骨髓增生異常綜合征是一類以難治性血細(xì)胞減少、形態(tài)學(xué)病態(tài)造血為特征的異質(zhì)性造血干細(xì)胞克隆性疾病。2022年更新的第5版世界衛(wèi)生組織（WHO）髓系腫瘤分類引入“骨髓增生異常性腫瘤（myelodysplasticneoplasms，MDS）”名稱替代骨髓增生異常綜合征，強調(diào)和明確了此類疾病的腫瘤屬性。羅特西普（luspatercept）是一種能與TGFβ超家族配體高親和力結(jié)合，抑制Smad2/3信號通路，促進(jìn)骨髓紅系成熟的重組融合蛋白。近年來國際多中心臨床試驗表明羅特西普可使40%左右的低危MDS伴難治性貧血患者脫離輸血依賴；攜帶SF3B1突變的患者對羅特西普反應(yīng)尤其良好。據(jù)此，2022年NCCN指南將羅特西普列為低危MDS伴≥15%RS（或伴≥5%RS和SF3B1突變）、血清EPO＞500mU/ml、無del(5q)患者的一線治療方案；而血清EPO≤500mU/ml的患者在ESA治療失敗后亦推薦使用羅特西普。臨床前研究表明，羅特西普通過與GDF11結(jié)合，強力抑制GDF11介導(dǎo)的Smad2/3通路，促進(jìn)早幼及以下階段紅細(xì)胞的成熟，在生理狀態(tài)和急性失血、化療、慢性腎臟病誘導(dǎo)的貧血動物模型中均能顯著提高紅細(xì)胞計數(shù)和血紅蛋白濃度。在NUP98-HOXD13誘導(dǎo)的MDS小鼠模型和β-地中海貧血小鼠模型中，羅特西普能有效改善紅系無效造血和病態(tài)造血，減輕鐵過載。羅特西普治療IPSS-R極低危、低危和中危、≥15%RS或≥5%RS和SF3B1突變、ESA失敗或血清EPO＞200U/L的輸血依賴MDSIII期臨床試驗（MEDALIST）中，分別有52.9%和37.9%的患者獲得HI-E和脫離輸血。羅特西普除改善貧血外，還提高了中性粒細(xì)胞和血小板計數(shù)。羅特西普聯(lián)合蘆可替尼治療骨髓纖維化相關(guān)貧血可使32%的患者脫離輸血，53%輸血負(fù)荷減少50%以上；治療β-地中海貧血使40.2%的患者輸血負(fù)荷下降1/2以上，70.5%下降1/3以上。在以上臨床試驗中，羅特西普均表現(xiàn)出很好的安全性和耐受性，主要不良反應(yīng)有乏力、腹瀉、肌痛等，3級不良反應(yīng)不超過5%，藥物相關(guān)的4級不良反應(yīng)甚至未觀察到。

患者男性，45歲，2017年因腹脹、乏力發(fā)現(xiàn)脾腫大、貧血，經(jīng)骨髓檢查診斷原發(fā)性骨髓纖維化。曾經(jīng)口服蘆可替尼，脾臟一度有所縮小，但貧血無明顯改善。先后用過干擾素、美卓樂、羥基脲等藥物治療，病情加重，血紅蛋白僅30~40g/L，每周都需要輸紅細(xì)胞和血小板，輸血依賴，2019年轉(zhuǎn)來我院。入院時患者腹部明顯膨隆，脾臟明顯增大，B超檢查為300mm×90mm，并且有脾梗死。2019年患者在我院行異基因造血干細(xì)胞移植，供者是患者的妹妹，HLA配型完全相合，血型不同，患者A型，供者O型。移植前預(yù)處理時，患者的脾臟逐漸縮小，腹脹明顯緩解。移植后2周患者白細(xì)胞恢復(fù)正常，骨髓檢查提示供者細(xì)胞完全植入。但是，患者的紅細(xì)胞和血小板一直處于比較低的水平，還需要時不時的輸紅細(xì)胞和血小板。在隨訪過程中，發(fā)現(xiàn)患者血清鐵蛋白顯著增高?？紤]鐵蛋白增高的原因是移植前大量輸注紅細(xì)胞，導(dǎo)致的鐵過載。給予患者祛鐵藥物地拉羅司治療后，患者的輸血間隔逐漸延長，直至脫離輸血，紅細(xì)胞和血小板恢復(fù)正常，血型轉(zhuǎn)換為供者血型。目前患者移植后2年多，脾臟明顯縮小，多次復(fù)查骨髓，骨髓的纖維化程度逐漸減輕至恢復(fù)正常，造血恢復(fù)正常，也重返工作崗位。原發(fā)性骨髓纖維化是一種骨髓增殖性腫瘤。在疾病早期，僅僅表現(xiàn)為白細(xì)胞、血小板等的增多，脾臟的輕度腫大。隨著骨髓纖維化程度的加重，骨髓造血功能喪失，脾臟替代骨髓造血，脾臟會進(jìn)行性腫大，病程長的患者，脾臟下緣甚至抵達(dá)盆腔，同時還會有肝臟腫大。在這個階段，患者常常伴有盜汗、消瘦等全身消耗性癥狀，而且由于脾臟無法完全替代骨髓造血，患者常合并嚴(yán)重的貧血、血小板減少，輸血的效果也很差。在疾病早期，可以通過糖皮質(zhì)激素、蘆可替尼等藥物治療，改善貧血、脾腫大等相關(guān)癥狀；隨著疾病的發(fā)展，如果藥物治療無效，輸血依賴，或者有轉(zhuǎn)為急性白血病的趨勢，就需要實施異基因造血干細(xì)胞移植。異基因造血干細(xì)胞移植是目前可以治愈原發(fā)性骨髓纖維化的唯一有效方法。但是，發(fā)生植入失敗、移植物功能不良的情況比其他病種多。我院在國內(nèi)較早開展異基因造血干細(xì)胞移植治療原發(fā)性骨髓纖維化，在相關(guān)并發(fā)癥的處理上積累了豐富的經(jīng)驗。

脾大，體質(zhì)性癥狀和白血病轉(zhuǎn)化是原發(fā)骨髓纖維化(PMF)以及真性紅細(xì)胞增多癥/血小板增多癥繼發(fā)骨髓纖維（post PV/ET- MF）患者疾病過程中最影響患者生存質(zhì)量和生存期的原因。天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液內(nèi)科白潔抑制細(xì)胞信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的JAK-STAT途徑的JAK1/JAK2抑制劑（蘆可替尼、Pacritinib、CHZ868、Momelotinib等）對MF的治療產(chǎn)生了里程碑的作用。但是仍有部分MF患者對JAK2抑制劑不耐受或治療無效，因此，對于MF治療新藥的不斷探索勢在必行。端粒酶是血液惡性腫瘤的一個已知靶點。端粒是染色體末端的重復(fù)結(jié)構(gòu)，作用是保持染色體的完整性和控制細(xì)胞分裂周期，它們在沒有腫瘤活動的情況下會不斷縮短，在壓力條件下會加速丟失。端粒酶能延長縮短端粒，從而增強體外細(xì)胞的增殖能力。端粒酶在正常人體組織中的活性被抑制，在體細(xì)胞中不活躍，在正常造血祖細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，以支持正常細(xì)胞增殖，但在惡性祖細(xì)胞中高度上調(diào)，使細(xì)胞增殖持續(xù)且不受控制，從而可能參與惡性轉(zhuǎn)化。端粒酶抑制劑Imetelstat(伊司他美)是一種競爭性端粒酶抑制劑，可以選擇性靶向MF惡性干、祖細(xì)胞的增殖。2020年美國血液學(xué)年會近期報道關(guān)于端粒酶抑制劑治療JAK2抑制劑治療后復(fù)發(fā)/難治的中危-2/高危骨髓纖維化患者的2期臨床研究結(jié)果，結(jié)果顯示一方面，端粒酶抑制劑（Imetelstat）可以降低端粒酶活性和人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶水平，證明了其靶向作用機制，另一方面，端粒酶抑制劑（Imetelstat）不僅可以有效降低JAK2、CALR和MPL等驅(qū)動突變的突變負(fù)荷，并可以改善的MF患者的總體臨床效益，包括更高的脾臟體積緩解率及體質(zhì)性癥狀改善率，還可以逆轉(zhuǎn)MF患者的骨髓纖維化程度，并延長MF患者的總生存。端粒酶抑制劑的應(yīng)用有可能為MF患者的治愈的希望打開了一扇大門。未來，Imetelstat的臨床應(yīng)用，尤其是其與已知的治療方法和合理的組合，可能為另一個治療飛躍的時代的到來，奠定了基石。

骨髓纖維化（MF）是一種罕見的惡性血液病，屬于骨髓增殖性腫瘤（MPN）的一種。是由于異常造血干細(xì)胞克隆產(chǎn)生包括TGFβ等炎癥因子，造成骨髓組織逐漸發(fā)生纖維化病變?yōu)樘卣鞯囊环N疾病。骨髓纖維化會導(dǎo)致一系列貧血相關(guān)癥狀及體質(zhì)性癥狀的出現(xiàn)，最常見的癥狀是疲勞，超過半數(shù)患者會出現(xiàn)，還有體重下降、盜汗、發(fā)熱、瘙癢等癥狀，已經(jīng)證實與預(yù)后相關(guān)。由于骨髓造血功能逐漸喪失，使得髓外造血器官脾臟代償性工作，所以大部分患者會出現(xiàn)脾臟腫大，表現(xiàn)為腹部明顯不適、腹脹、早飽、左側(cè)肋骨下疼痛、腸道習(xí)慣改變、水腫等。骨髓纖維化治療的短期目標(biāo)主要包括：改善脾臟增大、改善疾病相關(guān)癥狀的疾病負(fù)擔(dān)、改善和提高生活質(zhì)量；長期目標(biāo)主要包括：改善生存、改善/逆轉(zhuǎn)骨髓纖維化病程甚至治愈。目前骨髓纖維化唯一的治愈方法是骨髓移植，其他藥物治療主要包括改善貧血（激素、雄激素、免疫調(diào)節(jié)劑、促紅細(xì)胞生成素、輸血等治療）。靶向治療給骨髓纖維化的治療帶來了新的生機，JAK2抑制劑蘆可替尼，是一種激酶抑制劑, 抑制Janus相關(guān)激酶(JAKs)JAK1和JAK2介導(dǎo)對造血和免疫功能重要的若干細(xì)胞因子和生長因子信號。蘆可替尼可以有效的改善患者的體質(zhì)性癥狀，如乏力、盜汗、脾大等癥狀。MPN患者無論是否攜帶JAK2V617F突變，都能從蘆可替尼獲得臨床意義上的益處，包括提高生存率。但是仍有部分患者對蘆可替尼治療耐藥或不耐受，那么復(fù)發(fā)/難治的骨髓纖維化又該如何治療呢？2020美國血液學(xué)年會（ASH）報道的一些新藥可能給復(fù)發(fā)/難治的骨髓纖維化治療帶來希望。MDM2抑制劑伊達(dá)舒特林（Idasanutlin）可以有效降低JAK2突變負(fù)荷，經(jīng)過治療，可以控制紅細(xì)胞壓積，縮小脾臟體積，在研究期間，無血栓栓塞事件發(fā)生，無骨髓纖維化及白血病轉(zhuǎn)化。另外一種MDM2抑制劑，KRT-232是一種有效的、選擇性的、口服的小分子藥物，可與腫瘤抑制蛋白p53的關(guān)鍵負(fù)調(diào)節(jié)因子MDM2結(jié)合。目前處于1期臨床研究階段。MPN中的JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)也通過表觀遺傳修飾導(dǎo)致異常的NF-kB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和不依賴細(xì)胞因子的骨髓增生。組蛋白賴氨酸閱讀器BRD4是NF-kB驅(qū)動的慢性炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)。在MPN的臨床前模型中，溴結(jié)構(gòu)域和末端外蛋白抑制劑（CPI-0610）可減少炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和骨髓纖維化。既可以逆轉(zhuǎn)MF，又可以減少突變等位基因負(fù)荷,是MF正在開發(fā)的一種非常有前景的藥物。Navitoclax (BCL2抑制劑)和Rux (NCT03222609)的聯(lián)合應(yīng)用已被證明在MF患者中可誘導(dǎo)有臨床意義的脾臟體積反應(yīng)、總癥狀評分改善和骨髓纖維化分級降低。Pelcitoclax (APG-1252)是一種新型的Bcl-2/Bcl-xL雙抑制劑，研究表明，JAK2突變的細(xì)胞，依賴于Bcl-2/Bcl-xL存活，而靶向Bcl-2/Bcl-xL的BH3可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。在JAK2突變的細(xì)胞模型中，當(dāng)JAK2抑制劑和Bcl-2/Bcl-xL抑制劑聯(lián)合使用，協(xié)同作用于細(xì)胞凋亡，已經(jīng)得到證實。APG-1252對Bcl-xL的抑制克服了對JAK2抑制劑的抵抗性和耐藥性，可使對JAK2抑制劑治療反應(yīng)不佳的患者臨床獲益。端粒酶抑制劑（Imetelstat）降低端粒酶活性和人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶水平，可以有效降低JAK2負(fù)荷，并改善的總體臨床效益，包括更高的脾臟體積緩解及癥狀反應(yīng)，MF逆轉(zhuǎn)和OS延長。TGFβ1促進(jìn)正常人間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞(MSCs)合成膠原，激活TGFβ1體I/SMAD通路及非典型TGFβ通路。TGFβ1抑制劑AVID200是一種強大的TGFβ1/3蛋白陷阱，可以顯著降低MSC的增殖、SMAD2的磷酸化和膠原的表達(dá)。研究顯示，AVID200治療MF可以有效逆轉(zhuǎn)MF。抑制細(xì)胞信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的JAK-STAT途徑對MF的治療產(chǎn)生了里程碑的作用。同樣地，對于MF其他致病機制的不斷認(rèn)識，為MF患者的治愈的希望打開了一扇扇大門。這些新的治療方法，與已知的治療方法和合理的組合，為另一個治療飛躍的時代的到來，奠定了基石。

骨髓纖維化( myelofibrosis,MF) 是指骨髓造血組織被纖維組織代替,以致影響造血功能所產(chǎn)生的病理狀態(tài),在臨床上分為原發(fā)性( primary myelofibrosis,PMF) 和繼發(fā)性（secondary myelofibrosis,SMF）兩類。原發(fā)性骨髓纖維化屬BCR-ABL陰性的骨髓增值性腫瘤。繼發(fā)性骨髓纖維化是在明確原發(fā)病的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)的骨髓纖維組織增生及造血功能異常的癥狀，繼發(fā)性骨髓纖維化可繼發(fā)于諸如骨髓增生異常綜合征、白血病、多發(fā)性骨髓瘤乃至一些自身免疫性疾病。山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院血液病科徐瑞榮在診斷方面，原發(fā)性骨髓纖維化的診斷程序應(yīng)包括病史采集、實驗室檢查、骨髓活檢及病理細(xì)胞學(xué)分析。血常規(guī)、骨髓穿刺涂片及外周血涂片、染色體核型分析、JAK2、MPL、CALR基因突變和BCR-ABL1融合基因檢測、生化檢查、肝臟脾臟超聲或CT為實驗室檢查的內(nèi)容。此外，ASXL1、TET2、DNMT3a、SRSF2、U2AF1、EZH2、IDH1/2、SF3B1、TP53和CBL等基因突變可作為二線檢測。本病的診斷采用WHO（2016）診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括纖維化前/早期PMF和明顯纖維化期PMF。纖維化前/早期PMF診斷（符合3條主要標(biāo)準(zhǔn)和至少1條次要標(biāo)準(zhǔn)）：主要標(biāo)準(zhǔn)：1、有巨核細(xì)胞增生和異形巨核細(xì)胞，無明顯網(wǎng)狀纖維增多，骨髓增生程度年齡調(diào)整后呈增高，粒系細(xì)胞增殖而紅系細(xì)胞減少2、不能滿足真性紅細(xì)胞增多癥、慢性髓性白血病、MDS或其他髓系腫瘤的WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)3、有JAK2、MPL、CALR基因突變，或無此類突變但有其他克隆性標(biāo)志，或無繼發(fā)性骨髓纖維化證據(jù)次要標(biāo)準(zhǔn)：1、非合并疾病導(dǎo)致的貧血 2、白細(xì)胞11*109/L3、可觸及脾臟腫大4、血清乳酸脫氫酶水平增高明顯纖維化期PMF診斷標(biāo)準(zhǔn)（診斷需符合3條主要標(biāo)準(zhǔn)和至少1條次要標(biāo)準(zhǔn)）：主要標(biāo)準(zhǔn)：1、有巨核細(xì)胞增生和異形巨核細(xì)胞，常伴有網(wǎng)狀纖維或膠原纖維2、不能滿足真性紅細(xì)胞增多癥、慢性髓性白血病、MDS或其他髓系腫瘤的WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)3、有JAK2、MPL、CALR基因突變，或無此類突變但有其他克隆性標(biāo)志，或無繼發(fā)性骨髓纖維化證據(jù)次要標(biāo)準(zhǔn)：1、非合并疾病導(dǎo)致的貧血 2、白細(xì)胞11*109/L3、可觸及脾臟腫大4、血清乳酸脫氫酶水平增高5、幼粒幼紅血象現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療本病基于糾正貧血、改善脾腫大的原則，常用羥基脲、促紅素等藥物，造血干細(xì)胞移植有治愈本病的可能，但伴隨一系列局限性。中醫(yī)藥在治療本病有特點，著眼于提高患者生活質(zhì)量、減毒增效并緩解西醫(yī)常規(guī)治療帶來的不良反應(yīng)。從中醫(yī)的角度，血瘀時本病的關(guān)鍵，貫穿本病的始終，故而活血化瘀是治療本病的主要原則，但臨床不應(yīng)忽視患者的具體癥狀，應(yīng)結(jié)合具體情況辨證論治。

真性紅細(xì)胞增多癥(PV)是最常見的骨髓增殖性腫瘤(MPN)，JAK2V617F體細(xì)胞突變是其發(fā)病機制的主要驅(qū)動源。骨髓纖維化(MF)轉(zhuǎn)化是PV患者重要的并發(fā)癥，進(jìn)展為骨髓纖維化后的PV，將會有近40%發(fā)生疾病加速進(jìn)而轉(zhuǎn)化為急性髓細(xì)胞白血病（AML）。因此對于PPMF的早期診斷及合理治療十分重要！早在2015年，我們的研究團(tuán)隊對PV進(jìn)展為MF的危險因素做出了高水平的研究。我們發(fā)現(xiàn)血小板增高、高年齡、高JAK2V617F負(fù)荷和脾大是PPMF發(fā)生的危險因素。因此要盡量將患者的血細(xì)胞控制在安全的水平,盡可能采取能夠降低JAK2V617F負(fù)荷的治療方法延緩PPMF的發(fā)生勢在必行。PV患者發(fā)生了PPMF后，臨床醫(yī)生需要更加注重分層治療。因影響PPMF的高危因素比較復(fù)雜，如患者的年齡、血細(xì)胞計數(shù)、包括ASXL1/SRSF2/EZH2等表觀遺傳學(xué)相關(guān)基因突變以及其負(fù)荷。高危因素越多，疾病發(fā)展越快，生存期越短。通過對高危因素進(jìn)行積分統(tǒng)計和分?jǐn)?shù)的分層，可以預(yù)判出患者的疾病進(jìn)展速度和生存期，從而制定更精確的治療方式。干擾素-α（IFN-α）特別是長效干擾素對于細(xì)胞計數(shù)偏高的早期的PPMF患者，能夠使其血細(xì)胞計數(shù)正?；瑯涌梢钥s小脾臟，在一定程度上，對早期PPMF患者的纖維化進(jìn)展起到一定的抑制作用。深入研究顯示，IFN-α直接靶向惡性造血干細(xì)胞階段的作用是明確的，因此，其清除惡性克隆的作用是更加持久而深入的。長效干擾素的聚乙二醇鏈的加入，使其在患者體內(nèi)保持更加穩(wěn)定、持續(xù)（一周）的效應(yīng)，提高了患者的生活質(zhì)量。但是由于其作用在12到16周后顯著，且一旦起效，部分患者會出現(xiàn)短期干細(xì)胞耗竭的現(xiàn)象。因此，在有經(jīng)驗的醫(yī)生的嚴(yán)密監(jiān)測和預(yù)測下，才有可能把控時機，避免誤判、誤治。在靶向藥物時代，對于中高危險組的PPMF患者，推薦應(yīng)該JAK2抑制劑。JAK2抑制劑蘆可替尼，是一種激酶抑制劑, 抑制Janus相關(guān)激酶(JAKs)JAK1和JAK2介導(dǎo)對造血和免疫功能重要的若干細(xì)胞因子和生長因子信號。蘆可替尼是中國唯一批準(zhǔn)用于治療骨髓纖維化的藥物，可用于治療: 中危或高危的原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)，PPMF，原發(fā)性血小板增多癥繼發(fā)的骨髓纖維化(PTMF)。蘆可替尼不論JAK2V617F基因狀況如何，均能給患者帶來四大獲益：第一、顯著縮脾，97%患者在用藥過程中出現(xiàn)脾臟縮小，一半以上患者治療12周時脾臟長度縮短超過50%，治療5年時絕大多數(shù)患者相比基線時脾臟仍有縮??；第二、改善癥狀，幾乎所有患者癥狀均有改善，且長期隨訪中癥狀改善療效持續(xù)；第三、延緩病程，改善或穩(wěn)定骨髓纖維化程度；第四、生存獲益，蘆可替尼明顯降低死亡風(fēng)險，提高生存率。異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）是目前唯一可能治愈PPMF的治療方法，但有相當(dāng)高的治療相關(guān)死亡率和罹病率而且對于高齡的PV后骨髓纖維化患者，同胞患者異基因造血干細(xì)胞移植的供者寥寥無幾。除了PPMF患者常規(guī)治療之外，目前對于高危組患者推薦臨床試驗。新型、更有效的JAK2抑制劑目前正在臨床試驗中。對于PPMF患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展，向AML發(fā)展時，可以考慮考慮加用去甲基化藥物治療，來自梅奧中心的研究結(jié)果說明了蘆可替尼聯(lián)合包括去甲基化治療、小劑量化療均能夠使進(jìn)展期MPN患者生存期延長，并改善生活質(zhì)量。目前，天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院血液科正在應(yīng)用蘆可替尼加地西他濱橋接臍血微移植對進(jìn)展期和高危組的PPMF進(jìn)行雞尾酒式的綜合治療，取得了較好的療效?？傊瑢Ω唢L(fēng)險進(jìn)展為PPMF的患者要進(jìn)行形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)和二代測序，的定期檢測，及早診斷。一旦進(jìn)展為PPMF，需要根據(jù)危險模型，進(jìn)行危險分組。對中、高危組患者及早采取蘆可替尼等積極治療。對進(jìn)展為AML的患者，應(yīng)用個體化的去甲基化治療橋接合理的造血干細(xì)胞移植方式，將為患者獲得長期生存贏得可貴的時機！

異基因干細(xì)胞移植 (SCT) 目前是可使骨髓纖維化患者長期緩解的唯一治療。診斷骨髓纖維化的平均年齡65 歲，所以大多數(shù)患者不適合 SCT。因此治療選項主要面向癥狀，以幫助緩解貧血、脾腫大、全身癥狀及少見的血小板和 WBC 水平升高等癥狀的臨床表現(xiàn)。迄今上述 面向癥狀的治療都沒有抗骨髓增殖腫瘤克隆的作用，盡管顯示可緩解脾臟增大和脾臟不適、癥狀及貧血。幸運的是，人們對 MPN 及疾病分子機制的了解不斷加深。2005 年，發(fā)現(xiàn) JAK2V617F基因突變，并觀察到約 50% 至60%的原發(fā)骨髓纖維化或原發(fā)血小板增多癥患者，及 90%至95% PV 患者出現(xiàn)該突變。這一發(fā)現(xiàn)，結(jié)合在 MPN 患者中觀察到可激活 JAK/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)通路其他突變的發(fā)現(xiàn)，將JAK 信號通路失調(diào)確立為 MPN 發(fā)病機制的主要因素。這還導(dǎo)致小分子JAK 抑制劑的研發(fā)。JAK1/2 抑制劑蘆可替尼是目前唯一批準(zhǔn)的骨髓纖維化治療。蘆可替尼適用于治療中危或高危骨髓增殖性腫瘤相關(guān)性骨髓纖維化患者，包括原發(fā)性骨髓纖維化、真性紅細(xì)胞增多癥后骨髓纖維化和原發(fā)性血小板增多癥后骨髓纖維化。蘆可替尼的注冊依據(jù) 2 項隨機對照研究（COMFORT-I 和 COMFORT-II），其分別對照蘆可替尼與安慰劑及與最佳可用療法 (BAT)。按照 COMFORT-I 在24周（41.9%蘆可替尼與 0.7% 安慰劑）和COMFORT-II在48周（28.5% 蘆可替尼與 0% BAT）核磁共振成像 (MRI) 檢測，在蘆可替尼組中出現(xiàn)脾臟體積縮小 ≥ 35% 的受試者比例更高。在COMFORT-I 中，蘆可替尼組中 45.9% 受試者在 24 周骨髓纖維化癥狀評估表(MFSAF) 總癥狀評分 (TSS) 改善 > 50%，對照安慰劑組中受試者 5.3%。COMFORT-II 研究最近3年隨訪數(shù)據(jù)證明，蘆可替尼組相比 BAT 組生存期改善。在144周 Kaplan-Meier 估計生存概率在蘆可替尼組中是81%，在 BAT 組中是61%。15% 在 24 個月接受蘆可替尼治療的受試者骨髓纖維化改善。