癥狀多見于成年人，但也可影響到兒童。在大約40%-50%的WD患者中，首發(fā)癥狀可能與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關，包括：震顫、肌肉僵硬、身體協(xié)調、言語和吞咽困難。此外，患者還可出現(xiàn)焦慮、精神病、抑郁、行為和人格改變等表現(xiàn)。3.眼部癥狀???銅沉積在眼睛中會導致角膜周圍出現(xiàn)K-F環(huán)，顏色可能為綠色、金色或棕色。威爾遜氏病協(xié)會指出，K-F環(huán)將影響大約95%出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患者和65%出現(xiàn)肝臟癥狀的患者。兒童年齡越小，K-F環(huán)的陽性率越低，小于10歲的無癥狀WD患兒中陽性率僅為5%～12.5%。????WD的診斷????醫(yī)生可以根據(jù)患者的病史和檢查結果診斷WD。如果得知患者存在WD家族史，可能有助于醫(yī)生更快地做出診斷?；驒z測是診斷的金標準。檢查包括以下幾項：眼部檢查：檢查K-F環(huán)。體格檢查：檢查皮膚變化、肝臟腫大、腹部和下肢腫脹以及黃疸。24小時尿液檢查：檢查尿液中的銅含量。肝活檢：如果血液和尿液檢查的結果不明確，醫(yī)生可對患者進行肝活檢，以檢查患者肝損傷的程度，并確定組織中的銅含量。影像學檢查：如果患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，醫(yī)生可采用MRI和CT檢查。血液檢查：檢查銅藍蛋白水平、血清銅、肝酶（丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶）、紅細胞（檢查貧血）。????WD的治療?????WD是少數(shù)可治療性遺傳疾病之一，治療手段主要包括飲食控制、藥物治療和肝臟移植等。若能早期診斷，早期啟動低銅飲食和排銅治療，患者可實現(xiàn)疾病緩解，并可獲得良好的生活質量和與正常人近似的生存期，無須肝移植。????飲食控制????WD一經(jīng)診斷，則需終身治療，因為停止治療意味著銅將再次積聚。在初始治療期間，患者應避免攝入富含銅的食物，包括：巧克力、肝臟、蘑菇、堅果、貝類、干豆、干果、含全麥的食物等。此外，患者還應檢查家中供水是否通過銅管，以防影響到自身的飲水。當患者體內的銅含量處于安全水平時，應咨詢醫(yī)生，以明確是否可以開始攝入富含銅的食物?；颊咴诜萌魏窝a充劑之前也應該咨詢醫(yī)生，因為這些補充劑中可能含有銅。英國肝臟信托基金會指出，WD患者應避免飲酒，以免加重病情。???藥物治療???目前用于治療WD的藥物包括青霉胺、曲恩汀、四硫鉬酸銨及鋅劑等。在西方國家，曲恩汀已經(jīng)有取代青霉胺首選藥物地位的趨勢，但該藥在我國尚未應用。目前在我國，青霉胺、鋅劑仍然是最常用的排銅藥物。青霉胺是第一個用于治療WD的藥物，經(jīng)大量研究證實療效確切。通過促進尿銅排泄起到治療WD的作用，兒童常用劑量為15～20mg/kg/d，分2-4次給藥。飯前0.5-1h服用。肝病為主要表現(xiàn)的患者多在用藥后2-6個月肝功能改善明顯，維持治療1年以上，病情趨于穩(wěn)定，病情穩(wěn)定時可減量或間歇用藥。鋅劑可干擾腸道攝取銅。較大兒童推薦劑量為鋅元素150mg/d。體重<50kg的兒童給藥劑量為鋅元素75mg/d，3次/天，3歲以下兒童首選鋅劑，鋅劑和食物同服降低療效，餐后2-3h給藥。與其他螯合劑聯(lián)合應用是否能提高療效尚不清楚，但為避免抵消鋅劑作用，螯合劑應在不同時間給藥。????肝臟移植????WD導致的急性肝衰竭或失代償期肝硬化多需要進行肝移植。由于生物化學異常主要存在于肝臟，因此原位肝移植能夠解決根本問題。原位肝移植后中位生存時間為2.5年，最長生存時間為20年。但肝移植不能完全替代驅銅治療，很多患者在肝移植后仍需要低銅飲食以及驅銅治療。2022年08月29日469
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陳東主任醫(yī)師 中山一院 肝膽胰外科 近期收治一女性病人，肝豆狀核變性16年，三系減少2年，曾經(jīng)發(fā)生過上消化道出血，當時腹水較多。入院體查脾三度腫大，TB 50 mmol/L，ALB 32g/L，本擬行脾切除，斷流術。復查黃疸上升至90 mmol/L，間膽為主，考慮存在溶血，也可能與青霉胺等驅銅藥物停藥一周有關。肝豆狀核變性合并脾亢，上消化道出血發(fā)病率較低。我對此發(fā)生了興趣，查閱了一些文獻以及了解此病外科臨床上的一些關注點。列舉如下：42例肝豆狀核變性的臨床分析，中華肝臟病，2006年又稱，Wilson病，常染色體隱形遺傳的銅代謝缺陷病，銅藍蛋白合成減少，膽道哌酮障礙，銅在體內蓄積引起多器官多系統(tǒng)不可逆損害。1，發(fā)病平均年齡較小，可能有家族史；2，角膜K-F環(huán)，血清銅藍蛋白和24h尿銅測定，肝臟超聲，頭顱CT或MRI可見（不是肝豆狀核變性特有表現(xiàn)）：豆狀核病灶，腦萎縮，尾狀核縮小；3，分為：肝型，神經(jīng)型，肝神經(jīng)型。肝臟：肝功能異常或肝硬化表現(xiàn)，如食欲下降，惡心，黃疸，浮腫，腹水，神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)，如雙上肢抖動，言語不清，語言減少，表情淡漠，行動笨拙，其他如牙齦出血等；4，應用青霉胺（體內結合銅，從尿中排出）和硫酸鋅（阻止腸道對銅吸收和促進排銅，毒性低，副作用少，起效慢，常用于癥狀前患者或慢性患者的維持治療）驅銅治療，二巰基丙磺酸鈉也可驅銅治療，驅銅藥物可引起白細胞和血小板減少的副作用（青霉胺發(fā)生率為5-10%，為繼續(xù)驅銅治療可選擇切脾）；5，K-F環(huán)是HLD的重要體征，由于銅沉積在角膜后彈力層所致，呈綠褐色或金褐色，可出現(xiàn)在所有以錐體外系癥狀為主要表現(xiàn)患者，但患者以肝損害為主無神經(jīng)系統(tǒng)損害時檢出率為50-60%；肝豆狀核變性患者消化道出血的治療。中華胃腸外科雜志，2001年，李曉曦6，治療開始越早越好，必須終身治療，治療后尿銅和血清游離銅濃度逐漸減少是臨床預后良好的指標，治療后出現(xiàn)暴發(fā)性肝炎、無緩解的漸進性肝硬化和肝功能不全、肝功能失代償、反復發(fā)作消化道出血等情況時，應考慮行原位肝移植；7，斷流及脾切除術僅為驅銅治療的輔助措施，創(chuàng)傷本身可加重神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀和體征，有患者因切除體表脂肪瘤后，出現(xiàn)嚴重的震顫和舞蹈樣動作；肝豆狀核變性臨床若干問題，梁秀齡，2005年8，銅藍蛋白明顯降低是診斷WD的金標準，<80 mg/L有診斷價值外科輔助治療肝豆狀核變性231例臨床分析9，爭議：1）外科手術治療安全性與合理性，會否加重神經(jīng)系統(tǒng)惡化；2）針對上消化道出血患者，合理手術方式的選擇。肝豆狀核變性合并脾功能亢進的治療方法探討，黃帆，2000，中國神經(jīng)精神疾病雜志10，脾切除前的圍術期處理：1）要經(jīng)過一段較長時間的強力驅銅治療，口服大劑量的青霉胺和鋅劑，2）積極改善病人全身情況；3）由于血小板減少，術前可提高血小板和糾正出血，有報道術前3d每天輸血小板8u，新鮮冰凍血漿200-400ml，冷沉淀，4）手術前后避免肝毒性藥物。11，肝豆狀核變性可合并溶血，機制：大量銅從肝細胞快速釋放，并通過它的氧化作用改變紅細胞膜的穩(wěn)定性引起急性溶血。2021年05月27日921
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方微園副主任醫(yī)師 復旦大學附屬兒科醫(yī)院 肝病科 不久前，答應了1位肝豆父親，答應予以交流肝豆治療的國際新進展。肝豆狀核變性是明確ATP7B基因變異所導致的疾病，因此基因治療是目前其治療的研究熱點。目前基因治療的研究大多數(shù)還是在研究試驗階段，應用到臨床還需要更長的時間。2021年 4月，法國的Vivet Therapeutics公司開始在歐洲和美國進行VTX-801在肝豆狀核變性的I/I期臨床試驗。以下是藥物臨床試驗注冊的鏈接：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04537377VTX-801 is an adeno-associated virus (AAV) containing a gene coding for a functional mini-ATP7B copper transporter, that is intended to restore copper metabolism through liver cell targeting.VTX-801: 是一種包含編碼有功能的mini-ATP7B銅轉運蛋白的腺相關病毒（AAV），靶向肝細胞，旨在恢復銅代謝，從而治療肝豆?？偨Y就是，目前該藥物還在前期臨床試驗（中國不在試驗范圍），其效果和副作用目前均尚未知曉，大家可拭目以待。2021年04月20日3750
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張東鋒主任醫(yī)師 河南省人民醫(yī)院 神經(jīng)內科 肝豆狀核變性（hepatolenticular degeneration，HLD）又稱Wilson?。╳ilson's disease，WD），屬常染色體隱性遺傳的銅代謝障礙疾病，是目前對癥治療有效的遺傳病之一。因患者ATP7B 基因突變，導致銅在體內過度蓄積而引起一系列臨床癥狀，尤以腦基底節(jié)神經(jīng)核、肝臟、腎臟及角膜等組織蓄積為重，發(fā)病率約為1-3/10萬。臨床表現(xiàn)復雜，癥狀多樣，極易誤診。此病病情發(fā)展緩慢，治療以驅銅、阻止銅的吸收為主，其療效與開始治療的時間、飲食控制、是否堅持長期規(guī)律治療密切相關。如能獲得早期診斷、早期有效的排銅治療，對改善患者的生活質量、降低病死率均有重要意義，故加強對HLD的護理尤為重要?；颊咴谖以航?jīng)積極治療與護理后，95%的患者能好轉出院。現(xiàn)將我院的護理體會報告如下。1.基礎護護理住院期間保持病區(qū)清潔、舒適。定期做好病房空氣消毒，保持室內合適的溫度，加強個人衛(wèi)生，盡量少去人多的公共場所。對患者進行常規(guī)的的生命體征的監(jiān)護,定期測量體溫、血壓、脈搏、呼吸,對并發(fā)腦病的患者密切觀察呼吸及神經(jīng)、精神癥狀。2.用藥指導服用PCA前應做青霉素皮試，皮試陽性者禁用。因青霉氨有抗維生素B6作用，可引起維生素B6 缺乏的神經(jīng)炎,因而應同時口服補充維生素B6。服用DMSA，應適量服用碳酸氫鈉，防止酸堿失衡；以上藥物最宜餐前2 h服用，以避免食物干擾，影響吸收。抑制Cu吸收的Zn制劑，最好和青霉胺不同時服用，間隔2 h。3.觀察用藥后反應在驅銅治療時,密切注意觀察患者的各種反應,在連續(xù)大劑量驅銅時,患者極易出現(xiàn)：（1）低鈣引起的抽搐癥狀。（2）低鉀出現(xiàn)的疲倦、神情淡漠、惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、心律失常、心功能下降等癥狀,嚴重者可出現(xiàn)四肢對稱性肌無力,甚至呼吸困難、昏迷、心臟收縮期停搏而死亡。（3）過敏反應：患者在實用驅銅藥后1-2天便可出現(xiàn)，少數(shù)在2-4周出現(xiàn)。過敏反應主要表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹或多形性紅斑，常伴食欲減退、淋巴結腫大等。（4）消化道反應：少數(shù)患者早期即出現(xiàn)食欲不振、惡心、嘔吐等胃腸道反應。（5）血液系統(tǒng)損害如白細胞減少，血小板下降，粒細胞缺乏，再生障礙性貧血等。（6）免疫性疾?。喝缂t斑狼瘡、類風濕性關節(jié)炎、腎病綜合征、重癥肌無力等。（7）皮膚、粘膜出血：?？砂l(fā)現(xiàn)鼻出血，牙齦出血及皮下紫癜等癥狀。（8）其他如輕度頭暈、無力、關節(jié)酸痛、維生素B6缺乏癥、鋅缺乏癥、巨乳癥等。嚴重者出現(xiàn)視神經(jīng)炎或誘發(fā)癲癇。另外，各種對癥治療如改善肌張力的藥物宜出現(xiàn)口干、視力模糊、便秘、惡心、尿潴留、出汗障礙、心動過緩、小便潴留、視物模糊等副反應，抗精神藥宜出現(xiàn)錐體外系反應，如：震顫、僵直、流涎、運動遲緩、靜坐不能、急性肌張力障礙、乏力、頭暈、心動過速、便秘、出汗等。密切觀察患者用藥后的反應，,如有異常及時報告醫(yī)師，并積極配合醫(yī)生相應處理，同時嚴密觀察病情,記錄24 h出入量、心電圖改變等,如有異常及時報告醫(yī)師,并積極配合檢測血生化檢查。4.飲食護理肝豆狀核變性是少數(shù)對癥治療有效的遺傳病之一，是遺傳性銅代謝障礙導致的正銅平衡，使大量銅在器官組織中尤其是肝、腦、腎和角膜中沉積，其治療的關鍵除了排銅和保護受損臟器的功能外，必須減少銅的攝入，也就是低銅飲食。飲食治療的目的就是通過利用食物因素，大大減少銅的攝入、促進銅的排出，保護肝功能，減輕癥狀，防止病情發(fā)展，維持和鞏固已獲得的療效。飲食治療是治療本病的一項基本的、必要的有效措施，是一項長期、細致的工作，而飲食護理是重要的一環(huán)。必須讓患者知道飲食治療的重要性, 把飲食治療建立在患者自覺自愿的基礎之上, 同時做好必要的飲食指導，我們給予病人每天飲食中銅的含量不超過1～l.5mg。(1)低銅飲食，避免食用含銅量高的食物。聯(lián)合國世界衛(wèi)生組織(WHO)建議，銅的日攝入量以0.05 mg /Kg體重為宜。中國營養(yǎng)學會未制定銅的供給量標準，但認為每日膳食中的安全和適宜攝入量青少年及成年人為1.2～2.0 mg，低銅膳食中銅的含量尚無明確規(guī)定，一般認為不應超過每日260mg ，兒童患者0.1mg /Kg體重以下。對于肝豆狀核變性患者，一般干燥食物含銅量＜0.3mg/100g的可食、0.3～0.5mg/100g的少食、＞0.13mg/100g的禁食。(2) 嚴格限制銅攝入的同時，應給予高蛋白飲食。①嚴格限制飲食中的銅鹽比較困難，但應盡量避免含銅高的食物。如肝、血、豬肉、蛤貝類 (蛤蜊、牡蠣、田螺)、魚類、烏賊、魷魚、堅果類(如花生、核桃)、干豆類(豌豆、蠶豆、黃豆、黑豆、小豆、扁豆、綠豆)、芝麻、可可、巧克力、明膠、櫻桃和一些含銅高的蔬菜(蘑菇、薺菜、菠菜、油菜、芥菜、茴香、芋頭、龍須菜等)，也應少用或不用。②高熱量飲食:2000 Kcal/d,以克服患者伴有肝硬化等肝臟損害。③高蛋白飲食:大于80 g/d,其中優(yōu)質蛋白最好在50%以上。④高碳水化合物:熱比大于60%,谷類不足用食糖補充,以上均利于保肝。(3)選用精細米、面作為主食，不用銅制器皿烹調食物。(4)補充含鈣和維生素豐富的食物。肝豆狀核變性的兒童，常因鈣磷代謝障礙，發(fā)生骨質疏松及佝僂病，除用藥物外，飲食中應供給富于鈣及維生素D的食物。但因許多含鈣豐富的食品含銅量也高。所以，應供給奶類食品，奶也易被人體吸收和利用。魚肝油含有大量維生素D，也是維持身體鈣和磷吸收的主要因素，故每日應在膳食內供應或補充。(5)供給充足的維生素C、維生素B1和維生素B6的食物。充足的維生素C，可以防止肝功能衰竭和感染，應用大量維生素C的食品，每日宜攝入維生素C500mg。為了保護神經(jīng)系統(tǒng)，肌緊張不全和震顫可多用含維生素B1、維生素B6豐富的食物。維生素B6還可以避免因用促進銅鹽排瀉的藥物(D-青霉胺)而引起的維生素B6缺乏。（6）此外，我們要求患者：①每餐還應攝食含鉀鹽、增加Zn、Mn含量豐富的食物，可減少胃腸道對銅的吸收；②肝硬化門脈高壓及吞咽困難的患者，讓他們禁食饅頭、包子、燒餅等油炸、有渣、帶刺或生硬的塊狀食物,以防止患者誘發(fā)上消化道出血、誤咽食物阻塞氣管引致窒息,應盡量讓患者服用軟食或半流質飲食。③對肝豆狀核變性腦病患者應注意忌服興奮神經(jīng)系統(tǒng)的食物,如濃茶、咖啡、肉湯、雞湯等食物,以免加重腦損害。④對肝豆狀核變性引起肝硬化及肝功能代償期的病情嚴重合并有腹水的患者,一般給予低鹽高蛋白飲食,多食黑魚湯、冬瓜湯有利尿消腫功效。⑤對肝豆狀核變性患者有肌強直或嚴重震顫、不自主運行等癥狀者,因其體力消耗過多,故囑患者注意適當補充營養(yǎng)。多選用蛋清、牛奶及奶制品等優(yōu)質蛋白質。這類食物中不僅低銅,而且長期服用有排銅效果,還有保護肝臟的作用。⑥對低鈣患者要求患者多食用去油骨頭湯、蛋黃等含鈣豐富的食物,必要時口服或靜脈補充鈣劑。⑦對肝豆狀核變性出現(xiàn)溶血性貧血的患者,囑其多補充含鐵和VitC多的食物,對改善癥狀是十分有利的。⑧對有精神癥狀而拒食的患者,我們耐心勸喂,必要時采用鼻飼或靜脈營養(yǎng)供給,以保證營養(yǎng)需要。另一方面還需注意維持水、電解質平衡。5.并發(fā)癥的護理（1）長期臥床的患者 宜出現(xiàn)壓瘡，我們采用具體措施包括： 1）體位變換：解除壓迫是預防壓瘡的主要原則，體位變換可防患者同一部位受到長時間的持續(xù)壓力，又是治療壓瘡的先決條件。我們采用各種翻身床、氣墊床或砂床的應用已取的較好的效果，護理人員或家屬給患者翻身，一般交替地利用仰臥位、俯臥位，體位變換的間隔時間小于2小時。①在床頭設明顯標志，并貼好體位變時間表，表中記錄翻身時間，體位等。②翻身前后要對壓瘡好發(fā)部位的皮膚認真檢查并記錄結果。③翻身時間要嚴格按時間表進行，不得隨意更改。④翻身動作輕柔，不可拖曳。⑤翻身前后要注意整理床面，使之平整無雜物。⑥對排泄物污染的褥單，要及時更換清洗，保持皮膚清潔干燥。⑦在骨突部位墊好軟枕，減少壓力過于集中。2）減輕骨突出部位的壓迫：用軟枕、泡沫塑料、海棉等物品駕空骨突部位。3）觀察皮膚：每天最少一次檢查全身皮膚，特別是壓瘡好發(fā)部位，急性期患者可由醫(yī)生、護士、家屬進行。慢性期患者可自己用手鏡檢查，當發(fā)現(xiàn)皮膚有異常時應立即采取減輕措施，防止病情發(fā)展。4)支撐訓練：長期依靠輪椅生活的患者，為了減輕臀部的壓力，應練習雙手支撐床面、椅子扶手等將臀部抬起。如雙手無力，可先向一側傾斜上身，讓對側臀 部離開椅面，再向另一側斜。5）避免外傷缺乏神經(jīng)支配或營養(yǎng)不良時即使是很輕的皮膚損傷，也會發(fā)生感染，演變成與壓瘡相似的創(chuàng)面，因此要特別注意清除床面，座椅上的異物。訓練中也要防止外傷。6）皮膚護理工 受壓部位的皮膚常因出汗、分泌物、尿液等污染，尤其是大小便失禁的患者，床單下常鋪有防濕用的通氣性差的塑料墊，這些都易引起皮膚浸潤和感染。因此，要注意每天早晚各擦洗次受壓部位，保持皮膚的清潔和干燥。7）加強營養(yǎng)營養(yǎng)不良的患者，因皮膚對壓力損傷的耐受力下降，容易發(fā)生壓瘡，而且愈合困難。所以要注意增加蛋白，高熱量飲食，防止患者出現(xiàn)貧血和低蛋白血癥。（2）終末期或吞咽困難的患者宜出現(xiàn)口腔感染，我們采用具體措施包括：1）．患者頭側向操作者，取治療巾圍頸下，置彎盤于口角旁。2）．觀察口腔粘膜有無出血點、潰瘍、真菌感染及青苔性質，有活動性假牙，取下妥善保管。3）．將漱口液倒入藥碗，以彎止血鉗夾棉球，小鑷子助絞干棉球。由內至外輕柔的擦凈牙齒各面及頰部、舌面、軟愕。擦洗完畢，給予漱口，擦干面頰部。4）．酌情處理口腔疾患，口唇干裂者，可涂潤唇劑。6.心理護理肝豆狀核變性為常染色體隱性遺傳性疾病,患者對自己疾病的愈后持悲觀態(tài)度,在做好患者基礎護理的前提下,我們著重做好患者的心理護理。①對新入院的患者熱情接待,詳細介紹入院須知,讓患者盡快熟悉環(huán)境,以積極的心態(tài)適應角色的轉換。幫助患者建立良好的人際關系,包括醫(yī)患關系、護患關系、患者與患者之間的關系等。② 對焦慮、煩躁的患者我們對患者的焦慮和恐懼表示同情、理解，給予關心、鼓勵和安慰等心理支持，我們主動與他們交朋友,促膝談心,從工作、家庭、生活等方面入手聊天,加強護患溝通，做好家屬工作，共同配合，以緩解患者焦慮情緒，樹立信心。當對自己病情提出疑問的患者,做好科學的解釋工作, 緩解他們的身心壓力。③肝豆狀核變性屬于遺傳性疾病,患者對自身病情易產(chǎn)生悲觀情緒,要在協(xié)助醫(yī)生做好治療的前提下,一方面加強與患者的心理溝通,以嚴謹、熱情的工作態(tài)度,耐心細致的工作作風最大限度地取得患者的信任,使他們視護士為親人,有什么心里話愿意對護士說;另一方面我們積極與患者的單位、家屬、朋友取得聯(lián)系,讓他們時常探望、細心照顧患者,給予患者更多的關愛,讓患者有歸屬感, 以利于患者病情的穩(wěn)定與恢復。④對于出現(xiàn)躁狂等精神癥狀的患者,密切觀察,一旦有初期表現(xiàn)立刻報告醫(yī)師,及時應用鎮(zhèn)靜劑,所有患者均未出現(xiàn)因為精神癥狀而致傷害或影響治療的情況發(fā)生。7.出院指導 囑患者出院后定期復查相關檢查，規(guī)律服藥，保持良好的精神狀態(tài)，養(yǎng)成良好的生活習慣，合理飲食，預防感染。2011年01月12日7015
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