惡性黑色素瘤惡性程度高，預(yù)后差，是目前最棘手的腫瘤之一。但隨著免疫治療的興起，特別是免疫檢查點抑制劑的應(yīng)用，使得晚期黑色素瘤患者的生存顯著延長。與此同時，免疫治療的介入也讓局晚期術(shù)后輔助治療成為熱點。本文重點對免疫治療應(yīng)用于惡性黑色素瘤治療現(xiàn)狀以及進(jìn)展進(jìn)行分析，旨在為惡性黑色素瘤免疫治療提供科學(xué)依據(jù)。一、背景惡性黑素瘤是由人體皮膚、黏膜及視網(wǎng)膜等組織內(nèi)的黑素細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤。皮膚黑素瘤表現(xiàn)為色素性皮損在數(shù)月或數(shù)年中發(fā)生明顯改變。盡管發(fā)病率較低，但是其惡性程度較高，而且易發(fā)生轉(zhuǎn)移疾病具有較高的致死率。區(qū)域和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性黑色素瘤（分別為?III?期和?IV?期）的預(yù)后各不相同，但通常很差，III?期的?5?年生存率為13%–69%，IV?期低至?6%?[1,2,3]。隨著免疫治療被逐漸應(yīng)用到臨床試驗中，并且取得了較好的治療成果，未來以免疫檢查點抑制劑為基礎(chǔ)的治療模式將逐漸改善惡性黑色素瘤患者的生存。二、惡性黑色素瘤治療概況惡性黑色素瘤是一種起源于皮膚黑色素細(xì)胞的腫瘤。其惡性程度高，是第三大常見的皮膚癌，并且它被認(rèn)為是皮膚癌相關(guān)死亡的主要原因。據(jù)《NCCN腫瘤學(xué)臨床實踐指南》，對早期未轉(zhuǎn)移的損害應(yīng)手術(shù)切除，應(yīng)根據(jù)Breslow深度確定切除皮損周邊正常皮膚的范圍，如果是指（趾）惡性黑素瘤，可采用截指（趾）術(shù)，中晚期患者則可再手術(shù)切除后輔以化療和放療。但隨著老齡化趨勢加快，發(fā)生率及死亡率逐漸增高，部分惡性黑色素瘤患者知曉疾病發(fā)生已經(jīng)進(jìn)展到晚期，不能通過手術(shù)的方式進(jìn)行治療。高劑量白細(xì)胞介素?2(IL-2)?是第一種用于治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的藥物。它在極少數(shù)患者中實現(xiàn)了治愈。然而，它顯著的毒性，只能適合特殊條件的患者。此外，黑色素瘤對化療具有高度抗性。達(dá)卡巴嗪于?1976?年被批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤，但鑒于其他化療未能在惡性黑素瘤產(chǎn)生足夠的反應(yīng)，故而達(dá)卡巴嗪長期以來一直是化療首選藥物。但即便如此，其反應(yīng)率?(RR)?仍然很差，并且該藥物在用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤時從未顯示出任何生存優(yōu)勢。此外其他研究還顯示[4]對于中晚期惡性黑色素腫瘤治療電化學(xué)療法可能有一定的治療價值，通過電化學(xué)療法可以進(jìn)一步實現(xiàn)患者病情改善。盡管可以起到近期或者遠(yuǎn)期療效，提高患者的生存率及生存時間，但是由于需要通過電極針尖進(jìn)行治療，極易對正常組織以及器官造成損傷，因此并未成為治療的推薦。近年來，免疫治療越來越受人們青睞，并且具有很大的應(yīng)用前景。三、惡性黑色素瘤免疫治療1.免疫治療概況免疫治療是指針對機(jī)體低下或亢進(jìn)的免疫狀態(tài)人為地給予增強(qiáng)或抑制免疫功能的實現(xiàn)，疾病治療的目的，通常情況下免疫治療的手段應(yīng)用較多，而且被廣泛應(yīng)用到所有疾病治療過程中。惡性黑色素瘤等免疫治療主要是通過將人體內(nèi)的免疫系統(tǒng)進(jìn)行激活，激活免疫系統(tǒng)可以依據(jù)自身的免疫功能，對腫瘤細(xì)胞以及癌癥細(xì)胞進(jìn)行清除，這種治療方法與常規(guī)的手術(shù)治療放療化療，靶向治療方法具有一定的差異性。其特點主要針對的是機(jī)體內(nèi)免疫系統(tǒng)組織，而并不是腫瘤細(xì)胞組織。劉嚴(yán)友葓，徐虹鈴，賴楠[5]將健康的小鼠進(jìn)行隨機(jī)分組分別接種B16細(xì)胞及B16／IL-12細(xì)胞進(jìn)一步觀察淋巴結(jié)中的PD-1T細(xì)胞，研究結(jié)果顯示接種B16／IL-12細(xì)胞小鼠體內(nèi)的D4+PD-1+T細(xì)胞以及CD8+PD-1+T細(xì)，與正常的注射B16細(xì)胞小鼠存在差異，這一情況說明了實施IL-2過表達(dá)可以降低腫瘤區(qū)域T細(xì)胞重建，進(jìn)而可以起到有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移效果。2.免疫檢查點抑制劑介紹免疫治療作為近年來新興的腫瘤抑制生長治療方法，對于臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展起到重要影響。免疫系統(tǒng)中存在多個檢查點/抑制途徑，可防止免疫細(xì)胞破壞正常宿主細(xì)胞（自身免疫）。其中一種途徑涉及程序性死亡-1(PD-1)?和程序性死亡配體-1(PD-L1)?之間的相互作用。PD-1?表達(dá)于?T?細(xì)胞、B?細(xì)胞和自然殺傷?(NK)?細(xì)胞的表面。它們也在調(diào)節(jié)性?T?細(xì)胞?(Treg)?的表面表達(dá)，并能增強(qiáng)它們的增殖和功能。另一方面，PD-L1在各種細(xì)胞類型的表面表達(dá)，包括內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、癌細(xì)胞和造血細(xì)胞?？乖R別后，T?細(xì)胞表面的?PD-1?上調(diào)，而細(xì)胞因子和癌基因上調(diào)?PD-L1?的表達(dá)。T細(xì)胞受體對抗原的識別也導(dǎo)致?PD-1?與?PD-L1?結(jié)合，從而激活信號通路，最終抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、T細(xì)胞增殖，并將效應(yīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為?Treg?[6]。PD-L1?存在于多種癌細(xì)胞類型中，包括黑色素瘤、肺癌、肝細(xì)胞癌?(HCC)、RCC?和默克爾細(xì)胞癌。PD-1/PD-L1抑制劑是目前腫瘤免疫治療研究中最熱門和最受歡迎的方向，在治療惡性腫瘤、改善患者預(yù)后方面具有較大應(yīng)用前景[7-8]；其中納武利尤單抗以及帕博利珠單抗是PD-1抑制劑，能夠抑制PD-1和PD-L1之間的相互作用，從而抑制該通路并增強(qiáng)免疫介導(dǎo)的腫瘤破壞。惡性黑色素瘤CSCO2021診療指南中對惡性黑色素腫瘤治療進(jìn)行研究，在治療中對免疫治療進(jìn)行分析，免疫治療中主要可以實施大劑量干擾素治療，納武利尤單抗（3mg/kg，q2w）帕博利珠單抗（2mg/kg，q3w）/特瑞普利單抗（240,mg，q2w）這種情況下只適合用于患者皮膚，肢體端黏膜黑色素腫瘤的治療。帕博利珠單抗（2mg/kg，q3w）+阿昔替尼（5mgbid）或者特瑞普利單抗（240mg，q2w）+阿昔替尼（5mgbid）適用于黏膜黑色素瘤的治療。楊磊等[9]在報道中對一例患者的惡性黑色素瘤實施PD-1?抑制劑帕博利珠單抗治療，取得了良好的治療效果。帕博利珠單抗可以與PD-1高度親和，人源化的單克隆?IgG4-K?同型抗體，對PD-1進(jìn)行調(diào)控同時阻斷PD-1與PD-L1結(jié)合，進(jìn)而減少其活化特性，對T細(xì)胞活性進(jìn)行提高，減少免疫抑制，實現(xiàn)抗腫瘤免疫反應(yīng)增強(qiáng)，而且美國FDA已經(jīng)在2014年批準(zhǔn)了帕博利珠單抗在惡性黑色素腫瘤中的使用。閔俊[10]同樣在報道中對惡性黑色素瘤應(yīng)用免疫治療進(jìn)行研究，其治療機(jī)制同樣是增強(qiáng)免疫能力，減少免疫抑制。3.免疫治療在晚期黑色素瘤中的應(yīng)用帕博利珠單抗于2014年在FDA獲批治療惡性黑色素瘤，迄今為止進(jìn)行的研究在療效和毒性方面均顯示出相當(dāng)出色的結(jié)果。KEYNOTE-001?招募了?655?名黑色素瘤患者。先前接受過治療或未接受過治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者每?3?周接受?2mg/kg、每?3?周?10mg/kg?或每?2?周?10mg/kg?的帕博利珠單抗?？偩徑饴?(ORR)?為52%，完全緩解?(CR)?為?25%，疾病控制率?(DCR)?為?72%。所有患者的中位?PFS?為?8.3?個月，初治患者為16.9?個月，估計的?5?年總生存?(OS)?率分別為?34%?和?41%。86%?的患者發(fā)生了治療相關(guān)不良事件?(TRAE)，包括?17%?的?CTCAE3?級或?4?級?TRAE。TRAE?導(dǎo)致?7.8%?的患者停止了研究[11-13]。而另外一個PD-1抑制劑，納武利尤單抗的CheckMate-066研究也顯示：總共有?418?名先前未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和野生型BRAF?患者接受了納武單抗或達(dá)卡巴嗪。與達(dá)卡巴嗪相比，納武單抗的客觀緩解率分別為?40%?和?13.9%，中位無進(jìn)展生存率分別為?5.1?個月和?2.2?個月，1?年生存率分別為?72.9%?和?42.1%。美國國家癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)?(CTCAE)3?或?4?級藥物相關(guān)不良事件發(fā)生在?11.7%?的接受納武單抗治療的患者中[14-16]。之后PD-1?和?CTLA-4?的聯(lián)合成為熱點。在?III?期?CheckMate067?試驗中，聯(lián)合用藥的客觀緩解率為58%，納武利尤單抗為?45%，伊匹木單抗為?19%。納武利尤單抗與伊匹木單抗的組合實現(xiàn)了?52%?的5年生存率。同樣在KEYNOTE-029?研究中，帕博利珠單抗聯(lián)合伊匹木單抗也得到了類似的結(jié)果?？偣灿?61%?的患者達(dá)到了客觀反應(yīng)。估計?1?年?PFS?為?69%，估計?1?年?OS?為?89%?[17]。4.免疫治療在黑色素瘤中的輔助治療應(yīng)用NCCN指南中惡性黑色素瘤的治療主要需要對患者進(jìn)行臨床分析，同時利用影像學(xué)技術(shù)進(jìn)一步了解患者癥狀，或加強(qiáng)對淋巴結(jié)進(jìn)行監(jiān)測或者完全清除以此實現(xiàn)患者疾病的治療。但是外科治療方法結(jié)束后，仍需要進(jìn)一步加強(qiáng)對患者進(jìn)行輔助治療。目前免疫輔助治療主要有納武利尤單抗以及帕博利珠單抗，達(dá)拉菲尼/曲美替尼等。侯莉娜等[18]在報道中對兩種免疫藥物治療惡性腫瘤的安全性進(jìn)行了分析，治療結(jié)果顯示納武利尤抗轉(zhuǎn)氨酶增高(63%:23%)，甲狀腺功能減退(12%:0%)，但帕博利珠單抗口腔黏膜炎較高(0%:15%).中位總生存期帕博利珠單抗組579天，納武利尤單抗組238天，說明了兩種免疫治療效果差異大，不良反應(yīng)存在差異。KEYNOTE-054研究的開展對于PD-1的輔助治療有重要的意義。研究顯示1019位臨床分期包括ⅢA中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移＞1mm的患者、ⅢB和ⅢC的患者，完全行淋巴清掃術(shù)后隨機(jī)進(jìn)入帕博利珠單抗組和安慰劑組[19]。更新的三年數(shù)據(jù)顯示：1.治療組的3年RFS率；帕博利珠單抗組的RFS率為?63.7%，HR值為?0.56，與先前數(shù)據(jù)相比無明顯變化，D+T的三年RFS率為59%，似乎免疫治療略優(yōu)于靶向治療，但實際上兩組人群不一致；2.再看安慰劑組的RFS率在兩組間的差別；3-y的RFS率在免疫治療研究中為44.1%，在靶向治療研究中為39%，說明存在BRAFV600突變的患者，在無任何藥物干預(yù)的情況下，預(yù)后差于野生型患者；3.?無論免疫治療還是靶向治療，實驗組與對照組的生存率差距均為20%左右，表明兩種治療在各組人群中的獲益程度相似，而3年后的數(shù)據(jù)顯示出免疫治療已經(jīng)進(jìn)入平臺期。進(jìn)一步說明了帕博利珠單抗可以有效減輕惡性黑色素抑制腫瘤復(fù)發(fā)，因此充分說明免疫治療在惡性黑色素腫瘤中實施價值，應(yīng)繼續(xù)加大免疫治療研究，為臨床惡性腫瘤治療提供技術(shù)支持[20]。5.?前沿?zé)狳c及未來免疫抑制劑治療研究方向2021年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）年會上對免疫治療在局部晚期以及晚期新研究進(jìn)展進(jìn)行說明，該臨床試驗中，研究人員發(fā)現(xiàn)，一種新型的免疫檢查點抑制劑或能有效幫助挽救惡性黑色素瘤患者的生命，Relatlimab是首個能靶向作用LAG-3的免疫療法，可以進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤能力[21]。而在?1/2?期?ECHO-202/KEYNOTE-037?研究中，IDO1?抑制劑?epacadostat?與抗?PD-1?抗體帕博利珠單抗聯(lián)合使用具有良好的耐受性，并在多種晚期腫瘤中顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性[22]。因此相信未來晚期惡性黑色素瘤免疫治療將呈現(xiàn)百花齊放的狀態(tài)。此外今年ESMO報道了針對高危II期皮膚惡性黑色素瘤的KEYNOTE-716研究結(jié)果，提示帕博利珠單抗輔助治療術(shù)后高危IIB期和IIC期黑色素瘤患者，與安慰劑組相比，降低了35%的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險，且具有良好的安全性。說明免疫治療在早期惡性黑色素瘤治療中也具有重要意義。四、總結(jié)本文中通過分析現(xiàn)階段惡性黑色素瘤治療現(xiàn)狀，以及對免疫治療機(jī)制以及近年來相關(guān)研究的闡述，明確了臨床中免疫治療的重要性。特別是轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的治療取得了令人矚目的進(jìn)展。免疫檢查點抑制劑，尤其是以帕博利珠單抗及納武利尤單抗為代表的PD-1抗體抑制劑可使轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者獲得長期生存。同時對未來免疫治療在局部晚期惡性黑色素瘤研究新方向進(jìn)行說明，旨在進(jìn)一步強(qiáng)化免疫治療在惡性黑色素瘤中的可實施價值。所有作者均聲明不存在利益沖突參考文獻(xiàn)[1]??????RebeccaLSiegel,KimberlyDMiller,AhmedinJemal,etal.?Cancerstatistics,2020[J].CACancerJClin.2020Jan;70(1):7-30.DOI:?10.3322/caac.21590.[2]??????ThompsonJF,ScolyerRA,KeffordRF.?Cutaneousmelanoma[J].Lancet.2005;365(9460):687–701.DOI:?10.1016/S0140-6736(05)17951-3.[3]???????DeVriesE,BrayFI,CoeberghJW,ParkinDM.?ChangingepidemiologyofmalignantcutaneousmelanomainEurope1953–1997:risingtrendsinincidenceandmortalitybutrecentstabilizationsinWesternEuropeanddecreasesinScandinavia[J].IntJCancer.2003;107(1):119–126.DOI:?10.1002/ijc.11360.[4]?????CaoXia，?LiXiang，?ZhangDan，etal.?ClinicalEffectsofElectrochemicalTherapyonMalignantMelanomainOlderPeople[J].InternationalJournalofGeriatrics，?2019(3):174-177.DOI：10.3969/j.issn.1674-7593.2019.03.013.[5]??????LiuY，?XuHongling，LaiNan，etal.?Interleukin-12over-expressioninmalignantmelanomaB16cellsreducesprogrammeddeath-1expressiononTcellsinmicewithimmunereconstitution[J].JournalofSouthernMedicalUniversity，2020,v.40(06):92-99.DOI:?10.12122/j.issn.1673-4254.2020.06.13.[6]?????FranciscoLM,SalinasVH,BrownKE,VanguriVK,FreemanGJ,KuchrooVK,SharpeAH.?PD-L1regulatesthedevelopment,maintenance,andfunctionofinducedregulatoryTcells[J].JExpMed.?2009;206:3015–3029.?DOI:10.1084/jem.20090847.[7]???????FengYuan,YangYue.?Explorationofimmunoassaypointtherapyinadjuvanttreatmentofearlynon-smallcelllungcancer[J].ChineseJournalofPostgraduatesofMedicine,2019,42(7):589-592.?DOI:?10.3760/cma.j.issn.1673-4904.2019.07.004[8]???????ZhangJiafeng,YuShipeng.?Researchprogressontherelationshipbetweentheexpressionofprogrammeddeathreceptor1/programmedcelldeathligand1andthyroidcancer[J].ChineseJournalofPostgraduatesofMedicine,2020,43(07):661-665.??DOI:?10.3760/cma.j.cn115455-20191116-00929.[9]???????YangLei，MaQin，GuFeng.?ACaseofMetastaticMalignantMelanomaTreatedwithPembrolizumab[J].AsianCaseReportsinOncology，?2019,008(003):P.23-27.DOI:?10.12677/ACRPO.2019.83004.[10]????MinJun.?ThefirstdomesticallyproducedPD-1antibodydrug,teriprizumabinjection,wasapprovedtobemarketedforthetreatmentofmelanoma?[J].ChinaMedicalNews，2019(1):9-9.?[11]???RibasA,HamidO,DaudA,etal.?Associationofpembrolizumabwithtumorresponseandsurvivalamongpatientswithadvancedmelanoma[J].JAMA.?2016;315:1600–1609.DOI:?10.1001/jama.2016.4059.[12]???DaudAI,WolchokJD,RobertC,etal.?Programmeddeath-ligand1expressionandresponsetotheanti-programmeddeath1antibodypembrolizumabinmelanoma[J].?JClinOncol.?2016;34:4102–4109.DOI:10.1200/JCO.2016.67.2477.[13]???HamidO,PuzanovI,DummerR,etal.?Finalanalysisofarandomisedtrialcomparingpembrolizumabversusinvestigator-choicechemotherapyforipilimumab-refractoryadvancedmelanoma[J].EurJCancer.?2017;86:37–45.DOI:?10.1016/j.ejca.2017.07.022.[14]???TawbiH.A.H.,ForsythP.A.,HodiF.S.,LaoC.D.,MoschosS.J.,HamidO.,AtkinsM.B.,LewisK.D.,ThomasR.P.,GlaspyJ.A.,etal.?Efficacyandsafetyofthecombinationofnivolumab(NIVO)plusipilimumab(IPI)inpatientswithsymptomaticmelanomabrainmetastases(CheckMate204)[J].J?Clin.Oncol.?2019;37:9501.DOI:?10.1200/JCO.2019.37.15_suppl.9501.[15]???HodiF.S,Chiarion-SileniV,GonzalezR.,GrobJ.J,RutkowskiP,CoweyC.L,LaoC.D,SchadendorfD,WagstaffJ.,DummerR,etal.?Nivolumabplusipilimumabornivolumabaloneversusipilimumabaloneinadvancedmelanoma(CheckMate067):4-yearoutcomesofamulticentre,randomised,phase3trial[J].LancetOncol.?2018;19:1480–1492.DOI:?10.1016/S1470-2045(18)30700-9.[16]???LongG.V.?Long-termOutcomesfromtheRandomizedPh2StudyofNivolumab(nivo)orNivo+Ipilimumab(ipi)inPatients(pts)withMelanomaBrainMetastases[J].Ann.Oncol.?2019;30?DOI:?10.1093/annonc/mdz255.001.[17]???LarkinJ,Chiarion-SileniV,GonzalezR,etal.?Combinednivolumabandipilimumabormonotherapyinuntreatedmelanoma[J].NEnglJMed.?2015;373:23–34.DOI:?10.1056/NEJMc1509660.[18]???HouLina,DinaSuolitiken,RenHua.?PreliminarystudyofefficacyandsafetyofPembrolizumabandNivolumabintreatmentofadvancedmalignanttumors[J].ChineseJournalofRadiationOncology，?2019,028(009):687-691.DOI:?10.3760/cma.j.issn.1004-4221.2019.09.011.[19]????EggermontAMM,BlankCU,MandalaM,etal.?AdjuvantpembrolizumabversusplaceboinresectedstageIIImelanoma[J].NEnglJMed.?2018;378:1789–1801.DOI:?10.1056/NEJMoa1802357.[20]???MiaoQiuju，WangYifei，XuXiulian.?Moleculartargetedtherapyinmalignantmelanoma[J].JournalofInternationalOncology，2018,45(11):699-702.DOI:?10.3760/cma.j.issn.1673-422X.2018.11.014.[21]???ZhouZhaoyi，ZhaoXinxin，ChenYuanyuan，etal.?Researchprogressoftumorimmunecheckpointinhibitorsandtheircombinationtherapy[J].?ChinaPharmacy，2020,031(007):890-896.DOI:?10.6039/j.issn.1001-0408.2020.07.24.?MitchellT.C.,HamidO.,SmithD.C.,BauerT.M.,WasserJ.S.,OlszanskiA.J.,LukeJ.J.,BalmanoukianA.S.,SchmidtE.V.,ZhaoY.,etal.?EpacadostatPlusPembrolizumabinPatientswithAdvancedSolidTumors:PhaseIResultsfromaMulticenter,Open-LabelPhaseI/IITrial(ECHO-202/KEYNOTE-037)[J].J?Clin.Oncol.?2018;36:3223.DOI:?10.1200/JCO.2018.78.9602.?

患者，女性，54歲，2020年4月因右側(cè)腰部皮膚黑斑增大伴破潰在外院手術(shù)，術(shù)后未正規(guī)治療與隨訪；直至2021年7月，患者因局部皮膚多發(fā)結(jié)節(jié)、活檢提示腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，就診我科，經(jīng)予侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療后病情達(dá)到完全緩解（CR）。該方案治療已經(jīng)有17月，截至末次隨訪（2022.12.30），患者疾病一直處于完全緩解中。PS：治療前后圖片對比，欣慰！

黑色素瘤轉(zhuǎn)移到腦部并不少見，由于其對于放化療并不敏感，而且很多藥物也難以到達(dá)腦內(nèi)發(fā)揮作用，使得黑色素瘤轉(zhuǎn)移到腦部后往往缺乏有效的治療手段。而且黑色素瘤惡性程度高，生長速度比較快，很容易在腦部因為體積比較大而出現(xiàn)顱內(nèi)壓力增高，導(dǎo)致病人出現(xiàn)頭痛嘔吐等癥狀，甚至因為顱內(nèi)壓力增到導(dǎo)致病人死亡。2016年報道的美國前總統(tǒng)卡特黑色素瘤轉(zhuǎn)移到肝臟和腦部，在使用了PD-1抑制劑帕博利珠單抗后達(dá)到了臨床治愈的效果，使得免疫治療在惡性黑色素瘤及其他眾多惡性腫瘤治療領(lǐng)域大放異彩。但是這種免疫治療僅僅對于一小部分黑色素瘤病人有效，只有大約不到三分之一的病人的腫瘤會明顯縮小，5%左右的病人會完全消失。雖然免疫治療聯(lián)合其他靶向治療來治療黑色素瘤提高了療效，但仍只是對于一部分黑色素瘤病人有比較好的效果，很多黑色素瘤病人還是面臨腦部轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，有些黑色素瘤病人甚至全身其他部位都控制穩(wěn)定或者縮小，但是腦部的轉(zhuǎn)移性病灶卻持續(xù)增大。腦部黑色素瘤轉(zhuǎn)移性病灶體積增大提示對于目前的藥物治療方案并不敏感，可以考慮更換新的方案，但是腫瘤體積進(jìn)一步增大，說明腦部轉(zhuǎn)移性病灶對于治療方案耐藥，而且比較大體積的腦部黑色素瘤對于放療也不敏感，放療引起的水腫等繼發(fā)反應(yīng)還可能進(jìn)一步加重腦部轉(zhuǎn)移性黑色素瘤引起的顱內(nèi)壓力增高，甚至加速死亡風(fēng)險。這時通過開顱手術(shù)直接切除腦部轉(zhuǎn)移性病灶是最有效的治療方法，切除腫瘤后能夠迅速降低腫瘤引起的顱內(nèi)壓增高，腫瘤標(biāo)本的基因檢測還能幫助確定后續(xù)治療方案。江先生今年只有35歲，在診斷黑色素瘤后進(jìn)行了維莫非尼、達(dá)拉非尼+曲美替尼以及帕博利珠單抗+侖伐替尼等多種方案治療，雖然其他部位腫瘤控制得相對穩(wěn)定，但是腦部出現(xiàn)一個直徑6-7公分的轉(zhuǎn)移病灶，直接威脅著生命安全。他經(jīng)介紹找到廣州中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)腫瘤外科柯超主診教授后，通過開顱手術(shù)切除了這個腦部的巨大腫瘤，解除了腦部轉(zhuǎn)移病灶對生命的威脅，通過新的方案繼續(xù)控制腦外腫瘤的生長。廣州中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院神經(jīng)腫瘤外科柯超教授指出，對于藥物治療抵抗的腦部體積較大的惡性黑色素瘤，通過開顱手術(shù)直接切除腦部轉(zhuǎn)移性病灶是直接有效的方法，由于腦部黑色素瘤轉(zhuǎn)移性病灶與腦組織之間有相對的邊界，在現(xiàn)代顯微神經(jīng)外科技術(shù)下開顱切除腦部轉(zhuǎn)移性黑色素瘤病灶的風(fēng)險可控。

今年4月15日至21日是第28個全國腫瘤防治宣傳周，主題是“癌癥防治早早行動”，旨在積極倡導(dǎo)每個人做自己健康的第一責(zé)任人，正確認(rèn)識癌癥、積極防控癌癥，樹立癌癥三級預(yù)防理念，踐行健康文明的生活方式，主動參加防癌健康體檢，做到早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，降低癌癥發(fā)病率和死亡率，提高癌癥早診率和生存率，切實遏制癌癥危害，提升群眾健康水平。癌細(xì)胞無孔不入，我們的皮膚也難逃它的魔爪?，F(xiàn)代快節(jié)奏的生活方式、人口老齡化等因素促使皮膚惡性腫瘤的發(fā)生率逐年攀升，部分皮膚惡性腫瘤（如基底細(xì)胞癌）已經(jīng)名列全身各臟器惡性腫瘤發(fā)生率前茅，部分皮膚惡性腫瘤（如惡性黑素瘤）已位居全身各臟器惡性腫瘤預(yù)后不佳的前列。皮膚惡性腫瘤不僅影響生命健康和生活質(zhì)量，還會影響美觀，而它卻往往易被忽視，延誤治療會對健康造成更大的傷害甚至危及生命。早期診斷和早期綜合治療是對抗它的法寶。在第28個全國腫瘤宣傳周，大連市皮膚病醫(yī)院美容外科主任張斌和主治醫(yī)師柴梓瑜一起為您講講皮膚惡性腫瘤的那些事兒。01:4皮膚癌的分類有哪些皮膚癌，即皮膚惡性腫瘤，包括黑素瘤和非黑素瘤。黑素瘤是起源于黑素細(xì)胞的一種惡性腫瘤，常見的非黑素瘤包括基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌，主要起源于皮膚上層；不太常見的非黑素瘤是起源于真皮和皮下脂肪層或其他結(jié)構(gòu)如毛囊、皮脂腺、汗腺、血管和神經(jīng)。如何初步分辨01黑素瘤（1）好發(fā)于30歲以上人群，男性多于女性，其發(fā)病率較低，危害較大。（2）好發(fā)于肢體末端，如手足、外陰等。（3）皮損特點：早期表現(xiàn)常為不規(guī)則黑斑或原有黑痣短期內(nèi)擴(kuò)大、顏色加深，以后形成高起的黑色結(jié)節(jié)或斑塊，潰破出血。02基底細(xì)胞癌（1）好發(fā)于50歲以上的人群，多見于老年人，男女比例基本相等；（2）好發(fā)于暴光部位，特別是面部。（3）皮損特點：早期表現(xiàn)為表面光亮的具有珍珠樣隆起邊緣的圓形斑片，邊緣?？梢姅U(kuò)張的毛細(xì)血管，仔細(xì)觀察其上可見粟粒狀小黑點，后逐漸增大出現(xiàn)潰瘍，潰瘍邊緣呈珍珠狀向內(nèi)卷曲，多數(shù)呈黑色。03鱗狀細(xì)胞癌（1）好發(fā)于50歲-60歲及以上的老年人群，男性多于女性。（2）好發(fā)于暴露部位，如頭面頸部、手背等。（3）皮損特點：早期表現(xiàn)為質(zhì)硬的紅色結(jié)節(jié)，后迅速增大變?yōu)椴嘶钤錾蛘咧醒肫茲⑿纬蓾?，常伴惡臭。治療方法目前，治療皮膚惡性腫瘤的方法是以手術(shù)為主的綜合性治療。綜合性治療還包括放射治療、化學(xué)療法、光動力療法、免疫、基因及靶向治療等。皮膚癌的預(yù)后與腫瘤類型、部位、大小、深度、有無轉(zhuǎn)移等有關(guān)，但總體而言，早期發(fā)現(xiàn)及時正確治療，對于人們的生活影響能降至最低。特別提醒若發(fā)現(xiàn)自己突然長個痣或原有痣變大、痣顏色突然變深或顏色不均勻、痣邊緣出現(xiàn)不規(guī)則改變、反復(fù)結(jié)痂流血、有潰爛流膿流水、局部有痛癢感覺時要及時就診。各類皮膚癌的早期表現(xiàn)僅憑肉眼難以區(qū)分是哪種類型，需要做皮膚鏡、皮膚CT等無創(chuàng)傷檢查進(jìn)行篩查，必要時行病理切片檢查確診。在以往治療中發(fā)現(xiàn)，皮膚癌患者多集中于40歲以上的中老年人，許多人都會錯誤的認(rèn)為年紀(jì)大了，皮膚上長點東西、黑斑或黑痣都很正常，但這類斑塊很有可能就是惡性腫瘤，有的人習(xí)慣用手扣、摸，或者用各種方法、“偏方”去除一些黑痣、黑斑，這些行為反而會刺激了黑痣的惡化。特別提醒眼、鼻、唇、耳、肛周及外生殖器等特殊部位，存在著體內(nèi)與外界相通的腔隙，如有腫瘤細(xì)胞會沿著腔隙向深部侵潤或轉(zhuǎn)移而造成更大的傷害甚至危及生命。因此，特殊部位的皮膚腫瘤手術(shù)復(fù)雜，且關(guān)乎外觀美容，一定要盡早治療。如何預(yù)防皮膚癌盡量避免長時間曬太陽，尤其是暴曬。在沒有防曬條件下的長時間暴曬，是皮膚癌發(fā)病的主要原因，建議大家每天曬太陽的時間不宜過長，而且要養(yǎng)成涂抹防曬霜的習(xí)慣。

經(jīng)過小半年的折騰，楊老伯最終確診為食管惡性黑色素瘤，并接受了手術(shù)治療。黑色素是動植物中均存在的一種黑褐色色素，由黑色素細(xì)胞生成并儲存在其中。對我們?nèi)祟惗裕谏刂饕植加谖覀兊钠つw、毛發(fā)、眼球的脈絡(luò)膜、睫狀體以及虹膜表面，具有吸收紫外線，保護(hù)組織免受輻射損傷的作用。正是由于黑色素的存在，我們的皮膚才有了顏色，一旦某種原因如基因突變導(dǎo)致黑色素不能生成，就會造成色素脫失，在臨床上多見于皮膚白斑，即白化病。而黑色素細(xì)胞還可能發(fā)生惡變而導(dǎo)致黑色素瘤，這種腫瘤惡性程度極高，容易發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移和血行播散，發(fā)現(xiàn)越早，治愈的可能性越大，一旦延誤治療，病情將會變得復(fù)雜難治。黑色素瘤多發(fā)生于皮膚，也可發(fā)生于黏膜、眼睛葡萄膜、軟腦膜等不同的部位或組織。據(jù)統(tǒng)計，我國黑色素瘤的發(fā)病率較低，大概為1/30萬。而消化道內(nèi)黑色素極少，原發(fā)于食管黏膜上的惡性黑色素瘤在臨床更是非常罕見，占食管惡性腫瘤的0.1%～0.3%。就算發(fā)病率再低，但對患者來說，就是百分之百的痛苦。發(fā)生于皮膚的黑色素瘤可表現(xiàn)為原有痣塊的迅速增大、隆起、形狀或顏色改變，甚至出現(xiàn)瘙癢出血等癥狀，而黏膜黑色素瘤的癥狀因部位的不同而不同，一般無特異性表現(xiàn)。70歲的楊老伯一個月前突發(fā)進(jìn)食哽咽感，遂來我院檢查，初步消化道內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)，在距離門齒28~36㎝處可見不規(guī)則黏膜隆起，局部黏膜呈灰黑色，表面覆蓋污苔，質(zhì)脆。由于病變導(dǎo)致管腔狹窄，連內(nèi)鏡只能勉強(qiáng)通過，更別說順利吞下食物了。內(nèi)鏡醫(yī)生告訴我，在檢查完退鏡時可見隆起部位有滲血，考慮到取活檢出血風(fēng)險大，就未取活檢，考慮病變?yōu)槭彻馨┑目赡堋榱诉M(jìn)一步明確診斷，休息了一周后，我又為楊老伯安排了頸部-食道三維重建、胸部增強(qiáng)CT以及胃低張增強(qiáng)三維成像，檢查結(jié)果符合食管癌表現(xiàn)，且縱膈多發(fā)腫大淋巴結(jié)。結(jié)合上消化道EUS（內(nèi)鏡超聲相結(jié)合）檢查，高度懷疑食管癌病變，但病理診斷遲遲不能明確?？粗徊⊥凑勰サ臈罾喜?，我內(nèi)心也很煎熬。在我的組織下，醫(yī)院迅速為其進(jìn)行了多學(xué)科專家聯(lián)合會診，從多角度給出了參考意見，最終根據(jù)免疫組化考慮為食管惡性黑色素瘤，后行PET-CT顯示食管中段團(tuán)塊狀軟組織影，呈葡萄糖代謝異常增高，結(jié)合病理結(jié)果，符合黑色素瘤。食管原發(fā)性惡性黑色素瘤的最后診斷通常依靠手術(shù)切除食管標(biāo)本的病理檢查。目前多采用標(biāo)準(zhǔn)的病理檢查并結(jié)合免疫組化檢查，診斷并不困難，但要注意排除其他病變或轉(zhuǎn)移性病變。不幸的是，通過PET-CT還發(fā)現(xiàn)李老伯的左側(cè)胸主動脈前方淋巴結(jié)腫大，葡萄糖代謝異常增高，也就是已經(jīng)出現(xiàn)了淋巴轉(zhuǎn)移。為了方便制定相應(yīng)的治療方法，臨床上根據(jù)黑色素瘤的發(fā)展程度，將其分為四大類：0期：原位癌，腫瘤細(xì)胞局限在皮膚或黏膜內(nèi)，沒有發(fā)生周圍組織的浸潤和轉(zhuǎn)移；Ⅰ~Ⅱ：局限性無轉(zhuǎn)移黑色素瘤；Ⅲ：發(fā)生區(qū)域轉(zhuǎn)移黑色素瘤；Ⅳ：發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的黑色素瘤。像李老伯這種情況，就屬于Ⅲ期黑色素瘤。對于黑色素瘤的治療來說，手術(shù)治療是最佳選擇，沒有發(fā)生轉(zhuǎn)移的黑色素瘤手術(shù)切除原發(fā)灶，后根據(jù)需要增加輔助治療，大部分是可以治愈的；而Ⅲ期患者在切除原發(fā)灶的基礎(chǔ)上，還要做區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)?？傮w來說，分期越早，治愈的可能性越大，分期越晚，治療難度會增加，患者的預(yù)后相對較差。因此，我一再跟患者強(qiáng)調(diào)早診斷早治療的重要性。目前隨著綜合治療理念在腫瘤領(lǐng)域的推廣，以及新型靶向藥物和免疫治療的出現(xiàn)，黑色素瘤患者的預(yù)后將得到極大的改善，即使是已經(jīng)發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移的Ⅲ期患者，5年生存率可以達(dá)到64%，而Ⅰ~Ⅱ期患者的5年生存率可高達(dá)98%以上。

2010年電影《非誠勿擾》中的李香山，腳底有顆從小就有的黑痣，后來發(fā)生了惡變，由于發(fā)現(xiàn)不及時出現(xiàn)了轉(zhuǎn)移，電影中的生前葬禮讓人印象深刻。2015年美國總統(tǒng)卡特罹患黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移，在使用PD-1單抗免疫治療后，宣布腫瘤完全消失治愈了。從中我們可以看到黑色素瘤的治療在免疫治療和靶向治療時代得到了巨大的進(jìn)步。黑色素瘤按原發(fā)部位可分為皮膚黑色素瘤、肢端黑色素瘤（手掌、腳掌和指甲）、粘膜黑色素瘤（鼻腔、口腔、直腸等）、眼部黑色素瘤（脈絡(luò)膜、結(jié)膜）和原發(fā)不明黑色素瘤。按基因狀態(tài)可分為BRAF突變黑色素瘤、NRAS突變黑色素瘤、CKIT突變黑色素瘤等。中國的黑色素瘤患者以肢端型最多，而國外皮膚型占絕大多數(shù)，中外黑色素瘤的發(fā)病原因、基因狀態(tài)和治療方案均有很大不同。所以對于黑色素瘤的治療，首先要明確原發(fā)部位和腫瘤范圍，其次是基因狀態(tài)，還要結(jié)合患者的體力情況、并發(fā)疾病情況進(jìn)行綜合選擇。對于早中期黑色素瘤，手術(shù)加術(shù)后輔助是主要的治療手段。對于晚期黑色素瘤，可根據(jù)具體情況選擇化療、靶向治療或者免疫治療，同時對于一些局部病灶可加以手術(shù)或放療等多學(xué)科綜合治療手段?，F(xiàn)今黑色素瘤的治療效果已經(jīng)越來越好，當(dāng)然其中還有一部分黑色素瘤患者比較難治，需要新方法、新藥物的不斷開發(fā)和進(jìn)步。

惡性黑色素瘤它實際上是個有很強(qiáng)免疫源性的一個腫瘤，所以說免疫治療在惡性黑色素瘤這個瘤上，就表現(xiàn)出了一個很好的治療效果。我們目前所說的免疫治療，是指我們通過一些手段，使得我們?nèi)梭w當(dāng)中被腫瘤細(xì)胞可逃避的一些免疫殺傷細(xì)胞。比方說T細(xì)胞，重新能夠起到一個殺傷腫瘤細(xì)胞這個作用。這就是我們現(xiàn)在目前所說的惡性腫瘤的一個免疫治療的理論上的一些概念。盡管最早批準(zhǔn)用于黑色素瘤的免疫治療藥物是白細(xì)胞介素-2，但真正擴(kuò)大黑色素瘤免疫治療的是T細(xì)胞活性負(fù)調(diào)節(jié)物的阻斷物，即CTLA-4，因其可以導(dǎo)致黑色素瘤的抑制。CTLA-4CTLA-4的起始數(shù)據(jù)顯示其治療效果并沒有特別優(yōu)于白細(xì)胞介素-2。后續(xù)試驗表明，之前未接受治療的患者使用高劑量的CTLA-4阻斷物治療后，4年生存率達(dá)到將近40％，這一數(shù)據(jù)令人矚目。這些數(shù)據(jù)表明，當(dāng)大多數(shù)患者沒有經(jīng)歷腫瘤立即萎縮時，腫瘤可能在治療的后期產(chǎn)生應(yīng)答，導(dǎo)致生存期的延長。CTLA-4阻斷抗體伊匹單抗(Yervoy)在2011年三月獲準(zhǔn)用于黑色素瘤的治療。PD-1/PD-L1PD-1阻斷物可以引起黑色素瘤患者的應(yīng)答。在I期試驗中，PD-1抑制劑pembrolizumab(MK-3475)有34％的完全緩解率。初步證據(jù)表明這些應(yīng)答是可持續(xù)的。另一項I期試驗顯示，PD-1抑制劑nivolumab和ipilimumab聯(lián)合治療可在40％的患者中產(chǎn)生應(yīng)答。2014年六月的ASCO會議上展出了pembrolizumab及nivolumab最新的數(shù)據(jù)，兩類藥物預(yù)計最終都將獲得FDA批準(zhǔn)。PD-L1是可結(jié)合并激活PD-1的一種蛋白，見于許多人類腫瘤中，包括黑色素瘤。通過表達(dá)PD-L1，腫瘤可以抑制可能進(jìn)入腫瘤并試圖攻擊它的T細(xì)胞。幾類PD-L1抗體在臨床試驗中展示出的結(jié)果是很有前景的，其緩解率超過20％。因此，干擾PD-1/PD-L1的相互作用似乎比CTLA-4阻斷劑更有效，很有可能成為將來黑色素腫瘤治療的基石。T-VEC免疫檢查抑制劑療法在黑色素瘤治療中得到了非常好的效果，但是其它的策略也在積極的研究中并即將取得成果。例如，目前溶瘤細(xì)胞病毒受到越來越多的關(guān)注。臨床試驗中最前沿的藥物是Talimogenelaherparepvec(T-VEC)。2014ASCO年會展出的T-VEC的III期研究達(dá)到了緩解率的首要終點（16％vs2％對照組），并得到了領(lǐng)先的總生存率(P=.051)。病灶內(nèi)治療如T-VEC很可能成為未來黑色素治療的一部分，并可能提高免疫檢查阻斷物的活性。總結(jié)總之，過去5年來黑色素瘤免疫治療取得了長足的進(jìn)步。轉(zhuǎn)移性黑色素的診斷已不再是死亡的判決書。黑色素瘤治療的未來可能包括不同免疫治療的聯(lián)合，包括免疫檢查阻斷物及病灶內(nèi)治療，如T-VEC。這些免疫治療未來可能與靶向治療聯(lián)合，如BRAF抑制劑，或與傳統(tǒng)治療相結(jié)合，如放療。作為聯(lián)合策略的一部分，我們即將迎來包括LAG-3,CD40,GITR,及OX-40在內(nèi)的免疫激活的新靶標(biāo)。

黑色素瘤患者手術(shù)切除就算治愈了嗎？黑色素瘤是惡性程度最高的腫瘤。一方面黑色素瘤的患者死亡率極高，五年生存率極低。另一方面，早中期患者發(fā)展成為晚期患者的幾率達(dá)到百分之百，只要發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，病情就迅速惡化，從轉(zhuǎn)移到死亡周期短的只有幾個月。很多黑色素瘤患者特別是皮膚型黑色素瘤患者，由于病灶發(fā)生在人體的皮膚表面，可以用肉眼或觸摸盡早發(fā)現(xiàn)。以前有限的醫(yī)學(xué)水平，只能是對病灶給予切除。然后，讓患者注射高劑量干擾素，或是采用化療放療等手段。這些治療手段不僅僅嚴(yán)重傷害了患者的自身身體，而且，早已經(jīng)被國外黑色素瘤專家證明沒有任何治療效果。患者也對此有很嚴(yán)重的抵觸。但是一般的黑色素瘤治療專家也拿不出其它治療方案，主要是要求患者定期復(fù)查。大多數(shù)黑色素瘤患者，都認(rèn)為自己的病灶已經(jīng)完全切除，主治醫(yī)生也只要求定期復(fù)查，不需要進(jìn)一步治療?；颊咦陨淼母杏X也很好，沒有任何疼痛和不適，自我感覺已經(jīng)痊愈了。事實真的是這樣嗎？恰恰相反，極易轉(zhuǎn)移正是黑色素瘤的惡性表現(xiàn)之一。黑色素瘤的癌細(xì)胞通過兩種途徑轉(zhuǎn)移：血液和淋巴系統(tǒng)。通過血液轉(zhuǎn)移往往時間無法確定，臨床數(shù)據(jù)表明，有些早期患者十幾年后仍然復(fù)發(fā)。通過淋巴轉(zhuǎn)移的只要浸潤淋巴，就可以確定轉(zhuǎn)移，黑色素瘤患者已經(jīng)開始進(jìn)入晚期，這個周期快的只有幾個月。二三期黑色素瘤患者，切除了病灶，這只是治療的第一步。防復(fù)發(fā)是早期患者治療的關(guān)鍵。如果不做跟進(jìn)治療，后期發(fā)生器官轉(zhuǎn)移只是時間的問題，是必然的結(jié)果。黑色素瘤發(fā)展到晚期需要花費(fèi)幾十萬，甚至上百萬的金錢去購買“保命藥”，自身還要忍受癌癥帶來的無法承受的痛苦，但是結(jié)果只能換來幾個月的生命延長。那么，早中期黑色素瘤患者在切除了病灶后，需要做怎樣的跟進(jìn)治療來防止癌癥的復(fù)發(fā)和惡化呢？以色列哈達(dá)薩醫(yī)院是全球治療黑色素瘤最領(lǐng)先的醫(yī)院，他們的最新研發(fā)成果，已經(jīng)讓黑色素瘤成為了世界上第一個可能治愈的癌癥！以色列哈達(dá)薩醫(yī)院腫瘤免疫科主任MichalLotem教授，是全球免疫療法和細(xì)胞療法領(lǐng)域的前沿科學(xué)家，以色列衛(wèi)生部首席科學(xué)家。Lotem教授早年在美國國家癌癥中心工作，師從于世界免疫療法先驅(qū)StevenARosenberg博士，并與之共同開展著名的TIL療法的研究工作。她發(fā)明了世界上第一個用于治療的黑色素瘤疫苗。這種獨(dú)特的疫苗把腫瘤細(xì)胞經(jīng)過基因工程改造，使用最新的免疫學(xué)技術(shù)，讓患者自身對腫瘤產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。這種個體化疫苗免疫療法不僅可以治療黑色素瘤，還可以防止復(fù)發(fā)，甚至達(dá)到完全治愈的效果。大量臨床數(shù)據(jù)表明，通過疫苗治療的二三期黑色素瘤患者，有效率達(dá)到90%，治愈率達(dá)到40%以上，中位生存期達(dá)到驚人的88個月。這種療法基于其極高的成功率和安全性，已經(jīng)被以色列衛(wèi)生部正式批準(zhǔn)哈達(dá)薩醫(yī)院用于臨床治療，哈達(dá)薩醫(yī)院也是目前全球唯一一家可以執(zhí)行這種疫苗免疫療法的醫(yī)院。同時，美國FDA也已經(jīng)批準(zhǔn)該疫苗進(jìn)入二期臨床實驗階段。以色列黑色素瘤疫苗，使得黑色素瘤患者不僅可以延長生命，也有了完全治愈的可能。

黑色素瘤患者手術(shù)切除就算治愈了嗎？ 黑色素瘤是惡性程度最高的腫瘤。一方面黑色素瘤的患者死亡率極高，五年生存率極低。另一方面，早中期患者發(fā)展成為晚期患者的幾率達(dá)到百分之百，只要發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，病情就迅速惡化，從轉(zhuǎn)移到死亡周期短的只有幾個月。 很多黑色素瘤患者特別是皮膚型黑色素瘤患者，由于病灶發(fā)生在人體的皮膚表面，可以用肉眼或觸摸盡早發(fā)現(xiàn)。中國現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)水平，只能是對病灶給予切除。然后，讓患者注射高劑量干擾素，或是采用化療放療等手段。這些治療手段不僅僅嚴(yán)重傷害了患者的自身身體，而且，早已經(jīng)被國外黑色素瘤專家證明沒有任何治療效果?；颊咭矊Υ擞泻車?yán)重的抵觸。但是中國黑色素瘤專家再也拿不出其它治療方案，只會要求患者回家休養(yǎng)，定期復(fù)查。 大多數(shù)黑色素瘤患者，都認(rèn)為自己的病灶已經(jīng)完全切除，主治醫(yī)生也只要求定期復(fù)查，不需要進(jìn)一步治療。患者自身的感覺也很好，沒有任何疼痛和不適，自我感覺已經(jīng)痊愈了。 事實真的是這樣嗎？ 恰恰相反，極易轉(zhuǎn)移正是黑色素瘤的惡性表現(xiàn)之一。黑色素瘤的癌細(xì)胞通過兩種途徑轉(zhuǎn)移：血液和淋巴系統(tǒng)。通過血液轉(zhuǎn)移往往時間無法確定，臨床數(shù)據(jù)表明，有些早期患者十幾年后仍然復(fù)發(fā)。通過淋巴轉(zhuǎn)移的只要浸潤淋巴，就可以確定轉(zhuǎn)移，黑色素瘤患者已經(jīng)開始進(jìn)入晚期，這個周期快的只有幾個月。 二三期黑色素瘤患者，切除了病灶，這只是治療的第一步。防復(fù)發(fā)是早期患者治療的關(guān)鍵。如果不做跟進(jìn)治療，后期發(fā)生器官轉(zhuǎn)移只是時間的問題，是必然的結(jié)果。黑色素瘤發(fā)展到晚期需要花費(fèi)幾十萬，甚至上百萬的金錢去購買“保命藥”，自身還要忍受癌癥帶來的無法承受的痛苦，但是結(jié)果只能換來幾個月的生命延長。 那么，早中期黑色素瘤患者在切除了病灶后，需要做怎樣的跟進(jìn)治療來防止癌癥的復(fù)發(fā)和惡化呢？中國的黑色素瘤專家只能保持沉默。但是在國外早已有了成熟的治療方案。 以色列哈達(dá)薩醫(yī)院是全球治療黑色素瘤最領(lǐng)先的醫(yī)院，他們的最新研發(fā)成果，已經(jīng)讓黑色素瘤成為了世界上第一個可能治愈的癌癥！ 以色列哈達(dá)薩醫(yī)院腫瘤免疫科主任Michal Lotem教授，是全球免疫療法和細(xì)胞療法領(lǐng)域的前沿科學(xué)家，以色列衛(wèi)生部首席科學(xué)家。Lotem教授早年在美國國家癌癥中心工作，師從于世界免疫療法先驅(qū)Steven A Rosenberg博士，并與之共同開展著名的TIL療法的研究工作。她發(fā)明了世界上第一個用于治療的黑色素瘤疫苗。這種獨(dú)特的疫苗把腫瘤細(xì)胞經(jīng)過基因工程改造，使用最新的免疫學(xué)技術(shù)，讓患者自身對腫瘤產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫反應(yīng)。這種個體化疫苗免疫療法不僅可以治療黑色素瘤，還可以防止復(fù)發(fā)，甚至達(dá)到完全治愈的效果。 大量臨床數(shù)據(jù)表明，通過疫苗治療的二三期黑色素瘤患者，有效率達(dá)到90%，治愈率達(dá)到40%以上，中位生存期達(dá)到驚人的88個月。這種療法基于其極高的成功率和安全性，已經(jīng)被以色列衛(wèi)生部正式批準(zhǔn)哈達(dá)薩醫(yī)院用于臨床治療，哈達(dá)薩醫(yī)院也是目前全球唯一一家可以執(zhí)行這種疫苗免疫療法的醫(yī)院。同時，美國FDA也已經(jīng)批準(zhǔn)該疫苗進(jìn)入二期臨床實驗階段。 以色列黑色素瘤疫苗，使得黑色素瘤患者不僅可以延長生命，也有了完全治愈的可能。同時，Lotem教授的團(tuán)隊正在針對腎癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等適應(yīng)癥的深入研究和臨床實驗。這種疫苗的成功也為其它晚期癌癥的治療開辟了新的道路，馬諾醫(yī)療是以色列哈達(dá)薩醫(yī)院國際部門唯一在中國授權(quán)的官方代表機(jī)構(gòu)，為中國患者轉(zhuǎn)診哈達(dá)薩醫(yī)院開通綠色通道。

一、什么是惡性黑色素瘤？惡性黑色素瘤是由于黑色素細(xì)胞惡變引起的高度惡性腫瘤，常發(fā)生于手指末端、手指甲、足底、足趾等部位的皮膚，也可能發(fā)生于皮膚以外的部位，如甲下、眼部、口腔、鼻咽、直腸、陰道等。二、哪些因素容易誘發(fā)惡性黑色素瘤？黑色素細(xì)胞位于皮膚基底層（表皮層和真皮層之間）。長期過度照射紫外線、長期慢性刺激，如摩擦、刀割、燒傷、感染、激光和冷凍等可能與惡性黑色素瘤發(fā)生有關(guān)。三、痣和惡性黑色素瘤的區(qū)別痣指的是黑素細(xì)胞痣，又稱為色素痣，是由于黑色素細(xì)胞聚集成團(tuán)引起的皮膚表現(xiàn)。我們可從痣的大小、顏色、形態(tài)、生長速度等方面鑒別痣與惡性黑色素瘤。1.痣一般小于5毫米,惡變風(fēng)險低。惡性黑色素瘤直徑一般超過6毫米。2.痣兩邊對稱，邊緣光滑，與周圍皮膚分界清楚。惡性黑色素瘤多為兩邊不對稱，不規(guī)則形，呈地圖樣改變，邊界不清。3.突出皮膚表面和平滑的痣均有惡變風(fēng)險，但是突出皮膚表面的痣良性可能性更大。4.痣的顏色，多為黑色、褐色或者棕褐色，惡性黑色素瘤常在普通痣顏色的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)深淺不均，或短期內(nèi)顏色突然加深、變黑、變藍(lán)，或開始褪色。紅色的痣惡變的風(fēng)險小，藍(lán)色的痣惡變風(fēng)險高于普通痣，應(yīng)提高警惕。5.痣往往生長緩慢，可持續(xù)多年無變化。惡性黑色素瘤生長較快，短期內(nèi)迅速增大，周圍皮膚可能出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，如出血、潰瘍、瘙癢等。6.良性甲下痣通常會順著甲床生長形成一條直線，直線可以不斷拓寬，但是仍然是一條直線。如果出現(xiàn)邊緣不規(guī)整，向整個指甲蔓延，或蔓延至肢端的皮膚則惡變的可能性很大。