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安敬軍副主任醫(yī)師 鄭大一附院 感染性疾病科 乙肝肝硬化最常見(jiàn)的并發(fā)癥就是腹水。那么什么是腹水呢？任何狀態(tài)下導(dǎo)致腹腔內(nèi)液體量增加超過(guò)200ml時(shí)，稱為腹水。腹水就是腹腔中的水異常增多。正常情況下腹腔中會(huì)有少量的水，在腹腔中起一定的潤(rùn)滑作用。這些水不斷和血液中的水分進(jìn)行交換，維持一個(gè)動(dòng)態(tài)的平衡，正常情況下腹部的叩診及彩超、CT、MRI等影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)不了腹腔內(nèi)正常的水分，如果腹水時(shí)則會(huì)有相應(yīng)的異常表現(xiàn)。當(dāng)腹腔中的水超過(guò)一定的量并不斷增加時(shí)，就形成了腹水。腹水又稱腹腔積液。根據(jù)腹水引起的原因可以分為肝源性、癌性、心源性、血管源性（靜脈阻塞或狹窄）、腎源性、營(yíng)養(yǎng)不良性、感染性（包括一般細(xì)菌感染及結(jié)核感染等）等。乳糜管梗阻及破裂也可以出現(xiàn)腹水，該腹水表現(xiàn)為乳糜性腹水。肝硬化是引起腹水最常見(jiàn)和最主要的原因。約有85%的腹水由肝硬化引起。我國(guó)肝硬化的主要原因?yàn)橐腋尾《舅?。乙肝病毒引起的肝硬化約占60%。乙肝肝硬化為什么會(huì)形成腹水呢？首要原因便是門(mén)靜脈高壓。肝硬化發(fā)展到一定階段必然會(huì)出現(xiàn)門(mén)靜脈高壓，當(dāng)門(mén)靜脈高壓出現(xiàn)時(shí)，毛細(xì)血管靜脈端靜水壓增高，水分會(huì)漏入腹腔，形成腹水，通常稱為漏出液。肝硬化門(mén)靜脈高壓時(shí)，引起脾臟和全身循環(huán)改變，致使腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）活性增強(qiáng)，導(dǎo)致鈉水潴留；直立及運(yùn)動(dòng)時(shí)也會(huì)激活RAAS及交感神經(jīng)系統(tǒng)引起腎小球?yàn)V過(guò)減少和鈉潴留。肝硬化時(shí)，其他血管活性物質(zhì)如心房肽、前列腺素和血管活性肽分泌增多及活性增強(qiáng)，使脾臟小動(dòng)脈廣泛擴(kuò)張，促使靜脈流入量增加，同時(shí)引起小腸毛細(xì)血管壓力增大和淋巴流量增加，可產(chǎn)生鈉潴留效應(yīng)。鈉水潴留是引起肝硬化腹水的最基礎(chǔ)的原因。肝硬化時(shí)，白蛋白合成功能明顯降低，導(dǎo)致低白蛋白血癥，使血漿膠體滲透壓降低，促使血液中的液體成分從血漿中漏入腹腔形成腹水。因此，低白蛋白血癥也是引起肝硬化腹水常見(jiàn)的和主要的原因之一。此外，肝硬化時(shí)肝內(nèi)血管阻塞，肝淋巴液生成增多，當(dāng)回流的淋巴液超過(guò)胸導(dǎo)管的引流能力時(shí)，也可引起腹水。如有乳糜管梗阻及破裂，可形成乳糜性腹水。根據(jù)腹水的量，將腹水分為1級(jí)（少量）、2級(jí)（中量）、3級(jí)（大量）。1級(jí)（少量）：只有通過(guò)超聲等影像學(xué)檢查才能發(fā)現(xiàn)的腹水。患者一般沒(méi)有腹脹表現(xiàn)，查體移動(dòng)性濁音陰性；超聲下腹水位于各個(gè)間隙，深度＜3cm，伴肝硬化其他并發(fā)癥少，對(duì)利尿藥治療敏感。2級(jí)（中量）：患者常有中度腹脹和對(duì)稱性腹部隆起，查體移動(dòng)性濁音可以是陽(yáng)性也可以是陰性。超聲下腹水淹沒(méi)腸管但尚未跨過(guò)中腹，深度3cm~10cm。大多數(shù)患者有癥狀，常伴肝硬化及其他并發(fā)癥。3級(jí)（大量）：患者腹脹明顯，可有腹部膨隆甚至臍疝形成，查體移動(dòng)性濁音陽(yáng)性。超聲下腹水占據(jù)全腹腔，中腹部被腹水填滿，深度＞10cm。根據(jù)腹水量、對(duì)利尿藥物治療應(yīng)答反應(yīng)、腎功能及伴隨全身疾病的情況，臨床上大致可將腹水分為普通型肝硬化腹水和頑固（難治）型肝硬化腹水。肝硬化頑固型腹水特點(diǎn)為：①較大劑量利尿藥物，螺內(nèi)酯每天160mg，呋塞米每天80mg，治療至少1周，腹水無(wú)明顯減少；②間斷治療性放腹水，每次4000-5000ml，聯(lián)合白蛋白，每天20-40g，治療2周，腹水無(wú)明顯減少；③出現(xiàn)難控制的利尿藥物相關(guān)并發(fā)癥或不良反應(yīng)，如急慢性腎損傷、難控制的電解質(zhì)紊亂、男性乳房腫大脹痛等。一旦出現(xiàn)腹水，如果沒(méi)有得到有效的治療和控制，可引起腹脹和下肢水腫，除了給患者帶來(lái)身體不適外，還帶來(lái)生活上的困難。腹水也容易并發(fā)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎（SBP）、臍疝及破裂，進(jìn)一步可發(fā)展為肝腎綜合征（HRS）。乙肝肝硬化腹水1年病死率約為15%，5年病死率可達(dá)44%~85%。乙肝肝硬化腹水的早期發(fā)現(xiàn)和早期規(guī)范治療對(duì)于降低病死率，提高和改善生存質(zhì)量有著至關(guān)重要的作用。乙肝肝硬化的腹水如何早期發(fā)現(xiàn)呢？乙肝肝硬化患者如有下述表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)警惕腹水的發(fā)生：①乏力、食欲減退或原有癥狀加重；②新近出現(xiàn)腹脹且進(jìn)行性加重；③短期內(nèi)體重明顯增加；④短期內(nèi)腰圍明顯增大；⑤雙下肢水腫；⑥少尿；⑦腹壁靜脈曲張及腹部膨隆。一旦懷疑有腹水，應(yīng)及時(shí)就診。檢查腹水除了醫(yī)生腹部叩診外，常用的輔助檢查為腹部超聲。腹部超聲檢查便捷、無(wú)創(chuàng)、便宜。超聲可以確定有無(wú)腹水及腹水量，可初步判斷腹水來(lái)源、位置（腸間隙、下腹部等）以及為腹水穿刺定位。為了了解腹水的性質(zhì)，早期發(fā)現(xiàn)潛在的感染，應(yīng)行腹腔穿刺。乙肝肝硬化腹水的預(yù)后與腹水發(fā)現(xiàn)的早晚以及治療是否規(guī)范相關(guān)。治療的主要目標(biāo)是使腹水基本消失或基本控制，改善臨床癥狀，提高生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存時(shí)間。乙肝肝硬化腹水的治療分為三類：一、一線治療1.抗病毒治療：乙肝肝硬化患者必須長(zhǎng)期應(yīng)用口服抗病毒藥物治療，不能停藥。首選的口服抗病毒藥物為恩替卡韋（ETV）和替諾福韋酯（TDF）。2.合理限鹽及應(yīng)用利尿藥物：限鹽有利于消退腹水，可使10%~20%的初發(fā)型腹水患者的鈉水潴留明顯改善，也可以減少腹水復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。腹水患者一天鈉鹽攝入量不宜超過(guò)2g。限鹽是雙刃劍，一方面有利于腹水的緩解與改善，但是長(zhǎng)期忌鹽及長(zhǎng)期的嚴(yán)格的限鹽有可能導(dǎo)致低鈉血癥。低鈉血癥可導(dǎo)致血漿RAAS活性增強(qiáng)，尿鈉排泄減少，不利于腹水的消退，甚至有可能加重腹水，也有可能形成難以糾正的頑固性腹水。因此，限鹽尤其是限鹽的時(shí)間和程度一直是肝硬化腹水治療中有爭(zhēng)論的問(wèn)題?？傮w來(lái)講腹水時(shí)應(yīng)適當(dāng)限鹽，但是不宜長(zhǎng)時(shí)間的忌鹽。腹水患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)，一旦出現(xiàn)低鈉血癥時(shí)應(yīng)及時(shí)予以糾正。除了限鹽之外，可應(yīng)用利尿類藥物治療肝硬化腹水。常用的利尿類藥物有三類：醛固酮拮抗劑：螺內(nèi)酯、依普利酮等；該類藥物為醛固酮的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管，阻斷Na+-K+和Na+-H+交換，導(dǎo)致Na+、Cl-和水排泄增多，K+、Mg2+和H+排泄減少，對(duì)Ca2+的作用不定。由于本類藥物僅作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管，對(duì)腎小管其他各段無(wú)作用，故利尿作用較弱。袢利尿劑：呋塞米、托拉塞米等；袢利尿劑抑制腎小管髓袢厚壁段對(duì)氯化鈉的主動(dòng)重吸收，導(dǎo)致管腔液鈉離子、氯離子濃度升高，而髓質(zhì)間液鈉離子，氯離子濃度降低，使?jié)B透壓梯度差降低、腎小管濃縮功能下降，從而導(dǎo)致水，鈉離子，氯離子的排泄增多。高度選擇性血管加壓素V2受體拮抗劑：托伐普坦、利伐普坦。該類藥物是選擇性的血管加壓素V2受體拮抗劑，與血管加壓素V2受體的親和力是天然精氨酸血管加壓素（AVP，又稱抗利尿激素ADH）的1.8倍。當(dāng)口服給藥時(shí)，15~60mg劑量的托伐普坦能夠拮抗AVP的作用，提高自由水的清除和尿液排泄。臨床上常根據(jù)腹水量的不同，選擇不同的利尿類藥物，其劑量也有所不同。1級(jí)腹水或初發(fā)腹水，可單獨(dú)給予螺內(nèi)酯，不推薦使用托伐普坦。推薦起始劑量每日40~80mg，每日1~2次口服。若療效不佳時(shí)，可逐漸增加劑量或聯(lián)合呋塞米。螺內(nèi)酯最大劑量為每天400mg。呋塞米推薦起始劑量每天20~40mg，每日1次口服或靜脈注射。若療效不佳時(shí)，可逐漸增加劑量。呋塞米最大劑量為每天160mg。2級(jí)腹水及3級(jí)腹水或復(fù)發(fā)性腹水時(shí)，螺內(nèi)酯聯(lián)合呋塞米療效要優(yōu)于螺內(nèi)酯序貫或劑量遞增治療，且高鉀血癥發(fā)生率顯著降低。因此，推薦螺內(nèi)酯與呋塞米起始聯(lián)合使用，螺內(nèi)酯與呋塞米按100:40應(yīng)用，即螺內(nèi)酯每天100mg，呋塞米每天40mg，3~5天可遞增螺內(nèi)酯與呋塞米的劑量，直至最大劑量。應(yīng)根據(jù)患者的尿量情況調(diào)整利尿劑的用量。治療應(yīng)答差者，可應(yīng)用托伐普坦。應(yīng)用利尿藥物時(shí)應(yīng)注意利尿藥的不良反應(yīng)及并發(fā)癥。利尿藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)有：螺內(nèi)酯：高鉀血癥、行走不協(xié)調(diào)、男性乳房發(fā)育脹痛、女性月經(jīng)失調(diào)。呋塞米：體位性低血壓、低鉀、低鈉、心律失常。托伐普坦和利伐普坦：口渴、高鈉血癥、腎功能衰竭等。這些并發(fā)癥常出現(xiàn)在治療開(kāi)始的1周內(nèi)，因此在用藥3天內(nèi)監(jiān)測(cè)血肌酐（SCr）、血鈉、血鉀濃度。監(jiān)測(cè)隨機(jī)尿鈉與尿鉀比（Na/K），可以評(píng)估藥物是否有應(yīng)答，若尿鈉與尿鉀比（Na/K）＞1或尿鈉排泄＞50mEq/d，說(shuō)明利尿藥物有應(yīng)答反應(yīng)。3、避免應(yīng)用腎毒性藥物：肝硬化腹水患者慎用的藥物包括：氨基糖甙類抗菌藥物單用或與氨芐西林、美洛西林、頭孢類等抗菌藥物聯(lián)用均可增加腎毒性；造影劑有可能加重腎功能異?；颊吣I臟損傷的風(fēng)險(xiǎn)。二、二線治療1、合理應(yīng)用收縮血管活性藥物和其他利尿藥物收縮血管活性藥物有：特利加壓素、鹽酸米多君。①特利加壓素特利加壓素通過(guò)激活血管平滑肌V1受體，增加腸系膜血管及周圍血管阻力，平均動(dòng)脈壓增加，心輸出血量減少，從而導(dǎo)致門(mén)靜脈血流減少，壓力下降。在大量腹腔放液后給予特利加壓素（每天6~12mg）聯(lián)合人血白蛋白（每天每公斤體重1g）可以有效預(yù)防大量放腹水后循環(huán)功能障礙及肝腎綜合征。特利加壓素的禁忌證為孕婦及未控制的高血壓，相對(duì)禁忌癥為缺血性心血管疾病等。不良反應(yīng)為腹部絞痛、大便次數(shù)增多、頭痛和動(dòng)脈壓增高等，其不良反應(yīng)與劑量及靜脈點(diǎn)滴速度有關(guān)。其用法為每次1~2mg，每12小時(shí)一次靜脈緩慢推注或持續(xù)靜脈點(diǎn)滴，有治療應(yīng)答反應(yīng)則持續(xù)應(yīng)用5~7天。如無(wú)反應(yīng)，每次1~2mg，每6小時(shí)一次靜脈緩慢推注或持續(xù)靜脈點(diǎn)滴，有治療應(yīng)答反應(yīng)則持續(xù)應(yīng)用5~7天。停藥后病情反復(fù)，可再重復(fù)同樣劑量。如無(wú)反應(yīng)可增加劑量，最大劑量每天不超過(guò)12mg。②鹽酸米多君鹽酸米多君為α1受體激動(dòng)劑，經(jīng)酶促水解，代謝為藥理學(xué)上有活性物質(zhì)脫甘氨酸米多君，脫甘氨酸米多君導(dǎo)致心輸出量和腎血流量的輕度減少?？稍黾痈斡不B固性腹水患者24小時(shí)尿量和鈉排泄，對(duì)非氮質(zhì)血癥肝硬化腹水患者有較好的效果。用法為每次12.5mg，每天3次口服。其他類利尿藥物有兩類，分別是噻嗪類利尿藥和保鉀利尿藥。噻嗪類利尿藥主要有氫氯噻嗪，保鉀利尿藥主要有鹽酸阿米洛利和氨苯喋啶。①氫氯噻嗪通過(guò)抑制近曲小管、腎小管髓袢升支對(duì)鈉、氯離子重新吸收，促進(jìn)鈉、氯、鉀離子的排泄。用量為每次25~50mg，每日1~2次。氫氯噻嗪可引起糖代謝紊亂與胰島素抵抗，可誘發(fā)或加重糖尿病的發(fā)生。因此不建議肝硬化腹水患者長(zhǎng)期使用。不良反應(yīng)與呋塞米相似。②鹽酸阿米洛利和氨苯喋啶鹽酸阿米洛利為較強(qiáng)的保鉀利尿藥，其作用部位為遠(yuǎn)曲小管和皮質(zhì)的集合管，降低該部位氫、鉀分泌和鈉、鉀的交換，因而保鉀利尿。常和氫氯噻嗪、呋塞米合用，因不經(jīng)肝代謝，肝功能損害者仍可應(yīng)用。與噻嗪類或袢利尿劑合用有協(xié)同作用，如果螺內(nèi)酯不能耐受可用鹽酸阿米洛利替代治療，但是效果不如螺內(nèi)酯。用量為每天10~40mg。鹽酸阿米洛利的副作用有惡心、口干、腹脹、頭昏、胸悶等，一般不需停藥，長(zhǎng)期應(yīng)用本品，應(yīng)定期查血清鉀水平。氨苯喋啶不良反應(yīng)為偶發(fā)頭痛、口干、低血壓、皮疹及胃腸道反應(yīng)。長(zhǎng)期服用可致高血鉀、糖尿病。高血鉀患者及肝、腎功能不全、孕婦禁用。2、大量放腹水及補(bǔ)充人血白蛋白腹腔穿刺放腹水是頑固性腹水的有效治療方法，也是快捷、有效緩解患者腹脹的方法。大量腹腔穿刺放液可使部分患者出現(xiàn)低血容量、腎損傷及循環(huán)功能障礙等不良反應(yīng)。研究表明，連續(xù)大量放腹水（每天4~6升）同時(shí)補(bǔ)充人血白蛋白，較單用利尿劑更有效，并發(fā)癥更少，一般每放1000毫升腹水補(bǔ)充人血白蛋白6-8g。3、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)（TIPS）TIPS是治療頑固性腹水的有效方法之一，可以作為需要頻繁進(jìn)行腹穿放腹水或頻繁住院患者（每月住院≥3次）或肝移植患者的過(guò)渡治療。研究顯示，TIPS不僅可以緩解門(mén)靜脈高壓，緩解腹水，還能改善尿鈉排泄和腎臟功能，但是TIPS后肝性腦病的發(fā)生率略高，約為25%~50%，60歲以上患者風(fēng)險(xiǎn)更高。TIPS的絕對(duì)禁忌證包括：肝性腦病、心肺疾病、肝功能衰竭（膽紅素5.8mg/dl以上）、膿毒血癥和70歲以上的高齡。4、停用非甾體類抗炎藥及擴(kuò)血管活性藥物①非甾體類抗炎藥，如布洛芬、阿司匹林等，會(huì)導(dǎo)致急性腎衰竭和低鈉血癥；②擴(kuò)血管活性藥物，如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（如依那普利等）和血管緊張素受體拮抗劑（如纈沙坦等）會(huì)引起血壓降低和腎功能損傷；三、三線治療1.肝移植對(duì)Child C級(jí)肝硬化合并頑固性腹水患者優(yōu)先考慮肝移植。肝移植前盡可能控制急慢性腎損傷及感染，在等待肝移植的患者中，對(duì)血管活性藥物治療有反應(yīng)者，有可能延緩進(jìn)行肝移植時(shí)間。2、腹水濃縮回輸腹水濃縮回輸可提高藥物治療無(wú)反應(yīng)的失代償期肝硬化頑固性腹水患者的生活質(zhì)量，改善部分患者的癥狀，對(duì)腎功能無(wú)明顯的影響，也可作為一種有效的姑息性治療方法。但大部分患者可出現(xiàn)發(fā)熱。綜上所述，乙肝肝硬化腹水重在預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)，以及規(guī)范的治療。在乙型肝炎階段及時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療，是預(yù)防肝硬化及預(yù)防肝硬化失代償腹水等并發(fā)癥的最有效手段，這已被大量的研究所證實(shí)。沒(méi)有肝硬化，就基本不會(huì)出現(xiàn)門(mén)靜脈高壓，也就基本不會(huì)出現(xiàn)門(mén)靜脈高壓引起的腹水。只有乙肝病毒得到有效的控制，肝纖維化才有可能停止甚至逆轉(zhuǎn)，肝硬化也有可能停止進(jìn)展甚至部分的逆轉(zhuǎn)。只有抗病毒才有可能防止乙肝肝硬化。只有抗病毒才有可能阻止乙肝肝硬化的進(jìn)展。只有抗病毒才有可能避免乙肝肝硬化失代償腹水。只有抗病毒才有可能最大限度的改善乙肝肝硬化腹水患者的生存質(zhì)量和延長(zhǎng)生存期。因此乙肝肝硬化腹水的患者必須抗病毒治療，必須長(zhǎng)期的抗病毒治療，必須終生的抗病毒治療，切記不能停藥。除了抗病毒治療和限鹽利尿治療之外，乙肝肝硬化患者日常生活中也應(yīng)注意避免勞累和過(guò)度運(yùn)動(dòng)，以防止誘發(fā)腹水。勞累和過(guò)度運(yùn)動(dòng)往往是乙肝肝硬化出現(xiàn)腹水的常見(jiàn)誘因。例如，80年代中期曾接診過(guò)一位肝硬化腹水患者，她以前沒(méi)有出現(xiàn)過(guò)腹水，退休一年，每月都要乘公交車去單位領(lǐng)退休金。這次發(fā)病前去單位領(lǐng)退休金，只拿了單程的錢(qián)，想著領(lǐng)完退休金就有回來(lái)的路費(fèi)了。然而她到單位之后發(fā)現(xiàn)會(huì)計(jì)到外地開(kāi)會(huì)，當(dāng)天退休金領(lǐng)不到了，她也不想找之前的同事借錢(qián)，想著從單位到家也不遠(yuǎn)，就七八站路，便決定走路回家。從單位到家走了一個(gè)半小時(shí)，到家之后感覺(jué)有些疲勞、腹脹，腿也腫了起來(lái)，也不想吃飯，第二天去醫(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)了腹水。這個(gè)事例說(shuō)明勞累和運(yùn)動(dòng)可以引起肝硬化失代償腹水。肝硬化患者在日常生活中應(yīng)盡量避免勞累和運(yùn)動(dòng)。日常生活中過(guò)多的鈉鹽攝入也是肝硬化失代償腹水的誘發(fā)因素之一。鈉鹽攝入量過(guò)多會(huì)出現(xiàn)鈉水潴留，誘發(fā)腹水。因此，肝硬化患者在日常飲食中應(yīng)控制鈉鹽的攝入量。一般沒(méi)有腹水情況下，每天鈉鹽攝入量以3～5g為宜，有腹水時(shí)鈉鹽攝入量每天不超過(guò)2g。同時(shí)，在肝硬化合并有其他疾病時(shí)也應(yīng)避免服用對(duì)腎臟有損害的藥物。乙肝肝硬化腹水重在預(yù)防，預(yù)防最有效的手段就是及時(shí)、規(guī)范、持續(xù)的抗病毒治療。乙肝肝硬化患者在抗病毒藥物的基礎(chǔ)上，控制勞動(dòng)及活動(dòng)量，也就是說(shuō)避免勞累和避免超量的運(yùn)動(dòng)，控制鈉鹽攝入，在一定程度上會(huì)防止誘發(fā)腹水的出現(xiàn)，也會(huì)減輕腹水的程度以及有利于腹水的消除。乙肝肝硬化患者一旦出現(xiàn)乏力、腹脹，尤其是進(jìn)行性加重的乏力、腹脹、下肢水腫、短時(shí)間內(nèi)體重和腰圍明顯增加，應(yīng)警惕和考慮是否有腹水發(fā)生。如有上述情況應(yīng)及時(shí)就診，可行腹部物理檢查及超聲檢查，以判斷是否有腹水。一旦有腹水應(yīng)及時(shí)規(guī)范治療，必要時(shí)住院。本文著作權(quán)歸作者所有。商業(yè)轉(zhuǎn)載請(qǐng)聯(lián)系作者獲得授權(quán)，非商業(yè)轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明出處。本文系安敬軍醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2018年08月16日
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