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郭玉興主任醫(yī)師 北大口腔醫(yī)院 口腔頜面外科 ?????????在臨床工作中，出現(xiàn)很多應用了抗骨吸收藥物（雙膦酸鹽類藥物，如唑來膦酸；RANKL單抗，如地舒單抗）或抗血管生成藥物（常見的安羅替尼、舒尼替尼、侖伐替尼、卡博替尼等）的患者（主要是骨轉移癌或者骨質疏松患者）因為拔完牙之后出現(xiàn)了頜骨骨髓炎。很多人因為牙齒有炎癥，又不想出現(xiàn)拔牙后不愈合引起的頜骨壞死，就找到了口腔外科醫(yī)生幫助他們拔除病源牙牙。那么怎么樣拔牙才能避免出現(xiàn)骨壞死或者骨髓炎？讓病人既解決了疾患，又不會產生新的問題。為此北京大學口腔醫(yī)院的郭玉興副主任醫(yī)師與大家分享他的經驗和思考。?MRONJ風險因素?藥物相關性骨髓炎的風險因素包括感染、牙槽創(chuàng)傷及免疫功能障礙。很多人認為牙槽的創(chuàng)傷是最重要的一個因素。在2003年的Marx教授文章報道中，77.7%有拔牙病史，2004年的Ruggiero教授文章報道中86%有拔牙病史。所以說該類患者拔牙很容易出現(xiàn)藥物相關性骨壞死。除了牙槽創(chuàng)傷之外，局部有感染的條件和環(huán)境也是發(fā)生骨髓炎的一個因素。除了這兩個因素之外，還有跟免疫相關的免疫功能狀態(tài)的因素。比如：有糖尿病的患者或者有風濕病的患者，也容易出現(xiàn)藥物相關性骨壞死。既然拔牙容易引起骨壞死，是不是不拔牙就不出現(xiàn)骨壞死呢？其實我們臨床上遇到一些患者一直在靜等牙齒脫落，發(fā)現(xiàn)脫落后牙齒也不會愈合，而是出現(xiàn)頜骨骨髓炎?，F(xiàn)在很多用藥的病人，我們知道他拔完牙之后容易出現(xiàn)創(chuàng)口長不上的問題，甚至出現(xiàn)骨髓炎。不管是醫(yī)生還是患者都認為拔牙是一個非常危險的操作，雙方都是談虎色變的狀態(tài)。?化療前口腔評估可減少MRONJ發(fā)生率?斯隆凱特醫(yī)院是一家美國非常有名的癌癥醫(yī)院，類似于我們的北京大學腫瘤醫(yī)院。他們在2018年發(fā)表的論文里做了一個分析，他們對一組要用唑來膦酸或地舒單抗治療的患者用藥前進行了口腔評估，比如：把齲壞的牙齒進行補牙，需要口腔清潔的患者進行洗牙，不能保留的牙齒進行拔牙。而另一組患者沒有做治療前口腔評估，直接進行化療用藥。隨后他們把這兩組病例都進行了臨床隨訪和觀察，結果發(fā)現(xiàn)用了化療前口腔評估及口腔處理的患者，他們出現(xiàn)骨壞死的比例是0.09%。而沒有做口腔評估的患者，他們發(fā)生骨壞死的比例是10.5%。所以在化療前對患者口腔進行評估和治療是非常重要的。它能夠幫助減少骨壞死的發(fā)生。因此他們給出了相關的處理意見。?化療前口腔評估與治療：1、患者教育。告知患者用藥可能引起的相關風險，進行口腔衛(wèi)生指導，營養(yǎng)指導，并在用藥后盡可能減少有創(chuàng)牙科操作；2、全面口腔檢查。包括一些必要的影像檢查；3、化療前完成口腔治療（齲壞、牙周?。盟幥?周拔除無法保留患牙及阻生智齒；4、患者定期隨訪，前兩年3月/次，之后6月/次。UCLA大學的研究小組做了一項MRONJ相關的動物實驗。他們把實驗組動物的牙齒綁上棉線使其發(fā)生牙周炎，一組不做處理，第三把牙周炎維持了一段時間后再去除。他們給小鼠用唑來膦酸和/或地舒單抗后進行拔牙，觀察拔牙創(chuàng)愈合狀態(tài)。最后分析頜骨標本時發(fā)現(xiàn)，在牙周炎的情況下，拔牙后會出現(xiàn)頜骨內空骨陷窩，而牙周炎緩解的小鼠，發(fā)生骨壞死的程度明顯減輕。同時他們還做了另外一個模型，就是在小鼠身上模擬制備了牙髓炎，得到的結果跟牙周炎的模型類似。所以，患者的牙齒炎癥進行了消除后再拔牙，對他們患骨壞死的情況是有一定的減緩作用的。?化療過程中如何拔牙且避免MRONJ發(fā)生?在臨床中，當我們遇到了在化療過程中的患者有牙齒炎癥時，為他們減輕炎癥，可能會幫住他們避免頜骨壞死的發(fā)生。其中對于有保留價值的牙齒，我們可以給他們做一定的根管治療、牙周治療或者修復治療。對于無保留價值的牙齒就需要拔掉了。怎么拔牙才能避免頜骨骨髓炎的發(fā)生？第一，磨除硬化部分骨質。因為炎癥，所以可能有一些骨頭已經非常不好了，把它去除之后就會得到一定的緩解；第二，骨管制備，拔牙創(chuàng)與骨髓腔連通，改善血運。這是受種植里onlay植骨的啟發(fā)，在頰側骨板上鉆很多的小孔，讓骨髓腔能夠滋養(yǎng)植骨床的血運，再植上骨塊。我們計劃在去除部分骨質之后，也鉆一些孔，使其連通正常的骨髓腔，希望能夠改善血運，使血細胞和其他的營養(yǎng)物質都可以引流到拔牙創(chuàng)，來促進拔牙創(chuàng)的愈合；第三，制備鄰位瓣，嚴密關閉傷口，提供穩(wěn)定的拔牙創(chuàng)愈合環(huán)境。我們把牙齦/黏膜翻瓣制備，使其嚴密的縫合，得到一個比較好的狀態(tài)，不受外界因素的干擾，達到一個比較好的愈合的效果。?風險等級概念（PKUSS2020）針對病人的用藥情況，還有他所得的疾病情況，我們提出了一個風險等級，它主要歸為兩大類。一類主要是針對非腫瘤疾病患者，最常見的人群是骨質疏松的老年人，他們一般口服用藥。第二類是腫瘤疾病患者，針對腫瘤骨轉移的患者，需要高劑量用藥。根據(jù)4個分級，我們可以大概推測出風險等級越高，愈后也就比較差。這樣我們就可以在患者拔牙之前就有對患者風險分級的分類。從16年開始到去年的年底的時候，做了18例患者。這18例中，我一共拔了將近30多顆牙齒，大部分患者創(chuàng)面都是順利愈合了，只有1個患者的1個牙位未愈合，而這個患者是同時拔了7個牙，只有一個牙位沒有長上，后來給他做了手術，也得到了治療。?MRONJ潛在風險患者拔牙適應證?①?不可修復的齲齒。②無法修復的殘根。③牙髓治療失敗。④牙根折/根裂。⑤垂直冠根折。⑥嚴重牙周炎。⑦嚴重根尖周炎。⑧預后不良或有感染并發(fā)癥的其他高風險牙齒。?抗生素的應用?我們在拔牙的時候還有另外一個因素，就是要不要用抗生素。在今年我們發(fā)表了一篇論文，它主要分析了在骨髓炎的患者中深面的炎癥組織里有哪些細菌，我們發(fā)現(xiàn)下面這三個細菌是比較常見的。而且這三個細菌可以引起IL8/IFN-r/TNF-a炎癥因子的發(fā)生，造成炎癥狀態(tài)。在臨床上用抗生素還是非常常用的，其主要目的是抑制有害細菌，同時改變細菌成分和比例。在2017年有學者把骨髓炎患者用預防性抗生素的情況做了調查，發(fā)現(xiàn)所有接受口服或靜脈注射雙膦酸鹽治療的患者都沒有統(tǒng)一的抗生素使用方案，大多為經驗性治療。最常用的藥物主要有青霉素、阿莫西林（克林霉素）、阿莫西林和克拉維酸的聯(lián)合使用及甲硝唑以及它們的組合使用。常見主要是在術前3-7天給予預防性抗生素治療，術后7-17天不等，這個時間就很長了。在我們的患者里主要是當天給藥，拔牙后再應用3-5天。拔牙前還建議患者進行牙齒潔治，改善口腔衛(wèi)生狀態(tài)。???拔牙創(chuàng)傷口封閉的功能及方法?拔牙后的拔牙創(chuàng)封閉有沒有作用？其實是有很好的作用的。封閉拔牙創(chuàng)有助于血凝塊的保存，更好地達到愈合，這是第一個好處。第二個好處，提供保障，避免牙槽骨長時間暴露于細菌中，從而減少感染的風險。有學者對于拔牙創(chuàng)口的封閉有兩種形式進行了分析，一種是骨膜下制備黏骨膜瓣，就是把骨膜沿著粘膜一起翻起來，最后把骨頭去除后再縫上。另一種是骨膜表面制備黏膜瓣，是在骨膜上面進行翻瓣，利用粘膜進行縫合。最后經驗總結發(fā)現(xiàn)，利用骨膜下制備粘骨膜瓣的手術方式進行拔牙創(chuàng)縫合效果會更理想。主要原因是①可提供更好牙槽骨視野；②同時，雙層黏骨膜瓣比黏膜瓣更堅韌結實；③如果患牙是阻生齒，可根據(jù)手術需要去除骨質、擴大視野。?自體血小板濃縮物?現(xiàn)在血小板的凝聚物也是非?；鸬?，有?prgf或者prf膜，這兩個目前都有人在在臨床工作中的應用，哪個效果更好呢？PRGF：①恢復成骨細胞和破骨細胞穩(wěn)態(tài)循環(huán)②阻止骨壞死形成③精簡外科流程，提高手術成功率，縮短傷口愈合時間④在激活后釋放大量的生長因子，能夠促進骨修復的治療性激活蛋白。PRF：①完全源于自體②生產技術簡單、無需多次分離③沒有必要添加如抗凝劑、牛凝血酶、氯化鈣對血液進行生化修飾④密集纖維網為組織細胞的儲存和附著提供自然的基質支架。有的學者報道說利用血小板凝聚物對創(chuàng)面的愈合是有幫助的。這是對65名患者實驗的觀察結果。①65名患者，平均用雙膦酸鹽19.59±18.95次。②220顆牙齒被拔除；113顆牙位于下頜骨，107顆牙位于上頜骨。③拔牙指征：57%為牙周炎，28%為齲壞，15%為嚴重的根尖周病變。④平均拔牙操作時間為12.51分鐘（6-42分鐘）。⑤47%患者去骨，28.5%進行了分牙。⑥其中59例患者與其他拔牙患者術后愈合無異。⑦5例患者術后出現(xiàn)了骨壞死（2.27%），均為下頜骨，術后4月出現(xiàn)。我們單位有些專家做了類似的嘗試，效果不是特別理想，所以如果想嘗試要慎重。?弱激光治療(Low-levelLaserTherapy)?還有一些學者提到用弱激光來進行照射，可以使拔牙創(chuàng)能夠得到促進。醫(yī)學領域中，將照射生物組織后不會直接造成不可逆損傷的激光稱為弱激光（Low-levelLaser），由于650nm的紅光作為治療波段可以很好地被人體的血紅蛋白所吸收，所以將這個波段稱為“黃金波段”。但是具體的機制目前還在探索。?藥物間歇(DrugHoliday)?停藥對拔牙創(chuàng)的愈合有多大的作用？停藥多長時間就可以拔牙了？目前現(xiàn)有的文獻中沒有足夠的證據(jù)去證明，光停藥本身就能使拔牙創(chuàng)有很好的愈合。但是有大型動物模型實驗表明，實行藥物間歇比預期效果要明顯。我個人還是傾向于停藥的，但時間的長短并不是關鍵因素，而是你怎么拔，拔牙的技術本身是一個非常重要的。?小結?目前，我們主要需要關注的是這幾個技術，包括抗生素使用、傷口封閉尖銳的骨嵴修整和藥物間歇，還有自體血小板濃縮物和弱激光治療?？股氐氖褂茫阂种凭海ㄟ^改變菌群的各個組分達到控制感染。傷口封閉：有助于血凝塊的保存，更好地達到愈合；提供保障，避免牙槽骨長時間暴露于細菌中。尖銳的骨嵴修整：減少細菌生存；避免口腔粘膜的損傷進而導致炎癥。自體血小板濃縮物：含有許多生長因子和免疫系統(tǒng)組分，緩解炎癥；特定的纖維結構增強生長因子的釋放和作用；精簡外科流程，提高手術成功率，縮短傷口愈合時間。弱激光治療：光能促進成骨細胞的分化和拔牙窩的愈合。藥物間歇：目前仍在進一步研究。目前我自己已經使用的主要是抗生素、封閉和骨嵴的修整，甚至是骨管的制備，還有藥物間歇。我自己掌握的是停藥一般要長于兩三個月以上的時間，再進行拔牙，效果目前還是不錯。（感謝史克牙e匯和今日口腔的邀請，并辛苦整理建議，希望以上信息對各位患者有用）謝謝各位朋友。2021年06月22日
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