骨巨細胞瘤為交界性腫瘤，多發(fā)于20-40歲的青壯年，在我國發(fā)病率要高于國外。 骨巨細胞瘤因為其好發(fā)于近關(guān)節(jié)部位且具有侵襲性，因此常伴發(fā)骨質(zhì)破壞及骨關(guān)節(jié)功能受限，極大的影響患者的生活質(zhì)量。因此當有進發(fā)性的下肢骨疼痛或腫塊時，建議去往醫(yī)院早發(fā)現(xiàn)，早治療，爭取早日康復(fù)。 骨巨細胞瘤主要的治療方法是手術(shù)治療，在手術(shù)外科醫(yī)生制定個性化治療方案，通常會取得滿意的治療效果。 那么患者術(shù)后該如何飲食了？在無其它異常疾病的情況下，營養(yǎng)均衡原則同樣適用，不建議油炸食物，辛辣食物，這些食物對胃腸道刺激性大，不利于康復(fù)期患者營養(yǎng)吸收。骨頭湯中含較多油脂也不建議食用。如果患者飲食欲望不佳，照顧患者的家屬可改變食物的色香味及烹飪方法，少食多餐，另外可在正常飲食情況下，多進食一些高蛋白食物，比如，動物的精廋肉，魚肉，蛋類及豆類食物。 患者還應(yīng)該在醫(yī)生的指導(dǎo)下，及早開始適度運動和功能康復(fù)訓練。合適的體能運動有益于患者病情康復(fù)及功能恢復(fù)。 值得一提的是，骨巨細胞瘤手術(shù)后會有較高的復(fù)發(fā)率，一般為10%-40%的復(fù)發(fā)率（有文獻報道，復(fù)發(fā)率低至8.6%，也有高達88.9%的），因此建議患者們術(shù)后按照主刀醫(yī)生的建議，三個月或半年復(fù)查復(fù)診。

2019年目前最大宗的關(guān)于地舒單抗在骨巨細胞瘤中應(yīng)用的臨床試驗結(jié)果發(fā)表在柳葉刀旗下的腫瘤雜志，本次試驗的重點是評價地舒單抗的安全性，其次療效。參加患者達到532例，隨訪時間接近5年（58.1月），最長隨訪時間達到了82.4個月，仔細閱讀這篇論文，初步可以解答地舒單抗使用的幾個問題。問題1：什么是地舒單抗，它的作用原理是什么？地舒單抗，英文Denosumab，在中國應(yīng)用名也叫地諾單抗，狄諾塞麥，是一種針對破骨細胞分化因子（RANK）受體的人源化單克隆抗體。有研究表明，GCTB由表達核因子κB受體活化因子配體（RANKL）的基質(zhì)細胞和表達RANK受體的破骨細胞樣巨細胞組成，其發(fā)病機制是RANKL過度表達引起的腫瘤細胞生長和骨質(zhì)破壞?？梢?，RANKL途徑在GCTB的發(fā)病機制中起著關(guān)鍵作用。而地舒單抗就是通過與RANKL結(jié)合，阻止其激活破骨細胞、破骨細胞前體細胞和破骨細胞樣巨細胞表面的RANK，從而達到抑制腫瘤細胞生長和減少骨質(zhì)破壞的目的。問題2：什么樣的骨巨細胞瘤患者最適合使用地舒單抗？2019年5月獲國家藥品監(jiān)督管理局批準，用于治療不可手術(shù)切除或者手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴重功能障礙的骨巨細胞瘤患者，包括成人和骨骼發(fā)育成熟的青少年患者。本臨床試驗中主要納入兩類患者：第一類： 腫瘤難以切除的患者，如骶骨或脊柱骨巨細胞瘤或多發(fā)病灶包括肺轉(zhuǎn)移。2 可以手術(shù)切除，但手術(shù)切除后會導(dǎo)致較嚴重的功能損傷，如關(guān)節(jié)切除，截肢，半盆離斷或損傷重要的血管和神經(jīng)。問題3：地舒單抗如何使用？在GCTB的治療中，建議在治療的第1、8、15、29天皮下注射地舒單抗120毫克，之后每四周給藥一次，并每天口服補鈣（至少500mg鈣+400mg維生素D/天），對于腫瘤完全切除的患者，建議在病理證實腫瘤部分或完全緩解的前提下繼續(xù)用藥120mg×6次；其他患者則建議維持用藥，直至出現(xiàn)疾病進展、患者不耐受或主動退出等無臨床收益的情況時。問題4：骨巨細胞瘤患者使用地舒單抗的效果怎么樣？（1）緩解疼痛，62%的嚴重疼痛患者在使用地舒單抗5周后疼痛得到明顯緩解.（2）262名不可切除患者應(yīng)用地舒單抗經(jīng)過長達5年左右的隨訪，88%患者疾病穩(wěn)定無進展。（3）對于可切除患者，局部復(fù)發(fā)率為27%問題5：地舒單抗可以長期使用嗎？本研究中，地舒單抗的平均使用劑量為32劑（120mg），最多一組患者平均為66劑（120mg），最多的個人達到79劑。副反應(yīng)可以接受。問題6：地舒單抗有哪些并發(fā)癥？常見的地舒單抗治療誘發(fā)的不良反應(yīng)包括關(guān)節(jié)痛,背痛,疲勞、肢體疼痛,頭痛、惡心嘔吐、低鈣血癥、低磷血癥（5%）等，需要注意休息并維持口補補鈣。常見的嚴重的不良反應(yīng)包括下頜骨壞死(3%)、嚴重的肢體、肌肉、關(guān)節(jié)疼痛。6%的患者因治療相關(guān)并發(fā)癥停止治療。盡管發(fā)生率不高，當出現(xiàn)下頜骨疼痛或壞死，口腔感染，腫瘤肉瘤轉(zhuǎn)化時，均應(yīng)停止地舒單抗治療。其中最常導(dǎo)致治療終止的并發(fā)癥是下頜骨病變，定期進行預(yù)防性口腔衛(wèi)生檢查和保持良好口腔健康可以減少這種不良事件的發(fā)生和風險。若治療期間需行口腔手術(shù)，應(yīng)在停藥至口腔黏膜恢復(fù)正常后再進行。問題7：如何減少地舒單抗使用過程中的并發(fā)癥？下頜骨壞死患者中57%與拔牙有關(guān)，50%與口腔感染有關(guān)，另外21%患者用作唑來膦酸?；颊叩碾S訪工作是很重要的，能及時反饋療效及藥物相關(guān)不良反應(yīng)，從而調(diào)整治療方案。在地舒單抗治療期間，建議每月進行一次隨訪。對于停藥的患者，建議停藥第一年間每6個月隨訪一次，之后每年進行一次隨訪。地舒單抗顯示了其對于不能切除和可切除腫瘤的GCTB患者的長期疾病控制，同時，對患者仔細和嚴格的監(jiān)測也必不可少。問題8：長期使用地舒單抗會導(dǎo)致腫瘤惡變（肉瘤變）嗎？地舒單抗治療過程中發(fā)生惡變的幾率是1%，與其他未用地舒單抗研究比較無明顯升高。尚不能說明應(yīng)用地舒單抗能夠?qū)е鹿蔷藜毎鋈饬鲎??？傮w來講，地舒單抗長期用藥是安全的，對不可切除的骨巨細胞瘤療效很好，主要并發(fā)癥是下頜骨壞死，需要密切注意。

骨巨細胞瘤Authors:David M Thomas, FRACP, PhDJayesh Desai, MD, FRACPSection Editors:Thomas F DeLaney, MDRaphael E Pollock, MDDeputy Editor:Diane MF Savarese, MD翻譯:沈宇輝, 副主任醫(yī)師Contributor Disclosures我們的所有專題都會依據(jù)新發(fā)表的證據(jù)和同行評議過程而更新。文獻評審有效期至：2020-09.|專題最后更新日期：2020-02-26.There is a newer version of this topic available inEnglish.該主題有一個新的英文版本。引言 骨巨細胞瘤(giant cell tumor of bone, GCTB)是一種交界性骨腫瘤，有局部侵襲性、溶骨性表現(xiàn)，好發(fā)于年輕人，發(fā)病率較低。GCTB于1818年被首次發(fā)現(xiàn)[1]，直到1940年才與其他骨腫瘤(如動脈瘤樣骨囊腫、軟骨母細胞瘤和非骨化性纖維瘤)正式區(qū)分[2]。(參見“兒童及青少年良性骨腫瘤”)雖然GCTB視作良性腫瘤，但其體現(xiàn)了腫瘤形成的一個連續(xù)過程，無法根據(jù)臨床、影像學及組織學特征預(yù)測其臨床行為。GCTB可局部侵襲，單純刮除術(shù)后有局部復(fù)發(fā)的傾向。此外，2%-3%的病例會發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，多轉(zhuǎn)移至肺。但GCTB肺轉(zhuǎn)移的意義與惡性腫瘤轉(zhuǎn)移瘤(如肺癌或肉瘤)的意義不同，大部分患者中，其臨床行為屬于良性，轉(zhuǎn)移病變不會導(dǎo)致患者死亡，故稱為“良性肺種植”。少數(shù)GCTB會發(fā)生真正的惡性轉(zhuǎn)化。本專題將討論GCTB的流行病學、臨床及影像學特征、分期、病理學和分子學發(fā)病機制，以及治療方法。流行病學在美國，GCTB占所有原發(fā)性骨腫瘤的3%-5%，占所有良性骨腫瘤的15%-20%[3,4]。來自瑞典癌癥登記處的一項人群病例系列研究顯示發(fā)病率略微更高，在53年期間確診的4625例骨腫瘤中，505例(11%)為GCTB[5]。該病在亞洲人群中的發(fā)病率顯著高于西方人群。在中國，GCTB約占所有原發(fā)性骨腫瘤的20%[6,7]。不過這些腫瘤通常罕見。瑞典一項人群注冊病例系列研究表明，年發(fā)病率為1.3/100萬[8]。GCTB一般發(fā)生于骨發(fā)育成熟后，發(fā)病高峰期為20多歲和30多歲，女性略多[3,9-11]。20歲之前發(fā)病者罕見。與骨成熟后發(fā)病者相比，在骨骺閉合之前即出現(xiàn)GCTB的患者，其椎骨原發(fā)性腫瘤及多中心性病變的發(fā)生率往往更高[12,13]，但并非所有病例系列研究都得到這種結(jié)果[14]。一種相關(guān)疾病，即中心性巨細胞肉芽腫(central giant cell granuloma, CGCG)，是含有多核巨細胞的頜骨破壞性骨病，主要見于兒童和青少年[15]。危險因素通常不詳。但骨Paget病患者中GCTB的發(fā)病率增高。病變通常發(fā)生于長期存在多骨性病變患者的顱骨或骨盆，也可見于非骨性組織(骨外破骨細胞瘤)。有Paget病合并GCTB的家族聚集性病例報道[16,17]。(參見“Paget骨病的臨床表現(xiàn)與診斷”)需注意，罕見的先天性散發(fā)性Noonan綜合征患者易發(fā)巨細胞瘤，尤其是頜骨[18-21]。(參見“身材矮小的原因”，關(guān)于‘Noonan綜合征’一節(jié))臨床表現(xiàn)和影像學GCTB最常見的表現(xiàn)為原發(fā)部位疼痛、腫脹及關(guān)節(jié)活動受限。最常累及長骨骨骺(圖 1)，全部病例約一半有股骨遠端或脛骨近端受累。不常受累部位包括：椎體、骨盆、骶骨、顱骨和顱面骨，以及手足的小骨骼。腫瘤位于中軸骨的患者可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征。在10%-35%的患者中，承重部位的骨皮質(zhì)變薄會導(dǎo)致病理性骨折[22-25]。關(guān)節(jié)面可能會受累。大多數(shù)GCTB病例為孤立性病灶，在報道的所有病例中，多中心性GCTB占比<1%[12]。如上所述，與孤立性GCTB患者相比，多中心性病變患者傾向于更年輕。(參見上文‘流行病學’)極少數(shù)患者可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性病變，多見于肺[26]。但肺轉(zhuǎn)移一般更常出現(xiàn)在局部復(fù)發(fā)后。(參見下文‘自然病程’)影像學診斷性檢查—所有患者均需接受原發(fā)部位影像學檢查，包括X線平片和橫斷面成像(增強CT聯(lián)合或不聯(lián)合增強MRI)。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)[National Comprehensive Cancer Network (NCCN)]的指南推薦用胸部CT評估有無肺轉(zhuǎn)移。但鑒于轉(zhuǎn)移性擴散最常見于初始外科干預(yù)后，診斷時可以只檢查普通胸片，而胸部CT僅用于局部復(fù)發(fā)的患者。放射性核素骨掃描可能有助于多中心疾病分期，但對骨掃描適應(yīng)證尚未達成明確共識。用于確定病變范圍的現(xiàn)代影像學技術(shù)融合了解剖學(X線、CT、MRI)與功能學(骨掃描、PET)掃描。在X線平片上，GCTB通常表現(xiàn)為膨脹的偏心性溶骨區(qū)，是腫瘤內(nèi)出血所致。病變通常累及骨骺及相鄰的干骺端(圖 2)，且常延伸至軟骨下板，有時累及關(guān)節(jié)。通常無基質(zhì)鈣化及反應(yīng)性骨膜新生骨形成[27]。與X線平片相比，CT掃描能更準確地評估骨皮質(zhì)的變薄和穿破以及有無骨礦化。腫瘤內(nèi)出現(xiàn)礦化提示存在原發(fā)性骨肉瘤，需對此進行排除。(參見“骨腫瘤的診斷與活檢技術(shù)”)MRI尤其適合評估周圍軟組織(包括血管神經(jīng)結(jié)構(gòu))的完整性及病變在軟骨下延伸至鄰近關(guān)節(jié)的范圍。其特征性MRI表現(xiàn)為：膨脹的多血管性包塊，呈囊性改變；以及T1加權(quán)像示低到中等強度、T2加權(quán)像示中到高強度的不均一信號[28,29]。因為常有大量含鐵血黃素，T1和T2加權(quán)像中出現(xiàn)低信號強度區(qū)域[27]。根據(jù)影像學表現(xiàn)，鑒別診斷可能包括：溶骨性轉(zhuǎn)移灶(尤其是來自腎細胞癌或甲狀腺癌的膨脹性多血管性轉(zhuǎn)移灶)、原發(fā)性骨腫瘤(如骨肉瘤)、甲狀旁腺功能亢進癥的棕色瘤、動脈瘤樣骨囊腫或非骨化性纖維瘤。(參見“原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的臨床表現(xiàn)”，關(guān)于‘纖維囊性骨炎’一節(jié)和“兒童及青少年良性骨腫瘤”)可能需要胸部CT評估有無肺轉(zhuǎn)移。但鑒于轉(zhuǎn)移性播散最常見于局部復(fù)發(fā)后，胸部CT通常僅用于有局部復(fù)發(fā)的患者。放射性核素骨掃描可能有助于多中心疾病分期，但對骨掃描適應(yīng)證尚未達成明確的共識。骨掃描中的變化(腫瘤的中心對放射性示蹤劑的攝取通常會減少)并非GCTB所特有，動脈瘤樣骨囊腫也有類似表現(xiàn)。僅少量資料介紹了FDG-PET對新診GCTB的實用性。與許多良性骨腫瘤不同，GCTB會蓄積FDG示蹤劑，可能是因為破骨細胞樣巨細胞的代謝極其活躍[30,31]。但尚不清楚FDG-PET評估是否優(yōu)于常規(guī)影像學檢查(CT、MRI和骨掃描)。另一方面，F(xiàn)DG攝取隨時間的變化與腫瘤代謝和血管生成活性相關(guān)[32]。我們發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)DG-PET是檢測靶向治療效果的高度敏感性生物標志物，在臨床需要早期確認療效時可能比較有用。(參見下文‘RANKL抑制劑：地諾單抗’)分類和分期根據(jù)GCTB的組織學特點[2]和臨床/影像學表現(xiàn)[22,23,33-35]，現(xiàn)已提出多種分類方法。例如，Campanacci分級系統(tǒng)根據(jù)臨床和影像學表現(xiàn)對患者作如下分層[22]：●Ⅰ級-骨內(nèi)病變，邊界清晰，骨皮質(zhì)完整。●Ⅱ級-更廣泛的骨內(nèi)病變，骨皮質(zhì)薄但未喪失連續(xù)性?！瘼蠹?骨外病變，即突破骨皮質(zhì)，延伸入軟組織。但諸如這樣的分類系統(tǒng)的臨床實用性不高，它們與組織學表現(xiàn)的關(guān)聯(lián)不強，且基本不能提供有關(guān)局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性行為風險的預(yù)后信息。對于GCTB，一些臨床醫(yī)生會使用骨骼肌肉系統(tǒng)良性腫瘤Enneking分類(表 1)[34,36]，此外還曾提出一種椎骨腫瘤補充分類系統(tǒng)(圖 3)[33,35]，一些臨床醫(yī)生用過[11,36,37]。但是，這些分期系統(tǒng)尚未普及。美國癌癥聯(lián)合會發(fā)布的肉瘤TNM(tumor, node, metastasis)分期系統(tǒng)并不適合GCTB。自然病程盡管大多數(shù)GCTB通常為良性，但其疾病行為極其多變，無法預(yù)測。其局部侵襲程度不一，局灶性癥狀通常是骨破壞、骨皮質(zhì)穿透及擴展入軟組織所致。中軸骨內(nèi)的病變往往無法切除，可引起嚴重的、影響患者日?；顒幽芰Φ木植坎l(fā)癥。一些病例會表現(xiàn)出惡性腫瘤的行為，但“惡性”GCTB一詞包含多種疾病，因此易混淆。肺轉(zhuǎn)移—2%-3%的肢體巨細胞瘤會發(fā)生轉(zhuǎn)移，最常轉(zhuǎn)移至肺部。脊柱GCTB的轉(zhuǎn)移發(fā)生率可能較高，或許是因為該型腫瘤的次全切除率和局部復(fù)發(fā)率較高[38]。GCTB肺轉(zhuǎn)移的意義通常與其他實體瘤(如肉瘤)轉(zhuǎn)移的意義不同。大多數(shù)患者的臨床結(jié)局仍符合其通常為良性的腫瘤特征[39]，故稱其為“良性”肺種植[10,26,27]。但在少數(shù)病例中，肺轉(zhuǎn)移(特別是伴有其他部位轉(zhuǎn)移時[40])會促其死亡[13,41]。大部分病例系列研究顯示，絕大部分肺轉(zhuǎn)移見于局部復(fù)發(fā)后[42,43]。例如，一項研究納入333例接受GCTB手術(shù)治療并隨訪至少2年的患者，報告有25例患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，其中80%見于局部復(fù)發(fā)后[42]。118例局部復(fù)發(fā)患者中，有20例發(fā)生肺轉(zhuǎn)移(17%)；而215例無局部復(fù)發(fā)的患者中，僅有2%發(fā)生肺轉(zhuǎn)移。但這并非普遍發(fā)現(xiàn)。另一項病例系列研究納入印度Tata Memorial醫(yī)院20年間診斷的470例GCTB患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有24例發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，其中21例累及肺部[10]，僅有13例(54%)在轉(zhuǎn)移性播散時或之前出現(xiàn)了局部復(fù)發(fā)。其他受累部位包括頭皮、腓腸肌以及區(qū)域淋巴結(jié)。GCTB肺轉(zhuǎn)移的其他危險因素包括：確診時年輕(平均25歲 vs 34歲)、Enneking Ⅲ期疾病(表 1)，以及中軸骨(而非附肢骨)受累[44]。(參見“骨源性肉瘤的術(shù)前評估、組織學分型和外科治療原則”，關(guān)于‘腫瘤分期’一節(jié))惡性轉(zhuǎn)化—據(jù)報道，僅少數(shù)病例有GCTB真正自發(fā)性惡性轉(zhuǎn)化[45-49]。WHO用“巨細胞瘤中的惡性腫瘤”來命名出現(xiàn)于GCTB(原發(fā)性)或原先被證實為GCTB部位(繼發(fā)性)的高級別肉瘤[50]。由于大多數(shù)報告都是單一病例，GCTB自發(fā)性惡性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率不詳。但瑞典1983-2011年間的人群登記數(shù)據(jù)表明，“惡性”GCTB在全部GCTB診斷中占比高達8%[8]。這些病例在多大程度上代表了良性GCTB的真正轉(zhuǎn)化情況，目前還不清楚。據(jù)報道，放療會增加惡性轉(zhuǎn)化風險。但放療后的部分GCTB“惡性轉(zhuǎn)化”病例屬于放療相關(guān)肉瘤[51,52]。其他病例中，當發(fā)現(xiàn)原發(fā)性惡性GCTB時，可能是伴有明顯出血區(qū)域及巨細胞反應(yīng)的原發(fā)性骨肉瘤(初始診斷漏診)，而非GCTB的惡性轉(zhuǎn)化[53]。(參見“放療相關(guān)肉瘤”)當GCTB中真正出現(xiàn)惡性轉(zhuǎn)化時，其預(yù)后比良性GCTB差，但與其他高級別肉瘤相當。有2項病例系列研究分別納入了28例和26例惡性GCTB患者，5年生存率分別為50%和82%[45,48]。診斷確診有賴于活檢結(jié)果。肉眼觀，GCTB為微紅色肉質(zhì)腫瘤，通常含有囊性、出血性區(qū)域。腫瘤可能突破骨皮質(zhì)并延伸入軟組織，基本沒有骨膜反應(yīng)。組織學—鏡下，該腫瘤由成片的圓至卵圓形、多角形或細長的單個核細胞組成，較大的破骨細胞樣巨細胞均勻地散布其中[27]。當腫瘤出現(xiàn)在肺部時，其組織學特征與原發(fā)性腫瘤一致(包括存在巨細胞)?，F(xiàn)認為顯著的多核細胞(可能超過腫瘤中細胞總量的50%)源于循環(huán)單核細胞，其在骨環(huán)境中轉(zhuǎn)化為破骨細胞。光鏡下、超微結(jié)構(gòu)及免疫學標志物的研究均支持該結(jié)論[54-58]。現(xiàn)公認，該病特征性的大破骨細胞樣巨細胞不是腫瘤細胞。而代表腫瘤性成分的單個核細胞被認為來源于原始間充質(zhì)基質(zhì)細胞[59]。此類細胞具有成骨祖細胞的特征[60,61]，可表達核因子-κB受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor kappa B ligand, RANKL)，這種生長因子對于成骨細胞募集破骨細胞及破骨細胞在正常生理條件下的成熟必不可少。(參見下文‘組織來源和分子學發(fā)病機制’)在診斷存疑時，檢測是否存在H3組蛋白家族3A(H3F3A)基因突變可能有助于確診。(參見下文‘鑒別診斷’和‘分子學發(fā)病機制’)良性和“惡性”巨細胞瘤可能難以區(qū)別，因為要在反應(yīng)性巨細胞的“海洋”中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化元素(不典型細胞)可能相對較難。空芯針或細針穿刺活檢時的固有取樣局限性，會加大鑒別難度。重要的是，組織學分級對局部侵襲性行為或發(fā)生轉(zhuǎn)移并無預(yù)測價值[27]?；|(zhì)細胞未表現(xiàn)出提示惡性的細胞學特征，除非出現(xiàn)了惡性轉(zhuǎn)化(該情況罕見)。(參見上文‘自然病程’)鑒別診斷—GCTB的鑒別診斷涉及其他富含巨細胞和富含破骨細胞的腫瘤，包括動脈瘤樣骨囊腫、非骨化性纖維瘤、干骺端纖維性缺損、富巨細胞性骨肉瘤、軟骨母細胞瘤、甲狀旁腺功能亢進癥相關(guān)性棕色瘤，以及轉(zhuǎn)移癌[9]。(參見“兒童及青少年良性骨腫瘤”)如上所述，H3F3A基因突變可用于鑒別GCTB與其他病變，因為高達96%的長骨GCTB病例中識別出此突變[62,63]。使用針對H3F3A突變位點G34W的單克隆抗體進行免疫組化染色，95%-100%的長骨GCTB病例結(jié)果呈陽性[64]。需注意，在GCTB少見的部位(即，手足的小骨骼和椎骨)，G34W突變和H3F3A的免疫組化表達頻率較低(分別為56%和0-42%)[62,65]。但H3F3A中存在突變并不完全排除為其他富含破骨細胞的惡性腫瘤，例如軟骨母細胞瘤、動脈瘤性骨囊腫或非骨化性纖維瘤[62,66]。特別是，軟骨母細胞瘤中組蛋白3.3基因突變率高[66]。組織來源和分子學發(fā)病機制GCTB的組織來源尚不完全清楚。雖然目前認為其腫瘤成分來源于基質(zhì)部分，但具體細胞來源不詳?；|(zhì)細胞沒有顯示惡性腫瘤的細胞學特征。這一點加上另外2種情況，即基質(zhì)細胞在半固體培養(yǎng)基中無法形成克隆[59,67]，以及在大多數(shù)研究中未見GCTB有克隆性細胞遺傳學結(jié)構(gòu)畸變[41,56,68]，令部分學者質(zhì)疑GCTB是真正的腫瘤還是反應(yīng)性疾病[69]。不過，至少一項陣列比較基因組雜交研究在54%的GCTB中發(fā)現(xiàn)了20q11擴增，因此能支持腫瘤性病因[70]。在GCTB病例中報道過中心體擴增，其與復(fù)發(fā)有關(guān)聯(lián)[71]。此外，在GCTB中常報道存在端粒酶活性增加及端?？s短受阻[72]。資料顯示，20%的GCTB中存在p53過度表達，體現(xiàn)了該基因發(fā)生突變，與復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風險增加相關(guān)[73]。這些分子學特征通常被當作新生物具有腫瘤性質(zhì)的“證據(jù)”，分子學發(fā)病機制—RANKL對GCTB的發(fā)病機制至關(guān)重要。在正常生理條件下，破骨細胞的形成需要成骨細胞系細胞相互作用，這可能有賴于細胞間的接觸及RANKL與其受體RANK的相互作用，其中RANKL即TNF配體家族的成員[也稱破骨細胞分化因子(osteoclast differentiation factor, ODF)或TNF相關(guān)活化誘導(dǎo)性細胞因子(TNF-related activation-induced cytokine, TRANCE；MIM 60264)](圖 4)[74-76]。RANK在單核細胞上高表達，而其配體RANKL則由多種細胞表達，包括基質(zhì)細胞和淋巴細胞。多種共調(diào)節(jié)分子也參與了破骨細胞的形成，包括集落刺激因子1、維生素D、甲狀旁腺激素和甲狀旁腺激素相關(guān)性蛋白(PTHrP)，以及前列腺素類。骨骼發(fā)育詳見其他專題。(參見“正常骨骼發(fā)育及骨形成與骨吸收的調(diào)節(jié)”)據(jù)報道，GCTB內(nèi)的基質(zhì)細胞高表達RANKL[56,60,77,78]。基質(zhì)細胞也分泌可抑制或調(diào)節(jié)破骨細胞形成的因子，包括骨保護素，其可阻斷成骨細胞/破骨細胞相互作用，并起到RANKL分泌性天然負性調(diào)節(jié)因子的作用[55,75]。CGCG是累及頜骨的相關(guān)病變，含有大量多核細胞，也表達高水平的RANKL[79]。(參見上文‘流行病學’)現(xiàn)認為，成骨細胞樣單個核基質(zhì)細胞表達的RANKL，可刺激破骨細胞(來自正常單核破骨前體細胞)的募集。而后，破骨細胞樣巨細胞可通過組織蛋白酶K和基質(zhì)金屬蛋白酶13介導(dǎo)的過程主動吸收宿主骨，這便是此類腫瘤引起骨質(zhì)溶解的原因[55,80,81]。關(guān)于RANKL信號對GCTB發(fā)病機制的重要性，一項地諾單抗早期Ⅱ期試驗提供了最有說服力的數(shù)據(jù)，其證實阻斷RANKL信號是該病強有效的治療策略。(參見下文‘RANKL抑制劑：地諾單抗’)但基質(zhì)細胞并無RANKL基因(位于染色體13q14位點)的擴增及易位，故其高度表達RANKL的機制尚未闡明。有資料表明，轉(zhuǎn)錄因子CCAAT/增強子結(jié)合蛋白β(C/EBPβ)表達過度并調(diào)控RANKL，但驅(qū)使C/EBPβ表達的動力不詳[82]。Noonan綜合征的亞型可伴有富巨細胞性病變，據(jù)報道，該綜合征與酪氨酸蛋白磷酸酶非受體11型(PTPN11)基因或SOS1(son of sevenless homolog 1)基因的種系突變相關(guān)[20,83-85]，但未報告與RANKL表達的關(guān)聯(lián)。腫瘤發(fā)生可能由表觀遺傳組蛋白修飾驅(qū)動，如H3F3A基因突變，超過90%的GCTB可發(fā)現(xiàn)此類突變。據(jù)報道，這些突變限于基質(zhì)細胞群，在破骨細胞或其前體中未檢出[66]。盡管這是所報道的唯一反復(fù)發(fā)生的突變，但似乎也未充分解釋GCTB的病理生物學[86]。無論是何種驅(qū)動性突變事件，都可能存在如下情況：腫瘤基質(zhì)細胞具備一種不成熟的成骨細胞表型，除早期成骨細胞系的其他標志物之外，其轉(zhuǎn)錄庫還包括RANKL[60]。也有人推測，基質(zhì)細胞的激活并不是某些內(nèi)在遺傳學變化的結(jié)果，而是由于局部出血誘發(fā)的紅細胞和血漿蛋白釋放入基質(zhì)。最后，巨細胞瘤內(nèi)兩種主要細胞類型間的復(fù)雜關(guān)系尚不完全清楚，未經(jīng)確認的、來自巨細胞的交互信號可能參與了基質(zhì)細胞未成熟狀態(tài)的維持。雖然GCTB的分子學發(fā)病機制仍有許多內(nèi)容有待了解，但現(xiàn)有認知使我們發(fā)現(xiàn)RANKL是治療該病的主要分子靶點。(參見下文‘RANKL抑制劑：地諾單抗’)局部治療附肢骨腫瘤—附肢骨GCTB首選手術(shù)治療。對于潛在可切除的骨內(nèi)病變(原發(fā)性或復(fù)發(fā)性)，我們推薦病灶內(nèi)刮除術(shù)，之后采用骨水泥[聚甲基丙烯酸甲酯(polymethylmethacrylate, PMMA)]填充腔洞，而非單純刮除。采用輔助材料(如骨水泥)填充刮除后的腔洞可降低局部復(fù)發(fā)風險。(參見下文‘局部輔助療法’)更廣泛手術(shù)的指證包括：病變延伸至骨外、腫瘤累及腓骨近端或尺骨遠端、再次復(fù)發(fā)或此后又復(fù)發(fā)、脫位的病理性骨折，或關(guān)節(jié)面破壞嚴重。(參見下文‘外科手術(shù)’)對于潛在可切除GCTB的患者，若其初始手術(shù)會導(dǎo)致功能受損或嚴重并發(fā)癥，或者不適合手術(shù)，其初始治療應(yīng)考慮地諾單抗而非切除術(shù)。必須權(quán)衡在此情況下長期使用地諾單抗的利(抗腫瘤作用)與弊(頜骨骨質(zhì)壞死等副作用)。(參見下文‘新輔助地諾單抗’)進一步刮除術(shù)+局部輔助療法可成功治療潛在可切除的局部復(fù)發(fā)性GCTB，且并發(fā)癥增加的風險較小。再次復(fù)發(fā)或此后又復(fù)發(fā)病例需要更廣泛的手術(shù)。對于不可切除的局部復(fù)發(fā)性病變患者，可選擇放療、動脈栓塞和全身性治療。局部復(fù)發(fā)性GCTB患者應(yīng)篩查胸部CT以排除肺轉(zhuǎn)移。(參見下文‘局部復(fù)發(fā)的處理’)外科手術(shù)—附肢骨GCTB的外科治療選擇包括：病灶內(nèi)刮除術(shù)(單純刮除，或刮除后以骨水泥填充缺損聯(lián)合或不聯(lián)合骨移植[87])、邊緣性切除、局部擴大切除，或者整塊切除聯(lián)合或不聯(lián)合重建手術(shù)。所選手術(shù)類型取決于腫瘤相對于周圍結(jié)構(gòu)的位置和大小、腫瘤范圍，以及有無病理性骨折(可能不利于選擇重建手術(shù))[88,89]。所報道的局部復(fù)發(fā)率有很大差異，具體取決于切除范圍及在行病灶內(nèi)刮除術(shù)的同時是否聯(lián)合輔助療法(見下文)。手術(shù)切緣狀態(tài)仍是公認的結(jié)局預(yù)測最佳單項指標[22,90]。整塊切除或局部擴大切除的復(fù)發(fā)率最低。單純病灶內(nèi)刮除術(shù)的復(fù)發(fā)率高達50%[22,91-94]，在某些部位(橈骨遠端或股骨近端)可能更高[95]。單純刮除術(shù)雖然術(shù)后固有局部復(fù)發(fā)風險高，但以后有可能成功治療復(fù)發(fā)灶，而且較大范圍切除可造成功能缺損和后續(xù)風險，因此必須綜合考慮[96,97]。除了腓骨近端和尺骨遠端外，整塊切除或?qū)捛芯壡谐龝斐晒δ軉适?，有必要行重要關(guān)節(jié)重建術(shù)。因此，鑒于GCTB通常良性的行為，且病灶內(nèi)刮除術(shù)+輔助療法(如骨水泥)時局部控制率較高，我們不推薦整塊或?qū)捛芯壡谐米鳂藴石煼╗90,93]。(參見下文‘局部輔助療法’)整塊切除一般僅用于累及腓骨近端或尺骨遠端、病變延伸至骨外、再次復(fù)發(fā)或此后又復(fù)發(fā)，或者部分病理性骨折病例：●在一些病例系列研究中，腫瘤局限于骨的患者行單純刮除術(shù)后復(fù)發(fā)率較低，但在骨外病變患者中復(fù)發(fā)率高[98]。因此，過去一直對延伸至骨外的病變(即Campanacci Ⅲ級病變(參見上文‘分類和分期’))采取整塊切除術(shù)[99-101]。一些資料支持采用病灶內(nèi)刮除術(shù)聯(lián)合使用骨水泥可成功治療延伸至骨外的GCTB[88,89,102]，但未廣泛采納?！褚恍┎±盗醒芯匡@示，病理性骨折是局部復(fù)發(fā)的危險因素[24,103]，因此部分專家建議，此類病例不應(yīng)行病灶內(nèi)刮除術(shù)。但其他人發(fā)現(xiàn)，就診時有或無病理性骨折的GCTB患者中，局部復(fù)發(fā)率并無差異[25]。必須根據(jù)骨折性質(zhì)及重建的意義，個體化處理這類患者。若關(guān)節(jié)面破壞嚴重或存在關(guān)節(jié)內(nèi)脫位性骨折，則通常推薦整塊切除[24]。局部復(fù)發(fā)GCTB的處理見下文。(參見下文‘局部復(fù)發(fā)的處理’)局部輔助療法—為降低病灶內(nèi)刮除術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率，曾嘗試過多種外科輔助療法。例如，使用骨水泥(PMMA)[24,91,96]、氯化鋅水溶液[104]、苯酚[105,106]、冷凍療法聯(lián)合或不聯(lián)合骨水泥[92,107,108]、氬氣刀[46]，以及使用高速磨鉆去除腫瘤周圍的骨組織[13,109]。目前尚無隨機試驗支持加用局部輔助療法優(yōu)于單純刮除術(shù)。同時期的回顧性病例系列研究顯示，采用病灶內(nèi)刮除術(shù)+局部輔助療法治療的患者中，局部復(fù)發(fā)率為13%-22%[24,88,92,110]，可媲美局部擴大切除術(shù)。但一項大型病例系列研究表明，若手術(shù)充分刮除腫瘤，則采用局部輔助療法并無益處[111]。目前也沒有試驗比較過不同輔助療法的結(jié)局。但骨水泥已成為優(yōu)先選擇的輔助材料。采用骨水泥填充刮除術(shù)后骨缺損后立刻就能負重，骨水泥發(fā)熱有利于殺死殘留的腫瘤細胞，可以降低局部復(fù)發(fā)風險[112,113]。此外，用骨水泥填充腔洞的影像學特征十分有利于早期發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。斯堪的納維亞肉瘤協(xié)作組的一項回顧性病例系列研究顯示，采用骨水泥填充刮除術(shù)后腔洞會產(chǎn)生有益影響[24]。在接受病灶內(nèi)手術(shù)的患者中，與術(shù)后未使用骨水泥組(n=47)相比，骨水泥填充腔洞組(n=147)的復(fù)發(fā)率顯著更低(22% vs 56%)。在27例病灶內(nèi)手術(shù)后僅采用骨移植物填充腔洞者中，局部復(fù)發(fā)率為61%。新輔助地諾單抗—根據(jù)共識指南(National Comprehensive Cancer Network)，對于潛在可切除GCTB的患者，若其初始手術(shù)會導(dǎo)致不可接受的功能受損或嚴重并發(fā)癥，初始治療適合使用地諾單抗而非切除術(shù)。地諾單抗是一種抗RANKL的完全人源單克隆抗體，而RANKL是GCTB發(fā)病機制的關(guān)鍵點。(參見下文‘RANKL抑制劑：地諾單抗’和‘組織來源和分子學發(fā)病機制’)非隨機試驗的數(shù)據(jù)表明，對于初始擬行手術(shù)會引起功能受損或嚴重并發(fā)癥的GCTB患者，使用地諾單抗新輔助治療可降低手術(shù)分級[114,115]：●一項關(guān)于地諾單抗新輔助治療的開放性Ⅱ期研究納入了222例初始手術(shù)可能會引起功能受損或并發(fā)癥的原發(fā)性或復(fù)發(fā)性GCTB患者，其早期報告顯示，116例患者最終接受了手術(shù)(主要是刮除術(shù))，術(shù)后中位13.6個月時，局部復(fù)發(fā)率為15%[114]。地諾單抗治療的中位持續(xù)時間為14.2個月。而單純病灶內(nèi)刮除術(shù)后的復(fù)發(fā)率高達50%。(參見上文‘外科手術(shù)’)●一項回顧性多中心分析納入了138例在臨床試驗以外使用地諾單抗的患者，其中89例局部晚期或無法手術(shù)的GCTB患者在使用地諾單抗后接受了手術(shù)治療[115]。地諾單抗新輔助治療的中位持續(xù)時間為8個月，有效率為98%。39例患者(44%)可行擴大整塊切除術(shù)，其余則為病灶內(nèi)刮除術(shù)。總體而言，病灶內(nèi)刮除術(shù)組有16例復(fù)發(fā)，而擴大整塊切除術(shù)組有3例復(fù)發(fā)。2年總體無進展生存率為81%，與病灶內(nèi)刮除術(shù)組相比，擴大整塊切除術(shù)組的(術(shù)后)無事件生存率顯著更高(93% vs 55%；P=0.006)。這些與其他臨床報告[116-118]表明，地諾單抗對腫瘤有一定療效，可降低手術(shù)分級以及減少手術(shù)并發(fā)癥，但大部分報告都僅是短期隨訪，并且只有少數(shù)患者在使用地諾單抗后接受了病灶內(nèi)手術(shù)。以下是一些擔憂的問題[119]:●使用地諾單抗時出現(xiàn)的新骨質(zhì)腫瘤基質(zhì)和皮質(zhì)骨增厚，導(dǎo)致外科醫(yī)生不能確定腫瘤的真實范圍，并可能增加病灶內(nèi)治療后局部復(fù)發(fā)的風險[120,121]。另一方面，地諾單抗治療后的整塊切除不會增加局部復(fù)發(fā)的風險[121,122]。●既往無輻射暴露的患者曾報道地諾單抗治療期間巨細胞瘤惡變，而迄今最大型的試驗顯示，該惡變率約為1%[114,116,118,123,124]?！袢鄙倜吭率褂玫刂Z單抗120mg相關(guān)毒性的長期數(shù)據(jù)。一項報告(n=97)顯示，43例患者在中位12個月(6-45個月)地諾單抗治療后接受了切除術(shù)，而54例患者在接受中位54個月(9-115個月)地諾單抗治療后，腫瘤仍不可切除[125]?？傮w而言，6例患者發(fā)生了頜骨骨質(zhì)壞死，其中可切除組中有1例(2%)，不可切除組中有5例(9%)。只有長期治療的患者出現(xiàn)了輕度周圍神經(jīng)病變(6/54；11%)、皮疹(5/54；9%)、低磷血癥(2/54；4%)以及非典型股骨骨折(2/54；4%)。但對于經(jīng)過恰當選擇并充分知曉潛在風險的患者，可能利大于弊，至少在腫瘤最初無法切除或手術(shù)可能導(dǎo)致嚴重并發(fā)癥(如截肢或關(guān)節(jié)切除)時如此。2013年6月，美國批準地諾單抗用于無法手術(shù)切除GCTB或手術(shù)很可能造成嚴重并發(fā)癥(如截肢或關(guān)節(jié)切除)的患者。該批準是依據(jù)一項回顧性研究，其數(shù)據(jù)來自2項臨床試驗[116,118]中接受治療的305例成人或青少年患者，他們的GCTB原本無法切除或手術(shù)會造成嚴重并發(fā)癥[126]。平均使用地諾單抗治療3個月以后，187例病變可測量患者中有47例的腫瘤縮小，在平均20個月的觀察期后，僅3例出現(xiàn)腫瘤再生長。劑量和療程—美國FDA批文并未規(guī)定劑量或治療持續(xù)時間。迄今用于試驗的GCTB治療方案是：地諾單抗一次120mg，皮下給藥，每28日1次，第1個月的第8日和第15日各加用1劑負荷劑量。術(shù)前地諾單抗治療的最佳持續(xù)時間尚未確定，但手術(shù)時機通常是根據(jù)影像學顯示的骨修復(fù)率?；颊咄ǔＶ委熂s6個月?？紤]到長期治療的風險[125]，地諾單抗治療持續(xù)到患者可以手術(shù)即可。地諾單抗輔助治療—現(xiàn)有證據(jù)不足以支持GCTB手術(shù)后常規(guī)使用地諾單抗，有待獲得進一步信息。尚不清楚地諾單抗聯(lián)合手術(shù)治療能否降低局部復(fù)發(fā)率，該問題有爭議[119]。該藥物在輔助治療中的作用還在研究中。局部復(fù)發(fā)的處理—所有局部復(fù)發(fā)中，有3/4在2年內(nèi)發(fā)生，其余在5年內(nèi)發(fā)生[24,103,127,128]。因此，沒有必要監(jiān)測5年以上，但功能結(jié)局監(jiān)測除外，尤其是在重建手術(shù)之后。通常，進一步刮除術(shù)+局部輔助療法可成功治療潛在可切除的局部復(fù)發(fā)性GCTB，且并發(fā)癥增加的風險較小[97,127,129]。再次復(fù)發(fā)或此后又復(fù)發(fā)病例需要更廣泛的手術(shù)。對于不可切除的局部復(fù)發(fā)性病變患者，可選擇地諾單抗、RT或動脈栓塞。(參見下文‘對不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病的全身治療’)鑒于大多數(shù)肺轉(zhuǎn)移發(fā)生在有局部復(fù)發(fā)性病變患者中，若局部復(fù)發(fā)，適合通過胸部CT或胸片強化肺監(jiān)測[13,42,130]。當前指南(NCCN)推薦采用這種方案監(jiān)測患者。(參見下文‘肺轉(zhuǎn)移’和‘治療后監(jiān)測’)放療—GCTB是一種放射敏感性腫瘤，因此放療非常有效，長期局部控制率為60%-84%[49,131-137]，對8.5cm以上的腫瘤和局部復(fù)發(fā)性病變的控制率最低[131,135]。若有手術(shù)禁忌證，或陰性手術(shù)切緣必定會引發(fā)不可接受的并發(fā)癥，則適合放療。例如，位于中線的較大骶骨GCTB可能就是這樣。若可保全一組骶神經(jīng)，且術(shù)后排尿和排便功能尚可，或許能切除位于中線一側(cè)的較小骶骨腫瘤而不會引發(fā)不可接受的并發(fā)癥。但完全切除位于中線的較大骶骨GCTB，必然會犧牲兩組骶神經(jīng)，從而導(dǎo)致永久性大小便失禁。對于脊柱GCTB，也可將放療用作輔助療法，以降低病灶內(nèi)手術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率[138,139]。尚無試驗比較此情況下進行放療與局部輔助療法(如骨水泥或鉆磨)?？紤]到該病患者大多比較年輕，對放療的主要擔憂是放射相關(guān)惡性轉(zhuǎn)化的風險[133,140,141]。該風險的大小尚未完全確定。雖然幾項報告提出，此類患者中并無惡性腫瘤風險增加[132,134,142-144]，但至少一項病例系列研究發(fā)現(xiàn)，因原發(fā)性或復(fù)發(fā)性GCTB而放療的患者中，發(fā)生放射誘導(dǎo)性肉瘤的風險為11%[145]。(參見“放療相關(guān)肉瘤”)指南(NCCN)建議，僅當別無選擇時才考慮放療，這主要是擔憂惡性轉(zhuǎn)化。但需注意，見刊病例系列研究納入了接受老式正電壓放療技術(shù)治療的患者，其骨骼吸收的放射劑量遠遠高于處方劑量。預(yù)計采用現(xiàn)代兆伏級照射的惡性轉(zhuǎn)化率較低。近期一項大型病例系列研究顯示，在1985-2007年間采用兆伏級放療的77例患者中，惡性轉(zhuǎn)化率為2%[49]。一些新型技術(shù)(如調(diào)強放療)的前景不錯，但僅有初步數(shù)據(jù)[146]。我們認為，對于獲得理想手術(shù)切緣必定會引發(fā)不可接受的并發(fā)癥(例如，兩組骶神經(jīng)根都會犧牲的中線較大骶骨GCTB)的GCTB患者，或不適合手術(shù)治療的患者，仍適合采用現(xiàn)代放療技術(shù)。骶骨腫瘤—中線較大骶骨GCTB難以治療，因為會犧牲兩組骶神經(jīng)根，手術(shù)的并發(fā)癥和致殘風險很高。此外，RT至少有引發(fā)遠期惡性轉(zhuǎn)化的風險。動脈栓塞術(shù)治療曾有成功的報道，但公開的經(jīng)驗有限[147,148]。當局部治療會引發(fā)不可接受的并發(fā)癥或風險時，也可選擇地諾單抗全身治療。治療必須個性化，權(quán)衡地諾單抗終生暴露的風險與放療風險，但兩者都難以估計。(參見下文‘對不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病的全身治療’和‘放療’)脊柱腫瘤—脊柱巨細胞瘤治療有難度。應(yīng)盡可能實現(xiàn)完全手術(shù)切除，特別是有明顯神經(jīng)系統(tǒng)受損時。但地諾單抗也有效，特別是對于腫瘤無法切除的患者和腫瘤處于高風險部位的患者；有時可能實現(xiàn)疾病長期控制。因為患者各有各的難處，應(yīng)個體化處理。脊柱GCTB的預(yù)后總體不及附肢骨GCTB，局部復(fù)發(fā)率較高[149]。尚不確定最佳局部治療方式。病灶內(nèi)刮除術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率高，且術(shù)后脊柱復(fù)發(fā)的治療可能要求很高，給患者帶來很大的手術(shù)風險[11]。輔助治療(如，骨水泥)通常不用于脊軸，因為可能對神經(jīng)系統(tǒng)造成醫(yī)源性損傷。另一方面，雖然脊柱整塊切除術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率較低[11,149,150]，但手術(shù)復(fù)雜，并因解剖學限制可能難以實施。此外，獲得理想手術(shù)切緣可能會引發(fā)嚴重或不可接受的并發(fā)癥或失能。但鑒于局部復(fù)發(fā)與死亡率的相關(guān)性，若技術(shù)上可行，應(yīng)實施整塊切除。不斷有報告顯示，術(shù)前使用地諾單抗可能有益，因此對于不可切除的或高風險的脊柱巨細胞腫瘤，或許可用這種方法[122,151-154]。雖然關(guān)于初始使用地諾單抗的恰當適應(yīng)證尚未達成共識，但NCCN指南支持其用于局部無法切除的GCTB(包括脊柱GCTB)。有時可能因此而避免手術(shù)。據(jù)報道，有原發(fā)性和復(fù)發(fā)性脊柱巨細胞瘤病例使用地諾單抗后獲得長期影像學完全消退[155,156]，不過此情況的發(fā)生率不詳。(參見下文‘RANKL抑制劑：地諾單抗’)肺轉(zhuǎn)移局部復(fù)發(fā)會伴有“良性”肺種植風險增高。肺轉(zhuǎn)移患者的臨床結(jié)局仍符合GCTB一般為良性這一特征，不過致死病例也有報道[13]。肺轉(zhuǎn)移灶也可自發(fā)消退[39,43,157]。(參見上文‘自然病程’)鑒于肺轉(zhuǎn)移自然病程具有不確定性，一些醫(yī)療中心對此類患者僅做觀察[158,159]。但對于潛在可切除病變，我們更常推薦手術(shù)切除，主要是因為有可能出現(xiàn)致死結(jié)局，以及未經(jīng)治療的肺轉(zhuǎn)移可造成咯血[10]。若選擇觀察，則需胸部CT密切監(jiān)測，以盡早檢出腫瘤進展或其他并發(fā)癥。切除術(shù)后預(yù)后通常良好[10,43,158,160,161]，但個體病程仍無法預(yù)測[13]。對于不適合手術(shù)或拒絕胸腔手術(shù)的肺轉(zhuǎn)移患者、從技術(shù)上講轉(zhuǎn)移灶無法切除，或術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或進展的患者，一些學者主張采用低劑量全肺放療[110]。也可選擇地諾單抗治療。(參見下文‘RANKL抑制劑：地諾單抗’)對不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病的全身治療RANKL抑制劑：地諾單抗—RANK/RANKL軸在介導(dǎo)破骨細胞樣細胞的募集和功能中發(fā)揮作用，這為該路徑的靶向治療(如地諾單抗)提供了重要依據(jù)。對于存在持續(xù)性不可切除或轉(zhuǎn)移性GCTB的患者，我們建議使用地諾單抗而非其他形式的全身治療。但地諾單抗治療GCTB的長期影響尚不完全清楚，可能包括嚴重并發(fā)癥，如頜骨骨質(zhì)壞死。如上所述，RANKL對GCTB的發(fā)病機制至關(guān)重要。研發(fā)出靶向RANKL的高度特異性藥物后，該病的分子靶向治療引起了極大關(guān)注。(參見上文‘組織來源和分子學發(fā)病機制’)地諾單抗是一種針對RANKL的完全人源單克隆抗體。最初一項開創(chuàng)性Ⅱ期試驗顯示該藥對GCTB患者有益，試驗中37例復(fù)發(fā)性或無法切除GCTB的患者接受了地諾單抗治療，一次120mg，每28日1次，皮下給藥，第1個月的第8日和第15日各加用1劑負荷劑量[116]。30例患者(86%)經(jīng)治療獲得客觀緩解(定義為：最遲在治療的第25周，組織學評估顯示≥90%的巨細胞消失，或未見靶病灶有影像學進展)?；颊哌€出現(xiàn)了骨轉(zhuǎn)換標志物的持續(xù)抑制，早在首次用藥后第28日出現(xiàn)，并持續(xù)整個研究；此外FDG的攝取減少，提示FDG-PET可能是GCTB臨床緩解的一項早期、敏感標志[162]。通常治療的耐受性良好。雖然33例患者(89%)報告了不良事件，但最常見的為肢體痛(n=7)、背痛(n=4)或頭痛(n=4)。達到≥3級的5例不良反應(yīng)中，只有1例(3級，與妊娠無關(guān)的人絨毛膜促性腺激素增高)考慮與治療有關(guān)。高水平的客觀抗腫瘤活性得到了其他研究的證實[117]。組織學結(jié)果顯示，地諾單抗顯著減少了巨細胞或?qū)⑵湎?，還減少了可能為腫瘤性基質(zhì)細胞的相對含量，同時促進了新骨形成[163,164]。另外，一項關(guān)于5例相關(guān)病癥CGCG患者的報告表明，對于難以根治的大塊腫瘤，地諾單抗可能有相似的效用[165]。(參見上文‘流行病學’)地諾單抗對GCTB人群長期影響的信息很少，制定治療決策時應(yīng)考慮到這一點：●一些隨機臨床研究在癌癥患者中比較了地諾單抗和雙膦酸鹽，針對這些研究數(shù)據(jù)的meta分析表明，使用地諾單抗后，頜骨骨質(zhì)壞死發(fā)生率輕度增加但無統(tǒng)計學意義(1.7% vs 1.1%[166])，不過隨著這些地諾單抗試驗的隨訪期延長，相對危險度可能有改變。與雙膦酸鹽一樣，地諾單抗治療的持續(xù)時間會影響風險，但至少有些數(shù)據(jù)支持風險在第2-3年期間保持穩(wěn)定。(參見“癌癥患者的藥物相關(guān)頜骨壞死”，關(guān)于‘地諾單抗’一節(jié))●如上所述，一項回顧性報告(n=97)提供了長期地諾單抗使用數(shù)據(jù)，其中43例患者在中位12個月(6-45個月)地諾單抗治療后接受了切除術(shù)，而54例患者在接受中位54個月(9-115個月)地諾單抗治療后，腫瘤仍不可切除[125]。總體而言，6例患者發(fā)生了頜骨骨質(zhì)壞死，包括不可切除組54例患者中的5例(9%)。只有長期治療的患者出現(xiàn)了輕度周圍神經(jīng)病變(6/54；11%)、皮疹(5/54；9%)、低磷血癥(2/54；4%)以及非典型股骨骨折(2/54；4%)。(參見上文‘新輔助地諾單抗’)同樣，有多項病例報告顯示地諾單抗治療時，GCTB發(fā)生了惡性轉(zhuǎn)化[123,167,168]，但尚不清楚轉(zhuǎn)化率是否高于這一風險人群的預(yù)期值。(參見上文‘新輔助地諾單抗’)如上所述，2013年6月，美國批準地諾單抗用于無法手術(shù)切除GCTB或手術(shù)很可能造成嚴重并發(fā)癥(如截肢或關(guān)節(jié)切除)的患者。(參見上文‘新輔助地諾單抗’)迄今用于試驗的GCTB治療方案是：地諾單抗一次120mg，皮下給藥，每28日1次，第1個月的第8日和第15日各加用1劑負荷劑量。雙膦酸鹽—體外研究表明，雙膦酸鹽或許能有效殺死GCTB的基質(zhì)細胞和破骨細胞樣細胞[169,170]。少量臨床報告發(fā)現(xiàn)，該藥可改善癥狀，并控制局部病變，有時會持續(xù)較長時間[170-172]。但在術(shù)前治療后未見腫瘤巨細胞根除[171,173]。鑒于大多數(shù)雙膦酸鹽研究都早于地諾單抗試驗，其在GCTB患者臨床治療中的作用仍有待明確?；熀透蓴_素—多項研究報道了應(yīng)用細胞毒化療(異環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺、多柔比星和順鉑)處理無法切除的晚期GCTB[39,41,48,174-177](在一些病例中還用于骨外腫瘤[178])，但這些都不是隨機對照試驗。鑒于該病通常為良性，其他療法效果優(yōu)、耐受好，除非是真正惡性的GCTB，一般不將化療視作標準療法。干擾素已用于治療“侵襲性”病變，但存在顯著副作用[179,180]。雖然個案數(shù)據(jù)提示干擾素有抗腫瘤活性[13,179,180]，但因缺乏前瞻性研究，其效用仍未得到證實，尤其是在地諾單抗問世后。雖然指南(National Comprehensive Cancer Network)建議，對于無法接受連續(xù)動脈栓塞、地諾單抗或放療的GCTB患者，也可選擇干擾素α2b，但是鑒于耐受性差，給予干擾素有一定難度，因此要綜合考慮。皮質(zhì)類固醇—在伴骨外巨細胞瘤的Paget病患者中，一些資料表明用類固醇治療可達到局部控制[181,182]。據(jù)報道，在下頜骨CGCG病例中，曲安西龍局部注射入腫瘤也可有效控制GCTB的生長[183]。治療后監(jiān)測關(guān)于任意部位GCTB的合適治療后監(jiān)測，尚未達成共識。NCCN共識指南推薦以下方案：●體格檢查和根據(jù)臨床需要對手術(shù)部位實施影像學檢查(X線平片；增強CT聯(lián)合或不聯(lián)合增強MRI)?！裥夭坑跋駥W檢查每6個月1次，持續(xù)2年，之后每年1次。我們通常在治療后3個月使用低劑量CT檢查原發(fā)部位，然后每6個月1次，持續(xù)2-3年，接下來每年1次。隨訪至少5年，因為局部復(fù)發(fā)可能發(fā)生得很晚[36]。但調(diào)整個體患者的術(shù)后影像學檢查頻率需要臨床判斷；最重要的考慮因素之一是進一步手術(shù)干預(yù)的效用?？偨Y(jié)與推薦●骨巨細胞瘤(GCTB)是一種交界性骨腫瘤，但有局部侵襲性，一般表現(xiàn)為年輕成人長骨骨骺區(qū)的溶骨性病變，通常出現(xiàn)在膝關(guān)節(jié)周圍。(參見上文‘引言’)●GCTB的臨床行為不可預(yù)測。盡管視為良性病變，但單純刮除術(shù)后往往局部復(fù)發(fā)，甚至可發(fā)生轉(zhuǎn)移。正如其名“良性”肺種植，GCTB肺轉(zhuǎn)移的預(yù)后并不像其他轉(zhuǎn)移瘤那樣糟糕。極少數(shù)巨細胞瘤病例會發(fā)生原發(fā)性惡變。沒有臨床、組織學及影像學參數(shù)能準確預(yù)測其侵襲性行為。(參見上文‘自然病程’)●所有患者均需接受原發(fā)部位影像學檢查，包括X線平片和橫斷面成像(增強CT聯(lián)合或不聯(lián)合增強MRI)。指南(National Comprehensive Cancer Network)推薦利用胸部CT來評估肺轉(zhuǎn)移。但鑒于轉(zhuǎn)移性播散最常見于局部復(fù)發(fā)后，我們通常僅為局部復(fù)發(fā)性病變患者安排胸部CT。其他患者則適合普通胸片。放射性核素骨掃描可能適用于多中心疾病分期，但對骨掃描適應(yīng)證尚未達成明確共識。(參見上文‘影像學診斷性檢查’)●附肢骨GCTB首選手術(shù)治療。對于可能切除的骨內(nèi)病變(原發(fā)性或復(fù)發(fā)性)，我們推薦病灶內(nèi)刮除術(shù)，之后采用骨水泥[聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)]填充，而不能單純刮除(Grade 1B)。(參見上文‘外科手術(shù)’)更廣泛的手術(shù)指征包括：延伸至骨外、腫瘤累及腓骨近端或尺骨遠端、再次復(fù)發(fā)或此后又復(fù)發(fā)、脫位性病理性骨折，或關(guān)節(jié)面受到嚴重破壞。對于潛在可切除的GCTB患者，若其初始手術(shù)會導(dǎo)致功能受損或嚴重并發(fā)癥，則初始治療可用地諾單抗替代切除術(shù)。此時長期使用地諾單抗必須權(quán)衡利(抗腫瘤作用)與弊(頜骨骨質(zhì)壞死等副作用)。(參見上文‘新輔助地諾單抗’)進一步刮除術(shù)+局部輔助療法可成功治療潛在可切除的局部復(fù)發(fā)性附肢骨GCTB，且并發(fā)癥增加的風險較小。再次復(fù)發(fā)或此后又復(fù)發(fā)病例需要更廣泛的手術(shù)。對于不可切除的局部復(fù)發(fā)性病變患者，可選擇地諾單抗、放療或動脈栓塞。局部復(fù)發(fā)者肺轉(zhuǎn)移的風險增高。此類患者應(yīng)使用胸部CT篩查肺轉(zhuǎn)移。(參見上文‘局部復(fù)發(fā)的處理’)現(xiàn)有證據(jù)不足以支持手術(shù)治療原發(fā)性或復(fù)發(fā)性GCTB后使用地諾單抗，有待進一步信息。●對于獲得理想手術(shù)切緣必定會引發(fā)不可接受的并發(fā)癥(例如，兩組骶神經(jīng)根都會犧牲的中線較大骶骨GCTB)的GCTB患者，或不適合手術(shù)治療的患者，可選擇地諾單抗或放療。(參見上文‘放療’和‘新輔助地諾單抗’)骶骨腫瘤患者也可選擇動脈栓塞，但公開的經(jīng)驗有限。(參見上文‘骶骨腫瘤’)●脊柱巨細胞瘤很難治療。應(yīng)盡可能實現(xiàn)完全手術(shù)切除，特別是有明顯神經(jīng)系統(tǒng)受損時。但地諾單抗也有效，特別是對于無法切除的腫瘤和高風險部位的腫瘤；有時可達到長期控制。長期地諾單抗治療必須權(quán)衡利弊。因為患者各有各的難處，應(yīng)個體化處理。(參見上文‘脊柱腫瘤’和‘新輔助地諾單抗’)●大多數(shù)肺轉(zhuǎn)移患者的結(jié)局良好，不會因病死亡。不過，我們建議大多數(shù)患者接受手術(shù)治療，而非觀察(Grade 2B)。若選擇觀察，則需密切監(jiān)測，以便早期檢出腫瘤進展。(參見上文‘肺轉(zhuǎn)移’)●核因子-κB受體活化因子/核因子-κB受體活化因子配體配體(RANK/RANKL)軸在介導(dǎo)破骨細胞樣細胞的募集和功能中發(fā)揮作用，這為采用該路徑靶向治療(如地諾單抗)提供了重要依據(jù)。鑒于目前有效性和安全性證據(jù)的份量，對于存在持續(xù)性不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病的患者，我們建議也可使用地諾單抗替代其他形式的全身治療(Grade 2B)。但地諾單抗治療GCTB的長期影響尚不完全清楚，可能包括嚴重并發(fā)癥，如頜骨骨質(zhì)壞死。(參見上文‘RANKL抑制劑：地諾單抗’)其他全身治療(包括雙膦酸鹽、化療以及干擾素)的作用尚不完全清楚，因為大部分研究都早于地諾單抗療效確認試驗。(參見上文‘雙膦酸鹽’和‘化療和干擾素’和‘皮質(zhì)類固醇’)●我們通常在治療后3個月使用低劑量CT檢查原發(fā)部位，然后每6個月1次，持續(xù)2-3年，之后每年1次?；颊唠S訪至少5年，因為局部復(fù)發(fā)可能發(fā)生得很晚。但治療后最佳監(jiān)測頻率尚無共識，個體患者的術(shù)后影像學檢查頻率需要依靠臨床判斷。(參見上文‘治療后監(jiān)測’)參考文獻Cooper AS, Travers B. 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1.簡介 骨巨細胞瘤是一類較常見的骨腫瘤，占全部骨腫瘤的5%～8%。骨巨細胞瘤發(fā)病高峰年齡為20～45歲，在青春期前，即骨骺閉合前及50歲以后均少見。女性較男性稍多見。骨巨細胞瘤多發(fā)生于長骨骨端，特別是股骨遠端、脛骨近端、橈骨遠端和肱骨近端。少數(shù)累及骨盆、骶骨或其他椎體。多中心起源的骨巨細胞瘤非常少見，多累及肢體末端的小管狀骨和短骨。 2.臨床表現(xiàn) 主要癥狀是疼痛，常為酸痛、隱痛或鈍痛，是促使患者就診的主要原因。部分病例有局部腫脹，多為骨膨脹所引起。病變穿破骨皮質(zhì)而侵入軟組織時，局部包塊更加明顯。壓痛與皮溫增高普遍存在。腫瘤鄰近關(guān)節(jié)時，常引起關(guān)節(jié)功能障礙和關(guān)節(jié)積液。少數(shù)患者因發(fā)生病理性骨折而就診，可引起較嚴重的疼痛和功能障礙。發(fā)生于脊柱和骶骨的腫瘤常會出現(xiàn)神經(jīng)受壓癥狀。 Jaffe提出了骨巨細胞瘤病理學分級，根據(jù)腫瘤組織中細胞成分比例，有無病理性核分裂，有無細胞間孌，有無肉瘤成分等因素，將骨巨細胞瘤分為三級，其中Ⅰ級和Ⅱ級為良性，Ⅲ級為惡性。 Campanacci根據(jù)骨巨細胞瘤的影像學特點將其分為3級：Ⅰ級為位于骨內(nèi)、邊界清楚、外周有硬化緣的靜止性病變；Ⅱ級為邊界清楚、骨皮質(zhì)變薄和膨脹、外周無硬化緣的活動性病變；Ⅲ級為腫瘤穿破骨皮質(zhì)、形成軟組織腫塊且邊界不清的侵襲性腫瘤。 3.治療方法 手術(shù)治療是骨巨細胞瘤的主要方法，包括刮除植骨、刮除植骨復(fù)合骨水泥填充，少數(shù)患者可能需要行腫瘤瘤段切除+假體置換。 其他治療方法還包括：靶向治療（地諾單抗Denosumab）、雙膦酸鹽（例如唑來膦酸）等。

之前已經(jīng)給大家科普了骨巨細胞瘤，這一種中間型的骨腫瘤主要治療方式為手術(shù)治療。如今，在不可手術(shù)切除或者手術(shù)切除可能導(dǎo)致嚴重功能障礙的成人和骨骼發(fā)育成熟的青少年骨巨細胞瘤患者中，可以用一種克制腫瘤的藥物進行保守治療——RANKL抑制劑地諾單抗（Xgeva，denosumab）。骨巨細胞瘤具有較強侵襲性，對骨質(zhì)的溶蝕破壞作用大，刮除術(shù)后復(fù)發(fā)率較其他良性骨腫瘤高的特點。其中，腫瘤由兩種細胞組成：單核細胞和破骨細胞樣巨細胞。雖然是破骨細胞樣巨細胞引起了骨質(zhì)的破壞，但罪魁禍首是其中的單核細胞。它表達核因子κB的受體活化因子配體(RANKL)，與破骨細胞的核因子κB的受體活化因子（RANK）結(jié)合，從而刺激了破骨細胞的分化和活性。地諾單抗的作用機制就是在于它和腫瘤單核細胞的RANKL有很高的親和力，阻止 RANK 配體活化破骨細胞表面的 RANK， 抑制破骨細胞活化和發(fā)展，減少骨吸收，增加皮質(zhì)骨和骨小梁兩者的骨密度和骨強度，促進骨重建，最終緩解因骨破壞而引起疼痛等癥狀。地諾單抗治療骨巨細胞瘤的用法用量是每4周一次皮下注射，每次120mg（在治療的第1個月的第8天和第15天再予以120mg），治療的同時需要吃鈣片以預(yù)防低血鈣癥。保存方式為貯藏在冰箱2-8℃的原始盒內(nèi)，不要凍結(jié)，一旦從冰箱取出，不要暴露在溫度25℃以上或光線，必須在14天內(nèi)使用。雖然地諾單抗具有較好的治療效果，但在內(nèi)地的購買途徑有限且價格昂貴，并需開具處方購買，因此部分患者通過跨境醫(yī)療進行治療。地諾單抗的作用機制圖

骨巨細胞瘤（giant cell tumor of bone,GCT)是一種原發(fā)性骨腫瘤，病理上以含多核巨細胞，散在分布于圓形、橢圓形或紡錘形的單核基質(zhì)細胞中為特征。多數(shù)學者認為骨巨細胞瘤起源于骨髓中未分化的間充質(zhì)細胞。 Astley Cooper(1818)首次從大體標本上描述這種病變，認為該腫瘤屬良性病變。隨著顯微鏡的出現(xiàn)，Lebert(1845)得以識別多核巨細胞，因而能將骨巨細胞瘤與其他的骨實質(zhì)性腫瘤和骨轉(zhuǎn)移性腫瘤（那時都被看做是骨肉瘤）區(qū)別開來。Jaffe(1940)對骨巨細胞瘤做了更為詳細的描述，認為骨巨細胞瘤是臨床、X線、病理上與其他骨腫瘤完全不同的獨立病變。由此，人們對骨巨細胞瘤有了更深入的了解，能夠?qū)⒃撃[瘤與成軟骨細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、動脈瘤樣骨囊腫、單純性骨囊腫、非骨化性纖維瘤、甲狀旁腺功能亢進癥所致黃色瘤及其他富含多核巨細胞的腫瘤區(qū)別開來。 過去骨巨細胞瘤被看作是良性骨腫瘤，20世紀60年代以來，由于對其生物學特性有更多的了解，而被公認為半惡性或潛在惡性腫物。 西方人中骨巨細胞瘤發(fā)病率較低，而中國人發(fā)病率較高。文獻報道歐美國家骨肉瘤較骨巨細胞瘤為多見，前者的發(fā)生率為骨腫瘤的15%左右，后者僅占5%~8%。在中國則骨肉瘤占15%,而骨巨細胞瘤則為13%~15%。日本的骨肉瘤發(fā)生率與其他國家相近，骨巨細胞瘤的發(fā)生率則在歐美與中國之間。 骨巨細胞瘤發(fā)病率在性別上無明顯差異，有報道女性發(fā)病率略高，約占55%。女性發(fā)病年齡相對年輕，可能與女性骨骺閉合相對較早有關(guān)。骨巨細胞瘤好發(fā)年齡為青壯年，70%~80%的病例發(fā)生于20~40歲。較少發(fā)生于骨骺未閉合之前。Dahlin(1970)認為，如果病變不是發(fā)生在骨端或病變發(fā)生于骨脂未閉合以前，骨巨細胞瘤的診斷應(yīng)當懷疑。 典型的骨巨細胞瘤一般為單發(fā)，好發(fā)于長骨的骨端，約50%的病變位于膝關(guān)節(jié)的上下兩骨端。好發(fā)部位依次是股骨遠端、脛骨近端、橈骨遠端、脛骨遠端、股骨近端及腓骨近端，極少病例發(fā)生于長骨骨干。在扁骨中，骨巨細胞瘤好發(fā)的部位依次是骶骨、椎體及骨盆。少數(shù)骨巨細胞瘤為多中心起源。Averill(1980)報道發(fā)生于腕部及手部的骨巨細胞瘤18%為多發(fā)。 骨巨細胞瘤手術(shù)刮除后有易于在骨及軟組織局部復(fù)發(fā)的傾向，骨復(fù)發(fā)率為40%~60%。復(fù)發(fā)的主要原因是刮除不徹底，殘存的腫瘤繼續(xù)生長，導(dǎo)致復(fù)發(fā)。1%~6%的病人可發(fā)生所謂“良性肺轉(zhuǎn)移”。轉(zhuǎn)移灶的病理檢查依然呈良性表現(xiàn)，且轉(zhuǎn)移灶切除后，病人可治愈。少數(shù)病人可發(fā)生肉瘤變，多數(shù)發(fā)生于放射治療后。 (一）臨床表現(xiàn) 1.癥狀 (1)疼痛：早期多見，一般不劇烈。產(chǎn)生的原因是由于腫瘤生長，髓內(nèi)壓力增高所致。發(fā)生于脊椎者，腫瘤可壓迫神經(jīng)或脊髓，產(chǎn)生相應(yīng)的神經(jīng)放射痛或截癱。少數(shù)病人可因病理性骨折而就醫(yī)。 (2)局部腫脹、腫塊：出現(xiàn)遲于疼痛癥狀，腫脹一般較輕，由于骨殼膨脹性改變及反應(yīng)性水腫所致。如病變穿透骨皮質(zhì)，形成軟組織內(nèi)腫物，則腫脹明顯。腫脹逐漸地緩慢增大，有時迅速增大，多屬腫瘤內(nèi)出血所致。 (3)關(guān)節(jié)功能障礙：長骨骨端腫瘤的局部浸潤反應(yīng)可造成關(guān)節(jié)功能障礙。腫瘤很少穿波關(guān)節(jié)軟骨，但可造成關(guān)節(jié)面的塌陷或薄弱，有時腫瘤體積較大，范圍超過關(guān)節(jié)，但X線片所見其關(guān)節(jié)軟骨面尚完整，這也是該腫瘤的特點之一。 2.體征 (1)局部皮溫升高，靜脈顯露：表示病灶局部充血及反應(yīng)區(qū)，特別是骨皮質(zhì)破壞，形成軟組織內(nèi)腫塊時，皮溫增高明顯，也與該腫瘤血液豐富有關(guān)。 (2)骨殼完整且較厚時，觸及硬韌的腫物，薄的骨殼可有彈性。骨殼破壞或無骨殼者，呈囊性腫物。有時腫瘤呈現(xiàn)搏動，表示腫瘤充血明顯。 (3)發(fā)生于脊柱的骨巨細胞瘤，可引起椎體壓縮性骨折、脊髓損傷及截癱。位于骶骨者可引起骶區(qū)疼痛、馬鞍區(qū)麻木及大小便障礙，肛門指診可扣及骶前腫物。 (二）影像學 1.普通X線檢查 病變多位于長骨骨端（骨骺部位）。顯示中央或偏心性溶骨性破壞，并侵及干骺端。向關(guān)節(jié)方向延伸可完全破壞軟骨下骨質(zhì)。一般情況下，病變邊界較清楚，呈膨脹性改變。病灶周圍一般有反應(yīng)性薄層骨殼存在，骨殼內(nèi)壁可有骨嵴突出于病灶內(nèi)，形成X線下所謂“分葉狀”或“皂泡樣”改變。 部分病例可沒有膨脹性改變。腫瘤可破壞或突破骨皮質(zhì)，進入周圍軟組織，形成軟組織內(nèi)腫塊。骨膜反應(yīng)一般不存在，有病理性骨折時則另當別論。有時可同時伴有患骨的骨質(zhì)疏松。骨巨細胞瘤沒有鈣化腫瘤基質(zhì)，?？砂橛胁±硇怨钦邸? 位于骶骨的骨巨細胞瘤，病變往往是偏心性，且常累及一側(cè)骶髂關(guān)節(jié)，而脊索瘤往往位于骶骨中央。位于脊椎部位的骨巨細胞瘤病變易累及椎體及椎弓根，脊柱后凸繼發(fā)于椎體塌陷。累及脊椎前部結(jié)構(gòu)是骨巨細胞瘤的特點，而動脈瘤樣骨囊腫，成骨細胞瘤常破壞脊椎后部結(jié)構(gòu)。部分骺板未閉合的病人，溶骨性破壞發(fā)生于干骺端，進而穿過骺板累及骺端。 2.CT檢查 CT檢查對確定腫瘤邊界方面超過X線片及斷層攝片。腫瘤呈實體性改變，CT值與肌肉相近。有時腫瘤內(nèi)含有囊腔，但很少像動脈瘤樣骨囊腫那樣看到液體平面。反應(yīng)性骨殼與正常骨皮質(zhì)不同，較少鈣化。CT檢查對于明確腫瘤與關(guān)節(jié)軟骨及關(guān)節(jié)腔的關(guān)系和腫瘤侵犯周圍軟組織的程度很有幫助，雙螺旋CTA可進行各層面的重建顯示腫瘤內(nèi)的血管，可代替動脈造影。 3.磁共振成像（MRI) 磁共振成像是骨巨細胞瘤最好的成像方法，它具有高質(zhì)量的對比度和分辨率。腫瘤在T1加權(quán)像呈現(xiàn)低強度信號。在T2加權(quán)像表現(xiàn)為高強度信號。因此看髓內(nèi)病變最好用T1加權(quán)像，在觀察皮質(zhì)外病變時最好用T2加權(quán)像。MRI在顯示任何骨外的侵犯及關(guān)節(jié)累及程度有優(yōu)勢，而CT對于觀察骨皮質(zhì)破壞及反應(yīng)性骨殼具有特點。MRI及CT對早期發(fā)現(xiàn)腫瘤的復(fù)發(fā)非常有用。 (三）病理學組織學觀察 1.大體病理腫瘤位于長骨的骨端及干骺端區(qū)域，腫瘤經(jīng)常破壞關(guān)節(jié)軟骨下骨質(zhì)，但很少侵犯關(guān)節(jié)軟骨。少數(shù)骨骺未閉合的病人，病灶常位于干骺端，腫瘤可穿過骺板到骨髓。腫瘤通常由反應(yīng)骨及纖維組織形成的包殼所包繞，與周圍組織有較清楚的界限。然而，在侵襲性強的病例，反應(yīng)性包殼非常薄，腫瘤組織可直接侵入肌肉、脂肪等組織。腫瘤組織通常是實質(zhì)性顏色呈褐黃色，質(zhì)軟，由血管及纖維組織組成，伴有出血。瘤內(nèi)出血，囊性變及壞死相當常見瘤腔的內(nèi)壁凸凹不平。腫瘤可以累及滑膜組織、關(guān)節(jié)囊、韌帶及肌陡等，腫瘤偶有沿著軟組織侵及關(guān)節(jié)的對側(cè)骨，如脛骨骨巨細胞瘤侵犯腓骨，橈骨遠端骨巨細胞瘤侵及尺骨及腕骨等。 2.鏡下觀察組織學檢查應(yīng)選取保存完好的腫瘤區(qū)域，而不是出血、壞死及纖維化的部位，對一般臨床檢查來說，無需電鏡及特殊染色。骨巨細胞瘤組織富含細胞，由圓形、橢圓形或紡錘形的單核基質(zhì)細胞和彌散分布的多核巨細胞組成。單核基質(zhì)細胞核大，核膜清楚，核一般呈中心位，胞質(zhì)較少。細胞界限不太清楚，細胞間物質(zhì)也較少。可見核分裂相?；|(zhì)細胞的數(shù)量、大小、形態(tài)等在不同腫瘤以及在同一腫瘤的不同部位可有所不同，因此病理醫(yī)生常按照以基質(zhì)細胞表現(xiàn)為主的鏡下變化，將骨巨細胞瘤分級。多核巨細胞（multinuleated giant cell, MGC)分布在基質(zhì)細胞（stromal cell,STC)之間，直徑為30~50um不等。細胞核多聚集在細胞中央，數(shù)目可達數(shù)十個甚至上百個。巨細胞胞質(zhì)內(nèi)常有空泡出現(xiàn)。間質(zhì)血管豐富，有時血管壁或血管腔內(nèi)可見腫瘤細胞。有人認為血管浸潤是發(fā)生轉(zhuǎn)移的原因之一。多核巨細胞是骨巨細胞瘤的特征性成分，但許多骨病變中都有多核巨細胞，如孤立性骨囊腫、動脈瘤性骨囊腫、非骨化性纖維瘤、纖維異樣增殖癥、骨化性纖維瘤、成軟骨細胞、軟骨黏液樣纖維瘤、成骨細胞瘤等。因此，要診斷骨巨細胞瘤，必須綜合臨床、X線和病理三方面資料，排除其他含巨細胞的病變。腫瘤內(nèi)，有時可見有些基質(zhì)細胞變?yōu)樗笮尾a(chǎn)生膠原，這些區(qū)域相當于肉眼所見的瘤內(nèi)纖維隔膜。如果腫瘤內(nèi)有大片致密的膠原纖維形成，應(yīng)考慮是否有惡性變、放射治療后或植骨后復(fù)發(fā)。腫瘤本身并不成骨，但有時可見骨樣組織，有可能為反應(yīng)性新骨形成，纖維性間質(zhì)的骨性化生或病理性骨折后形成的骨癡。 (四）鑒別診斷 臨床、影像學及組織學檢查后，骨巨細胞瘤仍有可能與動脈瘤樣骨囊腫混淆，特別是瘤內(nèi)有出血、壞死及囊性變時。在這種情況下，應(yīng)該做多處實質(zhì)腫瘤部位的組織學檢查。動脈瘤樣骨囊腫的組織不像前者那樣脆，較容易從骨壁上剝離。而骨巨細胞瘤組織較脆、軟，不易從骨壁上剝離干凈。 良性纖維組織細胞瘤影像學上可能與骨巨細胞瘤一致，但組織學上呈現(xiàn)彌散的非骨化性纖維瘤模式。然而，也有少數(shù)病例，組織學上兼有骨巨細胞瘤和良性纖維組織細胞瘤的特征。 原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的骨病變，組織學上可能與骨巨細胞瘤一致。根據(jù)臨床，影像學及實驗室檢查，診斷容易做出。在下列情況下應(yīng)當懷疑甲狀旁腺功能亢進，并予以排除： ①非典型的骨巨細胞瘤臨床及影像學特點。 ②非骨巨細胞瘤好發(fā)部位。 ③腫瘤呈多部位。 應(yīng)查血鈣，如升高，即可否定骨巨細胞瘤的可能。 有的骨轉(zhuǎn)移瘤（甲狀腺、腎臟）組織學上與骨巨細胞瘤相似。單純影像學上看，成人骺線附近有溶骨性破壞，應(yīng)當考慮到軟骨肉瘤，瘤內(nèi)常有斑片狀鈣化。如果病變呈浸潤性破壞，并有骨膜反應(yīng)，惡性纖維組織細胞瘤或血管擴張型骨肉瘤的可能性大。老年人，轉(zhuǎn)移瘤及漿細胞瘤的可能性比較大。在未成年人，位于酯端的病變通常是成軟骨細胞瘤，而在干骺端部位的病變，經(jīng)常是動脈瘤樣骨囊腫。骨肉瘤中也可有局限性骨巨細胞瘤和動脈瘤樣骨囊腫的病理結(jié)構(gòu)，這已是病理學家公認的事實。 發(fā)生于Paget骨病的骨巨細胞瘤少見。腫瘤可發(fā)生于非骨巨細胞瘤的好發(fā)部位，如椎體、骨盆、頭面骨等，也趨向于多部位，累及兩處以上的Paget病變骨。X線片顯示不典型的骨巨細胞瘤特征，包括一些Paget骨病及一些溶骨性腫瘤的表現(xiàn)。組織學上與原發(fā)骨巨細胞瘤相同，它的自然過程是無限制的生長。由于位置特殊及多病灶，外科治療難以起效。通常Paget骨病的骨巨細胞瘤不轉(zhuǎn)移，有些病例對刮除及放療反應(yīng)良好。雖然有向肉瘤轉(zhuǎn)化的危險，但放療對骨巨細胞瘤及Paget病都有作用。 (五）治療 理想的手術(shù)是徹底清除腫瘤的同時，又保存了正常的骨結(jié)構(gòu)和關(guān)節(jié)功能。骨巨細胞瘤的外科治療在19~20世紀初常規(guī)是截肢手術(shù)。Joseph Bloodgood(1912)首次提出反對截肢并成為刮除植骨術(shù)的倡導(dǎo)者，刮除植骨或不植骨的療法，長骨的局部復(fù)發(fā)率為40%60%，而手的病變，復(fù)發(fā)率可高達85%。刮除術(shù)的成功與否和腫瘤是否被徹底清除有關(guān)。根據(jù)骨巨細胞瘤的病理改變，施行邊緣性切除或局部廣泛切除能夠治愈腫瘤。雖然，這種方法降低了局部復(fù)發(fā)率，但帶來缺損修復(fù)及功能重建問題。用弱酚溶液燒灼刮除后腫瘤殘腔內(nèi)的表面，殺滅殘存的腫瘤細胞，可以降低局部復(fù)發(fā)率，Mayo Clinic已用多年，長骨骨巨細胞瘤的復(fù)發(fā)率由50%降至25%,病人很少需要肢體制動，短時間內(nèi)關(guān)節(jié)就可達到正常的活動范圍。骨移植塊3個月左右可融合。國內(nèi)陸裕樸等采用氯化鋅燒灼刮除后的腫瘤殘腔，復(fù)發(fā)率降低到12%~14%。也有使用乙醇浸泡腫瘤刮除后遺留空腔的報道。有實驗證實使用10%高滲鹽水浸泡腫瘤，滲透快，不可逆地殺滅殘存腫瘤。Marcove(1964)用液氮冷凍方法治療低度惡性骨腫瘤，包括骨巨細胞瘤，使局部復(fù)發(fā)率降低至2%并于1982年總結(jié)效果。雖然這種方法大大降低了復(fù)發(fā)率，但病人需長時間佩戴長腿支架，以避免冷凍骨骨折，直至植骨塊融合，暫時性的神經(jīng)損害出現(xiàn)率為2%,皮膚壞死發(fā)生率為8%,后期骨折發(fā)生率為25%。國內(nèi)曾一度采用此法，由于并發(fā)癥多，現(xiàn)已不用。 Persson及Wouters(1976)首先報道用甲基丙烯酸甲酯（骨水泥）填充腫瘤刮除后遺留空腔和預(yù)防復(fù)發(fā)，已是廣為接受的方法。利用骨水泥聚合中放出熱量和在局部產(chǎn)生化學細胞毒性殺滅瘤腔內(nèi)殘存的腫瘤細胞，簡單易行，且不產(chǎn)生上述并發(fā)癥，病人術(shù)后可早期進行功能鍛煉，而無需佩戴支具，關(guān)節(jié)功能可早期恢復(fù)。同時，復(fù)發(fā)率降至低于10%,這種方法是治療上的明顯改進。沒有復(fù)發(fā)的病例，可以取出骨水泥，再行植骨術(shù)。 近年來，也有人利用大功率激光來氣化殘存腫瘤，利用氨氣刀等炭化腫瘤刮除后的殘腔內(nèi)壁。最近國內(nèi)開始有用微波熱療處理病灶的報道，但尚不夠成熟。綜上所述，骨巨細胞瘤的治療，應(yīng)采取更廣泛的刮除切除，再加一些其他輔助的治療方法，可有助于獲得對局部病灶的控制。骨巨細胞瘤的治療方向應(yīng)該是直接控制病灶，而不影響關(guān)節(jié)的功能。 外科治療的選擇是根據(jù)腫瘤的分期、部位、年齡及病人的病情評估特點。然而，徹底刮除及局部輔助療法是治療首選。腫瘤細胞附著的內(nèi)壁應(yīng)徹底清除，當然關(guān)節(jié)軟骨除外。刮除后的管腔應(yīng)全部燒灼或用高速磨鉆磨出正常骨。當軟骨下骨質(zhì)已非常薄或完全破壞時一層1~2cm厚的自體骨可被植于軟骨下，然后填充骨水泥。如果由于腫瘤的破壞，殘存正常骨已較少或者病變位于機械應(yīng)力的部位（如股骨頸）時不能應(yīng)用骨水泥，需用自體或異體骨來恢復(fù)其完整性。 刮除術(shù)的適應(yīng)癥為：所有I級，多數(shù)Ⅱ級的病灶，殘存骨能夠承受機應(yīng)力，并且瘤段截除是不適合的或者冒功能損害很大的情況下（如脊椎部位）。 節(jié)段性截除（瘤段切除）的適應(yīng)癥為：部分Ⅱ級及多數(shù)Ⅱ級的病例。腫瘤已經(jīng)廣泛破壞病變骨，有病理性骨折發(fā)生和病變位于非重要的骨骼。瘤段切除應(yīng)廣泛，包括反應(yīng)性骨殼周圍組織。 1.腫瘤內(nèi)切除（刮除）腫瘤切口入路的選擇是根據(jù)解剖部位和腫瘤累及的范圍而定。 切口應(yīng)包括反應(yīng)性接縫及周圍的正常骨，顯露的范圍可以允許開窗和蝶形切除病變。企圖通過一個瓶頸去進行瘤內(nèi)切除是不可取的和危險的，而應(yīng)做充分的蝶形手術(shù)，在直視下完全刮除病灶避免有骨頂壁覆蓋刮除后的空腔。在控制性缺血下灌注骨水泥，使甲基丙烯酸甲酯發(fā)揮聚合作用，產(chǎn)生更多的熱量。在充分刮除腫瘤后，應(yīng)選擇輔助的滅活方法處理殘腔，如條件許可，用氯氣刀或大功能激光進行炭化空腔內(nèi)壁。 2.廣泛的局部切除和邊緣切除廣泛局部切除或邊緣切除，一定要暴露到正常皮質(zhì)與病變交界處，以便確認正常組織到病理組織的移行。這一點很重要。在腫瘤膨脹部之外可以找到反應(yīng)的接縫，進行銳性解剖。有些骨巨細胞瘤，可能在就診前腫瘤已經(jīng)長得很大，并且在某些區(qū)域穿破骨皮質(zhì)進入周圍組織，在這樣的區(qū)域內(nèi)很容易由于界限不清楚，使用鈍性剝離而進入腫瘤造成污染。因此，手術(shù)時一定要沿著正常組織間隙進入，切除的邊緣均位于正常組織內(nèi)。切除后進行區(qū)域的廣泛沖洗。如果腫瘤已破入關(guān)節(jié)內(nèi)或施行活檢等造成關(guān)節(jié)腔污染，應(yīng)同時施行滑膜切除術(shù)。必須注意軟組織污染，防止軟組織復(fù)發(fā)，這種情況已有相當多的報道。 3.重建骨巨細胞瘤常影響長骨骨端，能使關(guān)節(jié)功能喪失，需要關(guān)節(jié)重建。如果邊緣刀除或廣泛局部切除，造成關(guān)節(jié)功能喪失，不論是原發(fā)的或是復(fù)發(fā)的病變。有3種重建方式可供選擇，截肢及裝配假肢、人工關(guān)節(jié)重建和生物學重建 (1)截肢及裝配假肢：在徹底治療肢體上骨巨細胞瘤的若干方法中，正常邊緣的截肢是一種有用的重要方法。因為手術(shù)切口的軟組織復(fù)發(fā)率很高，截肢平面必須選擇在無潛在復(fù)發(fā)可能的平面。腫瘤在髓內(nèi)的延伸，現(xiàn)在很容易用CT和MRI確定，因此在這方面，截肢平面的確定是不存在問題的 (2)人工關(guān)節(jié)重建：如果決定使用非生物材料進行重建，可以選擇人工關(guān)節(jié)，但要保證人工關(guān)節(jié)插入?yún)^(qū)域內(nèi)的軟組織及骨內(nèi)無瘤組織存在。人工關(guān)節(jié)作為骨巨細胞瘤切除后重建的手段受到明顯的限制，因為病人多數(shù)是年青人。 (3)生物學重建：使用生物材料填補膝關(guān)節(jié)周圍的骨缺損方法之一是關(guān)節(jié)融合。切除腫瘤之后使用切除的胖骨橋接，把腔骨與股骨骨端組合在一起，并用髓內(nèi)釘固定。這種方法可使膝關(guān)節(jié)穩(wěn)定而且比較有用，當然也具有膝關(guān)節(jié)融合的缺點。同樣雕骨自體植骨用于橈骨遠端的重建，同時需要切除兩個腕骨，形成的腕關(guān)節(jié)可以提供一定的功能。 瘤內(nèi)切除后的重建，如果病變很小，自體植骨特別是帶血管蒂的骨段可以迅速解決問題，也能最終獲得滿意功能。使用異體骨植入骨缺損，重建是比較晚的，需經(jīng)吸收和由宿主骨替代，多數(shù)人認為這是第二位的選擇。 當骨缺損太大以致于切下的自體骨植骨明顯不夠用時，應(yīng)使用自體與異體骨合并植骨。 自體骨應(yīng)直接放在關(guān)節(jié)軟骨下區(qū)域，而異體骨則放在其他的部位。如果病人用甲基丙烯酸甲酯治療，經(jīng)過一段時間的確沒有復(fù)發(fā)的表現(xiàn)，可取出原用的骨水泥并植入自體骨及異體骨。

北京大學人民醫(yī)院 姬濤 骨巨細胞瘤是骨腫瘤專業(yè)臨床上常見的一類骨原發(fā)腫瘤，常見于20-45歲，發(fā)病率為百萬分之一，占全部骨原發(fā)腫瘤的4-5%，但在中國及一些亞洲國家，骨巨細胞瘤發(fā)病率高，可以占原發(fā)骨腫瘤的20%。骨巨細胞瘤可以發(fā)生在全身任何部位骨骼，最常見的是膝關(guān)節(jié)周為，在該部位發(fā)生的骨巨細胞瘤大概占全部骨巨細胞瘤的50%。常見的癥狀為疼痛、腫脹、膝關(guān)節(jié)活動度下降，病理骨折等。對于這類腫瘤主要的治療手段是外科手術(shù)。在臨床上經(jīng)常遇到患者咨詢以下問題，借著這些問題簡單介紹一下骨巨細胞瘤的特點、治療現(xiàn)狀、以及如何結(jié)合具體情況做出正確的決定，減少決策上失誤，避免錯誤或不合理的治療。在目前醫(yī)療環(huán)境下，獲得合理的治療，患者也需要自己了對疾病有一定了解，并根據(jù)治療原則有一定了解，以便有效地與醫(yī)生交流，進行治療決策。下面就臨床中最常遇到的骨巨細胞瘤患者的問題進行回答，希望能給大家?guī)韼椭?，或解除困惑。如果是初治骨巨細胞瘤患者建議簡單閱讀下骨腫瘤相關(guān)介紹《歐洲骨腫瘤患者手冊》，治療決策與就醫(yī)選擇可參考文章《患者如何選擇醫(yī)生，醫(yī)生在治療中應(yīng)建立怎樣的醫(yī)患關(guān)系？》 1、骨巨細胞瘤是良性還是惡性腫瘤？ 一般臨床上骨與軟組織腫瘤良惡性的區(qū)分是以腫瘤的生物行為學決定，也就是腫瘤是否會遠處轉(zhuǎn)移，能夠遠處轉(zhuǎn)移的即為惡性腫瘤，不能遠處轉(zhuǎn)移或很少轉(zhuǎn)移的疾病一般認為是良性疾病。在良性疾病中，有些十分安靜，沒有任何進展，這類腫瘤往往不需要處理，還有一些則生長活躍，進展較快，骨巨細胞瘤就屬于這類腫瘤，有人也將其稱為介于良惡性之間的交界性腫瘤，“良”的一面是指它很少像惡性腫瘤一樣出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移?！皭骸钡囊幻婢褪怯行┕蔷藜毎龇磸?fù)復(fù)發(fā)增殖活躍，甚至出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，但骨巨細胞瘤的轉(zhuǎn)移仍被認為是一種良性轉(zhuǎn)移，特別是現(xiàn)在在地舒單抗藥物出現(xiàn)后，這種轉(zhuǎn)移完全可控，可治，并非真正意義上惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移。所以綜合看來骨巨細胞瘤主要是局部破壞骨骼引起功能丟失的良性侵襲性腫瘤，一些反復(fù)復(fù)發(fā)病例主要面臨更嚴重的功能丟失或由于各種治療帶來的并發(fā)癥。 2、骨巨細胞瘤合理治療？如何選擇治療方法？ 目前骨巨細胞瘤的正規(guī)治療方法包括：手術(shù)、地舒單抗藥物治療、放療三種方式。根據(jù)不同部位，不同情況的腫瘤治療策略是不同的，整體上治療策略是要平衡局部控制率和功能保留程度。下面以不同部位骨巨細胞瘤治療合理方案簡單介紹:（1）四肢鄰關(guān)節(jié)骨巨細胞瘤（下圖），對于這類初治骨巨細胞瘤，手術(shù)是主要治療方式，主要需要評估病變離關(guān)節(jié)面距離，能否保留關(guān)節(jié)是這個部位骨巨細胞瘤外科治療的核心問題，在地舒單抗出現(xiàn)后，有些無法保留關(guān)節(jié)的病例通過治療后可能可以出現(xiàn)硬化或骨修復(fù)進而可以嘗試保留關(guān)節(jié)，這需要針對具體病例評估復(fù)發(fā)風險，既不能過度追求徹底性，在關(guān)節(jié)可以保留的情況下進行關(guān)節(jié)置換（骨巨細胞瘤患者往往中年為主，患者術(shù)后長期存活，人工金屬關(guān)節(jié)遠期并發(fā)癥目前仍無法完全解決），也不能為了保留關(guān)節(jié)面臨高復(fù)發(fā)風險和重建失敗的結(jié)果，可能有人會問，即使復(fù)發(fā)了可以再換關(guān)節(jié)，沒錯，但是如果術(shù)前覺得復(fù)發(fā)幾率很高，為什么還要勉強保留呢，目前沒有證據(jù)或指標指導(dǎo)治療決策，哪些應(yīng)該進行關(guān)節(jié)置換，哪些病例進行刮除保留關(guān)節(jié)，但我的習慣一般是如果皮質(zhì)破壞超過2/3，且伴有較大組織包塊，不建議勉強保留關(guān)節(jié)，除非在地舒單抗藥物治療有效的情況下，軟組織包塊邊界硬化清晰，至少有1/2骨皮質(zhì)連續(xù)且有強度，則可考慮保留關(guān)節(jié)，刮除植骨，至于關(guān)節(jié)軟骨退變等問題并不是影響治療方式?jīng)Q策的主要因素。對于四肢骨巨細胞瘤具體手術(shù)方式應(yīng)權(quán)衡復(fù)發(fā)風險和功能保留；（2）脊柱骨巨細胞瘤：對于脊柱骨巨細胞瘤，我們更傾向整塊切除，因為這個部位做刮除手術(shù)復(fù)發(fā)率很好，并且一旦復(fù)發(fā)往往很難徹底切除，并且面臨腫瘤壓迫脊髓即神經(jīng)根導(dǎo)致神經(jīng)功能丟失甚至截癱的風險，所以在脊柱應(yīng)選擇切除而非刮除的手術(shù)方式，避免復(fù)發(fā)帶來的對脊髓和神經(jīng)的影響；(3) 骶骨骨巨細胞瘤，由于骶骨部位特殊，血運豐富，并且骨巨細胞瘤本身又是血供豐富腫瘤，所以以往治療往往出血風險極大，復(fù)發(fā)率很高，治療效果差，患者往往反復(fù)復(fù)發(fā)，生活質(zhì)量差。但在地舒單抗出現(xiàn)后，可以在術(shù)前通過藥物進行2-3周的治療，并在術(shù)前術(shù)中進行有效的出血控制，達到清晰的手術(shù)野，進而降低復(fù)發(fā)幾率，骶骨部位的骨巨細胞瘤要在保留骶神經(jīng)的前提下切除腫瘤。對于這些復(fù)雜部位的復(fù)發(fā)處理，詳見下面問題中解答。(4)骨盆骨巨細胞瘤，對于骨盆骨巨細胞瘤的治療應(yīng)評估具體病變位置，特別是對骶髂關(guān)節(jié)和髖臼的累及程度，如果可以保留有功能的相應(yīng)結(jié)構(gòu)，應(yīng)該在藥物的輔助下盡可能完整切除的基礎(chǔ)上保留功能。 3、四肢鄰近關(guān)節(jié)部位骨巨細胞瘤手術(shù)方式的選擇，保留關(guān)節(jié)的刮除與關(guān)節(jié)置換如何選擇？ 對于這個部位的手術(shù)方式，如前面所說，主要要平衡功能或自體骨結(jié)構(gòu)的保留和腫瘤復(fù)發(fā)風險，但這里面需要注意的是刮除保留關(guān)節(jié)一定要保留有功能的關(guān)節(jié)，作者在臨床上也遇到過一些為了追求關(guān)節(jié)保留的病例，實際上重建效果不好，關(guān)節(jié)活動度和行走功能都不理想，這樣的例子使我們反思我們要如何選擇病例進行刮除植骨，保留關(guān)節(jié)，這類病例往往術(shù)前骨破壞范圍大，骨外軟組織包塊也很大，所以一方面面臨很高的復(fù)發(fā)風險，另外重建后整個重建也不確實，很難恢復(fù)膝關(guān)節(jié)正常的功能水平；但另外一個極端就是一些離關(guān)節(jié)面有一定距離，破壞范圍不大，也沒什么軟組織包塊的患者，接受了關(guān)節(jié)置換手術(shù)，在術(shù)后出現(xiàn)了關(guān)節(jié)松動，斷裂或感染等一系列問題，最終反復(fù)翻修導(dǎo)致肢體功能差。這兩種情況都是我們不想看到的，但確實目前兩種方式的選擇主要取決于三個因素：腫瘤大小和位置，患者期望，醫(yī)生經(jīng)驗和傾向。作者一般對于骨皮質(zhì)破壞超過2/3，且伴有較大軟組織包塊建議先進行地舒單抗治療，如治療后不能達到1/2骨皮質(zhì)完整，包塊硬化，則建議關(guān)節(jié)置換，否則則刮除保留關(guān)節(jié)。但具體刮除操作仍有很多技術(shù)細節(jié)決定復(fù)發(fā)率，每位醫(yī)生的習慣經(jīng)驗不同，在處理這類腫瘤時會產(chǎn)生不同的結(jié)果。 左圖為骨巨細胞瘤刮除植骨鋼板內(nèi)固定手術(shù)方式，右圖為瘤段切除人工關(guān)節(jié)置換（圖片來源Sci Rep.2016 Nov 9;6:36332. doi: 10.1038/srep36332.）骨巨細胞瘤典型術(shù)中情況，左圖為刮除腫瘤后用磨鉆進行腫瘤囊壁處理，右圖為用氬氦刀等處理囊壁可能殘留的腫瘤細胞 4、什么情況下是應(yīng)考慮使用地舒單抗藥物治療？ 地舒單抗的出現(xiàn)改變了骨巨細胞瘤治療的理念和流程，在以下情況下可以考慮術(shù)前使用該藥物:（1）鄰近關(guān)節(jié)骨巨細胞瘤無法保留關(guān)節(jié)的可嘗試用藥爭取保留關(guān)節(jié)的可能性；（2）脊柱骶骨、骨盆骨巨細胞瘤術(shù)前，主要可以通過使軟組織塊出現(xiàn)硬化邊，進而降低切除過程中破碎，改善切除徹底性，降低復(fù)發(fā)風險，但不同部位的術(shù)前用藥時間不同，這點十分重要，過猶不及，一般2-4針地舒單抗治療，個別病例需要與手術(shù)醫(yī)生溝通；（3）復(fù)發(fā)腫瘤擬行再次切除時。對于術(shù)后用藥是否可以有效降低復(fù)發(fā)率目前沒有一致的觀點，但對于某些復(fù)發(fā)風險高的病例，可以考慮適當應(yīng)用地舒單抗降低復(fù)發(fā)風險，雖沒有客觀證據(jù)，目前觀察到可能在降低術(shù)后復(fù)發(fā)方面有一定作用，但要與手術(shù)醫(yī)生充分討論后謹慎決定，不建議常規(guī)術(shù)后采用該藥物預(yù)防復(fù)發(fā)。非手術(shù)用藥：(1)復(fù)雜部位不適宜手術(shù)病例；（2）復(fù)發(fā)病例手術(shù)帶來嚴重功能丟失病例；（3）骨巨細胞瘤肺轉(zhuǎn)移患者。安進公司的地舒單抗，商品名為安加維 5、骨巨細胞瘤刮除植骨術(shù)后如何判斷是植骨吸收還是復(fù)發(fā)？ 目前臨床上并沒有一項檢查能夠確定復(fù)發(fā)還是吸收，由于植骨及內(nèi)固定在CT上會產(chǎn)生偽影，所以對溶骨范圍不大的病例有時很難辨別，PET-CT作為一種功能顯像在目前可能是較為準確的檢查手段，但仍面臨一些不典型情況無法明確。在這種情況下是否可以考慮活檢呢？由于穿刺活檢僅能取材很局限的部位，有時治療后植骨后在病理學上很難辨別，所以針對這種情況一般不建議穿刺活檢。可以考慮切開活檢，但需要考慮好整個手術(shù)方案，對于不同情況的處理方法。對于刮除植骨患者作者建議進行如下措施進行復(fù)發(fā)監(jiān)測：1、刮除植骨術(shù)后3個月做一次CT檢查，作為基線對照，之后再做檢查可以與之對比，了解溶骨吸收范圍；2、定期復(fù)查，一般術(shù)后前2年每三個月進行一次復(fù)查，常規(guī)X線檢查就可以，之后可以延長到每半年一次；3、注意癥狀，如果疼痛加重，應(yīng)及時檢查明確是否存在復(fù)發(fā)可能；4、當懷疑復(fù)發(fā)時可以考慮局部PET-CT檢查，明確高代謝區(qū)域，這樣對于活檢或治療都更有指導(dǎo)意義，明確最可能的復(fù)發(fā)部位。 6、脊柱、骶骨骨巨細胞瘤術(shù)后復(fù)發(fā)如何治療？ 對于這些部位復(fù)發(fā)的骨巨細胞瘤，我們在臨床上面臨的最大治療難題就是功能的丟失，特別是面臨截癱或大小便這類重要功能丟失的可能，手術(shù)方式應(yīng)當權(quán)衡功能丟失和腫瘤局部控制。如果有手術(shù)機會，可能會建議患者使用幾次地舒單抗后手術(shù)治療；但對于沒有手術(shù)機會患者，可能會建議持續(xù)應(yīng)用藥物治療，必要時考慮放療。雖然骨巨細胞瘤雖然是良性侵襲性腫瘤，但有時可能造成嚴重的功能丟失。即使復(fù)發(fā)，也不要嘗試各種非正規(guī)治療方法，最后適得其反，造成不必要的傷害。 7、迪諾單抗藥物使用方法及注意事項？ 地舒單抗一般建議用量是120mg 皮下注射，可能開始的三針每周一次，之后每月一次，在用藥開始就需要每天補充鈣和維生素D3。具體用藥情況要與醫(yī)生充分溝通，特別是術(shù)前使用的時間和次數(shù)對于治療十分重要，切忌癥狀緩解后自行延長用藥時間，這樣可能會在之后的手術(shù)中帶來組織粘連、神經(jīng)分離困難、增高復(fù)發(fā)率的等問題。對于復(fù)發(fā)無法再次手術(shù)患者或高復(fù)發(fā)風險患者用藥，如何停藥，什么時間停藥目前仍建議根據(jù)每位患者具體情況決定，沒有一致的規(guī)則。 8、骨巨細胞瘤會惡變么？ 骨巨細胞瘤，特別是放療后骨巨細胞瘤可能會出現(xiàn)惡變，一般惡變?yōu)楣侨饬龅那闆r多見。但整體上骨巨細胞瘤惡變的發(fā)生率很低，但目前地舒單抗是否增加骨巨細胞瘤的惡變率仍在進一步觀察中。對于治療后隨訪過程中突然出現(xiàn)的腫脹或疼痛劇烈應(yīng)警惕復(fù)發(fā)惡變的可能性。