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胡金艮副主任醫(yī)師 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 骨科 骨源性肉瘤的術(shù)前評(píng)估、組織學(xué)分型和外科治療原則Author:Francis J Hornicek, MD, PhDSection Editors:Alberto S Pappo, MDRobert Maki, MD, PhDRaphael E Pollock, MDDeputy Editors:Sonali Shah, MDKathryn A Collins, MD, PhD, FACS翻譯:翟墨, 主治醫(yī)師Contributor Disclosures我們的所有專題都會(huì)依據(jù)新發(fā)表的證據(jù)和同行評(píng)議過程而更新。文獻(xiàn)評(píng)審有效期至：2020-09.|專題最后更新日期：2020-05-14.There is a newer version of this topic available inEnglish.該主題有一個(gè)新的英文版本。引言骨源性肉瘤是梭形細(xì)胞間葉組織來源的惡性骨腫瘤，部分會(huì)產(chǎn)生骨或類骨質(zhì)。成骨的腫瘤即骨肉瘤，其具有多種亞型。(參見下文‘組織學(xué)分型’)骨肉瘤是最常見的原發(fā)性骨骼惡性腫瘤。其特征為惡性細(xì)胞形成類骨質(zhì)組織或不成熟的骨組織[1-3]。骨肉瘤在癌癥中比較少見，美國每年大約會(huì)診斷出900例，主要為兒童和青少年[4]。在15-29歲的腫瘤患者中，骨腫瘤占所有腫瘤的3%，而骨肉瘤約占骨腫瘤的一半[5]。大部分骨肉瘤表現(xiàn)為高級(jí)別腫瘤，多發(fā)生于生長較快的解剖區(qū)域周圍。過去30年間，惡性骨源性肉瘤患者的生存率極大提高，主要得益于化療的進(jìn)步。在有效的化療問世之前，80%-90%的骨肉瘤患者都會(huì)在手術(shù)實(shí)現(xiàn)局部控制后發(fā)生轉(zhuǎn)移，并死于該疾病。據(jù)推測(cè)，即使不存在明顯的轉(zhuǎn)移灶，這些患者大多也都在診斷時(shí)就已經(jīng)存在亞臨床轉(zhuǎn)移灶，這一點(diǎn)后來得到了證實(shí)[6]。若能在疾病負(fù)擔(dān)低的時(shí)候(即在切除原發(fā)性腫瘤之后)開始化療，那大多數(shù)骨肉瘤患者都可成功根除鏡下病灶。因此，盡管化療的最佳時(shí)機(jī)(術(shù)前還是術(shù)后)存在爭(zhēng)議，但所有中級(jí)或高級(jí)別的骨肉瘤患者都要接受化療[7](參見下文‘輔助化療’)。但低級(jí)別骨肉瘤(如骨旁骨肉瘤)的轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)低，因此不會(huì)常規(guī)化療。在現(xiàn)代療法的幫助下，大約2/3的非轉(zhuǎn)移性肢體骨肉瘤患者可長期存活，高達(dá)50%的有限肺轉(zhuǎn)移患者可治愈，總體上就診時(shí)有轉(zhuǎn)移灶患者的長期無復(fù)發(fā)生存率預(yù)計(jì)為25%[8-12]。外科治療也在和化療一同進(jìn)步。雖然根除腫瘤仍是主要目標(biāo)，但相關(guān)方法的性質(zhì)和范圍發(fā)生了改變，醫(yī)生現(xiàn)在更青睞比較保守的手術(shù)，以保全患者功能。功能性結(jié)局的決定性因素包括：切除的范圍和切除的肌肉量，以及重建質(zhì)量及其相關(guān)并發(fā)癥。目前大部分患者都可進(jìn)行保肢手術(shù)而非截肢術(shù)，特別是應(yīng)用術(shù)前化療(新輔助化療)的患者。下文會(huì)討論原發(fā)性骨源性肉瘤的外科治療原則。雖然本專題的重點(diǎn)是骨肉瘤，但其外科治療原則大多也適用于其他骨源性肉瘤。中級(jí)或高級(jí)別骨纖維肉瘤和未分化高級(jí)別多形性肉瘤(舊稱骨惡性纖維組織細(xì)胞瘤[13])的治療方式與骨肉瘤相似。其他骨源性肉瘤的療法可能稍有不同，如平滑肌肉瘤和軟骨肉瘤，因?yàn)樗鼈儗?duì)化療和放療的敏感性可能不同。例如，軟骨肉瘤一般不常規(guī)采用新輔助化療處理，因?yàn)樗鼈兿鄬?duì)有化療抗性。骨骼平滑肌肉瘤通常使用類似于軟組織平滑肌肉瘤的療法。而尤文肉瘤對(duì)化療敏感，初始治療中通常會(huì)使用全身性化療。放療和/或手術(shù)可用于輔助尤文肉瘤的局部控制。(參見“肢體和胸壁原發(fā)性軟組織肉瘤的多學(xué)科治療概述”和“局部復(fù)發(fā)和不能切除的局部晚期四肢軟組織肉瘤的治療”和“尤文肉瘤家族腫瘤的治療”和“軟骨肉瘤”)初治和復(fù)發(fā)治療中都可使用手術(shù)處理轉(zhuǎn)移灶，相關(guān)內(nèi)容見其他專題。(參見“骨肉瘤治療中的化療和放療”，關(guān)于‘潛在可切除的病灶’一節(jié)和“尤文肉瘤家族腫瘤的治療”，關(guān)于‘手術(shù)與放療’一節(jié))術(shù)前評(píng)估術(shù)前評(píng)估旨在確定組織診斷、病變程度，以及保肢手術(shù)的可行性。臨床分期需參考根治性治療前獲得的所有資料，包括影像學(xué)檢查、體檢、實(shí)驗(yàn)室檢查和組織活檢的結(jié)果。(參見“尤文肉瘤家族腫瘤的臨床表現(xiàn)、分期與預(yù)后因素”和“骨肉瘤的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷和組織學(xué)”)根治性治療前需要通過全面的病史和體格檢查評(píng)估所有系統(tǒng)。但體格檢查應(yīng)尤其注重受累骨骼或關(guān)節(jié)。病變播散部位包括區(qū)域淋巴結(jié)(雖然此處的轉(zhuǎn)移十分罕見)，其他骨骼(可能是同時(shí)性病變，也可能是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)和肺部(最常見的轉(zhuǎn)移部位)。影像學(xué)檢查—骨病變的初始評(píng)估基本上都可以用X線平片檢查，因?yàn)槠涑３？梢蕴峁㎝RI或CT都無法替代的信息。雖然X線平片通常可預(yù)測(cè)潛在惡性骨病變的組織學(xué)，但MRI測(cè)定的腫瘤大小和局部骨內(nèi)骨外受累范圍最為準(zhǔn)確。應(yīng)對(duì)所有受累骨進(jìn)行影像學(xué)檢查，以免遺漏跳躍式轉(zhuǎn)移，即同一骨骼內(nèi)不與原發(fā)灶直接相鄰的髓質(zhì)病變(影像 1)。CT最適合評(píng)估胸部轉(zhuǎn)移，這一點(diǎn)至關(guān)重要，因?yàn)榇蠹s80%的骨肉瘤轉(zhuǎn)移灶都位于肺部[14,15]。所有骨源性肉瘤都最常向肺部轉(zhuǎn)移。優(yōu)選應(yīng)用高分辨率的螺旋CT進(jìn)行胸部薄層斷面成像，其檢出的結(jié)節(jié)比傳統(tǒng)CT多20%-25%，且能可靠地檢出2-3mm的結(jié)節(jié)。(參見“肺轉(zhuǎn)移瘤手術(shù)切除的效果、指征、術(shù)前評(píng)估及手術(shù)技術(shù)”，關(guān)于‘CT’一節(jié))優(yōu)選锝放射性核素骨掃描來評(píng)估全身骨骼有無多發(fā)病灶，該法也有助于識(shí)別跳躍式轉(zhuǎn)移[16]。雖然正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(positron emission tomography, PET)可能更適合評(píng)估新輔助化療對(duì)原發(fā)性腫瘤的效果，但至少一項(xiàng)研究表明其檢測(cè)骨肉瘤骨轉(zhuǎn)移灶的能力不及放射性核素骨掃描[17]，檢測(cè)肺部轉(zhuǎn)移的能力不及螺旋CT[18]。盡管如此，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)的指南[19]建議在疑似骨肉瘤的診斷性檢查中使用PET和/或骨掃描，兒童腫瘤組骨腫瘤委員會(huì)的骨肉瘤和尤文肉瘤影像學(xué)檢查指南推薦在全身腫瘤分期中使用放射性核素骨掃描和/或PET。這個(gè)問題詳見其他專題。(參見“骨肉瘤的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷和組織學(xué)”，關(guān)于‘影像學(xué)檢查’一節(jié)和“尤文肉瘤家族腫瘤的臨床表現(xiàn)、分期與預(yù)后因素”)組織活檢—分期需要腫瘤活檢。和軟組織肉瘤一樣，活檢必須仔細(xì)計(jì)劃，以保證獲得足以做出診斷的組織，同時(shí)不影響保肢機(jī)會(huì)?；顧z應(yīng)在完成分期檢查后進(jìn)行，并且外科醫(yī)生、放射科醫(yī)生和病理科醫(yī)生都應(yīng)詳細(xì)回顧檢查結(jié)果，以便團(tuán)隊(duì)中的每名成員都能充分評(píng)估診斷問題。針芯穿刺活檢或切開活檢都可使用，前提是能夠獲得足夠的組織樣本。對(duì)于CT引導(dǎo)的針芯穿刺活檢，應(yīng)獲取多份組織進(jìn)行冷凍切片(保證獲得足夠的組織)、永久性蘇木精和伊紅(hematoxylin and eosin, H&E)染色切片、微生物培養(yǎng)(若診斷為骨髓炎)，并為特殊染色或細(xì)胞遺傳學(xué)檢查留出一份樣本。(參見“骨腫瘤的診斷與活檢技術(shù)”，關(guān)于‘樣本的處理’一節(jié))雖然影像學(xué)引導(dǎo)下的細(xì)針抽吸活檢可免除切開活檢，但是必須考慮到樣本無診斷價(jià)值或無代表性的風(fēng)險(xiǎn)[20]。研究359例肌肉骨骼病變患者發(fā)現(xiàn)，CT引導(dǎo)下的活檢和細(xì)針抽吸活檢的準(zhǔn)確率分別為74%和63%[21]。(參見“骨腫瘤的診斷與活檢技術(shù)”，關(guān)于‘計(jì)劃活檢’一節(jié))行切開活檢時(shí)，切口應(yīng)與計(jì)劃的手術(shù)切口一致；原發(fā)性腫瘤和整個(gè)活檢道都應(yīng)整塊切除。必須仔細(xì)止血和慎重放置引流管，以免血腫中的腫瘤細(xì)胞播散。如果沒有軟組織腫塊，或者所取樣本沒有診斷價(jià)值，則可能需要切取病變骨骼。此時(shí)應(yīng)切取一小塊橢圓形骨骼，并使用聚甲基丙烯酸樹脂塞子封閉缺口，以盡量減輕血腫。(參見“骨腫瘤的診斷與活檢技術(shù)”，關(guān)于‘手術(shù)活檢’一節(jié))腫瘤分期—主要用于骨源性肉瘤的分期系統(tǒng)由佛羅里達(dá)大學(xué)的Enneking等人制定，其依據(jù)是一項(xiàng)回顧性研究，該研究評(píng)估了以手術(shù)切除作為初始治療的原發(fā)惡性骨腫瘤病例(表 1) [22,23]。該系統(tǒng)將非轉(zhuǎn)移性骨惡性腫瘤分為低級(jí)別(Ⅰ期)和高級(jí)別(Ⅱ期)，并根據(jù)局部解剖范圍進(jìn)一步細(xì)分。間室侵犯狀態(tài)取決于腫瘤是否穿透受累骨的皮質(zhì)。有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者歸為Ⅲ期。AJCC在1997年的第五版分類中采用了相似的分期系統(tǒng)[3]。AJCC/UICC在2017年里聯(lián)合發(fā)布了最新更新，為四肢骨骼/軀干骨骼/頭骨/面部骨骼的原發(fā)腫瘤以及骨盆和脊柱的原發(fā)腫瘤分開制定不同的TNM分類系統(tǒng)。(表 2) [24].TNM分期系統(tǒng)并未廣泛用于原發(fā)性骨腫瘤，尤其是尤文肉瘤，因?yàn)闆]有考慮到某些重要的臨床病理學(xué)特征，如原發(fā)腫瘤的部位、患者年齡和組織學(xué)。尤文肉瘤的分期系統(tǒng)十分復(fù)雜，詳見其他專題。(參見“尤文肉瘤家族腫瘤的臨床表現(xiàn)、分期與預(yù)后因素”)組織學(xué)分型原發(fā)性骨源性肉瘤依據(jù)其細(xì)胞學(xué)特征和細(xì)胞產(chǎn)物(如類骨質(zhì))分類(表 3)。本文將簡(jiǎn)要介紹不同類型的骨肉瘤。其他骨源性肉瘤(如軟骨肉瘤)也會(huì)基于組織學(xué)分為不同亞型(參見“軟骨肉瘤”和“顱底脊索瘤和軟骨肉瘤”)。尤文肉瘤家族腫瘤的組織學(xué)表現(xiàn)見其他專題。(參見“尤文肉瘤家族腫瘤的流行病學(xué)、病理學(xué)和分子遺傳學(xué)”，關(guān)于‘組織起源和組織學(xué)’一節(jié))只有影像學(xué)檢查才能確診原發(fā)性惡性骨腫瘤，包括原發(fā)灶的平片、MRI或CT。雖然影像學(xué)或組織學(xué)結(jié)果本身可能不具有特異性，但是與放射學(xué)結(jié)果相符的組織學(xué)結(jié)果可以大大提高診斷的準(zhǔn)確性。骨肉瘤的組織學(xué)診斷取決于有無產(chǎn)腫瘤類骨質(zhì)或腫瘤骨組織的惡性肉瘤間質(zhì)。骨肉瘤可能是來源于間充質(zhì)干細(xì)胞，后者可分化為纖維組織、軟骨或骨。因此，與骨軟骨肉瘤和骨纖維肉瘤具有許多相同的特征。但骨纖維肉瘤和骨軟骨肉瘤沒有類骨質(zhì)，而這是診斷骨肉瘤的必要條件(表 4)。需注意，骨肉瘤中類骨質(zhì)的生成量可能有限，外加腫瘤形態(tài)學(xué)多變，因此組織學(xué)確診可能需要電子顯微鏡檢查。骨肉瘤中的普通型(髓內(nèi)高級(jí)別)骨肉瘤最多，約占所有骨肉瘤的90% [25]。這些腫瘤通常累及青少年及年輕成人的長骨干骺端(圖 1)。普通型骨肉瘤可依照其主要細(xì)胞組成分為：成骨型、成軟骨型或成纖維型(表 3)；如果為相同級(jí)別，它們的治療方法類似：●成骨型骨肉瘤，約占50%，以形成大量類骨質(zhì)為特征。類骨質(zhì)于腫瘤細(xì)胞周圍形成纖細(xì)或粗糙的花邊狀組織；大量此類結(jié)構(gòu)可能導(dǎo)致惡性間質(zhì)細(xì)胞變形。一些腫瘤含有厚厚的類骨質(zhì)骨小梁，形成不規(guī)則交織的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。其礦化量不定?！癯衫w維細(xì)胞型骨肉瘤以高級(jí)別的梭形細(xì)胞間質(zhì)為主，僅有局灶性類骨質(zhì)生成。多形性程度更高的腫瘤可能類似于未分化的高級(jí)別多形性骨源性肉瘤(舊稱骨惡性纖維組織細(xì)胞瘤[13])，但可通過類骨質(zhì)鑒別?！裨诔绍浌切凸侨饬鲋?，腫瘤的大部分區(qū)域或僅特定部位有明顯的軟骨基質(zhì)生成，凸顯出了這些腫瘤的異質(zhì)性。雖然有些成軟骨型骨肉瘤往往級(jí)別較低，但軟骨樣區(qū)域可能含有細(xì)胞學(xué)上的非典型細(xì)胞，而這是高級(jí)別腫瘤的特征。這些成軟骨型病灶中混合了可生成類骨質(zhì)骨小梁的惡性梭形細(xì)胞。除這三種普通型骨肉瘤之外，還有兩種最初被認(rèn)為預(yù)后較差的變異型(即毛細(xì)血管擴(kuò)張型和小細(xì)胞亞型)。但在積極的現(xiàn)代治療問世后，這兩種變異型的表現(xiàn)大體和普通型骨肉瘤相同，治療方法類似：●使用H&E染色切片進(jìn)行常規(guī)光學(xué)顯微鏡檢查時(shí)，小細(xì)胞型骨肉瘤可能會(huì)和尤文肉瘤等其他“藍(lán)色小圓細(xì)胞腫瘤”混淆[26]。此時(shí)可能需要免疫組化染色、細(xì)胞遺傳學(xué)，以及分子遺傳學(xué)檢查才能確診。(參見“尤文肉瘤家族腫瘤的治療”)●毛細(xì)血管擴(kuò)張型骨肉瘤在普通X線片上呈單純?nèi)芄切酝庥^，病理性骨折發(fā)生率高[27]。肉眼觀察這些腫瘤像“內(nèi)含血液的多個(gè)囊袋”，通常不存在實(shí)體腫塊[25]。毛細(xì)血管擴(kuò)張型骨肉瘤與動(dòng)脈瘤樣骨囊腫和巨細(xì)胞瘤具有共同特征。但前者細(xì)胞呈現(xiàn)高度多形性，與動(dòng)脈瘤樣骨囊腫的良性外觀不同。另外，這種骨肉瘤通常類骨質(zhì)極少但有大量多核巨細(xì)胞，因此可能會(huì)被誤認(rèn)為巨細(xì)胞瘤。雖然曾一度認(rèn)為其預(yù)后比普通型骨肉瘤差，但是更新的病例系列研究表明，兩者在多學(xué)科治療后的生存率相近[27,28]。(參見“骨巨細(xì)胞瘤”和“兒童及青少年良性骨腫瘤”，關(guān)于‘動(dòng)脈瘤樣骨囊腫’一節(jié))骨纖維肉瘤(舊稱骨惡性纖維組織細(xì)胞瘤)的外觀類似于骨肉瘤，但無類骨質(zhì)產(chǎn)物。雖然這類腫瘤在誘導(dǎo)化療后的腫瘤壞死率往往較低，但是中級(jí)和高級(jí)別骨纖維肉瘤的遠(yuǎn)期生存率與普通型骨肉瘤相近[29]，脊柱原發(fā)病灶可能例外[30]。非常仔細(xì)地檢查時(shí)，極少數(shù)腫瘤切片上偶爾可發(fā)現(xiàn)類骨質(zhì)，表明這種原發(fā)性骨腫瘤可能代表未分化的典型骨肉瘤。(參見“軟組織肉瘤的臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)、診斷性評(píng)估及分期”，關(guān)于‘組織病理學(xué)’一節(jié))表面或皮質(zhì)旁骨肉瘤的預(yù)后和治療不同于其他骨肉瘤。這類骨肉瘤包括[31-33]：●骨旁骨肉瘤是低級(jí)別的骨肉瘤●骨膜骨肉瘤通常是中級(jí)的成軟骨型骨肉瘤(影像 2)●高級(jí)別的表面骨肉瘤很少見表面骨肉瘤可能僅需手術(shù)即可治愈，尤其是尚未侵襲骨髓腔的低級(jí)別腫瘤[34,35]。然而，至少部分?jǐn)?shù)據(jù)支持骨膜骨肉瘤和高級(jí)別表面骨肉瘤需要輔助化療[33]。該病很少出現(xiàn)，因此有必要在專業(yè)中心再次探討相關(guān)病理學(xué)和影像學(xué)結(jié)果。骨肉瘤在成人中很罕見，因此除了上文討論的原發(fā)性骨腫瘤，鑒別診斷中還應(yīng)考慮其他癌癥，例如原發(fā)性骨淋巴瘤和轉(zhuǎn)移癌。(參見“原發(fā)性骨淋巴瘤”)除了骨肉瘤、纖維肉瘤、軟骨肉瘤，其他較少見的原發(fā)性骨腫瘤包括原始神經(jīng)外胚葉腫瘤(primitive neuroectodermal tumor, PNET)/尤文肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤(就診時(shí)轉(zhuǎn)移率尤其高的亞型[36])，以及多種其他罕見的腫瘤類型(表 3)。尤文肉瘤家族腫瘤的組織學(xué)特征將在別處討論。(參見“尤文肉瘤家族腫瘤的流行病學(xué)、病理學(xué)和分子遺傳學(xué)”，關(guān)于‘組織起源和組織學(xué)’一節(jié))原發(fā)腫瘤的外科治療盡管化療對(duì)骨肉瘤效果良好(參見下文‘新輔助化療’)，但根治時(shí)必須手術(shù)[37]。具體的手術(shù)方式取決于原發(fā)腫瘤的部位和范圍[38]。中軸部位的腫瘤往往情況較差，可能是因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)時(shí)更大且更難以切除。雖然所有的肢體肉瘤患者都適合截肢術(shù)，但為改善術(shù)后功能結(jié)局，醫(yī)生會(huì)盡量實(shí)施保肢手術(shù)。盡管如此，也不是所有患者都適于更保守的手術(shù)(參見下文‘患者選擇’)。為免腫瘤學(xué)結(jié)局不夠理想，治療中必須以腫瘤控制為首要目標(biāo)，功能結(jié)局次之。術(shù)前評(píng)估最重要的環(huán)節(jié)在于判斷能否實(shí)施保肢手術(shù)，此時(shí)要考慮到臨床表現(xiàn)和病變范圍。(參見上文‘術(shù)前評(píng)估’)切除的類型—骨切除可以分為三種類型，具體取決于需截除病骨的解剖部位及范圍。因?yàn)榇蟛糠止窃葱匀饬龆计鹩诮P(guān)節(jié)的長骨干骺端(圖 2)，因此治療下肢腫瘤時(shí)一般要切除荷瘤骨段和相鄰關(guān)節(jié)(骨關(guān)節(jié)切除術(shù))。通過切口進(jìn)入關(guān)節(jié)的切除(關(guān)節(jié)內(nèi)切除術(shù))最常用；但腫瘤沿關(guān)節(jié)囊或韌帶結(jié)構(gòu)擴(kuò)散或侵入關(guān)節(jié)時(shí)，可切除整個(gè)關(guān)節(jié)(關(guān)節(jié)外切除)，以免切除不充分。少數(shù)患者的腫瘤起于長骨骨干，此時(shí)僅需切除受累骨骼(中間截骨術(shù))。少數(shù)腫瘤沿骨骼長軸廣泛分布，只有切除全部骨骼才能充分去除腫瘤并重建，此時(shí)需整根骨骼切除，包括近端和遠(yuǎn)端關(guān)節(jié)。切緣—選擇手術(shù)類型時(shí)要仔細(xì)考慮計(jì)劃的手術(shù)能否獲得陰性切緣。切緣組織的性質(zhì)和腫瘤與未受累組織間的距離同等重要。肌肉骨骼腫瘤學(xué)會(huì)推薦以截肢術(shù)或保肢手術(shù)進(jìn)行局部擴(kuò)大切除來治療骨源性肉瘤[39]。局部擴(kuò)大切除術(shù)包括整塊切除原發(fā)腫瘤及其反應(yīng)區(qū)域，同時(shí)在周邊切除一圈正常組織。但很多病例都難以實(shí)施該法，尤其是腫瘤累及脊柱的患者。在刮除或者一點(diǎn)一點(diǎn)清除腫瘤的手術(shù)中更常見“病灶內(nèi)”切緣，而“邊緣性”切緣是指切緣為圍繞腫瘤的假包膜和反應(yīng)區(qū)。這類手術(shù)可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞殘留。難以僅憑二維圖像完成的復(fù)雜手術(shù)切除已開始使用電腦導(dǎo)航輔助系統(tǒng)。計(jì)算機(jī)輔助腫瘤手術(shù)(Computer-assisted tumor surgery, CATS)有助于術(shù)前三維規(guī)劃，并可在術(shù)中引導(dǎo)計(jì)劃的骨切除，以達(dá)到最佳切緣[40-42]。這項(xiàng)技術(shù)可能特別有助于處理難以切除的骨盆或骶骨腫瘤、減少保關(guān)節(jié)腫瘤手術(shù)中犧牲的正常骨骼，或協(xié)助假體/同種異體移植物對(duì)骨骼缺損的重建[40]。肢體病變：保肢手術(shù)—對(duì)于累及上肢或下肢的病變，只要解剖學(xué)上有可能完全切除腫瘤并應(yīng)用了輔助化療，保肢手術(shù)可改善功能結(jié)局且不影響局部腫瘤控制[12,43,44]。雖然保肢手術(shù)后的功能結(jié)局通常更好，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)并不支持該法的生存質(zhì)量或長期心理社會(huì)結(jié)局明顯優(yōu)于截肢手術(shù)[45-50]。而且保肢手術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率高于截肢手術(shù)[45,51]。盡管保肢手術(shù)的應(yīng)用越來越多，但是并沒有隨機(jī)前瞻性研究證實(shí)其腫瘤學(xué)安全性與截肢術(shù)相當(dāng)。但長期隨訪截肢術(shù)或保肢術(shù)骨肉瘤患者的回顧性研究并未發(fā)現(xiàn)OS或DFS存在差異[52]。不過恰當(dāng)?shù)幕颊哌x擇至關(guān)重要(參見下文‘患者選擇’) 。局部擴(kuò)大切除術(shù)可能存在困難時(shí)需要行截肢術(shù)(腫瘤學(xué)“金標(biāo)準(zhǔn)”)，以避免局部復(fù)發(fā)，局部復(fù)發(fā)后必然出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腫瘤播散和生存率降低[53-56]。相對(duì)于截肢術(shù)，保肢術(shù)的切緣通常更窄，這會(huì)增加局部治療失敗風(fēng)險(xiǎn)[54,57]?；熣T導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞壞死程度和手術(shù)切緣情況是局部腫瘤控制的重要預(yù)后因素[55,58]。在采用新輔助化療來增加保肢手術(shù)可行性的患者中，尚不清楚因抗腫瘤效果良好而縮小手術(shù)切緣是否會(huì)增加局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)有的研究資料結(jié)果矛盾。數(shù)項(xiàng)多中心病例系列研究發(fā)現(xiàn)，即使化療效果良好，局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加[55,57,59]，但是其他單機(jī)構(gòu)研究表明保肢手術(shù)和截肢術(shù)的局部復(fù)發(fā)率相近[54,58]。患者選擇—判斷能否實(shí)施保肢手術(shù)時(shí)，腫瘤位置和范圍是最重要的決定因素。保肢手術(shù)的禁忌證是腫瘤包繞神經(jīng)和/或血管、存在活檢相關(guān)的大血腫，有病理性骨折可能也屬于禁忌證。病理性骨折—目前的資料表明，與無病理性骨折的患者相比，就診時(shí)即存在或后來發(fā)生病理性骨折的骨肉瘤患者更有可能出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和死亡。但無論是采用保肢手術(shù)還是截肢術(shù)，局部控制方法似乎都不會(huì)影響這類患者的最終結(jié)局。5%-10%的骨肉瘤患者在診斷時(shí)即存在或治療過程中發(fā)生病理性骨折(影像 3)。病理性骨折曾是立即截肢的指征，因?yàn)槔碚撋涎[內(nèi)存在腫瘤細(xì)胞，并且保肢手術(shù)后的局部復(fù)發(fā)和生存期縮短風(fēng)險(xiǎn)更高[60-64]。但更新的研究提出保肢手術(shù)后的局部控制率尚可：●肌肉骨骼腫瘤學(xué)會(huì)進(jìn)行了一項(xiàng)多中心病例系列研究，比較了兩組患者的結(jié)局，一組為52例有病理性骨折的骨肉瘤患者，另一組為55例同時(shí)接受治療的無病理性骨折骨肉瘤患者(年齡和腫瘤位置匹配)[60]?？傮w上看，有病理性骨折患者的5年OS(55% vs 77%)和局部無復(fù)發(fā)生存率(75% vs 96%)都顯著較低。但在病理性骨折的患者中，保肢手術(shù)與截肢術(shù)的結(jié)局無顯著差異：死于此疾病的患者在30例保肢手術(shù)患者中有11例(37%)，在22例截肢術(shù)患者中有10例(45%，P=0.05)?！褚豁?xiàng)單機(jī)構(gòu)的回顧性研究比較了兩組患者的結(jié)局，一組是31例有病理性骨折的高級(jí)別骨肉瘤患者，一組是201例無病理性骨折患者[65]。在病理性骨折患者組中，19例接受保肢手術(shù)(61%)，12例接受截肢手術(shù)；無病理性骨折組中有86%的患者接受了保肢手術(shù)。病理性骨折患者的5年OS顯著低于無病理性骨折組(41% vs 60%)，但是兩組患者保肢手術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率無差異 (10% vs 8%)?！褚豁?xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)/meta分析通過8項(xiàng)研究(n=1464)評(píng)估了病理性骨折對(duì)骨肉瘤患者預(yù)后的影響，這些研究比較了診斷時(shí)有和無病理性骨折患者的結(jié)局，而且上文介紹的兩項(xiàng)研究也包含在內(nèi)[66]。病理性骨折患者的5年無事件生存率(event-free survival, EFS)較低(匯總估計(jì)5年EFS為49% vs 67%，RR 1.33，95%CI 1.12-1.59)，局部復(fù)發(fā)率沒有顯著升高(匯總估計(jì)局部復(fù)發(fā)率為14.4% vs 11.4%，HR 1.39，95%CI 0.89-2.20)。此外，其中有來自6項(xiàng)研究的171例患者在診斷是存在病理性骨折，他們接受截肢術(shù)或保肢手術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率相近(匯總估計(jì)局部復(fù)發(fā)率14.9% vs 14%，HR 0.89，95%CI 0.43-1.83)。病理性骨折愈合后(甚至可能在新輔助化療期間發(fā)生)，只要能獲得寬手術(shù)切緣，通常就可安全實(shí)施保肢手術(shù)，且手術(shù)條件優(yōu)于骨折時(shí)期。在許多這類病例系列研究中，大部分患者都采用保肢手術(shù)治療，存在病理性骨折不是局部復(fù)發(fā)和生存的不利預(yù)后因素[61,67]。即使如此，許多研究者仍然將病理性骨折作為保肢手術(shù)的相對(duì)而非絕對(duì)禁忌證。至少應(yīng)與患者家屬討論保肢手術(shù)和截肢術(shù)。截肢術(shù)適應(yīng)證—某些情況下，肢體肉瘤更適合截肢術(shù)或旋轉(zhuǎn)成形術(shù)(參見下文‘旋轉(zhuǎn)成形術(shù)和骨骼未成熟的患者’)，而不是保肢手術(shù)。假肢技術(shù)的改良改善了截肢者的功能結(jié)局。某些截肢術(shù)不需要患者術(shù)后佩戴假肢，與截肢術(shù)后需要假肢才能恢復(fù)正常日常生活能力的患者相比，外觀和功能缺陷更少。和牙移植一樣，可將假肢的柄插入殘余骨骼中，另一頭穿出皮膚。然后將移植假體與外部的柄連接。該技術(shù)源于瑞典，特別適合殘余骨骼較短的患者[68-70]。假肢穿皮處周圍有感染風(fēng)險(xiǎn)。不過該法也有益處。例如通過骨骼傳遞的力可能有助于減少幻肢感。雖然截肢術(shù)不能排除局部復(fù)發(fā)，但復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低于5%。殘端復(fù)發(fā)的原因包括廣泛的髓內(nèi)腫瘤播散和跳躍式病灶。必須評(píng)估鄰近原發(fā)肢體肉瘤的關(guān)節(jié)，以決定是需要關(guān)節(jié)內(nèi)還是關(guān)節(jié)外切除術(shù)，同時(shí)排除受累骨內(nèi)的跳躍式轉(zhuǎn)移灶(影像 1)?？蓽p小局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的因素包括手術(shù)切緣寬和新輔助療法的組織學(xué)效果良好[55]。(參見下文‘新輔助化療’)旋轉(zhuǎn)成形術(shù)和骨骼未成熟的患者—在上肢受累患者和骨骼成熟或接近成熟的下肢受累患者中，切除術(shù)和重建術(shù)后的生長不會(huì)帶來太大問題。但骨骼未成熟的兒童存在下肢病灶時(shí)，旺盛的功能需求和保肢手術(shù)后肢體不等長都是重大問題。此時(shí)的手術(shù)方法包括旋轉(zhuǎn)成形術(shù)、截肢術(shù)或使用可延長金屬內(nèi)置假體的重建術(shù)。(參見下文‘同種異體移植物和內(nèi)置假體’)Van Ness式旋轉(zhuǎn)成形術(shù)誕生于1930年，用于累及股骨的病變。其與中間截肢術(shù)一樣切除腫瘤和周圍組織，僅保留坐骨神經(jīng)，同時(shí)扭轉(zhuǎn)并卷曲股血管或者節(jié)段性切除部分血管并在后面的步驟中行血管吻合術(shù)[71-73]。通常要切除遠(yuǎn)端股骨及其鄰近的肌肉組織，并通過保持神經(jīng)血管束的完整來保留脛骨和足部。隨后將保留的遠(yuǎn)端肢體旋轉(zhuǎn)180度，用鋼板和螺絲將脛骨固定于近端股骨，以足和踝關(guān)節(jié)替代膝關(guān)節(jié)功能(圖片 1)?？汕谐徑[瘤的血管，必要時(shí)行再吻合術(shù)。保留的足部可以作為經(jīng)脛骨截肢術(shù)后的截肢殘端，使用假體時(shí)比經(jīng)股骨截肢術(shù)患者更省力。雖然旋轉(zhuǎn)成形術(shù)的重建肢體外觀不太令人滿意，但是其主要優(yōu)勢(shì)在于，骨骼未發(fā)育成熟的患者可以在骨骼成熟時(shí)調(diào)整肢體長度。功能結(jié)果極好，患者可以實(shí)現(xiàn)娛樂、運(yùn)動(dòng)和職業(yè)目標(biāo)[74]。一項(xiàng)病例系列研究通過25例進(jìn)行旋轉(zhuǎn)成形術(shù)的兒童分析了手術(shù)失敗和術(shù)后并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素[75]。大部分患者(25例中有22例)的功能結(jié)局都極好。少數(shù)手術(shù)失敗是因?yàn)槟[瘤損害血管，迫使患者截肢。腫瘤較大、化療無效或者術(shù)前發(fā)生病理性骨折似乎會(huì)增加手術(shù)失敗風(fēng)險(xiǎn)。由于功能結(jié)局良好，旋轉(zhuǎn)成形術(shù)通常是8歲以下有近端下肢肉瘤兒童的首選重建手術(shù)。但一些患者及其家屬拒絕接受旋轉(zhuǎn)成形術(shù)和截肢術(shù)，此時(shí)通常應(yīng)用異體移植物來重建骨骼不成熟患者的缺損，日后再行標(biāo)準(zhǔn)肢體等長手術(shù)。異體移植物也可用可延長或模塊化金屬假體替代，其可隨兒童成長而加長。這些方式都具有局限性，在幼兒中的優(yōu)缺點(diǎn)將在下文討論(參見下文‘重建技術(shù)’)。累及肩部的上肢病變—肩胛骨腫瘤很難治療。雖然一些病灶可考慮次全或者全肩胛骨切除術(shù)[76,77]，但是肢體很難重建，而且肩部并發(fā)癥發(fā)病率可能很高。若肩胛帶(包括肱骨近端)存在巨大腫瘤，但不需要切除臂叢，可以Tikhoff-Linberg切除術(shù)(肩胸間切斷術(shù))代替肩胛帶離斷術(shù)[78]。該法切除近端肱骨和肩胛骨而無需骨性移植物，并保留遠(yuǎn)端手臂、肘和手部功能。術(shù)后肩區(qū)不穩(wěn)定，介于中間的結(jié)構(gòu)會(huì)在手或前臂受力時(shí)縮短，所以需要滌綸帶穩(wěn)定。這通常足以防止縮短和殘余神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)受壓?？杀Ａ艏珉喂菚r(shí)，即使需要切除周圍的三角肌和肩袖肌肉組織，也可嘗試使用或不使用異體移植物的關(guān)節(jié)融合術(shù)。非肢體病變—源于肢體肉瘤的切除原則現(xiàn)也用于中軸結(jié)構(gòu)。累及中軸骨骼的骨肉瘤預(yù)后比肢體骨肉瘤更差，一定程度上是因?yàn)檫@些部位的腫瘤難以完全切除[79-81]。原發(fā)惡性非肢體腫瘤由于體積大、圍繞神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)、重建困難和常有共病而更難切除。在骨盆或骶骨腫瘤等復(fù)雜病例中，CATS可能有助于三維手術(shù)規(guī)劃，并可指導(dǎo)骨切除，提高手術(shù)準(zhǔn)確度[40]。 (參見上文‘切緣’)骨盆和脊柱的腫瘤尤難處理。脊柱腫瘤整塊切除的結(jié)果可能是病灶內(nèi)切除、邊緣切除或廣泛切除。根治性切除或切除整個(gè)硬膜外隙不可行。但可經(jīng)硬膜和硬膜外隙治療。骨盆腫瘤—骨盆腫瘤很難治療。起于骨盆的腫瘤可累及一段非關(guān)節(jié)骨、髖臼或兩者。保留肢體的半骨盆整塊切除(內(nèi)半骨盆切除術(shù))相比正式外半骨盆切除術(shù)(髂腹間切斷術(shù))具有同等的腫瘤學(xué)結(jié)局，且功能結(jié)局更好[82,83]?；颊咄ǔ?yōu)選內(nèi)半骨盆切除術(shù)而不是外半骨盆切除術(shù)。高達(dá)1/3的患者可能需要外半骨盆切除術(shù)，但局部復(fù)發(fā)率依然較高，因?yàn)楹茈y獲得充分的手術(shù)切緣[84-87]。在一項(xiàng)納入67例骨盆骨肉瘤患者的大型病例系列研究中，50例患者接受手術(shù)切除，其中12例需要行外半骨盆切除術(shù)；其余的患者行保肢手術(shù)[86]?？傮w局部復(fù)發(fā)率為70%，而根治性手術(shù)患者的局部復(fù)發(fā)率為62%。即便采用多藥全身性化療，其5年OS和無進(jìn)展生存率也僅為27%和19%。術(shù)后放療有助于改善接受病灶內(nèi)切除或者未手術(shù)切除患者的結(jié)局。已有人嘗試以內(nèi)半骨盆切除術(shù)聯(lián)合術(shù)中放療(intraoperative radiation therapy, IORT)來改善局部控制[88]。初步結(jié)果良好，但還需要更多臨床研究。(參見“尤文肉瘤家族腫瘤的放射治療”，關(guān)于‘放療計(jì)劃’一節(jié))手術(shù)切除范圍決定了術(shù)后功能缺陷，同時(shí)也會(huì)影響恢復(fù)最佳功能所需的重建類型。內(nèi)半骨盆切除術(shù)可能不需要異體移植物或金屬內(nèi)置假體重建。可以切除而不重建，尤其是考慮到異體移植物重建骨盆缺損的并發(fā)癥發(fā)病率很高(約50%)[89]。股骨和殘余的骨盆可能呈連枷樣，其縫隙由瘢痕組織填補(bǔ)，也可通過術(shù)后牽引術(shù)來引發(fā)瘢痕組織生成。雖然該法治療后承重能力相對(duì)穩(wěn)定，但也會(huì)導(dǎo)致明顯的肢體不等長，大部分患者需要拄拐行走?；颊叨己茈y接受明顯的肢體不等長，而且對(duì)側(cè)關(guān)節(jié)日后的疼痛可能比手術(shù)部位更嚴(yán)重。金屬內(nèi)置假體重建術(shù)(鞍狀假體)有時(shí)可以成功，但是假體固定極其困難，長此以往可能有假體松動(dòng)的問題[83,90,91]。也可通過將近端股骨與髂骨或骶骨融合來保持結(jié)構(gòu)完整[92]。選擇哪種手術(shù)取決于臨床情況、外科醫(yī)生和患者的偏好，但是內(nèi)半骨盆切除術(shù)一般都可以替代外半骨盆切除術(shù)，其功能和心理結(jié)局都更好。脊柱腫瘤—脊柱腫瘤手術(shù)很難獲得滿意的切緣。腫瘤的局部復(fù)發(fā)率與手術(shù)切緣情況密切相關(guān)[79,93]。一項(xiàng)關(guān)于30例活動(dòng)節(jié)段脊柱原發(fā)肉瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，廣泛、邊緣和病灶內(nèi)切緣的比例分別為23%、10%和67%[94]。切緣的組織學(xué)陽性率為60%，陽性患者的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是切緣陰性患者的5倍。至少一項(xiàng)病例系列研究表明，對(duì)脊柱骨肉瘤患者施行廣泛或者邊緣切除術(shù)優(yōu)于病變內(nèi)切除術(shù)或者不手術(shù)[79]。研究者推薦這些患者聯(lián)用化療和至少達(dá)到邊緣性切緣的切除術(shù)。只要不存在硬膜侵襲，部分患者可在廣泛切緣整塊切除(椎骨切除術(shù))后進(jìn)行固定和融合。腫瘤毗鄰或侵入硬膜時(shí)(影像 4)，可以切除部分脊椎節(jié)段。但這種手術(shù)方式可能會(huì)使腫瘤細(xì)胞播散至腦脊液中?？梢詰?yīng)用術(shù)后(輔助)放療來處理顯微鏡下陽性硬膜切緣。與脊柱前部相比，位于椎體和脊柱后部的腫瘤(尤其是骨外延伸侵入椎管和脊柱旁區(qū)域的腫瘤)更容易局部復(fù)發(fā)，這主要是因?yàn)橛杏材な芾埏L(fēng)險(xiǎn)。骶骨腫瘤患者的情況尤其差。一項(xiàng)研究納入了22例脊柱或骶骨原發(fā)性高級(jí)別骨肉瘤患者，所有患者都接受了新輔助化療，12例接受手術(shù)的患者中僅2例實(shí)現(xiàn)有陰性切緣的廣泛切除[79]。雖然全骶骨切除術(shù)有可能改善局部控制，但必然造成神經(jīng)功能障礙和性功能障礙[95]。即便是進(jìn)行最大范圍的手術(shù)切除，并進(jìn)行術(shù)中或術(shù)后放療，局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)依然存在[80,88]。術(shù)后放療可能有益[79]。更加新式的輔助放療手段可以提高腫瘤部位的放射劑量，而不影響相鄰的正常組織，包括以三維適形技術(shù)聯(lián)合實(shí)施質(zhì)子束和光子放療[96]。(參見“尤文肉瘤家族腫瘤的放射治療”，關(guān)于‘輔助放療’一節(jié))異體移植物重建可有效填補(bǔ)脊柱切除術(shù)后的巨大骨缺損。腫瘤椎體切除后，聯(lián)合應(yīng)用椎體前后部裝置可最優(yōu)化脊柱穩(wěn)定性。對(duì)于脊柱前部，應(yīng)用股骨干和肱骨干來替代切除的椎體可以很好地維持脊柱穩(wěn)定性。脊柱前部也可用金屬籠技術(shù)替代異體移植物，它們不需要移植物與宿主骨骼發(fā)生生物學(xué)愈合[97]。新式的脊柱后部固定裝置、骨移植產(chǎn)品和椎弓根螺釘?shù)墓潭ㄐЧ?，融合率更高。在已使用放療來提高局部控制的情況下，骨折和不愈合等并發(fā)癥的發(fā)生率可能更高。較大的骨缺損橋接還可通過帶血管移植物加強(qiáng)。(參見下文‘帶血管的移植物’)重建技術(shù)大部分骨肉瘤患者都需要重建手術(shù)來恢復(fù)結(jié)構(gòu)完整性。但有些部位和某些情況下不一定需要重建手術(shù)來處理手術(shù)缺損。例如，接受內(nèi)半骨盆切除術(shù)的骨盆腫瘤患者可能無需術(shù)后重建(參見上文‘非肢體病變’)。切除后無需修補(bǔ)的骨骼包括尺骨、髕骨、腓骨、肩胛骨和肋骨。這些部位的腫瘤切除技術(shù)非常成熟，切除后不行骨性重建時(shí)的功能性殘疾通常也很輕微，但全肩胛骨切除術(shù)例外，因?yàn)槠淇赡軙?huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，尤其是切除大量肌肉的患者。確實(shí)需要重建時(shí)可采用金屬內(nèi)置假體/金屬固定物、異體移植物、關(guān)節(jié)融合術(shù)、帶血管的腓骨移植物、旋轉(zhuǎn)成形術(shù)和多種專門用于特定解剖部位的不常用方法。應(yīng)個(gè)體化選擇重建方式。以下因素會(huì)影響重建方式的選擇[98]：●解剖部位，以及周圍結(jié)構(gòu)是否完好●腫瘤的分期和需要切除的范圍●組織診斷●外科醫(yī)生的偏好●重建并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)和性質(zhì)●患者的年齡、期望，以及預(yù)期的功能要求●有無重建手術(shù)所需材料大多數(shù)患者都會(huì)接受術(shù)前(新輔助)化療，因此必須合理制定手術(shù)計(jì)劃，以協(xié)調(diào)化療計(jì)劃和預(yù)期的骨髓恢復(fù)與制作假體或獲得必要重建材料的時(shí)間。醫(yī)生必須了解現(xiàn)有重建術(shù)的效果和局限性，以便選擇恰當(dāng)?shù)姆椒?。下面?jiǎn)要介紹一些重建技術(shù)。旋轉(zhuǎn)成形術(shù)已在上文討論。(參見上文‘旋轉(zhuǎn)成形術(shù)和骨骼未成熟的患者’)同種異體移植物和內(nèi)置假體—同種異體移植物和金屬內(nèi)置假體是肉瘤手術(shù)所致骨缺損的常用重建方法。根據(jù)臨床情況和醫(yī)療條件，下文列出的其他骨缺損修補(bǔ)方法可能更為合適。同種異體骨移植—盡管骨腫瘤切除術(shù)的骨缺損量大，導(dǎo)致自體骨移植的用途有限，但異體移植物已成功使用多年。異體移植物為患者提供了可以讓自身骨成分長入的框架，因此有可能實(shí)現(xiàn)大型骨性缺損的持久重建(影像 5) [99-105]。在接骨部位和骨膜處，患者的正常骨和血管成分通過爬行替代緩慢侵入移植物。自體骨可能無法完全填充大段的異體移植骨，這有可能在未來導(dǎo)致移植骨骨折(約18%的病例)。關(guān)節(jié)軟骨緩慢地被炎癥性血管翳樣組織替代，部分患者最終可能需要關(guān)節(jié)表面置換術(shù)。異體移植物可從組織庫中獲得，需要與切除骨骼的大小相匹配。雖然骨骼的抗原性不高，但是Ⅱ類主要組織相容性抗原匹配能改善臨床結(jié)局[106,107]。冷凍會(huì)進(jìn)一步降低免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)，而在冷凍過程中加用甘油或二甲亞砜可在一定程度上保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨。異體移植骨上保留軟組織，可為宿主軟組織提供附著部位，從而增強(qiáng)功能。這對(duì)于膝周圍的重建手術(shù)尤為重要。和內(nèi)置假體重建術(shù)相比，異體移植的優(yōu)勢(shì)主要在于恢復(fù)骨存量、不損傷鄰近關(guān)節(jié)未受累部分，以及為宿主軟組織提供附著點(diǎn)。間置異體骨移植重建術(shù)往往優(yōu)于骨關(guān)節(jié)移植，且明顯優(yōu)于異體關(guān)節(jié)融合術(shù)(并發(fā)癥發(fā)生率最高)[108]。異體移植術(shù)也存在一些缺點(diǎn)。和金屬內(nèi)置假體相比，異體移植骨必須固定于宿主的骨骼并需要一定時(shí)間愈合。因此移植后有很長一段時(shí)間不能負(fù)重。早期并發(fā)癥發(fā)生率(15%-20%)高于金屬假體置換術(shù)。雖然異體植入物不會(huì)像金屬假體那樣松動(dòng)，但是不愈合和骨折有可能導(dǎo)致移植失敗[109]。和內(nèi)置假體重建一樣，重建部位感染后果嚴(yán)重，發(fā)生后可能必須截肢。晚期并發(fā)癥包括退行性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)不穩(wěn)。盡管存在這些局限性，70%的異體骨移植患者都可獲得滿意的功能結(jié)局[100,104,110,111]。金屬內(nèi)置假體—用于腫瘤切除術(shù)后骨缺損重建的金屬植入物最初是定制產(chǎn)品，可滿足患者的具體需求。近期已有模塊化金屬假體問世，重建不再必須采用定制的植入物。其提供了現(xiàn)成的模塊，可在手術(shù)時(shí)組裝，以匹配骨缺損(影像 6)。模塊化金屬假體重建術(shù)最常應(yīng)用于肩、髖和膝[112,113]，有時(shí)也可用于全股骨重建。大部分骨腫瘤都位于臨近關(guān)節(jié)處，金屬內(nèi)置假體也很適合關(guān)節(jié)置換術(shù)。肉瘤手術(shù)后的重建植入物與關(guān)節(jié)炎患者的植入物相似(參見“全關(guān)節(jié)置換治療重度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”)。與異體移植物相比，內(nèi)置假體可立即穩(wěn)定關(guān)節(jié)和盡早實(shí)現(xiàn)負(fù)重。但它們也會(huì)引起并發(fā)癥，包括疲勞性骨折、假體松動(dòng)和感染。金屬假體的疲勞性骨折可能是假體設(shè)計(jì)和應(yīng)力問題，或可通過改進(jìn)制造工藝解決。骨骼與骨水泥交界面處的松動(dòng)是日常生活中重復(fù)應(yīng)力所致[98,114]?？梢酝ㄟ^精細(xì)的骨水泥填充技術(shù)和降低應(yīng)力的全關(guān)節(jié)力學(xué)設(shè)計(jì)來盡量減少松動(dòng)，如旋轉(zhuǎn)鉸鏈?zhǔn)较リP(guān)節(jié)設(shè)計(jì)。但在長期生存患者中，大多數(shù)植入物最終都要更換。假體關(guān)節(jié)成形術(shù)重建后維持時(shí)間不定，5年和10年的維持率估計(jì)為60%-90%和40%-80%[113,115-117]。這些數(shù)據(jù)促使人們開發(fā)出了無水泥(壓配型)植入物。無骨水泥植入物的維持時(shí)間可能更長，但還有爭(zhēng)議。假體為大型異物，感染后難以治療，感染發(fā)生率為2%-5%[98,113,115,116,118]。深部感染患者常需取出植入物，有時(shí)甚至需要截肢?？裳娱L假體—現(xiàn)已為骨骼未成熟的惡性骨腫瘤兒童研發(fā)出了可延長的假體[119-121]。其有多種類型，一種為齒輪裝置驅(qū)動(dòng)的可伸縮結(jié)構(gòu)[121,122]，另一種采用壓縮彈簧原理，可以經(jīng)由外部電磁場(chǎng)逐漸伸長[123]。這些裝置可以延長假體總長度，因此可用于骨骼未成熟的患者，從而增加了適合保肢手術(shù)的患者。確定這種重建方式是否合適的時(shí)候，必須評(píng)估幼兒的生長潛能。最初在年幼患者(5-8歲)中取得成功的是Lewis可調(diào)延長式假體(Lewis expandable adjustable prosthesis, LEAP)。不過無需有創(chuàng)手術(shù)即可加長的新式可延長假體在該年齡段患者中十分流行。其中之一是Phoenix型假體，其通過磁場(chǎng)來延長假體。模塊化假體更適合體型較大的青春期前和青春期患者。大多數(shù)采用此類假體的兒童都需要多次延長，而且延長時(shí)通常需要切除植入物周圍的假包膜，因此延長手術(shù)不是小手術(shù)?？裳娱L假體通常需要在延長到極限后更換，因?yàn)榇藭r(shí)的結(jié)構(gòu)強(qiáng)度會(huì)下降。使用這種假體的問題主要發(fā)生于康復(fù)期，但也可發(fā)生假體松動(dòng)、植入物疲勞性失效和無法使肢體等長?；颊弑仨毭芮须S訪，以便優(yōu)化功能結(jié)局并恰當(dāng)安排定期延長術(shù)。異體骨-假體復(fù)合物—肢體重建中可以聯(lián)合應(yīng)用異體移植物和金屬假體(異體骨與金屬假體以骨水泥粘合)組成移植物-假體復(fù)合物(影像 7)。其在某些方面優(yōu)于單用異體移植物或金屬假體。其關(guān)節(jié)表面是由金屬部件組成，因此不會(huì)如骨關(guān)節(jié)移植物一樣發(fā)生骨折或者塌陷。該復(fù)合物的移植物部分恢復(fù)了骨存量，并為肌腱附著提供了軟組織附著點(diǎn)。盡管有大量研究致力于改善肌肉對(duì)假體的附著，但尚未發(fā)現(xiàn)解決方法。雖然移植物假體復(fù)合物重建術(shù)的功能結(jié)局通常良好或極好，但是這種手術(shù)比單用假體或骨關(guān)節(jié)移植物都更復(fù)雜且更耗費(fèi)時(shí)間[124]。關(guān)節(jié)融合術(shù)—關(guān)節(jié)融合術(shù)是腫瘤侵襲脊柱時(shí)的重要療法；否則骨不連可導(dǎo)致金屬內(nèi)置物故障，使患者持續(xù)疼痛。幾乎所有的脊柱融合術(shù)都需要植入骨移植材料。取自髂嵴的結(jié)構(gòu)性或顆粒性自體皮髓質(zhì)骨移植物最為常用。關(guān)節(jié)融合術(shù)也可用于特定的肢體病變患者。雖然大多數(shù)患者都希望關(guān)節(jié)可以活動(dòng)，但關(guān)節(jié)融合術(shù)是某些患者的最佳選擇，并能實(shí)現(xiàn)持久功能恢復(fù)。如果骨惡性腫瘤的關(guān)節(jié)外切除去除了大部分關(guān)節(jié)周圍軟組織且不能進(jìn)行關(guān)節(jié)成形術(shù)，融合多個(gè)關(guān)節(jié)可能是最佳的重建方法[125,126]。最常在骨源性肉瘤切除術(shù)后行關(guān)節(jié)融合術(shù)的關(guān)節(jié)是髖、膝和肩。髖和肩的關(guān)節(jié)融合術(shù)后功能障礙少于膝關(guān)節(jié)融合，因?yàn)槭芾壑w的其他關(guān)節(jié)有極好的代償運(yùn)動(dòng)能力。雖然存在功能局限性，大多數(shù)患者都可完成膝關(guān)節(jié)融合術(shù)，即使切除的骨骼段很長。但該手術(shù)的骨不連、疲勞性骨折和感染發(fā)生率較高。雖然該手術(shù)可成功獲得無腫瘤的手術(shù)切緣，但是血運(yùn)重建和康復(fù)過程漫長而復(fù)雜?；颊弑仨氄{(diào)整生活方式，以適應(yīng)關(guān)節(jié)融合術(shù)。帶血管的移植物—帶血管的骨移植也用于重建骨缺損和輔助其他重建技術(shù)，如間置異體移植[127,128]。尤其適合異體移植骨不連及骨折的治療，以及放療后血管分布和灌注不良的手術(shù)創(chuàng)面。如果帶血管的移植物存活，則愈合速度快于沒有血管的移植物，而且維持時(shí)間更長。植入帶血管移植物的手術(shù)過程很漫長，且血管吻合術(shù)的技術(shù)要求很高。腓骨是最常用的移植物之一；所幸供體部位很少出現(xiàn)并發(fā)癥。使用帶血管的腓骨移植物也可促進(jìn)遠(yuǎn)端股骨和近端脛骨骺?jī)?nèi)切除術(shù)(僅留很短的一段骨骺用于固定)后間置移植的愈合。輔助化療如前文所述，即使局部腫瘤控制充分，也有超過80%的骨肉瘤或者尤文肉瘤患者在僅行手術(shù)后發(fā)生轉(zhuǎn)移。據(jù)推測(cè)，患者在診斷時(shí)就有亞臨床轉(zhuǎn)移性病灶，即使沒有明顯的轉(zhuǎn)移灶。如果在疾病負(fù)擔(dān)較低時(shí)就開始化療，可根除這類病灶。因此，這類原發(fā)性骨腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療中包括輔助化療。骨肉瘤最初應(yīng)用術(shù)后化療，其5年總生存率在20世紀(jì)70年代里從不到20%提高到40%-60%[129]。20世紀(jì)80年代開展的兩項(xiàng)隨機(jī)研究證實(shí)了輔助化療可顯著提高無復(fù)發(fā)生存率和OS，但是試驗(yàn)規(guī)模較小，并且生存獲益也不大。(參見“骨肉瘤治療中的化療和放療”)新輔助化療—醫(yī)生之所以開始考慮為骨肉瘤患者使用術(shù)前化療(新輔助化療)，是因?yàn)樾枰獣r(shí)間來制造定制的金屬植入物。化療在等待根治性手術(shù)期間給予。新輔助化療能成功縮小腫瘤，因此逐漸開始用來增加適合保肢手術(shù)患者比例，以及通過減小腫瘤負(fù)擔(dān)來協(xié)助保肢手術(shù)。其主要問題是可能會(huì)使一些經(jīng)驗(yàn)不足的外科醫(yī)生放寬選擇標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致部分可能更需要截肢術(shù)的患者接受保肢手術(shù)。不能因?yàn)樾螺o助化療而忽視適當(dāng)?shù)氖中g(shù)治療原則。新輔助化療最有力的理由之一是它能夠作為體內(nèi)藥物試驗(yàn)來確定腫瘤的藥物敏感性，以便制定術(shù)后治療。紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心制定了評(píng)估骨肉瘤術(shù)前化療效果的分級(jí)系統(tǒng)，且應(yīng)用廣泛(表 5) [129]。新輔助化療的效果是主要的預(yù)后因素之一。如果新輔助化療后的切除樣本中幾乎沒有活腫瘤細(xì)胞，那么在手術(shù)后繼續(xù)相同的化療會(huì)取得良好效果。而如果新輔助化療后腫瘤含至少10%的殘余活腫瘤細(xì)胞，可能需要改變化療方案，但這個(gè)問題還有爭(zhēng)議。將在別處詳細(xì)討論。(參見“骨肉瘤治療中的化療和放療”)骨肉瘤保肢手術(shù)大多都是在采用術(shù)前化療的機(jī)構(gòu)中進(jìn)行。另一方面，如果新輔助化療效果良好，但對(duì)手術(shù)操作沒有影響，則需要立刻手術(shù)。此時(shí)應(yīng)行輔助化療。尤文肉瘤患者的新輔助化療和輔助化療見其他專題。(參見“尤文肉瘤家族腫瘤的治療”)放療—不同于尤文肉瘤，普通型骨肉瘤對(duì)放療不太敏感。因此，初始放療通常不能充分實(shí)現(xiàn)局部控制，尤其是體積大的腫瘤。尤文肉瘤的放療見其他專題。(參見“尤文肉瘤家族腫瘤的放射治療”)骨肉瘤患者化療有效且手術(shù)會(huì)嚴(yán)重影響日?；顒?dòng)能力時(shí)，放療的作用重新受到了關(guān)注。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在31例因拒絕手術(shù)而接受放療(中位照射劑量60Gy)的非轉(zhuǎn)移性肢體骨肉瘤患者中，5年局部控制率為56%[130]。11例患者的化療效果良好，獲得了放射影像學(xué)緩解和生化緩解(堿性磷酸酶恢復(fù)正常)，其均未發(fā)生局部治療失敗，5年無轉(zhuǎn)移生存率為91%。在獲得局部控制的患者中，86%具有“極好的”肢體功能。雖然有人嘗試用局部輔助放療和預(yù)防性全肺放療來改善手術(shù)后結(jié)局，但是缺少全身性化療時(shí)這些放療都無效[14,131,132]。此外，手術(shù)和化療有效時(shí)，輔助放療不僅不會(huì)提高生存率，還會(huì)增加繼發(fā)性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[133]?？梢钥紤]輔助放療的患者只有兩類，一是原發(fā)腫瘤不能切除或者不能完全切除的患者，二是小細(xì)胞型骨肉瘤患者，其可能對(duì)放療更敏感[134]。輔助放療對(duì)尤文肉瘤患者的作用見其他專題。(參見“尤文肉瘤家族腫瘤的放射治療”，關(guān)于‘輔助放療’一節(jié))患者教育UpToDate提供兩種類型的患者教育資料：“基礎(chǔ)篇”和“高級(jí)篇”。基礎(chǔ)篇通俗易懂，相當(dāng)于5-6年級(jí)閱讀水平(美國)，可以解答關(guān)于某種疾病患者可能想了解的4-5個(gè)關(guān)鍵問題；基礎(chǔ)篇更適合想了解疾病概況且喜歡閱讀簡(jiǎn)短易讀資料的患者。高級(jí)篇篇幅較長，內(nèi)容更深入詳盡；相當(dāng)于10-12年級(jí)閱讀水平(美國)，適合想深入了解并且能接受一些醫(yī)學(xué)術(shù)語的患者。以下是與此專題相關(guān)的患者教育資料。我們建議您以打印或電子郵件的方式給予患者。(您也可以通過檢索“患者教育”和關(guān)鍵詞找到更多相關(guān)專題內(nèi)容。)●基礎(chǔ)篇(參見“患者教育：骨癌(基礎(chǔ)篇)”和“患者教育：軟骨肉瘤(基礎(chǔ)篇)”)總結(jié)●骨肉瘤是最常見的骨原發(fā)性惡性腫瘤，其他較少見的骨源性肉瘤包括外周的原始神經(jīng)外胚葉腫瘤(PNET)/尤文肉瘤、未分化高級(jí)別多形性骨源性肉瘤(舊稱骨惡性纖維組織細(xì)胞瘤)、纖維肉瘤、軟骨肉瘤和脊索瘤。(參見上文‘組織學(xué)分型’)●原發(fā)性骨源性肉瘤的術(shù)前評(píng)估旨在確定其組織學(xué)診斷、病變范圍和保肢手術(shù)的可行性。臨床分期需考慮根治性治療前獲得的所有資料，包括影像學(xué)檢查、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查和組織活檢的結(jié)果。必須仔細(xì)計(jì)劃活檢，以保證獲得足以診斷的組織，同時(shí)不影響保肢機(jī)會(huì)活檢應(yīng)在分期檢查完成后進(jìn)行。(參見上文‘術(shù)前評(píng)估’)●手術(shù)和全身性化療是骨肉瘤及其他原發(fā)骨腫瘤(如骨纖維肉瘤)的主要治療方式。軟骨肉瘤和脊索瘤從未以化療或放療作為常規(guī)治療，因此手術(shù)是主要治療方式。(參見“軟骨肉瘤”和“顱底脊索瘤和軟骨肉瘤”和“脊髓腫瘤”，關(guān)于‘脊索瘤’一節(jié))●尚未明確發(fā)現(xiàn)術(shù)前化療對(duì)骨肉瘤患者的益處大于術(shù)后化療，但新輔助化療可使得更多的患者能夠接受保肢手術(shù)。但評(píng)估是需要截肢還是保肢手術(shù)時(shí)，不能因?yàn)榛煻艞壓侠淼氖中g(shù)原則。目前尚未確定最佳的化療方案?？傮w而言，新輔助化療后接近完全緩解的患者比緩解程度更低的患者情況更佳。即使腫瘤對(duì)化療敏感，化療結(jié)果良好也不一定會(huì)改變切除性質(zhì)時(shí)，患者可能需要立即手術(shù)然后行輔助化療。(參見“骨肉瘤治療中的化療和放療”，關(guān)于‘新輔助化療’一節(jié)和‘新輔助化療’)●重建方法因上文的因素而異。此外，許多情況下最佳重建方法受外科醫(yī)生偏好的影響，無絕對(duì)共識(shí)。如果腫瘤位于去掉后影響不大的骨骼，某些患者甚至不需要重建。(參見上文‘重建技術(shù)’)●目前的資料表明，和無病理性骨折的患者相比，就診時(shí)即存在或后來出現(xiàn)病理性骨折的骨肉瘤患者更有可能出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和死亡。但無論是采用保肢手術(shù)還是截肢術(shù)，局部控制方法似乎都不會(huì)影響這類患者的最終結(jié)局。(參見上文‘病理性骨折’)●輔助放療僅用于不能切除或不能完全切除肉瘤的患者，可能也可用于極少數(shù)有小細(xì)胞骨肉瘤的患者?；颊呔芙^手術(shù)或無有效手術(shù)方式時(shí)，可用放療實(shí)現(xiàn)局部控制。(參見上文‘放療’)與骨肉瘤以及其他原發(fā)性骨源性肉瘤不同，尤文肉瘤的放療敏感性更高，放療或許可以有效達(dá)到局部控制。盡管現(xiàn)代治療方案強(qiáng)調(diào)以手術(shù)實(shí)現(xiàn)最佳的局部控制，但有兩類患者適合放療，一是因腫瘤位置或范圍而不能進(jìn)行保留功能手術(shù)的患者，二是誘導(dǎo)化療后仍無法切除原發(fā)腫瘤的患者?？煽紤]輔助放療的情況包括：難以治療部位存在大腫瘤(如骨盆)，術(shù)后有鏡下或肉眼殘余腫瘤，有高危胸壁原發(fā)腫瘤(陰性切緣窄或陽性切緣、初始胸腔積液、胸膜浸潤和術(shù)中胸膜腔散播)。(參見“尤文肉瘤家族腫瘤的放射治療”，關(guān)于‘輔助放療’一節(jié))參考文獻(xiàn)Huvos 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劉斌副主任醫(yī)師 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 骨軟組織外科 前言門診收治青年女性，大腿軟組織腫瘤，考慮骨肉瘤可能，穿刺活檢提示髓系肉瘤，考慮病理少見，有感于規(guī)范治療的重要性，本章帶你走進(jìn)髓系肉瘤，獻(xiàn)給有需要的人！血液系統(tǒng)惡性腫瘤可以表現(xiàn)為髓外軟組織腫塊在相對(duì)罕見的情況下。它的罕見性給診斷和治療帶來了挑戰(zhàn)。最罕見的表現(xiàn)之一是髓樣肉瘤(MS)。髓樣肉瘤是急性骨髓性白血病、骨髓增殖性疾病、骨髓增生異常綜合征或復(fù)發(fā)的一部分，尤其是在異基因造血干細(xì)胞移植后。腫瘤顯示高髓過氧化物酶表達(dá)，因此顏色為綠色，被稱為綠色瘤。它最常見于淋巴結(jié)、皮膚和軟組織、骨骼、睪丸、腸粘膜和腹膜。其次是髓過氧化物酶、 CD117、 CD99、 CD68/PG-M 1、溶菌酶、 CD34、末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶、 CD56、 CD61、 CD30、糖蛋白 a 和 CD4。染色體異常包括 MLL 重排、 t (8; 21)、7單體、8三體、11三體、4三體、倒位、16單體、16 q 缺失、5 q 缺失和20q 缺失。關(guān)于髓樣肉瘤的文獻(xiàn)大多是病例報(bào)告和小規(guī)模的回顧性研究，因此對(duì)病例及其表現(xiàn)和處理方案的臨床知識(shí)有限。背景血液系統(tǒng)惡性腫瘤可以表現(xiàn)為髓外軟組織腫塊在相對(duì)罕見的情況下。它的罕見性引起了診斷和治療的挑戰(zhàn)。髓樣肉瘤(MS)最初是由伯恩斯在1811年描述的，但直到1853年晚些時(shí)候，它才被金調(diào)查報(bào)告為“綠色腫瘤”1966年，Rappaport 提出了“粒細(xì)胞肉瘤”這一術(shù)語直到2002年，世界衛(wèi)生組織(WHO)才將其命名為“髓樣肉瘤”。髓樣肉瘤被譽(yù)為綠色腫瘤是由于髓過氧化物酶(MPO)的高表達(dá)，這就是它的替代名稱“綠色瘤”的由來然而，髓樣肉瘤似乎是最常用的術(shù)語，因?yàn)榇蠹s30% 沒有顯示 MPO 陽性。典型地，髓樣肉瘤可能作為急性骨髓性白血病、骨髓增殖性疾病或骨髓增生異常綜合征的一部分從頭發(fā)展，或者在復(fù)發(fā)時(shí)表現(xiàn)出來，尤其是在接受異基因造血干細(xì)胞移植的患者中。在急性髓細(xì)胞白血病，MS 可能是急性髓細(xì)胞白血病的第一個(gè)表現(xiàn)，可能比臨床疾病早幾個(gè)月到幾年。在復(fù)發(fā)期間也可能發(fā)生同樣的情況，在接受治療的急性髓細(xì)胞白血病患者緩解后，MS 成為復(fù)發(fā)的最初表現(xiàn)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織，腫瘤本身包括髓樣細(xì)胞，可以是成熟的或未成熟的，存在于骨骼以外的解剖部位。要診斷髓樣肉瘤，必須出現(xiàn)導(dǎo)致局部組織消失的腫瘤腫塊。從人口統(tǒng)計(jì)學(xué)上來說，這種疾病以男性為主，男女比例為1.2:1; 此外，它可能發(fā)生在任何年齡和身體的任何部位。最常報(bào)道的部位是淋巴結(jié)、皮膚和軟組織、骨骼、睪丸、腸粘膜和腹膜。免疫組織化學(xué)表明 CD68-KP1是最常見的表達(dá)標(biāo)記，其次是髓過氧化物酶、 CD117、 CD99、 CD68/PG-M 1、溶菌酶、 CD34、末端脫氧核苷酸轉(zhuǎn)移酶、 CD56、 CD61、 CD30、糖蛋白 a 和 CD4。該小組將 MS 與淋巴母細(xì)胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、血漿樹突狀細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、橫紋肌肉瘤、原始神經(jīng)外胚層腫瘤和髓母細(xì)胞瘤區(qū)分開來。細(xì)胞遺傳學(xué)研究顯示一組不同的染色體異常，包括: MLL 重排，t (8; 21) ，單體7,3體8,3體11,3體4，倒位，單體16,16 q 缺失，5 q 缺失，20q 缺失。髓樣肉瘤是一種相對(duì)罕見的疾病，大多數(shù)文獻(xiàn)包括病例報(bào)告和小的回顧性研究，從而限制了病例的臨床知識(shí)和患者的管理。發(fā)病率2.5-9.11% 的急性髓細(xì)胞白血病患者發(fā)生 MS。因?yàn)樵跇O少數(shù)情況下，在骨髓被細(xì)胞浸潤之前，腫瘤可以發(fā)展，所以它被稱為孤立的或原發(fā)性 MS，這種情況發(fā)生在沒有白血病、骨髓增生異常綜合征或骨髓增殖性疾病病史的情況下，并經(jīng)陰性骨髓檢查證實(shí)。在有限的病例報(bào)告中描述了這種表現(xiàn)。發(fā)病機(jī)制髓外受累的確切機(jī)制尚不完全清楚。然而，一些研究發(fā)現(xiàn)有不同的細(xì)胞因子受體和粘附分子控制癌細(xì)胞向特定組織的“歸巢”。CD56是神經(jīng)細(xì)胞粘附分子，可能在發(fā)病機(jī)制中也有一定作用。髓樣肉瘤的高發(fā)病率與 CD56細(xì)胞表達(dá)有關(guān)，與 t (8; 21)有關(guān)，這一事實(shí)支持了它的作用。也有人認(rèn)為，核心結(jié)合因子轉(zhuǎn)錄因子的失調(diào)，這是參與細(xì)胞粘附和識(shí)別，可能是發(fā)病機(jī)制的一部分。診斷為了診斷髓樣肉瘤，要考慮臨床表現(xiàn)、放射學(xué)檢查和組織活檢。臨床表現(xiàn)髓樣肉瘤的臨床表現(xiàn)取決于其部位，臨床癥狀通常是由腫瘤或浸潤性器官功能障礙引起的腫塊效應(yīng)所致。這種疾病是罕見的惡性腫瘤的罕見表現(xiàn)。它甚至可能先于臨床診斷，因此，臨床診斷需要高度臨床懷疑。影像由于 MS 可以在身體的任何部位發(fā)展，影像學(xué)是一個(gè)重要的診斷和預(yù)后方式。髓樣肉瘤通常表現(xiàn)為軟組織腫塊，因此 CT 成像通常是首選的檢查方式。由于有廣泛的鑒別診斷，CT 和 MRI 通常用于排除錯(cuò)構(gòu)瘤和膿腫。PET-CT 也可能是有益的，特別是在監(jiān)測(cè)反應(yīng)和放射治療計(jì)劃。MRI 可能是髓樣肉瘤在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)發(fā)展時(shí)的選擇方式?；顧z和組織病理學(xué)檢查核心引導(dǎo)活檢應(yīng)該進(jìn)行確認(rèn)診斷，因?yàn)樗懈鼫?zhǔn)確的結(jié)果相比，細(xì)針抽吸[4,13]。形態(tài)學(xué)上，腫瘤表現(xiàn)為髓樣細(xì)胞浸潤。它表現(xiàn)為包括成髓細(xì)胞、單核細(xì)胞或較少見的早幼粒細(xì)胞在內(nèi)的癌細(xì)胞的增殖，因此，它被細(xì)分為粒細(xì)胞肉瘤、單核細(xì)胞肉瘤和粒單核細(xì)胞肉瘤[18,33,34]。根據(jù)細(xì)胞成熟程度的不同，還可分為胚芽型、未成熟型或成熟型。原始型髓樣肉瘤主要由成髓細(xì)胞形成，成熟程度較低。未成熟的 MS 由成髓細(xì)胞、前髓細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞組成。成熟的 MS 包括早幼粒細(xì)胞、更多的成熟細(xì)胞和大量的嗜酸性粒細(xì)胞。這種排列呈彌散型或印第安人的銼刀型。KI-67/MIBI 指數(shù)通常很高。巨核系和紅系分化的 MS 是罕見的實(shí)體。急性早幼粒細(xì)胞性髓樣肉瘤也很罕見，大多數(shù)病例在復(fù)發(fā)時(shí)表現(xiàn)出對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特殊偏好。免疫組織化學(xué)，流式細(xì)胞術(shù)，熒光原位雜交雖然在已確診的急性髓細(xì)胞白血病患者中診斷髓樣肉瘤比較容易，但對(duì)病理學(xué)家來說，原發(fā)性髓樣肉瘤的診斷具有挑戰(zhàn)性。在一項(xiàng)歷史性的研究中，有75% 的誤診率。同一研究報(bào)告大細(xì)胞淋巴瘤是最常見的誤診。然而，這個(gè)比率在最近的研究中顯示出改善(25-47%); 然而，它仍然很高。這些技術(shù)配合分子技術(shù)是必要的，以達(dá)到準(zhǔn)確的診斷。細(xì)胞化學(xué)染色應(yīng)包括氯乙酸酯酶、髓過氧化物酶和非特異性酯酶。免疫表型可以進(jìn)行石蠟切片或流式細(xì)胞儀分析，使用細(xì)胞懸液從腫瘤。石蠟切片常見的陽性標(biāo)記包括 CD68/KP1、 MPO、 cd117、 cd99、 cd68/pg-m1、溶菌酶、 CD34、 TdT、 CD56、 CD61、 CD30、糖蛋白和 CD4。流式細(xì)胞術(shù)顯示，髓樣分化中最常見的標(biāo)志物是 CD13、 CD33、 CD117和 MPO，而單胚分化中最常見的標(biāo)志物是 CD14、 CD163和 CD11c。為了排除其他鑒別診斷，b 和 t 淋巴細(xì)胞標(biāo)記物，特別是 CD20，CD45RO，CD79a 和 CD3，應(yīng)該進(jìn)行檢測(cè)。雖然 CD43和溶菌酶被認(rèn)為是 MS 最敏感的標(biāo)記，因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)案例研究中有100% 的表達(dá)，但它們不是特定的標(biāo)記。MPO 在66-96% 的 MS 病例中表達(dá)，可用于鑒別 MS 和淋巴瘤。CD68和 CD117也是最常用的面板的一部分。其他常見抗原包括 CD11c、 CD13和 CD33。CD34對(duì) MS 缺乏特異性。細(xì)胞遺傳學(xué)分析分析可以在骨髓抽吸/活檢或外周血中進(jìn)行。大約50% 的患者發(fā)現(xiàn)細(xì)胞遺傳學(xué)異常。皮萊里等人對(duì)92名成年患者 MS 組織中的細(xì)胞進(jìn)行了 FISH 分析。他們報(bào)告了71% 的有可用數(shù)據(jù)的患者 FISH 和傳統(tǒng)細(xì)胞遺傳學(xué)完全一致。這可能表明骨髓或外周血的傳統(tǒng)細(xì)胞遺傳學(xué)研究和肉瘤細(xì)胞的 FISH 研究是互補(bǔ)的，在臨床環(huán)境中，兩者都應(yīng)該進(jìn)行。MS 中描述的最常見的突變是突變的 NPM1。最常見的易位是 t (8; 21)。Inv (16)也是急性髓系白血病(AML)中常見的易位，尤其是位于腹部的易位。MS 中其他描述的異常包括 t (9; 11)、 del (16q)、 t (8; 17)、 t (8; 16)和 t (1; 11)。在4號(hào)、7號(hào)、8號(hào)或11號(hào)染色體上的異常也被報(bào)道。在臨床表現(xiàn)和分子異常之間有某種聯(lián)系。髓樣肉瘤(MS)與 t (8; 21)最常見于兒童患者的眶區(qū)，而成年患者 inv (16)則表現(xiàn)出較高的胃腸道和乳腺髓樣肉瘤(MS)的發(fā)生率。盡管關(guān)于皮膚髓樣肉瘤的細(xì)胞遺傳學(xué)分析的報(bào)道很少，但這種病變可能與8號(hào)染色體三體有關(guān)，但這種關(guān)聯(lián)尚不確定。慢性粒細(xì)胞性白血病髓樣肉瘤可能表現(xiàn)為分子定義的骨髓增殖性疾病為慢性粒細(xì)胞性白血病。在這種情況下，髓樣肉瘤的診斷建立了一個(gè)慢性粒細(xì)胞性白血病期。盡管如此，一些罕見的 bcr-abl-1陽性髓樣肉瘤病例報(bào)告沒有全身性疾病。治療系統(tǒng)性治療由于隨機(jī)前瞻性試驗(yàn)的不足，對(duì)髓樣肉瘤的治療尚未達(dá)成共識(shí)。治療策略很大程度上取決于 MS 的表現(xiàn)時(shí)間: 無論是在表現(xiàn)時(shí)或單獨(dú)或復(fù)發(fā)時(shí) AML。孤立性 MS 或 MS 患有急性髓細(xì)胞白血病的推薦治療方案是常規(guī)的急性髓細(xì)胞白血病治療方案，并根據(jù)個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)分層。這是基于這樣一個(gè)事實(shí): 與接受全身化療的患者相比，只接受局部治療的孤立性髓樣肉瘤患者中有很大比例發(fā)展為急性髓系白血病。局部治療治療方式有放射治療、手術(shù)治療或兩者兼有。雖然對(duì)于有癥狀的髓樣肉瘤患者的手術(shù)治療沒有重要作用，但是在開始化療之前可以考慮切除或減塊。手術(shù)的主要作用變得明確時(shí)，達(dá)到診斷是困難的，并切除活檢是必要的。對(duì)髓樣肉瘤患者不應(yīng)采取積極的手術(shù)方法，因?yàn)榧词故枪铝⒌乃铇尤饬觯彩侨硇约膊〉囊徊糠?，?duì)全身化療的反應(yīng)最大。在孤立的 MS、化療藥物反應(yīng)不足、骨髓移植后復(fù)發(fā)以及需要快速緩解癥狀時(shí)，應(yīng)考慮放射治療。使用方案的24戈瑞在12個(gè)部分可以提供給大多數(shù)髓樣肉瘤患者與杰出的疾病控制和微不足道的發(fā)病率。在治療方案上采用手術(shù)或放射治療時(shí)，應(yīng)結(jié)合全身化療。這是因?yàn)樗麄兌疾粫?huì)單純地推遲向反洗錢的轉(zhuǎn)變或改善結(jié)果。關(guān)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)或皮膚 MS，放射治療優(yōu)于手術(shù)。骨髓移植雖然沒有前瞻性試驗(yàn)評(píng)估骨髓移植在孤立性 MS 中的作用，但一些回顧性研究顯示良好的結(jié)果，甚至鼓勵(lì)在患者第一次誘導(dǎo)緩解后考慮異基因骨髓移植。靶向治療急性髓細(xì)胞白血病的分子數(shù)據(jù)正在積累，這些異常正在被描述為新的靶向治療藥物，可能改變結(jié)果和預(yù)后的不同亞群，包括 MS 正在被發(fā)現(xiàn)。這些藥物包括 FLT3抑制劑、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、組蛋白脫乙酰酶抑制劑和 DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑。局部復(fù)發(fā)孤立 MS 的復(fù)發(fā)非常罕見，全身性復(fù)發(fā)幾乎總是在大約7個(gè)月的中位時(shí)間后發(fā)生。這種情況下的治療選擇取決于以前的治療。接受化療后復(fù)發(fā)的患者可能只接受再誘導(dǎo)化療和放療至 MS，并應(yīng)考慮同種異體骨髓移植。對(duì)于骨髓移植后復(fù)發(fā)的患者，治療方法包括輸注供者淋巴細(xì)胞和逐漸減少免疫抑制。如果不能提供化療，放射治療可以作為姑息治療的基礎(chǔ)。雖然氮雜胞苷在 MS 中的作用尚未完全確定，但也可以考慮使用。盡管如此，這些患者的治療效果仍然很差。骨髓外復(fù)發(fā)的治療方法包括再誘導(dǎo)化療和放射治療，同時(shí)考慮同種異體骨髓移植。當(dāng)骨髓移植后出現(xiàn)骨髓質(zhì)和髓外復(fù)發(fā)時(shí)，療效極差，應(yīng)考慮臨床試驗(yàn)或姑息性治療。結(jié)論MS 被認(rèn)為是急性髓細(xì)胞白血病的一個(gè)亞群，其中髓細(xì)胞形成腫瘤塊。髓樣肉瘤可以出現(xiàn)在身體的任何部位，也可以出現(xiàn)在病程的任何時(shí)候。雖然在已經(jīng)確診的急性髓細(xì)胞白血病患者中對(duì) MS 的診斷是相對(duì)直接的，但對(duì)原發(fā)性 MS 的診斷是具有挑戰(zhàn)性的。免疫組織化學(xué)、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)以及影像學(xué)的綜合研究對(duì)診斷是必不可少的。雖然對(duì)孤立性髓樣肉瘤的治療還沒有達(dá)成共識(shí)，但幾乎總是采用 AML 誘導(dǎo)方案治療，考慮將異基因骨髓移植作為首次緩解的一種選擇。鑒于髓樣肉瘤是一種全身性疾病，需要更多的前瞻性隨機(jī)、多中心研究來達(dá)到理想的治療方案。2020年09月26日7283
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曹巍主任醫(yī)師 上海第九人民醫(yī)院 口腔頜面-頭頸腫瘤科 專家簡(jiǎn)介：季彤，教授，主任醫(yī)師，博士研究生導(dǎo)師，現(xiàn)就職于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院口腔頜面頭頸腫瘤科，行政副主任。擅長頭頸部肉瘤的診治、口腔頜面-頭頸腫瘤的外科治療與頭頸顯微外科功能性重建。專家簡(jiǎn)介：曹巍，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院，口腔頜面頭頸腫瘤科專家、副主任醫(yī)師，副研究員，碩士生導(dǎo)師，主要研究方向?yàn)榭谇话┑呐R床和基礎(chǔ)研究。擅長頭頸部肉瘤的診治、口腔頜面部腫瘤診治和缺損修復(fù)。骨肉瘤是最常見的骨源性惡性腫瘤，年發(fā)病率約為1/10萬，好發(fā)于兒童及青少年，且于長骨多見。頭頸部骨肉瘤約占全身骨肉瘤的6%～ 10%，好發(fā)年齡為 30～40歲，以上下頜骨發(fā)病為主。頭頸部骨肉瘤的致病因素多樣：基因突變、局部放射、既往骨相關(guān)疾病以及局部外傷均曾被視為潛在致病因素見諸于文獻(xiàn)。頭頸部骨肉瘤的病理學(xué)亞型豐富，普通型骨肉瘤(conventionalos-teosarcom)、繼發(fā)性骨肉瘤(secondary osteosarcoma)為最常見亞型，腫瘤性成骨、破骨是此類疾病鏡下的主要病理學(xué)表現(xiàn)。手術(shù)是頭頸部骨肉瘤的核心治療措施；輔助放療、輔助化療與手術(shù)的聯(lián)合使用，可進(jìn)一步改善患者預(yù)后。靶向治療、免疫治療等新興治療措施的出現(xiàn)為頭頸部骨肉瘤的治療提供了更多選擇。頭頸部骨肉瘤的預(yù)后與腫瘤病理學(xué)亞型、發(fā)病部位以及治療策略直接相關(guān)，術(shù)后5年總體生存率約為50.0%～87.5%。本文就頭頸部骨肉瘤的診斷及治療作一系統(tǒng)闡述。頭頸部骨肉瘤的病因與病理分型頭頸部骨肉瘤病因多樣：視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(ret-inoblastoma，Rb)基因、p53 基因等特定基因突變被認(rèn)為與此類疾病發(fā)病關(guān)系密切；骨軟骨瘤、骨纖維結(jié)構(gòu)不良、骨巨細(xì)胞瘤以及 Paget 病等骨相關(guān)性疾病基礎(chǔ)上也可繼發(fā)頭頸部骨肉瘤；既往高劑量放射治療的區(qū)域相對(duì)于正常骨組織發(fā)生骨肉瘤幾率更高，放療結(jié)束后9～11 年是疾病中位發(fā)生時(shí)間。也有少量文獻(xiàn)提出：外傷后的區(qū)域相對(duì)于健康組織有更高的骨肉瘤患病幾率。頭頸部骨肉瘤病理分型較多，參照 WHO 骨及軟骨組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)(2013 版)主要包括如下：低級(jí)別中心型骨肉瘤，普通型骨肉瘤，繼發(fā)型骨肉瘤，小細(xì)胞型骨肉瘤，毛細(xì)血管擴(kuò)張型骨肉瘤，骨旁骨肉瘤，骨膜骨肉瘤，高級(jí)別表面型骨肉瘤。普通型骨肉瘤以及繼發(fā)性骨肉瘤在頭頸部骨肉瘤中所占比例最大；除低級(jí)別中心型骨肉瘤、骨旁骨肉瘤惡性程度相對(duì)較低，其余病理學(xué)亞型均為中、高度惡性。頭頸部肉瘤的診斷與臨床分期頭頸部骨肉瘤的診斷需要綜合考慮臨床癥狀、影像學(xué)檢查以及病理學(xué)信息：快速生長的疼痛性腫物是此類疾病最常見臨床癥狀；CT 以及 MRI等影像學(xué)檢查可觀察到中心位于骨中央或者骨旁的瘤體組織以及廣泛的骨破壞，腫物周圍骨膜受刺激而出現(xiàn)洋蔥皮狀或者針刺狀改變，病變區(qū)域累及牙齒呈現(xiàn)“懸浮狀”并伴有牙根吸收；頭頸部骨肉瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率極低，血循環(huán)轉(zhuǎn)移傾向較高(以肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移最為多見)；頭頸部骨肉瘤患者需接受同期胸部 CT 或全身 PETCT 以排查遠(yuǎn)腫瘤處轉(zhuǎn)移情況。部分低惡性頭頸部骨肉瘤在影像學(xué)及臨床表現(xiàn)上與其他原發(fā)性骨良性腫瘤存在相似性：臨床癥狀可表現(xiàn)為骨膨隆，不伴有或輕度伴有感覺功能異常；影像學(xué)檢查可能無法觀察到典型的骨破壞以及骨膜改變。病理活檢是區(qū)分上述情況的重要方法：常用的取標(biāo)本采集方法為帶芯穿刺活檢（ coreneedlebiopsy ）以及細(xì)針穿刺。上述方法標(biāo)本取樣量少，所得組織使用常規(guī)病理染色鑒別頭頸部骨肉瘤存在一定誤差幾率。免疫組化的引入則可較好克服以上缺陷：頭頸部骨肉瘤組織典型特征為Vimentin彌漫陽性、Ki-67高表達(dá)，這也是頭頸部 骨 肉 瘤 與 其 他 原 發(fā) 性 骨 腫 瘤 的 重 要 區(qū)別。此外，細(xì)胞粘附分子-1（celladhesionmolecule-1，CADM-1）在骨肉瘤組織的骨膜區(qū)域存在密集表達(dá)，人類凋亡蛋白抑制因子(inhibitor ofapoptosisprotein，IAP) 家族成員Livin在骨肉瘤中的表達(dá)水平遠(yuǎn)高于正常組織，低氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-nduciblefactor-1α，HIF-1α）在骨肉瘤中也存在選擇性高表達(dá)，上述指標(biāo)均可用于頭頸部骨肉瘤的病理學(xué)診斷。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehen-sive Cancer Network，NCCN）2019 版骨腫瘤指南（NCCN Guideline for Bone Caner，2019，V1）列出的 TNM 分期以及經(jīng)典 Enneking 分期系統(tǒng)是骨肉瘤目前最常使用的臨床分期系統(tǒng)。上述分期系統(tǒng)主要適用于肢體骨肉瘤，對(duì)于頭頸部骨肉瘤的適用性有限：TNM 分期中T1、T2 期瘤體直徑以 8 cm 為界限，頭頸部有限的解剖空間并不適用此分期以及相應(yīng)手術(shù)安全邊緣；Enneking 分期系統(tǒng)綜合了腫瘤惡性程度、局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況和瘤體對(duì)于周圍解剖結(jié)構(gòu)的侵襲程度，強(qiáng)調(diào)了解剖間室對(duì)于骨腫瘤分期以及切除的重要性，較適用于頭頸部骨肉瘤的分期與治療。頭頸部骨肉瘤的治療3.1手術(shù)治療手術(shù)是頭頸部骨肉瘤的核心治療措施，與患者預(yù)后密切相關(guān)，瘤體的完整切除尤為重要：頭頸部有限的解剖結(jié)構(gòu)以及周圍毗鄰的重要解剖結(jié)構(gòu)對(duì)安全切緣的設(shè)定與取得產(chǎn)生較大挑戰(zhàn)。頭頸部良性或交界性骨腫瘤使用刮治術(shù)或者區(qū)域性截骨便可取得較為充分的安全切緣，頭頸部骨肉瘤的切除范圍則遠(yuǎn)大于前者。2019版NCCN軟組織肉瘤指南（NCCNguidelineforbone cancer，2019，V1）強(qiáng)調(diào)：不同病理學(xué)分級(jí)的骨肉瘤都應(yīng)力求腫瘤廣泛完整切除，充足的安全切緣是骨肉瘤患者良好預(yù)后的重要保障。頭頸部解剖空間有限且毗鄰諸多重要解剖結(jié)構(gòu)，使得肢體骨肉瘤的所參照的TNM分期以及切除方式在頭頸部無法有效應(yīng)用，NCCN指南亦未明確定義頭頸部骨肉瘤手術(shù)切的安全切緣。2018版NCCN軟組織肉瘤指南（NCCNguidelineforsofttissuesarco-ma，2018，V2）提出了針對(duì)頭頸部軟組織肉瘤的TNM分期以及2cm的安全切緣定義，但是上述標(biāo)準(zhǔn)是否適用于頭頸部骨肉瘤則有待考證?；贓nneking 分期系統(tǒng)的腫瘤間室切除（com-partment resection）在頭頸部骨肉瘤手術(shù)治療中具有較高實(shí)用性：以頭頸部原有解剖結(jié)構(gòu)為屏障，將瘤體包饒于周圍正常解剖結(jié)構(gòu)內(nèi)一并切除；對(duì)于顱底骨肉瘤，則可采取顱頜聯(lián)合手術(shù)，力求腫瘤完整切除。美國國立癌癥數(shù)據(jù)庫（NationalCan-cerDataBase，NCDB）在一項(xiàng)時(shí)間跨度11年針對(duì)頭頸部骨肉瘤的回顧型研究指出：術(shù)區(qū)陰性切緣患者術(shù)后5年總體生存率為67%，陽性切緣患者為27%。上海九院分析160例頭頸部骨肉瘤患者預(yù)后數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：術(shù)區(qū)陰性切緣患者術(shù)后5年總體生存率為：68.4%，陽性切緣患者為0%。頭頸部骨肉瘤區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率低，約為0.6%，同期頸部淋巴結(jié)清掃僅在術(shù)前明確腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況下方可實(shí)施。3.2放療頭頸部有限的解剖空間、毗鄰的眾多重要解剖結(jié)構(gòu)使得部分體積較大或侵犯顱底的骨肉瘤無法完整切除，需要進(jìn)行術(shù)后放射治療以降低腫瘤復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。放射治療主要通過電離輻產(chǎn)生活性氧殺傷細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)從而破壞腫瘤：頭頸部骨肉瘤頭對(duì)于放療敏感度較低，低劑量普通放療（conventionalradiotherapy）對(duì)于術(shù)區(qū)陽性切緣的抑制作用有限；頭頸部解剖局限性又較容易在手術(shù)過程中出現(xiàn)陽性切緣，使得上述矛盾加劇。調(diào)強(qiáng)放療（modi-fiedradiotherapy，MRT）具備局部高劑量射線，對(duì)頭頸部骨肉瘤術(shù)后復(fù)發(fā)具有較好的抑制作用，尤其是上頜骨及顱底的骨肉瘤術(shù)中切緣陽性者，國內(nèi)外多項(xiàng)回顧性研究均證實(shí)了此觀點(diǎn)。對(duì)于無法予以手術(shù)的頭頸部骨肉瘤患者，輔助放療可減輕患者局部疼痛感。質(zhì)子重離子放療(proton heavy ion radiotherapy)相比于常規(guī)光子放療、粒子（質(zhì)子和碳離子）放療具有更好的物理劑量學(xué)優(yōu)勢(shì)；碳離子高傳能線密度射線對(duì)常規(guī)光子放療不敏感的腫瘤具有更高的生物學(xué)效應(yīng)，更精確且足夠的局部照射劑量，更少的健康組織損傷，這為頭頸部骨肉瘤提供了更有效、更安全的放療方式。我國已有多家醫(yī)院引進(jìn)質(zhì)子重離子放療設(shè)備：上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院聯(lián)合美國Memorial Sloan Kettering Cancer Center開展了將此項(xiàng)技術(shù)用于治療頭頸部肉瘤治療的前瞻性臨床研究，所納入患者治療后1年半的總體生存率到達(dá)了83%，上述成果于2018年第60屆美國放射腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)（AmericanSocietyforRadiationOn-cology，ASTRO）上做了專題報(bào)道。3.3化療頭頸部骨肉瘤具有較高的血液循環(huán)轉(zhuǎn)移率， 腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是此類患者術(shù)后主要死亡原因。輔助化療和新輔助化療是應(yīng)對(duì)頭頸部骨肉瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的最有效治療措施之一，可在一定程度上做到腫瘤降期以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)防與治療。20世紀(jì)70年代：阿霉素（adriamycin）、甲酰四氫葉酸（leucovorin）配合大劑量甲氨蝶呤（metho-trexate）首次被用于腫瘤的化學(xué)治療；順鉑（cisplat-in）、環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）以及異環(huán)磷酰胺（Ifosfamide）等多種化療藥物在此后相繼問世。基于上述藥物的MAP（甲氨蝶呤+阿霉素+順鉑）方案是目前骨肉瘤化療最常用一線化療方案。Meyers等在研究中發(fā)現(xiàn)：MAP方案治療局限性骨肉瘤可取得較好效果，后續(xù)曾有研究者試圖在此基礎(chǔ)上增加化療輔助藥物進(jìn)一步改善患者預(yù)后，目前尚無明確結(jié)論。高劑量異環(huán)磷酰胺（if-osfamide）聯(lián)合卡鉑（carboplatin）和依托泊苷（etopo- side），高劑量甲氨蝶呤聯(lián)合依托泊苷以及異環(huán)磷酰胺等方案則是目前較為常用的骨肉瘤二線化療方案。2019版NCCN骨腫瘤指南（NCCNGuidelineforBoneCaner，2019，V1）將新輔助化療列為骨肉瘤尤其是高級(jí)別骨肉瘤的術(shù)前輔助治療措施。Daw等在一項(xiàng)包含66例接受術(shù)前輔助化療的全身骨肉瘤患者的研究中指出：接近60.6%患者的對(duì)新輔助化療產(chǎn)生良好應(yīng)答，其中超過90%的患者出現(xiàn)腫瘤壞死。新輔助化療在頭頸部骨肉瘤治療中具體應(yīng)用存在一定爭(zhēng)議：Granowski-Lecornu 等在研究中指出新輔助化療對(duì)于頭頸部骨肉瘤的生存效果并不產(chǎn)生影響；Thariat 等則認(rèn)為：新輔助化療的效果會(huì)隨著病理學(xué)亞型的改變而產(chǎn)生變化；Thariat 等通過對(duì) 111 例頜骨骨肉瘤病例進(jìn)行隨訪分析后發(fā)現(xiàn)：新輔助化學(xué)治療可在一定程度上提升頜骨骨肉瘤無瘤生存率、降低手術(shù)陽性切緣率。Chen 等針對(duì)180 例頭頸部骨肉瘤的大樣本回顧型研究中發(fā)現(xiàn)：新輔助化療對(duì)于頭頸部骨肉瘤的總體生存以及無瘤生存狀況均產(chǎn)生積極影響。筆者所在醫(yī)院針對(duì)新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療頭頸部骨肉瘤前瞻性臨床研究已經(jīng)開展，其治療效果將在未來得到更為全面的驗(yàn)證。3.4靶向治療及免疫治療隨著針對(duì)腫瘤生物學(xué)行為研究的不斷深入，越來越多的靶向藥物被開發(fā)并運(yùn)用于骨肉瘤臨床治療。索拉菲尼（sorafenib）作為一種多靶點(diǎn)絡(luò)氨酸激酶抑制劑是其中的典型代表：其通過與纖維肉瘤Raf激酶抑制蛋白（Rafkinaseinhibitorprotein，RKIP）、干細(xì)胞生長因子受體（stemcellfactor-kit）、成纖維細(xì)胞樣生長因子受體（fibroblastgrowthfac-torreceptor，F(xiàn)GFR）和血小板來源生長因子受體(platelet-derivedgrowthfactorreceptor，PDGFR）結(jié)合來抑制細(xì)胞MAPK/ERK通路，從而抑多種骨肉瘤相關(guān)蛋白的合成以及腫瘤細(xì)胞增殖。意大利肉瘤研究小組在2012的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入了35例14歲以上無法通過手術(shù)有效切除瘤體且對(duì)順鉑、阿霉素、異環(huán)磷酰胺和大劑量甲氨蝶呤無法耐受的骨肉瘤患者：46%的患者在使用索拉菲尼后獲得了4個(gè)月腫瘤無進(jìn)展生存期；29%的患者在用藥后6個(gè)月內(nèi)保持了病情穩(wěn)定，索拉菲尼被證實(shí)在骨肉瘤尤其是化療無應(yīng)答的骨肉瘤患者中具有較好的治療效果，該藥已經(jīng)通過美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)，被最新版NCCN骨腫瘤指南列為骨肉瘤二線治療藥物。索拉菲尼對(duì)于全身骨肉瘤的治療已取得較好效果，其對(duì)于頭頸部骨肉瘤的治療效果將會(huì)在后續(xù)大規(guī)模臨床試驗(yàn)得到證實(shí)。除索拉菲尼之外，帕唑帕尼（pazopanib）、伊馬替尼（imatinib）、舒尼替尼（sunitinib）等多靶點(diǎn)絡(luò)氨酸激酶抑制劑均在臨床實(shí)驗(yàn)中被證實(shí)可以抑制轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤病情進(jìn)展并作為軟組織肉瘤治療藥物列入指南，上述藥物對(duì)于出現(xiàn)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的骨肉瘤患者產(chǎn)生療效的個(gè)案報(bào)道亦見于文獻(xiàn)。免疫治療通過激發(fā)并調(diào)控自身免疫功能從而殺傷腫瘤細(xì)胞，可分為主動(dòng)免疫治療與被動(dòng)免疫治療：主動(dòng)免疫治療主要包括治療性腫瘤疫苗，被動(dòng)免疫治療則包括抗體藥物治療、細(xì)胞因子治療、過繼性免疫細(xì)胞治療等。目前國際上研究較多的是抗體藥物治療，其中又以免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療受關(guān)注度最高。程序性死亡受體-1（programmeddeath-1，PD-1）以及程序性死亡受體配體-1（programmeddeathligang-1，PD-L1）抑制劑是目前研究和應(yīng)用最為廣泛的免疫檢查點(diǎn)抑制劑。PD-1通過與PD-L1 結(jié)合，經(jīng)由mTOR以及PI3K /AKT通路對(duì)T細(xì)胞產(chǎn)生抑制效應(yīng)；PD-1單抗對(duì)于骨肉瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的抑制作用已經(jīng)在人緣性骨肉瘤小鼠模型上得到了驗(yàn)證。PD-L1 通過活化T 細(xì)胞表面的受體 PD-1、傳遞抑制信號(hào)，導(dǎo)致T細(xì)胞進(jìn)入失活狀態(tài)或者無功能狀態(tài)。PD-L1單抗的典型代表MPDL3280A對(duì)于惡性黑色素瘤的緩解率達(dá)到了24%，但是此類藥物對(duì)于骨肉瘤尤其是頭頸部骨肉瘤治療的前瞻性臨床研究有待開展。骨肉瘤細(xì)胞的 PD-L1高表達(dá)已得到證實(shí)，PD-L1抑制劑對(duì)于骨肉瘤潛在治療價(jià)值已經(jīng)初露端倪。兒童腫瘤學(xué)小組(Children's Oncology Group,COG)近期啟動(dòng)了一項(xiàng)旨在治療兒童復(fù)發(fā)/難治性實(shí)體瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02304458），試驗(yàn)對(duì)象單純使用PD-1單抗— 尼伏魯單抗（niv-olumab）或同時(shí)使用易普利姆瑪單抗（ipilimumab） 以及尼伏魯單抗進(jìn)行治療，骨肉瘤將會(huì)作為該項(xiàng)目的延伸部分于中后期納入。結(jié)論頭頸部骨肉瘤發(fā)病率低，上下頜骨發(fā)病多見， 高發(fā)年齡為30～40 歲。手術(shù)是頭頸部骨肉瘤的核心治療方式。既往回顧性研究證實(shí)：輔助放療、輔助化療對(duì)于頭頸部骨肉瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有著較好的預(yù)防與治療效果；包含調(diào)強(qiáng)放療、質(zhì)子重離子放療在內(nèi)的輔助放療對(duì)于頭頸部骨肉瘤術(shù)后復(fù)發(fā)有較好的抑制作用；新輔助化療、輔助放療對(duì)于頭頸部骨肉瘤的治療效果仍有待大樣本前瞻性臨床試驗(yàn)的證實(shí)。隨著人們對(duì)于頭頸部骨肉瘤發(fā)病機(jī)制、生物學(xué)行為、分子遺傳學(xué)特點(diǎn)研究的不斷加深，靶向治療以及免疫治療的作用逐漸凸顯。索拉菲尼作為NCCN 指南明確列出的全身骨肉瘤二線治療藥物， 在頭頸部骨肉瘤治療中存在極大的使用空間。帕唑帕尼、伊馬替尼、舒尼替尼等藥物，在軟組織肉瘤的治療中已經(jīng)被證實(shí)有效并列入臨床指南，后期的前瞻性臨床研究有望將其進(jìn)一步引入骨肉瘤尤其是頭頸部骨肉瘤的治療。以PD-1 及其配體 PD-L1 抑制劑為代表的免疫治療藥物在實(shí)體瘤治療中的價(jià)值已經(jīng)逐步凸顯，配合后續(xù)前瞻性臨床試驗(yàn)必會(huì)將其對(duì)于頭頸部骨肉瘤的治療作用得以顯現(xiàn)。2020年09月23日3490
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鄭水兒主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 從醫(yī)十余載，接觸的骨肉瘤小朋友和大朋友患者數(shù)以千計(jì)，感受頗多。因?yàn)樵摬“l(fā)病率只有百萬分之幾，很多醫(yī)院很少接觸到這樣的病例，所以我們經(jīng)常收到來自全國各地的病友咨詢·。很多病友在做完X片、CT或磁共振檢查，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院懷疑為惡性骨腫瘤后非常的惘然無助，好在最近幾年互聯(lián)網(wǎng)發(fā)達(dá)，患者可以在網(wǎng)上得到骨腫瘤診治專業(yè)醫(yī)生的初步建議。下面我就大家診治過程中關(guān)心的事做一些總結(jié)：一、骨肉瘤是一種什么樣的惡性腫瘤我們這里探討的是骨肉瘤是原發(fā)于骨的惡性腫瘤中發(fā)生率最高的高級(jí)別（即高度惡性）惡性腫瘤。原發(fā)部位在骨，以肢體骨多見，最常見發(fā)生于膝關(guān)節(jié)周圍的骨，其次肩關(guān)節(jié)的肱骨；其他一部分有發(fā)生于頭面部、骨盆、脊柱、肋骨等的骨肉瘤（頭面部好發(fā)于上、下頜骨，很多患者起始于牙痛，拍片后發(fā)現(xiàn)骨腫瘤）。從年齡段來說第一好發(fā)于兒童青少年，第二好發(fā)于50歲以上的成年人。癥狀為局部腫痛或僅有局部不適，影像學(xué)表現(xiàn)為骨破壞，軟組織腫塊等。大部分患者發(fā)病比較快，一般從偶有疼痛到明顯疼痛去就診時(shí)間為一月左右，但少數(shù)骨肉瘤發(fā)生于一些良性非腫瘤/腫瘤性骨病變或者曾經(jīng)的放療部位，經(jīng)過數(shù)年的病程，當(dāng)惡變成為骨肉瘤（我們通常稱為繼發(fā)性骨肉瘤）后局部才有明顯的腫痛。骨肉瘤不管初次發(fā)現(xiàn)時(shí)CT上有無發(fā)現(xiàn)擴(kuò)散到身體其他部位（醫(yī)學(xué)上稱為轉(zhuǎn)移，骨肉瘤常見為肺部），80%-90%的骨肉瘤患者都是一種全身性（轉(zhuǎn)移性）的疾病。CT上發(fā)現(xiàn)有轉(zhuǎn)移的，我們稱為臨床上的轉(zhuǎn)移階段，CT上還沒有發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移的，我們可以稱為亞臨床的轉(zhuǎn)移階段。顧名思義臨床轉(zhuǎn)移階段肯定是比較晚期些，治療也更困難，治愈率也更低。為什么說骨肉瘤一開始就是全身性疾??？因?yàn)樯蟼€(gè)世紀(jì)70年代以前化療藥物還沒普及時(shí)，臨床醫(yī)師已認(rèn)識(shí)到這一類患者是惡性程度比較高的骨惡性腫瘤，無論局部手術(shù)做的如何徹底（如截肢手術(shù)），能治愈的病人比例都很小。全世界當(dāng)時(shí)一流醫(yī)院報(bào)道5年生存率為5%-20%，而不能治愈的患者是因?yàn)樵诩膊￠_始的半年到1年左右的時(shí)間出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移，尤其是大多數(shù)患者出現(xiàn)了肺部的轉(zhuǎn)移（當(dāng)時(shí)胸部X片已經(jīng)普及，可以發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移病灶）而過世。這個(gè)現(xiàn)象讓醫(yī)生們痛心和沮喪，覺得僅僅靠局部手術(shù)根本沒有意義，救治不了病人。當(dāng)時(shí)因?yàn)橐延蟹暖熂夹g(shù)，醫(yī)生們干脆一開始先不給病人做手術(shù)，先局部做放療控制一下局部的腫瘤，如果半年以后患者還是沒有發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，醫(yī)生再考慮給病人做局部腫瘤切除手術(shù)，以此來鑒別哪些病人能從局部腫瘤切除手術(shù)中獲益。所以我們?cè)诤竺鏁?huì)詳細(xì)談到骨肉瘤全身治療很重要，對(duì)大多數(shù)患者（80%-90%的患者）而言只有全身治療有效的病人，做局部手術(shù)才有獲益。而骨肉瘤患者的全身治療目前的標(biāo)準(zhǔn)治療仍是全身大劑量化療。二、確診需要做哪些檢查臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)初步診斷骨肉瘤以后，進(jìn)一步確診是必需的，確定性診斷決定著治療方向。一些病友很可惜，診斷出了問題導(dǎo)致后續(xù)一系列治療的偏差，最后導(dǎo)致不良的結(jié)局。診斷需要依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、影像片（局部腫瘤的CT、MRI）和活檢病理結(jié)果（腫瘤內(nèi)科、骨腫瘤外科都可以做骨腫瘤活檢診操作，一般超聲或CT引導(dǎo)下穿刺活檢即可明確診斷。只有在穿刺活檢不能明確診斷的情況下才進(jìn)行手術(shù)切開活檢，手術(shù)切開活檢風(fēng)險(xiǎn)大，費(fèi)用高，如果后期手術(shù)沒有處理好，也容易成為腫瘤復(fù)發(fā)根源）三結(jié)合，有經(jīng)驗(yàn)的病理科大夫加以診斷。除了最常見的骨肉瘤-——普通型骨肉瘤診斷相對(duì)容易，其他少見類型的骨肉瘤對(duì)于沒有經(jīng)驗(yàn)的病理科大夫來講都是疑難病例，很難診斷。對(duì)于疑難病例，臨床醫(yī)師也需要參加討論，畢竟臨床醫(yī)師對(duì)患者情況是最了解的。此外有些腫瘤內(nèi)部具有異質(zhì)性，即瘤內(nèi)有些區(qū)域是高度惡性的腫瘤細(xì)胞，有些區(qū)域是低度惡性的腫瘤細(xì)胞，醫(yī)學(xué)上稱為“去分化”，所以在活檢前必須很好的解讀影像學(xué)的片子，必要時(shí)臨床大夫可以請(qǐng)有骨腫瘤讀片經(jīng)驗(yàn)的放射科大夫一起讀片。確診了高級(jí)別的骨肉瘤，就意味著是全身性疾病，即擴(kuò)散性疾病，需要全身性治療即化療。三、確診骨肉瘤后首先做什么治療確診骨肉瘤后首先應(yīng)該做全身性化療（術(shù)前化療），通常由腫瘤內(nèi)科大夫負(fù)責(zé)化療。術(shù)前化療的目的如下：1.盡快全身性控制腫瘤的發(fā)展（局部控制腫瘤使手術(shù)更容易，全身性控制腫瘤使腫瘤不擴(kuò)散）2.獲得化療藥物敏感性（有效性）信息，以便指導(dǎo)術(shù)后化療。一線化療（術(shù)前術(shù)后化療）最為重要，因?yàn)橐痪€化療的成功幾乎決定了患者是否能治愈（目前非臨床轉(zhuǎn)移骨肉瘤的總體治愈率為60%左右），復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以后的二線治療目前仍相當(dāng)困難，治愈率較低。骨肉瘤化療跟一般腫瘤化療有很大的區(qū)別。為了保證療效和安全，必須在有骨肉瘤化療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)院和大夫那里做化療。原因如下：1．骨肉瘤是對(duì)某些特定化療藥物（目前證據(jù)最足的是阿霉素、順鉑、大劑量氨甲喋呤，其次是異環(huán)磷酰胺）大劑量的化療才比較敏感的腫瘤，一般劑量不敏感。所以不能輕易減量，大劑量意味著有更大毒副反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)很多副作用的應(yīng)對(duì)處理要做到未雨綢繆，防患于未然，而不是到最后發(fā)生緊急情況（如重度骨髓抑制伴感染、出血、急性肝腎功能不全等）做搶救性處理。這樣既很危險(xiǎn)，又延誤下一周期化療（一次化療一般只能殺死部分腫瘤細(xì)胞，我們需要在未殺死腫瘤細(xì)胞恢復(fù)前身體先恢復(fù)后進(jìn)行下一療程的化療），同時(shí)處理副反應(yīng)也會(huì)產(chǎn)生昂貴的醫(yī)療費(fèi)用。2．每種化療藥物有特定的用法，否則既達(dá)不到療效，也不安全，嚴(yán)重時(shí)危及生命。如大劑量氨甲喋呤化療本身劑量已經(jīng)達(dá)到人體致死性劑量，所以化療前除了仔細(xì)評(píng)估各臟器功能外，化療時(shí)除了需要常規(guī)水化、堿化，亞葉酸鈣解救外，還需要在藥物濃度監(jiān)測(cè)下的個(gè)體化水化、堿化，亞葉酸鈣解救等處理才既安全又能保證療效。3．骨肉瘤常用的化療藥物在其他常見腫瘤化療中并不常見，即使有用到個(gè)別化療藥物，劑量也比骨肉瘤中小，所以不是專門診治骨肉瘤的醫(yī)院醫(yī)生沒有這方面的經(jīng)驗(yàn)。4．除了單次化療方案的制定，兩次化療之間如何銜接好也很重要（一次化療一般只能殺死部分腫瘤細(xì)胞，我們需要在未殺死腫瘤細(xì)胞恢復(fù)前、身體先恢復(fù)后進(jìn)行下一療程的化療）。盡管骨肉瘤常用藥物種類早已很明確，但是用法沒有非常統(tǒng)一（具體方案），一定程度上，這和骨肉瘤是少見病不方便做大規(guī)模的臨床研究有關(guān)，但目前公認(rèn)的方案療效差別不大，當(dāng)然還是有一些比較有理論依據(jù)的公認(rèn)原則。主要從藥物之間療效的相加協(xié)同性而副作用盡量不重疊性方面去考慮。阿霉素可以和順鉑或者異環(huán)磷酰胺聯(lián)合，但要注意骨髓毒性和胃腸道毒性?？紤]到順鉑的腎臟毒性，順鉑以后3周才能使用大劑量氨甲喋呤，但是大劑量氨甲喋呤后1周一般可以用順鉑。還有其他種種聯(lián)合用藥、順序及治療間隔，需要化療大夫仔細(xì)去分析患者療效和副作用，進(jìn)而進(jìn)行個(gè)體化的調(diào)整。5．注意術(shù)前化療療效評(píng)，以指導(dǎo)術(shù)后化療用藥，評(píng)估的方法：一般是通過癥狀（疼痛好轉(zhuǎn)）、查體（腫塊變小，關(guān)節(jié)活動(dòng)度增大）和CT、磁共振（腫塊變小，骨修復(fù)增加等）等影像學(xué)檢查三者結(jié)合進(jìn)行術(shù)前初步評(píng)估，如果腫塊變小或不變，我們一般判斷為化療效果尚可，腫塊增大判斷為化療效果欠佳（研究表明，術(shù)前化療腫塊增大，一般均達(dá)不到大于90%的腫瘤細(xì)胞壞死率）。目前判斷化療效果的短期金標(biāo)準(zhǔn)，仍是病理科出具的化療后腫瘤細(xì)胞壞死率。如果壞死率大于等于90%說明化療效果好，小于90%則欠佳。因?yàn)楹芏嘌芯勘砻鲏乃缆蚀笥诘扔?0%治愈率達(dá)80%-90%，反之約40%左右。當(dāng)然不同的術(shù)前化療方案即使用在同一個(gè)患者身上，壞死率不可能完全一樣。研究表明(我個(gè)人也認(rèn)同)術(shù)前化療如果在達(dá)到公認(rèn)的比較標(biāo)準(zhǔn)的劑量強(qiáng)度以后再增加藥物或者劑量強(qiáng)度，即使有可能增加了壞死率，也不一定增加治愈率。四、骨肉瘤做術(shù)前化療后下一步做什么一般術(shù)前4-6次化療后，進(jìn)行手術(shù)切除原發(fā)病灶。得益于化療的開展和科學(xué)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，目前肢體保肢率在國外達(dá)到80%以上，而且局部復(fù)發(fā)率并不高，僅5%-10%左右。多項(xiàng)研究表明，手術(shù)切緣和局部復(fù)發(fā)有關(guān)，切緣陰性局部復(fù)發(fā)率為5%左右，而切緣陽性局部復(fù)發(fā)率為20%左右，兩者還是有顯著的差別。在手術(shù)問題上，如何做到手術(shù)切緣和肢體功能的最好平衡需要富有經(jīng)驗(yàn)的骨腫瘤外科醫(yī)師把控。建議患者和手術(shù)醫(yī)生進(jìn)行術(shù)前良好的溝通。這里強(qiáng)調(diào)一下，經(jīng)歷局部復(fù)發(fā)的很多患者面臨的是隨之而來或是同時(shí)出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況如肺部轉(zhuǎn)移，或者在肺轉(zhuǎn)移之后發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)。這部分兼有局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，治療起來會(huì)更加困難。因此特邀我們醫(yī)院骨腫瘤外科專家就手術(shù)及術(shù)后康復(fù)等關(guān)鍵問題整理后與大家分享：1.骨肉瘤手術(shù)治療方法骨肉瘤手術(shù)的治療主要分為截肢和保肢兩個(gè)大方向，無論哪種手術(shù)治療其基本目標(biāo)都是在化療基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低腫瘤負(fù)荷，實(shí)現(xiàn)患者壽命的延長；對(duì)于大部分未發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者，可實(shí)現(xiàn)根治，實(shí)現(xiàn)長期生存?；颊咝枰⒁猓瑹o數(shù)科學(xué)研究已充分表明，選擇保肢或截肢本身并不影響患者的生存時(shí)間。因此，一般而言，但凡具備保肢條件的患者，手術(shù)醫(yī)生都會(huì)建議其保肢，但切不可為了保而保。保肢的首要條件是在充分切除腫瘤的前提下，能保留肢體主要的血管神經(jīng)。沒有血管進(jìn)行血液供應(yīng)，肢體很快會(huì)壞死，沒有神經(jīng)支配，肢體不具有最基本的感覺和運(yùn)動(dòng)功能，而強(qiáng)行剝離血管神經(jīng)則必然導(dǎo)致復(fù)發(fā)。骨肉瘤在化療之后，腫瘤會(huì)不同程度縮小，腫瘤只要離開主要血管神經(jīng)具有一定距離的話，一般而言保肢手術(shù)都是可行的。保肢對(duì)醫(yī)生的手術(shù)技術(shù)水平提出了很高的要求，有效利用經(jīng)過化療爭(zhēng)取到的十分寶貴的腫瘤假膜邊界，進(jìn)行有效的腫瘤切除和保肢手術(shù)在技術(shù)中非常具有挑戰(zhàn)。截肢對(duì)一些不具備上述保肢患者而言仍是最適用的治療，例如腫瘤無法完整切除，身體一般情況無法耐受等。患者不能為了保肢而保肢，甚至為了保肢四處奔走求醫(yī)，這是一種錯(cuò)誤的方式。這種錯(cuò)誤的治療選擇會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的后果和付出高昂的乃至生命的代價(jià)。在保肢手術(shù)中，如何重建功能一直是極為重要的一個(gè)問題，總體而言，可分為假體重建和生物重建。相對(duì)而言，假體重建術(shù)后功能恢復(fù)快，適用面更廣，但假體使用壽命有限。生物重建則要求患者要較長的恢復(fù)期，適用面更窄，對(duì)腫瘤的大小、類型、惡性程度等都有一定的要求。2.骨肉瘤患者可以做哪些運(yùn)動(dòng)、康復(fù)及護(hù)理若患者接受了生物重建，則術(shù)后康復(fù)基本需要根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行“一人一策”式的規(guī)劃。而進(jìn)行假體重建后的康復(fù)則通常固定，患者術(shù)后即應(yīng)開始進(jìn)行非負(fù)重的關(guān)節(jié)活動(dòng)，避免關(guān)節(jié)僵硬及肌肉萎縮，應(yīng)避免活動(dòng)范圍過大導(dǎo)致假體脫位。在傷口愈合良好的前提下，患者可逐步負(fù)重，通?？稍跀?shù)周內(nèi)實(shí)現(xiàn)完全負(fù)重和行走。3.骨肉瘤手術(shù)后感染的原因骨肉瘤術(shù)后約5%-10%的患者會(huì)在術(shù)后出現(xiàn)不同程度的感染，通常發(fā)生在術(shù)后一年內(nèi)，也偶見遲發(fā)性的感染。感染高發(fā)的原因主要包括以下三方面：第一，患者植入了假體等異物，人的免疫細(xì)胞通常無法到達(dá)假體表面，導(dǎo)致這里容易滋生細(xì)菌；其二，患者由于術(shù)前和術(shù)后的化療，免疫力通常較差，容易導(dǎo)致感染的發(fā)生；最后，腫瘤切除時(shí)極大地破壞了局部的血運(yùn)，導(dǎo)致組織供血不足，成為細(xì)菌滋生的溫床。4.骨肉瘤手術(shù)后復(fù)發(fā)的外科治療骨肉瘤手術(shù)復(fù)發(fā)一般第一步需要進(jìn)行穿刺活檢獲得病理證據(jù)以確認(rèn)局部復(fù)發(fā)，偶見炎性假瘤等類似復(fù)發(fā)的表現(xiàn)。一旦確認(rèn)復(fù)發(fā)，通?？梢赃M(jìn)行局部擴(kuò)大切除進(jìn)行姑息治療或進(jìn)行截肢予以根治。具體如何選擇，需要參考患者是否發(fā)生轉(zhuǎn)移，化療效果如何，患者自身訴求等進(jìn)行綜合考慮。五、手術(shù)以后的治療手術(shù)以后繼續(xù)完成骨肉瘤的術(shù)后化療，目前骨肉瘤的比較公認(rèn)的化療方案（如果沒有化療禁忌癥）至少包括阿霉素聯(lián)合順鉑，絕大多數(shù)包含阿霉素聯(lián)合順鉑、大劑量氨甲喋呤（50歲以上慎用該藥化療，60歲以上不建議該藥化療，GFR在小于60-70ml/min也不建議使用），部分方案包含阿霉素聯(lián)合順鉑、大劑量氨甲喋呤和異環(huán)磷酰胺。治療總時(shí)長根據(jù)方案不同約半年到接近1年。這里需要強(qiáng)調(diào)的是，隨著化療周期的增大，患者體質(zhì)和各臟器功能一般在下降，必須動(dòng)態(tài)評(píng)估患者臟器功能、副反應(yīng)和化療療效（對(duì)于沒有可見腫瘤的病人即是監(jiān)控有無出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移情況）。術(shù)前化療壞死率高的病人原則上術(shù)后可以繼續(xù)采用術(shù)前化療方案（可以把有效的方案用足），對(duì)于壞死率不高的病人，根據(jù)共識(shí)建議適當(dāng)調(diào)整方案（因?yàn)檫@里更多的是經(jīng)驗(yàn)性、個(gè)體化的治療，而不是統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案，這里不再具體展開討論）。六、治療結(jié)束后做什么化療療程結(jié)束后進(jìn)入復(fù)查隨訪階段，包括疾病復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的復(fù)查（肺部CT和局部CT、骨掃描、超聲等）和化療長期副反應(yīng)的檢測(cè)（骨髓功能、心臟功能、肝腎功能等，極少數(shù)病人出現(xiàn)第二腫瘤）。堅(jiān)持定期復(fù)查隨訪，有問題早發(fā)現(xiàn)早處理！目前初發(fā)未發(fā)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)移病人的治愈率（一般以5年以上未發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移為參考指標(biāo)，即五年無病生存率）為60%左右，80%的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生在治療開始的2-3年之內(nèi)，尤其是2年之內(nèi)。對(duì)于未臨床轉(zhuǎn)移的病人，我們一般建議從治療開始計(jì)算2年之內(nèi)每2-3個(gè)月復(fù)查一次。其他值得注意的是，其他部位轉(zhuǎn)移如骨轉(zhuǎn)移雖然較肺轉(zhuǎn)移少見，發(fā)生概率約為10%左右，但是因?yàn)槲覀儫o法預(yù)測(cè)哪部分病人容易出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移，在2020年第一版美國NCCN骨腫瘤指南中將骨掃描或者從頭到足的PET-CT檢查也作為推薦檢查選項(xiàng)。尤其對(duì)于有癥狀的患者，如腰痛、頸肩部疼痛、軀干、上下肢體感覺或肌力異常的等情況，建議隨時(shí)做骨掃描或者從頭到足的PET-CT及癥狀對(duì)應(yīng)部位的腰椎、頸椎、胸椎等CT及磁共振檢查。對(duì)于手術(shù)可切除的其他部位轉(zhuǎn)移灶，同樣應(yīng)積極爭(zhēng)取手術(shù)機(jī)會(huì)。沒有轉(zhuǎn)移的病人，第2-3年，每3個(gè)月復(fù)查一次，3-4年每4個(gè)月復(fù)查一次，4-5年每半年復(fù)查一次，5年以后每年復(fù)查一次。這也是國外治療中心的常規(guī)推薦。結(jié)束語：最后祝各位骨肉瘤病友康復(fù)，早日回歸幸福生活（其實(shí)我們知道很多治愈多年的老病友恢復(fù)的很好，學(xué)業(yè)事業(yè)家庭都不錯(cuò)，我們從心里為他們感到高興。）談了很多嚴(yán)肅的話題，是為了更多患者了解這類疾病，少走彎路，從醫(yī)者角度幫助病友更好的把握自己的命運(yùn)。2020年06月30日9871
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湯麗娜副主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 青少年骨肉瘤患者常常合并有堿性磷酸酶的升高，很多骨肉瘤患者將其看做“骨肉瘤”的腫瘤標(biāo)志物，那堿性磷酸酶的異常一定提示骨肉瘤患者病情的惡化嗎？首先讓我們一起看看上海市第六人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科湯麗娜堿性磷酸酶（Alkaline Phosphatase AKP/ALP）是一個(gè)什么指標(biāo)堿性磷酸酶(AKP/ALP) 是廣泛分布于人體肝臟、骨骼、腸、腎和胎盤等組織，經(jīng)肝臟向膽外排出的一種酶。臨床上患者抽血檢查肝功能的時(shí)候會(huì)看到這個(gè)指標(biāo)，然而常規(guī)生化檢測(cè)出的AKP是身體內(nèi)所有AKP的總和，其成分為6種不同來源的同工酶組成。分別為肝臟、成骨細(xì)胞、胎盤、癌細(xì)胞、小腸絨毛上皮和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。對(duì)于不明原因的高AKP血清水平患者，需要用同位素等檢測(cè)方法來測(cè)定同工酶的具體器官來源。堿性磷酸酶（AKP/ALP）異?？梢娪谀男┘膊?. 生理性增高兒童在生理性的骨骼發(fā)育期，堿性磷酸酶活力可比正常人高1～2倍。因?yàn)閴A性磷酸酶參與人體的成骨過程，所以處于生長期的青少年血中的堿性磷酸酶會(huì)高于正常。孕婦和進(jìn)食脂肪含量高的食物后也可以出現(xiàn)血清中堿性磷酸酶升高。2. 病理性升高骨骼相關(guān)疾病，影響骨骼的正常成骨過程，可引起血清中堿性磷酸酶升高，如原發(fā)骨惡性腫瘤、佝僂病骨軟化癥、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移等；肝膽疾病是最常見的堿性磷酸酶升高的病因，常見的有肝炎，肝外膽道阻塞、肝癌、肝硬化、毛細(xì)膽管性肝炎等。慢性肝病的患者肝功能檢查常見堿性磷酸酶異常。其他疾病如甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)患者，常常出現(xiàn)堿性磷酸酶的升高。3. 病理性降低見于重癥慢性腎炎、兒童甲狀腺機(jī)能不全、貧血等。堿性磷酸酶升高與青少年骨肉瘤患者預(yù)后的相關(guān)性目前已經(jīng)公認(rèn)堿性磷酸酶與骨肉瘤的預(yù)后及復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有一定的相關(guān)性，是骨肉瘤患者病情發(fā)展過程中的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。作為骨肉瘤患者自身如何看待堿性磷酸酶的升高。1. 年齡小于12歲的骨肉瘤患者，比較就診時(shí)的AKP水平，若在隨訪過程中有明顯升高，應(yīng)警惕復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)完善全身骨掃描，胸部CT，患肢部位影像學(xué)檢查；2. 化療過程中若出現(xiàn)AKP較前升高，應(yīng)排除化療引起的肝功能損失，AKP，r-GT等指標(biāo)往往為肝損后慢性指標(biāo)，較谷丙轉(zhuǎn)氨酶等指標(biāo)恢復(fù)晚。3. 生長期青少年骨肉瘤患者AKP長期輕度異常，應(yīng)考慮為生理性的骨骼發(fā)育期引起，不用過度緊張。2020年06月23日6534
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姬濤主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 骨腫瘤科 對(duì)于原發(fā)惡性骨腫瘤治療后的復(fù)查，頻率和檢查內(nèi)容都很重要，盡可能做到恰當(dāng)合理，目前臨床中有一些錯(cuò)誤觀念，但這種”不合理“的復(fù)查計(jì)劃很難被意識(shí)到，醫(yī)生患者都會(huì)按著所謂的錯(cuò)誤”常規(guī)復(fù)查“進(jìn)行。實(shí)際上，過于頻繁，和額外的放射性暴露都是不合適的，以合理的頻率，恰當(dāng)?shù)臋z查內(nèi)容進(jìn)行復(fù)查達(dá)到監(jiān)測(cè)疾病狀況是最佳方案。下表是綜合一些指南和最新文獻(xiàn)整理的隨訪計(jì)劃，可能和傳統(tǒng)的檢查計(jì)劃不同，肺部CT對(duì)于骨肉瘤建議采用，但對(duì)于尤文肉瘤常規(guī)僅作胸片就可以。另外就是骨掃描并沒有被作為必須檢查的項(xiàng)目，僅在有癥狀或影像學(xué)異常時(shí)考慮進(jìn)行。2020年03月01日5537
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謝顯彪主任醫(yī)師 中山一院 骨腫瘤科 谷雨軟組織腫瘤呢，一般的病人呢，來到我們的門診呢，多數(shù)是以局部肢體的疼痛為它主要的一個(gè)癥狀，那么最簡(jiǎn)單的一個(gè)篩查方法呢，包括了X線以及彩超這些方法，如果我們發(fā)現(xiàn)可疑的這個(gè)患者呢，我們會(huì)進(jìn)行后續(xù)的一些檢查，包括核磁CT的一些檢查，嗯，最終的一個(gè)確診呢，我們經(jīng)常的這種病人呢，需要進(jìn)行一個(gè)病理的一個(gè)活檢，那么在遇到一些疑難的病例的時(shí)候呢，我們甚至需要影像科病理科或者是臨床科的醫(yī)生呢，大家進(jìn)行一個(gè)三結(jié)合的一個(gè)討論。2019年09月26日4926
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魏博主治醫(yī)師 中國人民解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心 口腔頜面外科 骨源性肉瘤系起源于骨間質(zhì)的惡性腫瘤，以骨肉瘤及軟骨肉瘤為最常見。骨源性肉瘤真正的發(fā)病因素還不夠清楚，據(jù)研究認(rèn)為與創(chuàng)傷、外傷及放射性損傷有關(guān)，特別是后者還專有放射后骨肉瘤的特定名稱。臨床表現(xiàn)：1，發(fā)病年齡小，多見于青年及兒童。2，病程較快，呈進(jìn)行性的頜面骨膨脹性生長，皮膚表面常有血管擴(kuò)張及充血。3，頜面骨 在影像學(xué)檢查中均有不同程度、不同性質(zhì)的骨質(zhì)破壞，且呈中央（心）性，由內(nèi)向外發(fā)展。4，后期腫塊破潰，可伴發(fā)溢液或出血。5，顱骨破壞可導(dǎo)致牙松動(dòng)甚至自行脫落，巨型腫塊可導(dǎo)致患者咀嚼、呼吸障礙。6，常見病理類型的臨床表現(xiàn)如下。（1）骨肉瘤：為頜面骨源性肉瘤中最常見者，是惡性程度較高的腫瘤。從幼兒到老年都可發(fā)生，但以30~40歲最常見。男性較女性多見。有5%~7%發(fā)生于頜骨，下頜骨較上頜骨為多見。損傷及放射線可能為誘發(fā)因素。骨肉瘤是由腫瘤性造骨細(xì)胞、腫瘤性骨樣組織及腫瘤骨所組成。分化較成熟、骨化明顯、腫瘤骨較多的骨肉瘤稱為成骨性骨肉瘤，其惡性程度較低，生長較慢；如造骨細(xì)胞分化較原始或呈胚胎型，只有輕度骨化，腫瘤骨稀少的骨肉瘤稱為溶骨性骨肉瘤。其惡性程度較高，生長迅速。溶骨性骨肉瘤多發(fā)生于骨的松質(zhì)骨；成骨性骨肉瘤多發(fā)生與密質(zhì)骨。骨肉瘤的早期癥狀是患部發(fā)生間歇性麻木和疼痛，但很快即轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)性劇烈疼痛，并伴有反射性疼痛；以后腫瘤迅速生長，牙槽突及頜骨發(fā)生膨脹或破壞，牙松動(dòng)、移位。腫瘤穿破骨密質(zhì)及骨膜后，面部可出現(xiàn)畸形，表面皮膚靜脈怒張，呈暗紅色。當(dāng)腫瘤較大、血運(yùn)豐富時(shí)，局部溫度可增高。骨質(zhì)破壞過多時(shí)，可發(fā)生病理性骨折。骨肉瘤一般沿血循環(huán)轉(zhuǎn)移，最常見是肺、腦與骨，但與長骨骨肉瘤比較，頜骨骨肉瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率也不太高。偶爾可沿淋巴擴(kuò)散而轉(zhuǎn)移至區(qū)域淋巴結(jié)。（2）軟骨肉瘤：也是頜面骨源性肉瘤中最常見者。軟骨肉瘤可發(fā)生于任何年齡，平均年齡30歲左右。上下顱骨發(fā)生比例大致相等，男稍多于女。臨床常為無痛性、逐漸長大的腫塊，除此外臨床表現(xiàn)與骨肉瘤大致相同。軟骨肉瘤很少有轉(zhuǎn)移傾向，無論是淋巴道或是血循轉(zhuǎn)移。間葉性軟骨肉瘤較為罕見，發(fā)病年齡稍輕，峰值在10~30歲，1/3至1/4發(fā)生于顱面部。其特點(diǎn)是病程發(fā)展快，腫塊伴有疼痛。與軟骨肉瘤比較，間葉性軟骨肉瘤惡性程度很高，淋巴道及血循轉(zhuǎn)移快，預(yù)后很差。（3）骨纖維肉瘤與惡性纖維組織細(xì)胞瘤：與軟組織纖維肉瘤相比，骨源性纖維肉瘤較少。骨纖維肉瘤可起源于松質(zhì)骨，也可來自骨膜，后者有時(shí)被劃入軟組織肉瘤范疇。以前被診斷為骨纖維肉瘤的病例，現(xiàn)在多數(shù)被更正為惡性纖維組織細(xì)胞瘤或其他類型的腫瘤。近年來被診斷為骨纖維肉瘤的病例數(shù)日趨減少。骨纖維肉瘤好發(fā)于長骨，僅約15%發(fā)生于顱面部，其中下頜骨好發(fā)。男女差別不大，平均年齡為40歲左右。臨床除腫塊外，伴有疼痛、麻木、牙松動(dòng)等癥狀。骨纖維肉瘤很少出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。（4）尤文肉瘤：是好發(fā)于脛骨及骨盆的原發(fā)性骨惡性腫瘤，約占全身惡性腫瘤的10%；發(fā)生于頜面骨者不到3%，其中又以下頜骨發(fā)生為多。雖然對(duì)尤文肉瘤的組織來源尚有所爭(zhēng)論，但目前多傾向于來自神經(jīng)外胚葉細(xì)胞的衍化。尤文肉瘤主要發(fā)生在青少年。5~20歲是最好發(fā)。有一定種族特異性，白人為主，很少發(fā)生于黑人及亞洲人，男稍多于女。伴有疼痛的進(jìn)行性腫脹是最常見的臨床表現(xiàn)。有時(shí)還可出現(xiàn)發(fā)熱、白細(xì)胞增多、血沉增高等癥狀，以致易被誤診為骨髓炎。尤文肉瘤常轉(zhuǎn)移至肺、淋巴結(jié)和其他骨骼。診斷要點(diǎn)：1，骨源性肉瘤的診斷主要靠X線、CT，應(yīng)列為診斷的基本信息。骨源性肉瘤X線的基本特征為：①軟組織陰影伴骨破壞，呈不規(guī)則透射陰影；②有時(shí)有骨質(zhì)反應(yīng)性增生及鈣化斑塊出現(xiàn)。③牙在腫瘤中多成漂浮狀。除此外不同的骨肉瘤還可具有不同的特殊性表現(xiàn)。成骨性骨肉瘤的骨質(zhì)增殖，密度較高。新生細(xì)小的骨刺由骨密質(zhì)向外圍呈典型的日光放射狀排列；溶骨性骨肉瘤的骨質(zhì)呈不規(guī)則破壞，由內(nèi)向外，由于破壞迅速，使骨膜反應(yīng)性新生骨不易產(chǎn)生，骨X線征象可能為不規(guī)則囊樣，并可合并病理性骨折。臨床上應(yīng)注意的是早期的骨肉瘤可表現(xiàn)為某些牙出現(xiàn)對(duì)稱性的牙周間隙增寬，如患者伴有疼痛不適等癥狀時(shí)應(yīng)予以高度警惕。軟骨肉瘤有時(shí)也可表現(xiàn)如骨肉瘤的日光放射狀。由于軟骨基質(zhì)的鈣化和骨化，在透射區(qū)內(nèi)有時(shí)可含有一定數(shù)量的鈣化斑點(diǎn)，其周緣不甚規(guī)則。軟骨肉瘤的早期也可呈現(xiàn)有關(guān)牙出現(xiàn)牙周間隙增寬的征象。2，骨纖維肉瘤及惡性纖維組織細(xì)胞瘤的X線表現(xiàn)則無特異性，主要為溶骨性病損，極少因反應(yīng)性增生而出現(xiàn)致密度變化。3，尤文肉瘤的X線典型表現(xiàn)為由于骨密質(zhì)層的膨脹和破壞而產(chǎn)生的“洋蔥皮樣”變化；但這種變化多見于長骨，而罕見于頜骨。4，為了排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，對(duì)具有血循轉(zhuǎn)移可能的患者還應(yīng)常規(guī)行胸部X線或CT檢查；有條件的單位還可行ZCT檢查，以確定有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。鑒別診斷：1，骨髓炎 骨髓炎通常有炎癥病史，有時(shí)還有病灶存在。X線除破壞有死骨外，常有骨膜反應(yīng)性增生。2，牙源性肉瘤及其他顱骨中心性病變 如中央性頜骨癌組織細(xì)胞增生癥等。這些病變的X線表現(xiàn)除具有中心性破壞特點(diǎn)外，更多還具有牙源性腫瘤特別是腫瘤性病損的特征，可作為鑒別的參考。治療原則：一般采取以手術(shù)為主的綜合治療。解放軍總醫(yī)院（301醫(yī)院） 口腔科魏博醫(yī)師2019年05月04日5316
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張余主任醫(yī)師 廣東省人民醫(yī)院 骨腫瘤科 什么是骨肉瘤？ 骨肉瘤是最常見的骨惡性腫瘤，起源于有成骨潛能的間葉組織細(xì)胞，由惡性增殖的肉瘤細(xì)胞直接產(chǎn)生腫瘤性骨樣組織或不成熟骨，也稱為成骨肉瘤，是指瘤細(xì)胞能直接產(chǎn)生腫瘤骨及骨樣組織的一種惡性結(jié)締組織腫瘤。骨肉瘤和我們大眾所理解的“癌癥”是一樣的，只是醫(yī)學(xué)上將來源于上皮組織的惡性腫瘤稱為癌，而來源于間葉組織的惡性腫瘤一般稱為肉瘤。所以我們可以理解骨肉瘤就是“骨癌”。骨肉瘤的發(fā)病特點(diǎn) 骨肉瘤主要是發(fā)生在兒童和青少年，并且大多數(shù)發(fā)生在10～20歲之間，男性多于女性，好發(fā)的部位主要在股骨遠(yuǎn)端、脛骨近端以及肱骨近端，其實(shí)也主要是在膝關(guān)節(jié)周圍。而發(fā)生在髂骨、脊柱等部位的骨肉瘤較少。骨肉瘤的臨床表現(xiàn)疼痛 骨肉瘤比較早出現(xiàn)的重要癥狀，并且疼痛一般都比較重，晚上疼痛加重、休息也會(huì)疼痛是骨惡性腫瘤的疼痛的重要特征，而一般良性腫瘤不出現(xiàn)疼痛，就算出現(xiàn)疼痛也不嚴(yán)重，當(dāng)然也會(huì)有些例外，比如骨樣骨瘤就可以出現(xiàn)嚴(yán)重的疼痛，也可以有夜間痛，但是這種疼痛可以用阿司匹林之類的止痛藥緩解，而骨肉瘤引起的疼痛藥物往往不能緩解。腫脹和腫塊 骨肉瘤是實(shí)體瘤的一種，局部腫塊和腫脹是骨肉瘤的重要臨床表現(xiàn)，骨肉瘤這種惡性骨腫瘤所引起的腫塊往往生長迅速，局部腫 脹非常明顯，而骨肉瘤的生長速度的時(shí)間單位常以月為單位，惡性程度高生長也可出現(xiàn)幾周內(nèi)明顯感覺腫塊長大。另外，惡性 腫瘤由于生長代謝旺盛，所以可以出現(xiàn)局部皮溫增高。也同時(shí)可伴有表淺靜脈怒張等癥狀。功能障礙 由于骨肉瘤生長迅速、腫脹、疼痛劇烈而引起相鄰的關(guān)節(jié)障礙，膝關(guān)節(jié)周圍的骨肉瘤可以引起膝伸直和彎曲范圍減少。如果腫瘤長在脊柱還可引起脊髓或神經(jīng)根的壓迫癥狀，可以出現(xiàn)相應(yīng)區(qū)域神經(jīng)癥狀，甚至截癱。病理性骨折 這是由于腫瘤破壞骨組織，導(dǎo)致骨可承受的力量明顯降低，在腫瘤破壞的骨施加很少的力量就會(huì)引起骨折，引起病理性骨折是骨腫瘤或者某些轉(zhuǎn)移瘤的顯著臨床特點(diǎn)。病理性骨折并不只是骨肉瘤可以引起，有些良性骨腫瘤也會(huì)引起，甚至是某些癥狀不明顯的良性骨腫瘤的首發(fā)癥狀。對(duì)一些輕微創(chuàng)傷或者無明顯創(chuàng)傷就發(fā)生骨折的，在老人排除骨質(zhì)疏松引起的骨折后，需要重點(diǎn)考慮腫瘤所引起的病理性骨折。全身癥狀 骨肉瘤的全身癥狀和許多癌一樣，在腫瘤晚期會(huì)引起全身的消耗癥狀，可有貧血、消瘦、乏力、體重下降等惡病質(zhì)表現(xiàn)。骨肉瘤有15%～20%的骨肉瘤病人在臨床就診時(shí)就已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移，而肺是最常見的轉(zhuǎn)移部位。骨肉瘤的檢查骨肉瘤的相關(guān)檢查主要是分為影像學(xué)檢查、抽血化驗(yàn)、病理檢查。影像學(xué)檢查 X片、CT、MRI（核磁共振）檢查，這些檢查如果提示惡性腫瘤，一般在影像學(xué)上都有某些表現(xiàn)，比如骨肉瘤常有腫瘤邊界不清、骨質(zhì)破壞、骨膜反應(yīng)等，侵犯到軟組織，還可以形成軟組織腫塊。 進(jìn)一步的檢查包括胸片或者胸部CT，或者全身骨掃描或者PET-CT檢查可發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處是否有轉(zhuǎn)移，是否出現(xiàn)腫瘤的轉(zhuǎn)移，對(duì)于治療方案的選擇影響很大。抽血化驗(yàn)檢查 主要是對(duì)于身體的全身各項(xiàng)機(jī)能進(jìn)行評(píng)估，為后續(xù)的手術(shù)或者化療進(jìn)行準(zhǔn)備。有些化驗(yàn)指標(biāo)還可以對(duì)于惡性腫瘤的預(yù)后有個(gè)簡(jiǎn)單的判斷，比如乳酸脫氫酶（LDH）明顯增高的患者其生存率會(huì)相對(duì)低些。病理檢查術(shù)前進(jìn)行病理檢查主要有兩種方式，一種是穿刺活檢，另一種是切開活檢。這是診斷骨腫瘤最可靠的方法之一，臨床上懷疑惡性骨腫瘤穿刺活檢，常用芯針活檢，和抽吸活檢相比，芯針活檢可以取得較多的腫瘤組織，病理診斷的準(zhǔn)確率越高，規(guī)范的活檢一般推薦到有進(jìn)行骨腫瘤根治手術(shù)資質(zhì)的腫瘤中心或者大醫(yī)院進(jìn)行。這樣可以將活檢入路和手術(shù)入路進(jìn)行統(tǒng)籌考慮。方便后期手術(shù)將腫塊進(jìn)行整塊切除，減少活檢引起腫瘤擴(kuò)散等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。骨肉瘤的診斷 骨肉瘤的診斷需要臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、病理檢查三部分相結(jié)合。三個(gè)部分每一個(gè)都非常重要。其中的病理檢查尤為重要，是選擇后續(xù)治療方案包括手術(shù)方案以及化療的主要依據(jù)。骨肉瘤的治療傳統(tǒng)治療（截肢、放療）預(yù)后非常差，5年存活率不超過20%；目前對(duì)于骨肉瘤的治療方法主要是手術(shù)+化療。尤其是“術(shù)前新輔助化療+手術(shù)+術(shù)后化療”的治療模式，把骨肉瘤的五年存活率大大提高，有文獻(xiàn)報(bào)道達(dá)到60%。 外科手術(shù)是骨肉瘤的決定性治療，也是主要手段，骨肉瘤主要發(fā)生在膝關(guān)節(jié)周圍，所以在四肢的治療又分為保肢治療和截肢治療。隨著新輔助化療的推廣，以及惡性腫瘤原位微波消融、腫瘤假體的發(fā)展和進(jìn)步，骨肉瘤的保肢率得到了顯著的提高，予以保肢治療的患者與截肢患者相比較，五年生存率沒有明顯差異。換句話說，保肢治療和截肢治療的效果沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)的差別。 骨肉瘤的保肢治療也是我科（廣東省人民醫(yī)院骨科）所擅長的病種之一。骨肉瘤的保肢術(shù)減少了患者截肢所帶來的痛苦和殘廢。 骨肉瘤預(yù)后的提高大部分要?dú)w功于化療的運(yùn)用，尤其是術(shù)前進(jìn)行的新輔助化療，術(shù)前化療有很多優(yōu)點(diǎn)：1、可殺滅全身潛在的微小轉(zhuǎn)移灶；2、控制原發(fā)腫瘤的生長；3、評(píng)估術(shù)前化療療效，指導(dǎo)術(shù)后化療方案。4、提高生存率，延長生存時(shí)間，減少轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)；5、允許有充分時(shí)間設(shè)計(jì)保肢的治療方案，比如定制人工關(guān)節(jié)或者假體等。常用的化療藥物主要包括：大劑量的甲氨蝶呤（MTX）、阿霉素（ADM）、順鉑（CDP）、異環(huán)磷酰胺（IFO）等藥物。當(dāng)然也有些患者無法手術(shù)切除，全身?xiàng)l件又比較差無法耐受化療的副作用，也可以選擇放療或者免疫、生物治療等方式，雖然治療效果有限，但是也有些患者通過這些治療方式也能夠延長生命、提高生活質(zhì)量。小結(jié)骨肉瘤的治療是一個(gè)綜合性的治療，尤其是初診和初治是否規(guī)范對(duì)患者預(yù)后有很大影響。如果懷疑惡性骨腫瘤一定要重視。及早到有能力做腫瘤根治術(shù)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診。2019年04月22日6814
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周光新主任醫(yī)師 東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 骨科 骨肉瘤是骨源性腫瘤中惡性程度較高的一種惡性腫瘤，較容易發(fā)生復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。骨肉瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移包括：①肺轉(zhuǎn)移；②骨轉(zhuǎn)移；③軟組織轉(zhuǎn)移；④腦轉(zhuǎn)移；⑤內(nèi)臟器官轉(zhuǎn)移；@淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；⑦跳躍轉(zhuǎn)移。肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率最高，且很多病人是因?yàn)榘l(fā)生肺轉(zhuǎn)移而死亡。且有部分肺外轉(zhuǎn)移的病例是先轉(zhuǎn)移到肺，再轉(zhuǎn)移至其他組織。由此可見，治療骨肉瘤，預(yù)防肺轉(zhuǎn)移是非常之重要。發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的病人，一般無明顯癥狀，但腫瘤侵犯和壓迫周圍組織后，會(huì)出現(xiàn)氣胸、胸腔積液，以及胸膜炎引起的胸悶、胸痛等癥狀。早期診斷主要靠影像學(xué)技術(shù)和血液生物化學(xué)檢測(cè)方法。對(duì)骨肉瘤術(shù)后病人來說，常規(guī)的隨訪應(yīng)當(dāng)完善肺部的檢查?，F(xiàn)常用的影像學(xué)輔助診斷方法有：（1）胸部平片：一般作為基本的隨訪檢查，價(jià)格便宜，快捷方便，但診斷的作用有限，不能及時(shí)監(jiān)測(cè)肺部情況，有一定的滯后性。目前鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院都配備相應(yīng)的檢查設(shè)施，建議術(shù)后常規(guī)每月檢查一次。（2）胸部CT：應(yīng)作為術(shù)后隨訪檢查必查的一項(xiàng)，其對(duì)診斷的價(jià)值高于胸部平片，對(duì)于小腫瘤能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，早期采取措施。但價(jià)格較高，對(duì)于經(jīng)濟(jì)充足的病人，應(yīng)定期行低劑量螺旋CT，對(duì)身體影響小于普通CT，且效果更好。（3）核素骨掃描：其效果不如胸部平片和CT，但作為輔助診斷手段，也有一定作用。有條件的病人，可選擇PET-CT，可輔助檢測(cè)骨肉瘤在全身的轉(zhuǎn)移情況。（4）核磁共振（MRI）：不僅對(duì)骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移病灶診斷效果好，還對(duì)原發(fā)性肺癌有較高的診斷價(jià)值，對(duì)身體幾乎無輻射傷害，但價(jià)格十分昂貴，有條件者可代替CT進(jìn)行定期隨訪。綜上，對(duì)于骨肉瘤術(shù)后病人，建議術(shù)后1年每月復(fù)查胸片，每3個(gè)月復(fù)查CT；術(shù)后2年每2個(gè)月復(fù)查胸片，每3個(gè)月復(fù)查CT；術(shù)后3年每2個(gè)月復(fù)查胸片，每6個(gè)月復(fù)查CT；術(shù)后往年每3個(gè)月復(fù)查胸片，每6個(gè)月復(fù)查CT。除了影像學(xué)診斷方法，還有血液生物化學(xué)檢測(cè)也十分重要。堿性磷酸酶(AKP)為骨肉瘤診斷特異性較高的標(biāo)記物之一，對(duì)骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移也有一定的提示作用：一般情況下，骨肉瘤術(shù)后的病人，其血液中AKP含量會(huì)下降，甚至降到正常值，但如果出現(xiàn)升高，提示骨肉瘤復(fù)發(fā)或發(fā)生轉(zhuǎn)移。骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移治療后，AKP含量也會(huì)發(fā)生改變，隨訪時(shí)應(yīng)完善AKP的檢測(cè)。發(fā)生骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移，并不意味著毫無治療手段。目前的外科治療、內(nèi)科化療，再結(jié)合放療、基因療法等，都能延長病人的生存時(shí)間。但需要注意的是，即時(shí)轉(zhuǎn)移灶消滅，病人依然可能復(fù)發(fā)，所以轉(zhuǎn)移治療后的病人仍需要堅(jiān)持隨訪檢查。外科手術(shù)治療作為肺轉(zhuǎn)移治療的重要手段。但病人需滿足手術(shù)治療的適應(yīng)癥：①原骨肉瘤病灶必須完全控制或能夠完全控制；②沒有無法控制的肺外轉(zhuǎn)移；③轉(zhuǎn)移瘤能完全切除；④術(shù)后能保留足夠肺組織以維持呼吸功能；⑤患者須能耐受手術(shù)。目前心胸外科手術(shù)方式很多，傳統(tǒng)開胸手術(shù)已經(jīng)很少運(yùn)用，而胸腔鏡下手術(shù)已普遍展開。相比傳統(tǒng)開胸手術(shù)，具有創(chuàng)口小、恢復(fù)快、副作用少、住院時(shí)間短、風(fēng)險(xiǎn)小的優(yōu)點(diǎn)，但手術(shù)費(fèi)用較高，但建議病人應(yīng)優(yōu)先選擇。更為先進(jìn)的技術(shù)還有達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)，施術(shù)者利用機(jī)械臂操作和內(nèi)視鏡的觀察，完成手術(shù)，此種技術(shù)更為昂貴，但優(yōu)點(diǎn)也顯而易見。肺轉(zhuǎn)移的病變切除，可采用楔形切除（局部切除），肺葉或肺段切除（次整體切除），及全肺切除，同時(shí)應(yīng)進(jìn)行周圍淋巴結(jié)清掃，防止復(fù)發(fā)。術(shù)后復(fù)發(fā)率隨切除范圍增大而降低，應(yīng)結(jié)合病人身體基礎(chǔ)狀況和肺部轉(zhuǎn)移情況而定。內(nèi)科化療有爭(zhēng)議，有學(xué)者認(rèn)為，骨肉瘤病人術(shù)后應(yīng)常規(guī)進(jìn)行化療，若發(fā)生轉(zhuǎn)移則推斷化療失敗，所以發(fā)生轉(zhuǎn)移的病人不需化療。但反對(duì)者則認(rèn)為，轉(zhuǎn)移的病人更應(yīng)當(dāng)進(jìn)行化療，因?yàn)樯眢w內(nèi)依然殘留少數(shù)腫瘤細(xì)胞，此前的化療可能并未完全徹底消滅。所以，目前主要的對(duì)策是：1.調(diào)整化療方案；2.增加化療的劑量；3.調(diào)整化療方案的同時(shí),給予大劑量的化療，粒細(xì)胞集落刺激因子或周圍血干細(xì)胞再輸注的支持。現(xiàn)有的二線治療藥物有：吉西他濱和多西紫杉醇、紫杉醇、拓?fù)涮婵?、培美曲塞、雷帕霉素等。但這些藥物使用的爭(zhēng)議頗大，應(yīng)遵循醫(yī)師建議。除了化療外，選擇伽馬刀、射波刀等放療手段減小瘤灶后再進(jìn)行手術(shù)，可提高手術(shù)成功率和延長病人生存時(shí)間。近年來，分子靶向治療也異?；馃?，原發(fā)性肺癌病人使用的EGFR、VEGF等靶向針對(duì)的藥物，在滿足條件的情況下，亦可酌情運(yùn)用于骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移的病人。綜上所述，目前骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生率較往年下降，與骨肉瘤外科手術(shù)方式的改善有很大關(guān)系，而發(fā)生轉(zhuǎn)移后的病人生存率也有提高，說明如今對(duì)骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移的治療技術(shù)也不斷進(jìn)步。總而言之，骨肉瘤術(shù)后的病人務(wù)必定期行肺部檢查及血液生化檢查，從而延長生存時(shí)間和提高生活質(zhì)量。本文系周光新醫(yī)生授權(quán)好大夫在線（wsdscm.cn）發(fā)布，未經(jīng)授權(quán)請(qǐng)勿轉(zhuǎn)載。2018年08月29日9665
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