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付朝杰副主任醫(yī)師 棗莊市婦幼保健院 新生兒科 思而贊在中國上市，患者不再無藥可治首款戈謝病長期酶替代療法（ERT）是健贊的思而贊（注射用伊米苷酶），于1994年在美國上市。直到2009年，思而贊終于在中國上市，改變了中國戈謝病無藥可治的處境。并且當年中華慈善總會思而贊慈善援助項目辦成立。1999年起美國健贊公司（2011年被賽諾菲收購）與世界健康基金會合作，為中國的戈謝氏病免費提供特效治療藥物思而贊（注射用伊米苷酶）。健贊公司與世界健康基金以往合作項目援助的130多名患者，全部轉(zhuǎn)入中華慈善總會與健贊公司的罕見病救助計劃“思而贊慈善援助項目”中。至今此項目依舊存在。2017年9月12日宣布，賽諾菲中國宣布，思而贊（注射用伊米苷酶）已經(jīng)獲得中國國家藥品監(jiān)督管理總局（NMPA）批準，增加慢性神經(jīng)病變型（Ⅲ型）戈謝病的治療適應癥。此前，思而贊已獲批用于確診非神經(jīng)病變型（I型）戈謝病的治療。武田中國戈謝病新藥在中國獲批2018年11月，維葡瑞（注射用維拉苷酶α）被列入我國《第一批臨床急需境外新藥名單》。2021年4月30日，武田中國旗下維葡瑞（注射用維拉苷酶α）經(jīng)NMPA批準，適用于I型戈謝病患者的長期酶替代治療（ERT）。這無疑是讓中國戈謝病患者多了一種藥物選擇。未來發(fā)展此外，還有另一款不一樣的藥，那就是2014年8月19日，賽諾菲公司旗下戈謝病治療藥物Cerdelga獲得了FDA批準。2015年1月，該藥物又獲得了EMA批準。Cerdelga的主成分為依利格魯司他，每粒膠囊含有84mg的依利格魯司他。（依利格魯司他最初由密歇根大學開發(fā)，健贊取得了許可權）作為全球首個口服戈謝病治療藥物，Cerdelga的上市扭轉(zhuǎn)了此前注射型藥物主導的戈謝病市場格局，為患者提供了一個新的治療選擇。目前原研藥物尚未在國內(nèi)上市，但凱萊天成醫(yī)藥已在申請仿制依利格魯司他膠囊。戈謝病藥物國內(nèi)的相關政策雖然國內(nèi)有藥可治了，但價格卻是很高。思而贊每瓶20000多，每2周1次根據(jù)體重使用劑量，成年人后的患者年治療費用超過200萬元。普通家庭的收入是不可能支持這樣的治療費用的。在2020年的一次會議上專家給出了建議。2020年5月全國人大代表會議上，全國人大代表黃細花提出了將戈謝病列入罕見病醫(yī)保目錄的建議，據(jù)了解，一位戈謝病患者的母親曾聯(lián)系到她，告訴她戈謝病可以通過藥物治療，患者在用藥順利的情況下可以“正常生活”，無奈于藥價昂貴，難以負擔。因此黃細花向全國人大提出了將其列入醫(yī)保的建議。遺憾的是，那位母親還是沒能“留住”她的孩子。同年9月，國家醫(yī)保局給出回函，醫(yī)保部門高度重視罕見病患者的醫(yī)療保障工作，但考慮到城鄉(xiāng)居民醫(yī)保人均籌資僅800元左右，對于每年每人數(shù)百萬藥費的病，基本醫(yī)保難以承受。部分地區(qū)內(nèi)通過大病保險、醫(yī)療救助、財政專項等方式對特殊罕見病患者高額醫(yī)療費用負擔的緩解，同時也帶來了地區(qū)間待遇差異和政策攀比等問題。雖然看起來是個壞消息，但是黃細花并不覺得。她提議根據(jù)不同經(jīng)濟發(fā)展程度的地區(qū)進行試點，通過大病保險、醫(yī)療救助、財政專項等方式加以輔助，并在試點成功的基礎上進一步推開，否則這個問題就永遠沒有辦法去解決，給更多家庭帶來遺憾。這些醫(yī)療負擔只是時間問題，在經(jīng)濟發(fā)展和國家醫(yī)保體系的不斷完善下最終能得到解決。黃細花也希望更多代表能去為患者家庭呼吁，希望更多的省份去做一些探索，一點點地往前推。為響應號召，全國現(xiàn)在幾個省已落實罕見病某些高價藥物的報銷。如浙江省、江蘇省、山東省、陜西省等省醫(yī)保都已將戈謝病及其他幾種罕見病用藥納入醫(yī)保報銷對象，這雖然不能解決全國的戈謝病患者，但這無疑是將罕見病特效藥報銷問題向前推進了一大步。2022年07月14日
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李明霞副主任醫(yī)師 河北北方學院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科 概述 戈謝?。℅aucher disease，GD）是較常見的溶酶體貯積病，為常染色體隱性遺傳病。該病由于葡萄糖腦苷脂酶基因突變導致機體葡萄糖腦苷脂酶（又稱酸性β-葡萄糖苷酶）活性缺乏，造成其底物葡萄糖腦苷脂在肝、脾、骨骼、肺，甚至腦的巨噬細胞溶酶體中貯積，形成典型的貯積細胞即“戈謝細胞”，導致受累組織器官出現(xiàn)病變，臨床表現(xiàn)多臟器受累并呈進行性加重。又稱葡萄糖腦苷脂病、高雪氏病、家族性脾性貧血、腦甙病、腦苷脂網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞病等。 病因和流行病學 為常染色體隱性遺傳性疾病。是由于編碼β-葡萄糖腦苷脂酶（GBA）的基因缺陷導致葡萄糖腦苷脂在肝、脾、骨骼和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的單核巨噬細胞內(nèi)蓄積而產(chǎn)生的疾病。 葡萄糖腦苷酯酶是一種可溶性的糖脂類物質(zhì)，是細胞的組成成分之一，生理情況下，來源于衰老死亡的組織細胞的葡萄糖腦苷酯（GC）被單核巨噬細胞吞噬后，在溶酶體內(nèi)經(jīng)GBA作用而水解。由于GBA基因突變導致體內(nèi)無GBA生成或生成的GBA無活性，造成單核巨噬細胞內(nèi)的GC不能被有效水解，大量GC在肝、脾、骨骼、骨髓、肺和腦組織的單核巨噬細胞中蓄積，形成典型的戈謝細胞。 GD患病率全球各地區(qū)不盡相同。一項系統(tǒng)分析統(tǒng)計全球每10萬人中發(fā)病人數(shù)為0.7～1.75，是全球范圍內(nèi)最為常見的溶酶體貯積疾病之一。有德系猶太人血統(tǒng)的（系指中歐及東歐猶太人）人群發(fā)病率最高，每850個德系猶太嬰兒中就有1個患病。一項國內(nèi)的人口統(tǒng)計研究發(fā)現(xiàn)，中國東部人口中GD是排名第4的溶酶體貯積疾病。國內(nèi)較為準確的GD發(fā)病率研究來自于上海一項以干血斑法篩查新生兒葡萄糖腦甘酯酶活性，發(fā)現(xiàn)GD的發(fā)病率為1:80844。中國內(nèi)地尚沒有建成全國性的GD登記中心，全面的流行病學調(diào)查有待完善。 ?臨床表現(xiàn) 根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)是否受累，將GD主要分為非神經(jīng)病變型（Ⅰ型）及神經(jīng)病變型（Ⅱ型及Ⅲ型）。其他少見亞型（圍生期致死型、心血管型等）也有報道。 1.Ⅰ型（非神經(jīng)病變型，成人型）為最常見亞型（在歐美達90％，東北亞患者中比例略低）。無原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，一些Ⅰ型GD患者隨著疾病進展可能出現(xiàn)繼發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)（如脊髓受壓等）。各年齡段均可發(fā)病，約2/3患者在兒童期發(fā)病。臟器表現(xiàn)主要為肝脾腫大，尤以脾腫大顯著，常伴脾功能亢進，甚至出現(xiàn)脾梗死、脾破裂等。血液學主要表現(xiàn)為血小板減少和貧血，部分患者白細胞減少，可伴有凝血功能異常?；颊弑憩F(xiàn)為面色蒼白、疲乏無力、皮膚及牙齦出血、月經(jīng)增多，甚至出現(xiàn)危及生命的出血現(xiàn)象。 多數(shù)患者有骨骼受侵，但輕重不一。早期受侵犯部位主要包括腰椎、長骨干骺端和骨干，中后期可累及骨骺和骨突。患者常有急性或慢性彌漫性骨痛，嚴重者可出現(xiàn)骨壞死（缺血性壞死），隨后可出現(xiàn)關節(jié)塌陷累及股骨近端和遠端、脛骨近端和肱骨近端。還可發(fā)生溶骨性病變、病理性骨折、椎體壓縮骨折及其他因骨密度降低導致的脆性骨折。骨骼病變可影響日常活動，并可致殘。兒童患者常見的表現(xiàn)依次是骨質(zhì)疏松、長骨干骺端燒瓶樣畸形、長骨干骺端密度不同程度的減低、骨皮質(zhì)變薄等，可有生長發(fā)育遲緩。 部分患者可有肺部受累，主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺病、肺實變、肺動脈高壓等。此外，患者還會出現(xiàn)糖和脂類代謝異常、多發(fā)性骨髓瘤等惡性腫瘤發(fā)病風險增高、膽石癥、免疫系統(tǒng)異常等表現(xiàn)。 2.Ⅱ型（急性神經(jīng)病變型，嬰兒型）Ⅱ型患者除有與Ⅰ型相似的肝脾腫大、貧血、血小板減少等表現(xiàn)外，主要為急性神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)。常發(fā)病于新生兒期至嬰兒期，進展較快，病死率高。有迅速進展的延髓麻痹、動眼障礙、癲癇發(fā)作、角弓反張及認知障礙等急性神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)，生長發(fā)育落后，2～4歲前死亡。一些重度患者會出現(xiàn)關節(jié)攣縮。 3.Ⅲ型（慢性或亞急性神經(jīng)病變型，幼年型）早期表現(xiàn)與Ⅰ型相似，逐漸出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累表現(xiàn)，常發(fā)病于兒童期，病情進展緩慢，壽命可較長?；颊叱Ｓ袆友凵窠?jīng)受侵、眼球運動障礙，并有共濟失調(diào)、角弓反張、癲癇、肌陣攣，伴發(fā)育遲緩、智力落后。Ⅲ型可分為3種亞型，即以較快進展的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（眼球運動障礙、小腦共濟失調(diào)、痙攣、肌陣攣及癡呆）及肝脾腫大為主要表現(xiàn)的Ⅲa型；以肝脾腫大及骨骼癥狀為主要表現(xiàn)而中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀較少的Ⅲb型；其他癥狀較輕，以心臟瓣膜鈣化及角膜混濁為特殊表現(xiàn)，主要出現(xiàn)在德魯茲人群的Ⅲc型。 輔助檢查 1.葡萄糖腦苷脂酶活性檢測葡萄糖腦苷脂酶活性檢測是GD診斷的金標準。當其外周血白細胞或皮膚成纖維細胞中葡萄糖腦苷脂酶活性降低至正常值的30％以下時，即可確診GD。值得注意的是，少數(shù)患者雖然具有GD臨床表現(xiàn)，但其葡萄糖腦苷脂酶活性低于正常值低限但又高于正常低限30％時，需參考該患者血中生物學標志物結果（殼三糖酶活性等），進一步做基因突變檢測，從而實現(xiàn)確診。 2.骨髓形態(tài)學檢查大多數(shù)GD患者骨髓形態(tài)學檢查能發(fā)現(xiàn)特征性細胞即戈謝細胞，該細胞體積大，細胞核小，部分胞質(zhì)可見空泡。但該檢查存在假陰性及假陽性的情況。當骨髓中查見戈謝細胞時，應高度懷疑GD，但并不能確診GD，需在鑒別區(qū)分其他疾病的同時，進一步做葡萄糖腦苷脂酶活性測定。 3.基因檢測目前已發(fā)現(xiàn)的葡萄糖腦苷脂酶基因突變類型有400多種，相似的表型可有多種不同基因型，而相同基因型的患者臨床表現(xiàn)、病程及治療效果也不同。葡萄糖腦苷脂酶基因的突變類型具有種族差異，并與臨床表型相關。到目前為止，已發(fā)現(xiàn)中國人GD基因突變類型約40種，以L444P為最常見的突變類型，可出現(xiàn)在有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀及無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的GD各型患者中，其次為F213I、N188S、V375L和M416V突變類型?；蛟\斷并不能代替酶活性測定的生化診斷，但可作為診斷的補充依據(jù)并明確對雜合子的診斷。少數(shù)突變與患者的臨床分型具有相關性，對判斷疾病程度和預后具有指導作用。 ?診斷 根據(jù)肝大、脾大或有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，骨髓檢查見有典型戈謝細胞，血清酸性磷酸酶增高，可做出初步診斷。進一步確診應做白細胞或皮膚成纖維細胞葡萄糖腦苷脂（glucocerebroside，GC）活性測定。值得注意的是，有時在骨髓中看到一種與戈謝細胞很相似的假戈謝細胞（pseudogaucher’s cell），它可出現(xiàn)在慢性粒細胞白血病、地中海貧血、多發(fā)性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤、漿細胞樣淋巴瘤及慢性髓性白血病等疾病中，它與戈謝細胞的不同點是胞質(zhì)中無典型的管樣結構，鑒別診斷時可做GC酶活性測定。 基因診斷是定性檢查，且所檢測的標本穩(wěn)定性好；而酶學分析是定量檢查，酶活性的檢測也受檢測標本采集過程影響，所以基因診斷優(yōu)于酶學分析。需要指出的是，基因型與臨床表型之間沒有確定的聯(lián)系。通過突變型的基因分析可推測疾病的預后，如篩查L444P可確診GD，而N370S基因型患者，雖然是純合子，但預后也好，一般無神經(jīng)系統(tǒng)癥狀?；蛟\斷可用兩步PCR法。一旦先癥患兒基因型確定，其母再次妊娠時可進行產(chǎn)前基因診斷，也可進行患兒同胞的基因攜帶篩查。 腦電圖檢查可早期發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)浸潤，在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)前即有廣泛異常波型。Ⅲ型患者在未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀前很難與Ⅰ型鑒別。通過腦電圖檢查可預測患者將來是否有可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。 遺傳咨詢與產(chǎn)前診斷：患者的母親再次妊娠時可取絨毛或羊水細胞經(jīng)酶活性測定做產(chǎn)前診斷，若患者的基因型已確定，也可做產(chǎn)前基因診斷。通過羊膜穿刺術或絨毛取樣診斷特定的GD等位基因，編碼葡萄糖苷酸的基因定位于人類染色體的1q21位置。 鑒別診斷 與肝脾腫大疾病的鑒別；與其他貯積病鑒別（尼曼-皮克?。慌c炎癥疾病鑒別（如類風濕性關節(jié)炎）；與血液系統(tǒng)惡性疾病鑒別（如白血病、淋巴瘤），骨病表現(xiàn)與佝僂病、維生素C缺乏等鑒別。 ?治療 過去，GD的治療以對癥治療為主，屬非特異性治療。近年來，隨著分子遺傳學及生物工程技術的發(fā)展，已研發(fā)并臨床應用了GD的酶替代治療（ERT）。ERT特異性地補充患者體內(nèi)缺乏的酶，減少葡萄糖腦苷脂在體內(nèi)的貯積，為GD的特異性治療。然而，目前各種指南及共識僅推薦酶替代治療用于GD1和GD3型病人，GD2型病人酶替代治療效果差，僅行非特異性治療。 1.特異性治療應根據(jù)患者的嚴重程度、病情進展、合并癥的發(fā)生等情況對患者進行疾病風險評估，并確定患者伊米苷酶ERT治療的劑量。高風險患者的推薦初始劑量為60U/kg，對于GD3型兒童，推薦初始劑量同樣為60U/kg，低風險患者的初始劑量為30～45U/kg，均為每2周1次，靜脈滴注。 達到治療目標后，應對患者進行持續(xù)臨床監(jiān)測。對病情穩(wěn)定者可酌情減少伊米苷酶治療劑量進行維持治療。病情嚴重的高風險成人患者及所有兒童患者，伊米苷酶長期維持劑量不應＜30U/kg，每2周1次。而低風險成人患者的長期維持劑量不應＜20U/kg，每2周1次。 2.非特異性治療 （1）底物減少療法：即減少葡萄糖神經(jīng)酰胺的合成。目前底物減少療法藥物尚未在中國藥監(jiān)部門進行適應證申請或獲得審批。 （2）脾切除：目前脾切除主要在其他治療方法無法控制的、威脅生命的血小板降低合并出血風險高的患者中施行。 （3）造血干細胞移植：在以往的臨床觀察中，造血干細胞移植對非神經(jīng)型GD有確切療效，是潛在可能治愈GD的療法，但其并發(fā)癥和病死率較高，目前尚無對比造血干細胞移植和ERT的隨機對照臨床試驗結果。 （4）骨病的支持治療：骨危象支持治療，補液支持、鎮(zhèn)痛和激素治療。對于骨質(zhì)疏松癥患者可用阿侖膦酸鈉和其他雙膦酸鹽治療。對于某些嚴格選擇適應證的病例，聯(lián)合ERT和全髖置換手術可提高GD患者生活質(zhì)量。 （5）分子伴侶療法：氨溴索作為一種分子伴侶在體外試驗被證實可增加葡萄糖腦苷脂酶活性。有研究者做了氨溴索用于治療神經(jīng)型GD的前期臨床研究，發(fā)現(xiàn)大劑量氨溴索聯(lián)合ERT有助于增加淋巴細胞葡萄糖腦苷脂酶活性，減少腦脊液葡糖鞘氨醇水平，改善了患者神經(jīng)癥狀。在一項包括12名非神經(jīng)型GD的前期臨床試驗中，氨溴索單獨治療也顯示出了安全、特異療效。 （6）其他療法：基因療法，目前仍在動物實驗、體外試驗階段，尚未見臨床試驗報道。 （7）其他支持治療：出血傾向，GD患者除了血小板減少，可能同時存在血小板功能和凝血因子異常，在外科手術及妊娠前需仔細評估出血風險，對癥治療；心理需求，評估心理需求并請精神心理科醫(yī)生進行心理支持治療。2022年01月12日2090
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