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張曉偉副主任醫(yī)師 復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 TIL免疫細(xì)胞治療是一種個(gè)體化癌癥免疫療法。醫(yī)生從患者腫瘤中提取腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL），這類(lèi)細(xì)胞能識(shí)別并攻擊癌細(xì)胞。在實(shí)驗(yàn)室中，TIL被擴(kuò)增至數(shù)十億規(guī)模并激活，再回輸至患者體內(nèi)，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤的精準(zhǔn)打擊。該療法利用自身細(xì)胞，減少排斥風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)晚期黑色素瘤等實(shí)體瘤效果顯著。目前處于臨床試驗(yàn)階段，雖面臨制備復(fù)雜、成本高等挑戰(zhàn)，但有望成為未來(lái)癌癥治療的重要方向。04月02日
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李洪濤副主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 大多數(shù)骨肉瘤患者診斷后不建議馬上手術(shù)，而建議手術(shù)前進(jìn)行新輔助化療，術(shù)前化療具有幾個(gè)重要的目的和優(yōu)勢(shì)：1.減少腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散：術(shù)前新輔助化療可以降低腫瘤細(xì)胞的活性，從而減少手術(shù)過(guò)程中腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)。2.殺滅微小轉(zhuǎn)移灶：骨肉瘤常常在早期就已發(fā)生微小的轉(zhuǎn)移（尤其是肺部）。新輔助化療可以殺滅這些微小的轉(zhuǎn)移灶，降低術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。3.改善預(yù)后：大量研究表明，骨肉瘤患者接受了新輔助化療的預(yù)后優(yōu)于僅接受手術(shù)治療的患者。新輔助化療與手術(shù)和術(shù)后輔助化療的綜合治療模式，已成為骨肉瘤治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。2024年06月19日305
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鄭水兒主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 呃，這位病友骨肉瘤腫瘤壞死率非常高，那么是有肺轉(zhuǎn)移的情況呢，因?yàn)榉无D(zhuǎn)移的話(huà)，其實(shí)普通的精準(zhǔn)放療或者說(shuō)是射搏刀之類(lèi)都非常敏感，一般應(yīng)該沒(méi)有必要用重子質(zhì)子重離子治療，另外的話(huà)，首選的肺部轉(zhuǎn)移的一個(gè)治療的話(huà)呢，應(yīng)該是一個(gè)手術(shù)啊，不是一個(gè)放療，那我覺(jué)得您這個(gè)資料可以詳細(xì)的上傳一下，我看一下再評(píng)估一下。2024年05月26日49
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鄭水兒主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 呃，這位病友問(wèn)的也是比較好的一個(gè)問(wèn)題，那么骨肉瘤的話(huà)，談到骨肉瘤不能不談到肺轉(zhuǎn)移，那肺轉(zhuǎn)移的話(huà)呢，目前來(lái)講的話(huà)，一個(gè)。 呃，治愈率最高的手段還是一個(gè)，嗯，把所有的病灶全部切除，那么如果位置不好的話(huà)呢，是選擇一些放射性的治療，那么什么樣的情況下做一個(gè)做一個(gè)肺轉(zhuǎn)移的一個(gè)手術(shù)，那么可以達(dá)到治愈比較安全呢？呃，那么就是要看這個(gè)病友的病情有沒(méi)有穩(wěn)定，那所謂穩(wěn)定的話(huà)可能，呃就是說(shuō)三個(gè)月六個(gè)月病情都沒(méi)有太大的變化，那是比較穩(wěn)定，那做手術(shù)是非常好的一個(gè)時(shí)機(jī)。 那是不是要打化療啊，那就是說(shuō)。 要看病情的穩(wěn)定程度。如果這位病友是呃節(jié)療呃，甚至將近。 一年的左右的時(shí)間才出現(xiàn)1~2個(gè)肺部的結(jié)節(jié)，那么這種情況下呢，可以不打，然后這個(gè)結(jié)節(jié)又比較小的情況下。 那么，如果。 在做完手術(shù)以后，也可以選擇一個(gè)密切的一個(gè)復(fù)查隨訪(fǎng)，那么不一定要做化療，但是如果是在一個(gè)，呃結(jié)束化療沒(méi)多久啊，特別是兩個(gè)月，四個(gè)月左右，而且這個(gè)結(jié)節(jié)可能是多發(fā)，那這個(gè)情況下，如果病情能夠短暫的通過(guò)化療進(jìn)行穩(wěn)定兩個(gè)月，那么我們會(huì)進(jìn)行手術(shù)，那手術(shù)后的話(huà)呢，最好還是跟進(jìn)兩個(gè)月的治療，那我說(shuō)這些的話(huà)呢，他一個(gè)深層次的一個(gè)理論的一個(gè)基2024年05月26日18
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鄭水兒主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 呃，這位病友問(wèn)的是骨肉瘤化療用多羅比星啊，那么就普通的阿霉素，還有表羅比星，還有多羅比星脂質(zhì)體怎么選，一般來(lái)講的話(huà)，呃。 嗯，我我我的觀點(diǎn)僅代表我個(gè)人的意見(jiàn)，那么不代表我們團(tuán)隊(duì)所有醫(yī)生的一個(gè)看法，那么我覺(jué)得我的干觀點(diǎn)的話(huà)，因?yàn)橹斡室惨彩遣诲e(cuò)的，那么我覺(jué)得有一定的借鑒意義，那么大部分病友的話(huà)呢，嗯，我們年輕的病友心臟沒(méi)什么問(wèn)題，骨髓功能非常好，那么我們也會(huì)在密切監(jiān)護(hù)心臟的情況下，那么給予一些心臟保護(hù)劑的情況下啊，不比如說(shuō)右邊牙胺或者叫奧諾西胺，是目前唯一確切的保護(hù)心臟的藥。 那這種情況下的話(huà)呢，我們多數(shù)以呃多羅比心用為主，那么有些這個(gè)有一些呃心臟的一個(gè)。 有一些心臟的一些呃，不良因素的啊，特別是年紀(jì)大的病友，心臟也不可能完全沒(méi)有大的問(wèn)題，嗯，沒(méi)沒(méi)不能完全沒(méi)有問(wèn)題，只是說(shuō)可能沒(méi)有大的問(wèn)題，那么其實(shí)很多很小的小小朋友，或者說(shuō)他體表面積比較大的這些人群的話(huà)呢，它比較容易可能以后出現(xiàn)一些心臟的副反應(yīng)啊，那么這些心臟副反應(yīng)其實(shí)急性的發(fā)生概率不是太多，很多可能發(fā)生在延遲性的，可能是若干年以后啊，那么或者說(shuō)是。 家屬，呃，患者，他自己表示就是希望能用一些心臟毒性特別小的藥物，那這種情2024年05月26日43
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鄭水兒主任醫(yī)師 上海市第六人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 呃，這位病友問(wèn)的也是非常好的問(wèn)題，呃，那么我簡(jiǎn)單的介紹一下，那么在我的好大夫網(wǎng)站上，你可以看到我的一些文章，那么包括骨肉瘤患者應(yīng)該知道的那些是這篇文章，那么提到了骨肉瘤的一些常規(guī)的一些治療的一些藥物，那么包括阿霉素，順鉑，那其他還有大基氨甲氨地林，大基一環(huán)磷酰胺，那么目前全世界比較公認(rèn)的話(huà)，那么是。 這4個(gè)藥當(dāng)中的話(huà)，至少用3個(gè)藥。 可能對(duì)效果對(duì)大多數(shù)患者的話(huà)呢，效果會(huì)比較好一點(diǎn)啊，當(dāng)然前面我也提到個(gè)體化，那么如果有一種情況，我覺(jué)得您可以適當(dāng)例外，那么就是說(shuō)如果順鉑跟阿霉素你在手術(shù)前做了以后壞了。 化，那化療的壞死率達(dá)到90%甚至更高，那么如果您想更少的化療，那么術(shù)后的話(huà)也可以做以這兩個(gè)藥為主的化療。 那么國(guó)際上也有這種方案，那么術(shù)前三次，術(shù)后三次，一共六次化療到結(jié)束，但是通過(guò)大規(guī)模的一個(gè)統(tǒng)計(jì)的話(huà)呢，我們上千例的一個(gè)全世界病例的統(tǒng)計(jì)的話(huà)呢，至少用到阿霉素，順鉑，大基氨甲甲氨碘林，大基一環(huán)磷酰胺四種的三種，那么它的治愈率的話(huà)，才有70%以上，那么如果只用到兩種呢，從概率上講，那么它會(huì)下降可能是50%左右，所以在我們中心的話(huà)。 我是在規(guī)范化個(gè)基礎(chǔ)上的個(gè)體化治療，那么在打2024年05月26日13
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謝璐副主任醫(yī)師 北京大學(xué)人民醫(yī)院 骨腫瘤科 1、前言隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，分子靶向藥的應(yīng)用成為了目前的熱門(mén)話(huà)題。遺憾的是，骨肉瘤沒(méi)有類(lèi)似于非小細(xì)胞肺癌那樣源基因驅(qū)動(dòng)的點(diǎn)突變，而更加特此性地標(biāo)為染色體碎裂、全基因組復(fù)制(WholeGenomeDoubling,WGD)導(dǎo)致的基因擴(kuò)增和重排[1]。骨肉瘤具有復(fù)雜的基因不穩(wěn)定性和高度的遺傳異質(zhì)性；同時(shí)可特征性地出現(xiàn)某些抑癌因子和癌基因的改變，包括p53、Rb、CDK4、MDM2和MYC[2]。雖然全外顯子測(cè)序做了大量的研究，但是其實(shí)分析大多數(shù)局限于已知基因的變化，但是測(cè)序中的已知基因只占骨肉瘤測(cè)序基因中的15%左右，多數(shù)沉沒(méi)于水中的基因還有很多待探索的空間[3]。同時(shí)，這些檢測(cè)到的基因結(jié)構(gòu)變異是否為用藥的靶點(diǎn)有待進(jìn)一步探索。由于單一藥物不太可能導(dǎo)致明顯的骨肉瘤退縮，因此臨床常需聯(lián)合用藥[1]。幾十年來(lái)，骨肉瘤的治療一直集中在細(xì)胞毒性藥物（化療藥）和細(xì)胞抑制性藥物（靶向藥）的開(kāi)發(fā)，但常因存在腫瘤間或腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性而導(dǎo)致令人失望的結(jié)果[1]。雖然免疫治療可以誘導(dǎo)腫瘤的持久反應(yīng)和改善預(yù)后，但在近年來(lái)的免疫節(jié)點(diǎn)抑制劑的臨床試驗(yàn)中僅有少數(shù)個(gè)案的骨肉瘤患者獲得了可持續(xù)的臨床受益，且在整體人群中無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)生存優(yōu)勢(shì)[1,4,5]。如何選擇可能受益于免疫治療的骨肉瘤亞群已成為迫切需要解決的問(wèn)題。2、兒童及青少年骨肉瘤基因型特點(diǎn)2.1骨肉瘤基因型的復(fù)雜性骨肉瘤，尤其是青少年的骨肉瘤，特征性地存在復(fù)雜的核型。早年，BridgeJA等[6]的研究提示，骨肉瘤的基因型充斥著異倍體、反復(fù)的染色體斷裂和重排。因此得出結(jié)論，骨肉瘤的基因型特征為染色體的異樣斷裂，且呈個(gè)體“指紋樣”的差異。這是第一篇形容骨肉瘤的染色體斷裂點(diǎn)并非隨機(jī)，更多地出現(xiàn)在1,2,3,4,11,12,14,16,17,19和22號(hào)染色體的特定區(qū)域。同時(shí)，雜合性缺失（lossofheterozygosity,LOH）在該疾病也極其重要，突出在17號(hào)染色體，腫瘤抑癌基因TP53的改變由此而來(lái)[7]。2023年的結(jié)締組織腫瘤（ConnectiveTissueOncologySociety,CTOS）年會(huì)上,由波士頓兒童醫(yī)院牽頭的全美12家兒童腫瘤建立的骨肉瘤基因測(cè)序數(shù)據(jù)庫(kù)GAIN（GenomicAssessmentInformsNovelTherapy）有報(bào)告了新的結(jié)果，人們把傳統(tǒng)的關(guān)注于脫氧核糖核酸（DNA）的測(cè)序轉(zhuǎn)向于核糖核酸（RNA）測(cè)序的結(jié)果，提出骨肉瘤大多數(shù)的結(jié)構(gòu)變異（StructuralVariation,SVs）是染色體碎裂事件的一部分，并不能用已知的機(jī)制來(lái)解釋[8]。在同一腫瘤身上可以看到非常多的核型的多樣性。而缺失-染色體易位-擴(kuò)增（Loss-Translocation-Amplification,LTA）的染色體碎裂導(dǎo)致了相伴的TP53缺失，癌基因的擴(kuò)征和WGD[8]。LTA是一種新的重排機(jī)制，解釋了骨肉瘤復(fù)雜的基因型，且這種改變只出現(xiàn)于骨肉瘤，而在其他31種兒童癌癥中不曾出現(xiàn)。在為數(shù)不多的描述骨肉瘤基因型的文獻(xiàn)中（表1），高度提示以下抑癌和原癌基因的改變：CDK4/6，P53，MDM2，MYC，Rb等等[9,10]。馬丁等[11]提出骨肉瘤的主要染色體改變?yōu)?q,6q,9,10,13和17p染色體的節(jié)段缺失和3q,6q,9,10,13和17p染色體的倍增，而6p染色體的獲得通常涉及RUNX2,VEGFA,E2F3,PIM1和CCND3的改變，這些在骨肉瘤的成癌機(jī)制上均有研究。盡管如此，配對(duì)標(biāo)本進(jìn)行腫瘤進(jìn)化過(guò)程的研究極少，關(guān)于骨肉瘤的成因，Negri及其同事通過(guò)深度測(cè)序13對(duì)骨肉瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的標(biāo)本，提出隨著系統(tǒng)治療的推移，骨肉瘤的拷貝數(shù)高度保守，提示該腫瘤基因型不穩(wěn)的概念可能需要更新[12]。而北大人民醫(yī)院姬濤教授曾通過(guò)個(gè)案分析，提出骨肉瘤的三種不同的進(jìn)化模式，并同臨床治療過(guò)程相關(guān)聯(lián)，提示不同的進(jìn)化模式的腫瘤學(xué)預(yù)后及對(duì)藥物的反應(yīng)不同[13]。北大人民醫(yī)院湯小東教授曾使用15對(duì)骨肉瘤原發(fā)及轉(zhuǎn)移配對(duì)標(biāo)本進(jìn)行進(jìn)化模式的分析，結(jié)果顯示非沉默突變的基因組圖譜、腫瘤突變負(fù)荷在原發(fā)灶和配對(duì)轉(zhuǎn)移灶之間無(wú)明顯差異。進(jìn)一步采用系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)與腫瘤系統(tǒng)發(fā)育分析顯示了亞克隆進(jìn)化模型（基于突變和拷貝數(shù)）和基于體細(xì)胞單核苷酸變異等位基因頻率的多標(biāo)本譜系樹(shù)。骨肉瘤初始骨轉(zhuǎn)移還是骨肉瘤初始肺轉(zhuǎn)移均類(lèi)似于大進(jìn)化模式，即莖分支基因與主干基因整體差異較大，主要表現(xiàn)為未知的基因改變，原因不明，染色體碎裂和碎片較多[14]。2.2骨肉瘤常見(jiàn)的信號(hào)通路變異通過(guò)對(duì)骨肉瘤標(biāo)本的全基因組測(cè)序，MDAnderson率先進(jìn)行了各類(lèi)信號(hào)通路的歸類(lèi)和分析，提出骨肉瘤的基因型不穩(wěn)定與各類(lèi)信號(hào)通路是相關(guān)聯(lián)的，也是骨肉瘤基因型的路標(biāo)[15]。1）TP53既往的外顯子測(cè)序研究曾提示20-50%骨肉瘤病例存在TP53的改變，而且往往存在于1號(hào)內(nèi)含子的改變中[7,16]。然而，在陳等[17]的34名兒童骨肉瘤病人的全基因組測(cè)序中，55%的TP53基因型改變來(lái)源于結(jié)構(gòu)變異。而36名來(lái)源于MDAnderson的骨肉瘤病人的標(biāo)本中，僅有25%的病人存在TP53的結(jié)構(gòu)變異[18]。TP53通路的缺失使細(xì)胞對(duì)DNA損傷基因型不穩(wěn)，進(jìn)而導(dǎo)致了骨肉瘤的發(fā)生。許多TP53缺失的細(xì)胞系產(chǎn)生了骨肉瘤，同時(shí)上文提到LTA也導(dǎo)致了TP53的改變，相輔相成[8]。2）Rb1和其他DNA損傷修復(fù)的信號(hào)通路視網(wǎng)膜母細(xì)胞留轉(zhuǎn)錄公受體1（Retinoblastomatranscriptionalcorepressor1,RB1），是控制細(xì)胞周期G/S轉(zhuǎn)換過(guò)程中關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子，也是骨肉瘤基因型描述中較為常見(jiàn)的基因型改變。在不同的二代測(cè)序的基因型研究中，Rb1基因型的改變發(fā)生頻率為50-78%不等，其主要作用為防止因?yàn)镈NA損傷而細(xì)胞周期停滯，促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展[6,7,9,14,19]。在小鼠模型中不像TP53，單純的Rb1改變不足以誘導(dǎo)骨肉瘤的產(chǎn)生，因而很多研究假設(shè)Rb1信號(hào)通路的改變協(xié)同了TP53的失活，進(jìn)而導(dǎo)致了骨肉瘤的產(chǎn)生[20]。Behjati等[2]研究提示COSMIC基因印記5和8是骨肉瘤基因測(cè)序中最常見(jiàn)的印記，與預(yù)后差顯著相關(guān)，與該信號(hào)通路相關(guān)。3）端粒延長(zhǎng)信號(hào)通路端粒可以保護(hù)細(xì)胞的染色體免于DNA損傷，在每次細(xì)胞分裂后染色質(zhì)變得更短，最終導(dǎo)致細(xì)胞的衰老或凋亡。在骨肉瘤發(fā)生的過(guò)程中，經(jīng)常出現(xiàn)端粒酶依賴(lài)的或不依賴(lài)的染色質(zhì)延長(zhǎng)機(jī)制，在細(xì)胞分裂持續(xù)進(jìn)行，并使基因型不穩(wěn)的細(xì)胞進(jìn)化克隆的過(guò)程中加速細(xì)胞周期依賴(lài)的分離，避免端粒的縮短[21]。端粒基因的啟動(dòng)子突變，既往報(bào)道出現(xiàn)在4.3%的骨肉瘤標(biāo)本中[22]。而非端粒酶依賴(lài)的機(jī)制，被稱(chēng)為更改的端粒延長(zhǎng)機(jī)制，往往和ATRX失活有關(guān)，在MDAnderson骨肉瘤隊(duì)列的檢測(cè)中，ATRX導(dǎo)致的改變的發(fā)生率約20%，與TP53也有一定的聯(lián)系[19,23]。目前有關(guān)于端粒酶的ATR抑制劑，以及其他關(guān)于DNA損傷修復(fù)反應(yīng)相關(guān)的抑制劑的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行的過(guò)程中[1]。4）胰島素樣生長(zhǎng)因子受體通路/PI3K-mTOR通路在MDAnderson的研究中20%的骨肉瘤樣本存在胰島素樣生成因子受體通路的激活[2,24]。另外，Perry等[18]發(fā)現(xiàn)，在胰島素樣生長(zhǎng)因子的下游，PI3K或MAPK信號(hào)通路的激活也存在于27%的骨肉瘤標(biāo)本中。進(jìn)一步，該團(tuán)隊(duì)通過(guò)細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了抑制該細(xì)胞信號(hào)通路可以抑制骨肉瘤的進(jìn)展，為重要的靶標(biāo)。在MDAnderson的測(cè)序分析中，涉及該通路的骨肉瘤占78%。在生物學(xué)標(biāo)記物有限的情況下，使用胰島素樣生長(zhǎng)因子受體的單抗、mTOR及PI3K的抑制劑也可能是骨肉瘤協(xié)同治療的靶點(diǎn)[19]。2.3從基因的角度看骨肉瘤的免疫微環(huán)境轉(zhuǎn)錄組分析（Transcriptome）來(lái)源于對(duì)大體RNA數(shù)據(jù)的整理以及其他方案來(lái)研究骨肉瘤與其免疫微環(huán)境的相互作用，近年來(lái)成為熱門(mén)話(huà)題。但是，由于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床試驗(yàn)，例如SARC028中免疫應(yīng)答者相比于無(wú)免疫應(yīng)答者的比例懸殊，無(wú)法進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析和比對(duì)，以發(fā)現(xiàn)有意義的轉(zhuǎn)錄組差異[4]。為了更好地理解骨肉瘤的免疫浸潤(rùn)浸潤(rùn)水平，MDAnderson比較了其他腫瘤亞型的TCGA（theCancerGenomeAtlas,TCGA）、87名TARGET數(shù)據(jù)庫(kù)中骨肉瘤，以及一些零星的研究中的轉(zhuǎn)錄組學(xué)中免疫浸潤(rùn)評(píng)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)骨肉瘤患者的轉(zhuǎn)錄組學(xué)免疫浸潤(rùn)評(píng)分相比于其他腫瘤患者低得多；同時(shí)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞CD8+與PD-L1/PD-1的染色相關(guān)[19]。GAIN的系列研究也發(fā)現(xiàn)骨肉瘤單細(xì)胞測(cè)序提示骨肉瘤個(gè)體間存在巨大的異質(zhì)性，骨母細(xì)胞型、軟骨母細(xì)胞型及纖維母細(xì)胞型等常見(jiàn)普通型骨肉瘤的免疫微環(huán)境中存在顯著的免疫熱度差異，以及表觀遺傳學(xué)調(diào)控的靶點(diǎn)[25]。2.4RECQ家族和基因不穩(wěn)Rothmund-Thomson綜合癥（RTS）是1868年被德國(guó)眼科醫(yī)生AugusteRothmund所描述，主要表現(xiàn)為皮膚一色癥。直到1999年，該綜合征才被發(fā)現(xiàn)RECQL4基因的突變[26]。目前所知，2/3的RTS存在RECQL4基因的突變（II型）而1/3的RTS存在ANAPC1基因的突變（I型）。既往的研究發(fā)現(xiàn)，病理性RECQL4突變與骨肉瘤致病相關(guān)，而RECQL4解旋酶主要起抑制骨肉瘤發(fā)生的作用[27]。因而RTS是研究骨肉瘤發(fā)生發(fā)展的天然模型。但是來(lái)源于RTS的骨肉瘤和散發(fā)的骨肉瘤模型不同，這類(lèi)骨肉瘤傾向于發(fā)生于少見(jiàn)的骨的部位，且呈多中心發(fā)生的傾向。RECQL4基因在DNA損傷修復(fù)中的作用，臨床醫(yī)生往往在給這類(lèi)病人常規(guī)一線(xiàn)化療的過(guò)程中，需要因?yàn)檎衬ぱ装Y而進(jìn)行劑量減量。高通量測(cè)序提示這類(lèi)骨肉瘤可能存在腫瘤微衛(wèi)星灶不穩(wěn)（microsatelliteinstability,MSI）[28]。RECQL4誘導(dǎo)的骨肉瘤模型的細(xì)胞可能過(guò)表達(dá)RAD51，提示該類(lèi)腫瘤可能可以采用端粒酶抑制劑聯(lián)合免疫治療來(lái)進(jìn)行系統(tǒng)治療[28]。2.5骨肉瘤的表觀遺傳學(xué)表觀遺傳學(xué)的管控解除為腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中重要的環(huán)節(jié)，主要表現(xiàn)為在染色體調(diào)控序列中通過(guò)組蛋白去乙?；福╤istonedeacetylases,HDACs）的乙?；腿ヒ阴；?，以及DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNAmethyltransferases,DNMTs）甲基化的修飾，進(jìn)而導(dǎo)致下游通路轉(zhuǎn)錄表達(dá)是否正常進(jìn)行，影響腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在骨肉瘤中，Rb1和p53基因通路是超甲基化的，在DNMTs抑制劑治療的過(guò)程中會(huì)過(guò)度表達(dá)[29]。因而骨肉瘤細(xì)胞系會(huì)被好幾種DNMTs抑制，而被影響成骨樣分化。溴結(jié)構(gòu)域和外端基序蛋白抑制劑（thebromodomainandextra-terminalmotifproteins，BETi）可可逆地作用域溴結(jié)構(gòu)域，導(dǎo)致一系列的蛋白表達(dá)的重排[30]。2023年CTOS年會(huì)中，Katherine團(tuán)隊(duì)[25]從轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究中區(qū)分普通型骨肉瘤3個(gè)亞型的差異，并進(jìn)一步提出不同的表觀遺傳學(xué)靶點(diǎn)針對(duì)不同亞型的骨肉瘤有著不一樣的控制作用，TMP195/269（經(jīng)典的IIa型HDAC）抑制劑等。3、目前多靶點(diǎn)靶向藥物的應(yīng)用目前骨肉瘤的前瞻臨床試驗(yàn)中，雖然沒(méi)有源基因驅(qū)動(dòng)的靶向藥作為骨肉瘤治療靶點(diǎn)的結(jié)果，但是，另外一類(lèi)廣譜的，抗血管生成（Anti-angiogeneticTyrosineKinaseInhibitors）的靶向藥物卻是明確可以延長(zhǎng)進(jìn)展期患者的疾病無(wú)進(jìn)展生存期（見(jiàn)表2）[31-35]。但是，此后的臨床研究發(fā)現(xiàn)，這類(lèi)藥物發(fā)揮作用主要依靠的是宏觀上抑制腫瘤新生血管和供氧，腫瘤細(xì)胞膜表面的靶點(diǎn)的表達(dá)，例如VEGFR-2（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2，VascularEndothelialGrowthFactorReceptor-2）、VEGFR-3、FGFR（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體,FibroblastGrowthFactorReceptor）、PDGFR-β（血小板衍生生長(zhǎng)因子受體,Platelet-DerivedGrowthFactorReceptor）等沒(méi)有直接療效的關(guān)系。進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，卡博替尼（cabozantinib）的前瞻的單臂研究中明顯疾病無(wú)進(jìn)展生存期長(zhǎng)于其他類(lèi)似的靶向藥物，主要源自于其除了常規(guī)抑制劑靶點(diǎn)外，還抑制了MET、RET等靶點(diǎn)[34]。因而此后，這類(lèi)靶向藥物更多地被稱(chēng)為多靶點(diǎn)酪氨酸激酶的抑制劑（Multi-TargetTyrosineKinaseInhibitors）更加確切。目前在兒童腫瘤協(xié)作組中，初治的骨肉瘤患者正在進(jìn)行卡博替尼與一線(xiàn)化療方案MAP的聯(lián)用（詳見(jiàn)圖1），以期進(jìn)一步改善初治骨肉瘤的療效和長(zhǎng)期預(yù)后。這類(lèi)靶向藥最大的問(wèn)題是繼發(fā)耐藥，往往窗口期為4-6月，對(duì)瘤體負(fù)荷大、高度惡性（G3）且存在肺外轉(zhuǎn)移病灶的患者，如何克服繼發(fā)耐藥是亟待解決的問(wèn)題[5,31-34]?；A(chǔ)研究顯示這類(lèi)多靶點(diǎn)抑制劑在強(qiáng)烈收縮供瘤血管，導(dǎo)致腫瘤乏氧而抑制腫瘤生長(zhǎng)的同時(shí)，很容易破壞供瘤血管的血管內(nèi)皮，進(jìn)而導(dǎo)致微觀上更多的腫瘤細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，而進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)中的腫瘤細(xì)胞更容易定值在這類(lèi)多靶點(diǎn)靶向藥血藥濃度不高的部位，例如：腦、肝、骨、軟組織等[36]?；谶@樣的前提，目前臨床上使用這類(lèi)靶向藥聯(lián)合化療藥物（化療藥物減量，小劑量的節(jié)拍化療）可有效避免循環(huán)血液中腫瘤細(xì)胞定植于肺外病灶的情況。因此，聯(lián)合用藥的疾病無(wú)進(jìn)展生存期較單純靶向治療可顯著延長(zhǎng)（表3）。但是，如何克服藥物聯(lián)用引發(fā)的更多毒副作用成為另一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。2022年末，郭衛(wèi)教授召集全國(guó)專(zhuān)家進(jìn)行了聯(lián)合用藥的毒副作用專(zhuān)家共識(shí)編寫(xiě)，對(duì)常見(jiàn)的聯(lián)合用藥問(wèn)題進(jìn)行了探討和總結(jié)，也許可以解決一些臨床上常見(jiàn)的問(wèn)題[37]。4、在研的源基因驅(qū)動(dòng)的靶點(diǎn)PaulS.Meltzer等[1]在2021年的新英格蘭雜志發(fā)表了一篇關(guān)于骨肉瘤的綜述，其中提到根據(jù)目前精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念，在骨肉瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對(duì)應(yīng)的可操作的靶點(diǎn)包括以下：1）基因拷貝數(shù)的畸變；2）基因的表達(dá)；3）DNA甲基化；4）腫瘤突變負(fù)荷；5）胚系DNA序列的遺傳風(fēng)險(xiǎn)；6）多樣化影像顯影（例如多色免疫熒光染色之類(lèi)的）。目前更多的源基因驅(qū)動(dòng)的靶向藥治療著眼于骨肉瘤的DNA損傷修復(fù)及同源重組缺陷（HomologousRecombinationDeficient,HRD），例如波士頓兒童醫(yī)院牽頭的PARP抑制劑聯(lián)合ATR抑制劑作用于轉(zhuǎn)移性或難治性骨肉瘤的臨床試驗(yàn)。同時(shí)，MYC原癌基因的擴(kuò)增，也與預(yù)后顯著相關(guān)，曾經(jīng)嘗試進(jìn)行表觀遺傳學(xué)AuroraA酶的抑制劑進(jìn)行調(diào)控，但是臨床試驗(yàn)結(jié)果不太理想，沒(méi)有進(jìn)一步探索[38]?？贵w偶聯(lián)的藥物（AntibodyDrugConjugates,ADC）是一種新型的靶點(diǎn)藥物，主要是根據(jù)多樣化影像顯影來(lái)檢測(cè)，是一種新的治療方向。目前在研的靶點(diǎn)有細(xì)胞表面蛋白LRRC15，IB期隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)骨肉瘤及骨的多形性未分化肉瘤的客觀緩解率均達(dá)20%，療效持續(xù)的時(shí)間還需要進(jìn)一步隨訪(fǎng)[39]。MDAnderson在研的ADC靶點(diǎn)MT1-MMP（BT1769）[40]。北京大學(xué)人民醫(yī)院郭衛(wèi)教授牽頭的全國(guó)多中心臨床試驗(yàn)HS-20093（針對(duì)B7-H3靶點(diǎn)）均有初步不錯(cuò)的臨床療效，進(jìn)一步的生存學(xué)數(shù)據(jù)期待更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪(fǎng)。GAIN研究團(tuán)隊(duì)在對(duì)青少年普通型骨肉瘤進(jìn)一步分型分析后，發(fā)現(xiàn)部分治療靶點(diǎn)可能對(duì)特定的人群有一定的幫助，適合于單藥或聯(lián)合治療，例如：Bardoxolone（REL/NFκB抑制劑）、Tegavivint（β-catenin/TBL1抑制劑）、Dinaciclib（CDK2/5/9抑制劑）、AZD1390（ATM/ATR抑制劑）、Valemetostat(EZH2/EZH1抑制劑)等[25]。5、靶向藥應(yīng)用前景的思與辯由于缺乏對(duì)骨肉瘤免疫微環(huán)境更多免疫靶點(diǎn)的認(rèn)知，骨肉瘤遺傳基因型的復(fù)雜性，病例數(shù)及樣本量的缺陷等等，限制了對(duì)骨肉瘤新的治療方式的開(kāi)發(fā)，目前對(duì)骨肉瘤的精準(zhǔn)治療尚處于起步的階段[11,19]。一些多靶點(diǎn)、廣譜的，以抗血管生成為主的治療，雖然短期內(nèi)可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)，但是并不改善患者的總生存期。而源基因驅(qū)動(dòng)的靶向藥的開(kāi)發(fā)，在骨肉瘤并不像非小細(xì)胞肺癌那樣成功，我們暫時(shí)無(wú)法發(fā)現(xiàn)“解藥”來(lái)從本質(zhì)上抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。但在現(xiàn)有的條件下，一些臨床客觀的認(rèn)知，可以幫助我們更好地延長(zhǎng)患者的生存期和改善生活質(zhì)量。例如，在靶向治療的過(guò)程中，巨大的瘤體負(fù)荷，大劑量的藥物劑量，最容易引發(fā)繼發(fā)耐藥，那么適當(dāng)通過(guò)局部治療（手術(shù)或者放療或者海扶刀）來(lái)減少瘤體負(fù)荷，以期使用“小劑量的靶向藥來(lái)做最長(zhǎng)時(shí)間的維持”，而避免病人生活質(zhì)量因?yàn)樗幬镏委煻艿接绊?，使得瘤體負(fù)荷最小，突出“維持治療”的治療效果。另外，針對(duì)瘤體負(fù)荷過(guò)大，存在肺內(nèi)病灶及肺外病灶的進(jìn)展期患者，靶向聯(lián)合化療無(wú)法時(shí)，化療藥物采用常規(guī)劑量的3/5，以期用“節(jié)拍化療”的方式，避免過(guò)大的毒副作用和嚴(yán)重的骨髓抑制的發(fā)生，同時(shí)也起到了預(yù)防肺外病灶進(jìn)展的可能[41]?？贵w偶聯(lián)藥物的出現(xiàn)，讓持久呈現(xiàn)為疾病穩(wěn)定的骨肉瘤有了更多客觀緩解，但是隨之出現(xiàn)的繼發(fā)耐藥也是亟待解決的問(wèn)題。如何有效地規(guī)避耐藥，如何更好地進(jìn)行藥物聯(lián)用，還有很多值得探索的地方。畢竟對(duì)不可切除的實(shí)體瘤來(lái)說(shuō)，靶向藥和化療無(wú)法帶來(lái)可持續(xù)的療效，更好的排兵布陣，也許能讓患者有更多生存學(xué)的受益。6、參考文獻(xiàn)1.PaulSMeltzer,L.J.H.,NewHorizonsintheTreatmentofOsteosarcoma.NEnglJMed.,2021.385(22):p.2066-2076.2.SamBehjati,P.S.T.,KerstinHaase,HongtaoYe,MatthewDYoung,LudmilBAlexandrov,SarahJFarndon,GraceCollord,DavidCWedge,InigoMartincorena,SusannaLCooke,HelenDavies,WilliamMifsud,MathiasLidgren,SanchaMartin,CalliLatimer,MarkMaddison,AdamPButler,JonWTeague,NischalanPillay,AdamShlien,UltanMcDermott,PAndrewFutreal,DanielBaumhoer,OlgaZaikova,BodilBjerkehagen,OlaMyklebost,MFernandaAmary,RobertoTirabosco,PeterVanLoo,MichaelRStratton,AdrienneMFlanagan,PeterJCampbell,RecurrentmutationofIGFsignallinggenesanddistinctpatternsofgenomicrearrangementinosteosarcoma.NatCommun.,2017.8:p.15936.3.LuXie,Z.C.,HezheLu,FanfeiMeng,XinZhang,KunLuo,XiaoxingSu,YanLei,JiuhuiXu,JingbingLou,HanWang,ZhiyeDu,YunfanWang,YuanLi,TingtingRen,JieXu,XinSun,XiaodongTang,WeiGuo,Distinctgenomicfeaturesbetweenosteosarcomasfirstlymetastasingto4.HusseinATawbi,M.B.,VanessaBolejack,BrianAVanTine,ScottMSchuetze,JamesHu,SandraD‘Angelo,StevenAttia,RichardFRiedel,DennisAPriebat,SujanaMovva,LaraEDavis,ScottHOkuno,DamonRReed,JohnCrowley,LisaHButterfield,RuthSalazar,JaimeRodriguez-Canales,AlexanderJLazar,IgnacioIWistuba,LaurenceHBaker,RobertGMaki,DeniseReinke,ShreyaskumarPatel,Pembrolizumabinadvancedsoft-tissuesarcomaandbonesarcoma(SARC028):amulticentre,two-cohort,single-arm,open-label,phase2trial.LancetOncol.,2017.18(11):p.1493-1501.5.LuXie,J.X.,XinSun,WeiGuo,JinGu,KuishengLiu,BingxinZheng,TingtingRen,YiHuang,XiaodongTang,TaiqiangYan,RongliYang,KunkunSun,DanhuaShen,YuanLi,Apatinibpluscamrelizumab(anti-PD1therapy,SHR-1210)foradvancedosteosarcoma(APFAO)progressingafterchemotherapy:asingle-arm,open-label,phase2trial.JournalforImmunoTherapyofCancer,2020.8(1):p.e000798.6.al,B.J.e.,Cytogeneticfindingsin73osteosarcomaspecimensandareviewoftheliterature.CancerGenetCytogenet,1997.95(1):p.74–87.7.al,K.M.e.,ExomesequencingofosteosarcomarevealsmutationsignaturesreminiscentofBRCAdeficiency.NatCommun.,2015.6:p.1-9.8.al.,I.C.-C.e.,Mechanismsandevolutionarytrajectoriesofcomplexgenomerearrangementsinosteosarcoma.CTOSannualmeetingoralpresentation,2023.4(1):p.1-9.9.al,S.Y.e.,Clinicalgenomicsequencingofpediatricandadultosteosarcomarevealsdistinctmolecularsubsetswithpotentiallytargetablealterations.ClinCancerRes,2019.25(21):p.6346–6356.10.al,S.L.e.,Genome-informedtargetedtherapyforosteosarcoma.CancerDiscov,2019.9(1):p.46–63.11.MartinJW,S.J.,ZielenskaM,Thegeneticsofosteosarcoma.Sarcoma,2012.62:p.7254.12.al,N.G.e.,Integrativegenomicanalysisofmatchedprimaryandmetastaticpediatricosteosarcoma.JPathol,2019.249(3):p.319–331.13.XiyingChi,T.J.,JunyingLi,JieXu,XiaodongTang,LuXie,FanfeiMeng,WeiGuo,GenomicAnalysisRevealedMutationalTraitsAssociatedwithClinicalOutcomesinOsteosarcoma.CancerManagementandResearch,2021.13:p.5101–5111.14.LuXie,Z.C.,HezheLu,FanfeiMeng,XinZhang,KunLuo,XiaoxingSu,YanLei,JiuhuiXu,JingbingLou,HanWang,ZhiyeDu,YunfanWang,YuanLi,TingtingRen,JieXu,XinSun,XiaodongTang,WeiGuo,Distinctgenomicfeaturesbetweenosteosarcomasfirstlymetastasingtoboneandtolung.Heliyon,2023.9:p.e15527.15.OckCY,H.J.,KeamBetal,Genomiclandscapeassociatedwithpotentialresponsetoanti-CTLA-4treatmentincancers.NatCommun,2017.8(1):p.1050.16.WunderJS,G.N.,ParkesRetal,TP53mutationsandoutcomeinosteosarcoma:aprospective,multicenterstudy.JournalofClinicalOncology,2005.23(7):p.1483–1490.17.ChenX,B.A.,PappoAetal,Recurrentsomaticstructuralvariationscontributetotumorigenesisinpediatricosteosarcoma.CellRep,2014.7:p.104–112.18.PerryJA,K.A.,TonziPetal,ComplementarygenomicapproacheshighlightthePI3K/mTORpathwayasacommonvulnerabilityinosteosarcoma.ProcNatlAcadSci,2014.111:p.E5564–E5573.19.WuCC,B.H.,LivingstonJAetal,Immuno-genomiclandscapeofosteosarcoma.NatCommun,2019.11(1):p.1008.20.RickelK,F.F.,TaoJ,Moleculargeneticsofosteosarcoma.RickelK,FangF,TaoJ,2017.102:p.69-79.21.MaciejowskiJ,d.L.T.,Telomeresincancer:tumoursuppressionandgenomeinstability.NatRevMolCellBiol,2017.18(3):p.175–186.22.KillelaPJ,R.Z.,JiaoYetal,TERTpromotermutationsoccurfrequentlyingliomasandasubsetoftumorsderivedfromcellswithlowratesofself-renewal.ProcNatlAcadSciUSA,2013.110(15):p.6021–6026.23.ChenY-J,H.-S.V.,TeoMetal,AssociationofmutantTP53withalternativelengtheningoftelomeresandfavorableprognosisinglioma.CancerRes,2006.66:p.6473–6476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骨肉瘤相關(guān)科普號(hào)
陳秉耀醫(yī)生的科普號(hào)
陳秉耀 副主任醫(yī)師
北京市大興區(qū)人民醫(yī)院
骨科
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段宏醫(yī)生的科普號(hào)
段宏 主任醫(yī)師
四川大學(xué)華西醫(yī)院
骨科
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鄒昌業(yè)醫(yī)生的科普號(hào)
鄒昌業(yè) 主任醫(yī)師
中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院
骨腫瘤科
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