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連斌主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 腎癌黑色素瘤內(nèi)科 長了黑痣，到底怎么確定它是不是黑色素瘤呢？醫(yī)生會分幾步才幫你確診！當(dāng)懷疑黑痣是黑色素瘤時，醫(yī)生會根據(jù)ABCDE原則進(jìn)行肉眼分析，如果懷疑是惡性的，則會做皮膚鏡檢查或（和）病理活檢。皮膚鏡檢查是指用一個電子皮鏡在局部（黑痣處）探測，通過數(shù)碼拍照分析深部皮膚組織的結(jié)構(gòu)。皮膚鏡會提示病變是良性痣還是懷疑黑色素瘤。如果懷疑是黑色素瘤，則需要進(jìn)一步做活檢。活檢是指將黑痣完整切除送到病理科診斷，通常不會部分切除，因為部分切除可能會刺激腫瘤快速生長。皮膚鏡檢查的敏感性有80%左右，病理檢查的準(zhǔn)確性接近100%，所以病理檢查是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。確診黑色素瘤后，醫(yī)生還需要通過淋巴結(jié)、頭、頸、腹部、盆腔的CT，以及骨掃描等檢查進(jìn)一步確診是否有淋巴結(jié)、肝、肺、骨、腦等部位的轉(zhuǎn)移。懷疑惡變的黑痣，到底該不該提前切除？很多患者有這樣的疑問，既然黑色素瘤這么可怕，身上的黑痣到底該不該提前切除呢？在中國人群中，平均每人身上都有10~40顆黑色素痣，大部分黑痣不需要處理，它們有可能是皮內(nèi)痣、皮脂腺痣、脂溢性角化、老年疣等。對于有惡變傾向的黑痣，如交界痣、混合痣，醫(yī)生會選擇性切除；對形態(tài)不規(guī)則，隆起、近期出現(xiàn)破潰、出血、增大的黑痣，醫(yī)生評估后會預(yù)防性的切除。有家族史的人如何觀察自己的黑痣？普通的黑色素痣1~2個月觀察一次，每次拍一張照片（相同姿勢，相同角度），對比黑痣的大小、形態(tài)是否有變化。如果黑痣發(fā)生隆起、破潰、出血或者迅速增大，則要及時做皮膚鏡或者病理活檢。連斌大夫門診時間：每周二下午1:30~5:00專業(yè)方向：黑色素瘤和泌尿腫瘤的臨床診治和科研工作?；颊呖赏ㄟ^以下方式就診：①北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院官方網(wǎng)站或門診部掛號；②010-114電話掛號；③北京市預(yù)約掛號平臺掛號。>>>查看更多文章請點擊以下標(biāo)題得了黑色素 瘤就沒救了嗎？這樣的黑 痣，可能是黑色素 瘤！可能癌變的黑痣，到底長啥樣？>>>點擊以下鏈接查看完整訪談：長成這樣的黑 痣，可能是黑色素 瘤！本文系好大夫在線wsdscm.cn原創(chuàng)作品，未經(jīng)授權(quán)不得轉(zhuǎn)載。2016年05月17日
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王新建副主任醫(yī)師 寧陽縣第一人民醫(yī)院 手足踝外科 最近有部分患者總是詢問關(guān)于甲母痣來源及預(yù)后的問題，看著焦急的患者，我整理下資料，以供參考。 首先需要了解什么叫做痣，痣是痣細(xì)胞增生引起的一種良性皮膚腫瘤。 甲母痣常見的臨床表現(xiàn)是甲下黑線。 常見病因有全身色素性疾病、色素沉著、維生素缺乏，也可與外傷、刺激、病毒感染、機(jī)體免疫功能低下有關(guān)。 但臨床上常常是患者或者家屬在無意中發(fā)現(xiàn)。 一般不必特殊治療，先天性痣細(xì)胞痣，有發(fā)生黑素瘤的可能性，一般以手術(shù)切除為好，同時需要做組織病理學(xué)的檢查，不宜行拔甲，宜漏診及掩蓋原有病情發(fā)展變化。 幼兒如有發(fā)現(xiàn)，可不必急于手術(shù)，注意觀察即可。如出現(xiàn)①體積突然增大②顏色變黑③表面出現(xiàn)糜爛、滲出、出血、潰瘍、腫脹④自覺疼痛或瘙癢⑤周圍出現(xiàn)衛(wèi)星病灶等應(yīng)立即手術(shù)切除，做組織病理。 如40歲以上患者出現(xiàn)甲下黑線，短時間出現(xiàn)變化較快，尤應(yīng)注意。可能屬于肢端雀斑痣樣黑素瘤（acral lentiginous melanoma ALM）為我國常見的惡黑類型。 肢端雀斑痣樣黑素瘤（acral lentiginous melanoma ALM）主要發(fā)生在掌跖、甲及甲周區(qū)，表現(xiàn)為色素不均勻，邊界不規(guī)則的斑片。若位于甲母質(zhì)，甲板及甲床可呈縱行帶狀色素條紋，此型進(jìn)展快，常在短期內(nèi)腫大，發(fā)生潰瘍和轉(zhuǎn)移，其五年存活率低，僅11%-15%。 組織病理室診斷惡性黑素瘤的主要依據(jù)。對判斷預(yù)后最有價值的指標(biāo)是腫瘤的浸潤深度，所以對診斷、治療及統(tǒng)計最有實際意義的分型是簡單地將其分為原位黑素瘤及侵襲性黑素瘤，然后根據(jù)TNM進(jìn)行分期。表明深度的有Clark分級法：Ⅰ級 黑素瘤細(xì)胞局限于表皮基底膜以上。Ⅱ級侵入真皮乳頭層Ⅲ級 侵入真皮乳頭層下血管叢Ⅳ級侵入真皮網(wǎng)狀層Ⅴ級 侵入皮下脂肪層。表示厚度的有Breslow法，為目鏡測微計量腫瘤厚度。 黑素瘤組織病理診斷主要根據(jù)結(jié)構(gòu)形式及瘤細(xì)胞形態(tài)。痣細(xì)胞形態(tài)多種多樣，可為多邊形、小圓形、梭形、空泡形、樹枝狀、奇藝細(xì)胞?？珊股鼗驘o色素。胞核、核仁常較大，核不規(guī)則，有核分裂相。原位黑素瘤的細(xì)胞異型優(yōu)勢不明顯，除依靠結(jié)構(gòu)形式外，需密切結(jié)合臨床進(jìn)行分析。 原位黑素瘤：①相對較大，大于6mm②腫瘤不對稱③黑素細(xì)胞巢大小不一，形狀不規(guī)則、傾向于融合④黑素細(xì)胞散布于表皮各層。⑤黑素細(xì)胞水平擴(kuò)展，界限不清楚⑥黑素細(xì)胞不典型⑦細(xì)胞壞死⑧瘤細(xì)胞為突破表皮基底膜。 侵襲性黑素瘤：①常有原位黑素瘤的表皮內(nèi)特點②真皮內(nèi)瘤細(xì)胞常呈巢狀分布，巢周有網(wǎng)織纖維包繞③瘤基底部細(xì)胞仍呈巢狀，細(xì)胞大，含色素④淋巴管內(nèi)或血管內(nèi)有瘤細(xì)胞⑤瘤內(nèi)及瘤周小血管增生⑥淋巴細(xì)胞浸潤，可有漿細(xì)胞。 組織學(xué)上提示可疑惡變的指征為：①表皮上部出現(xiàn)單個或成群黑素細(xì)胞②真表皮交界處的痣細(xì)胞呈不典型性增生，排列成巢狀，可不規(guī)則分布于基底細(xì)胞層③通常黑痣在真皮內(nèi)的痣細(xì)胞由淺層到深層逐漸變小、變長，成為小梭形細(xì)胞，惡變時真皮深層細(xì)胞不變?、軔鹤兊奶卣髦饕獮楹松钊?，增大，形態(tài)不規(guī)則，出現(xiàn)非典型核分裂相。 一例手術(shù)圖片可參考。 轉(zhuǎn)載請注明出處，謝謝。2014年10月28日42645
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梁鵬主任醫(yī)師 甘肅省腫瘤醫(yī)院 骨與軟組織腫瘤科 摘要：惡性黑色素瘤是起源于黑素細(xì)胞或母細(xì)胞的惡性腫瘤，對化療、放療不敏感，外科手術(shù)是主要的治療手端，早期發(fā)現(xiàn)早期手術(shù)治療大多可取得良好的療效，一旦遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，難以控制，預(yù)后極差。免疫治療、化療以及新藥替莫唑胺、靶向治療等療效尚不肯定。關(guān)鍵詞：黑色素瘤 外科手術(shù) 化療 惡性黑色素瘤（malignant melanoma,MM）是一種高度惡性的腫瘤，發(fā)病率和死亡率逐年增高，易擴(kuò)散，復(fù)發(fā)率高，死亡率高，美國癌癥協(xié)會 2005年統(tǒng)計有59580例新發(fā)病例，7770 例死于該病，且以每年 4% 遞增，遠(yuǎn)超于其他惡性腫瘤[1]。在我國由于大多數(shù)醫(yī)生對皮膚惡性腫瘤的臨床特點和組織學(xué)表現(xiàn)缺乏深入了解，往往治療不規(guī)范，療效差，惡性黑色素瘤的治療仍然是一個難題。 1.皮膚惡性黑色素瘤的診斷皮膚惡性黑色素瘤（cutaneous malignant melanoma，CMM）好發(fā)于30歲以上的成人和老年人，兒童罕見，原發(fā)灶多發(fā)于下肢，特別是足底，甲下占3～4%，手指多于足趾；臨床表現(xiàn)：A（asymmetry）：不對稱性，B（border）：彌散狀邊緣，C（ color）：顏色不均，D（ diameter）：直徑多＞5mm，E（enlargement）：增大或進(jìn)展趨勢，目前ABCDE診斷方法為多數(shù)學(xué)者認(rèn)同。臨床常見分型：淺表擴(kuò)散型、結(jié)節(jié)型、惡性雀斑型、肢端型，肢端型是非裔美洲人和亞洲人最常見類型。診斷的金指標(biāo)是病理組織學(xué)檢查，切除活檢包括病變邊緣 1～2mm 的正常皮膚，對病灶較大考慮切開活檢；黑色素瘤細(xì)胞類型多樣，其細(xì)胞可呈上皮樣、腺樣、梭形、痣細(xì)胞樣、漿細(xì)胞樣、淋巴細(xì)胞樣、氣球樣(透明樣)及單核與多核巨細(xì)胞樣等形態(tài)特征，在胞質(zhì)中含有色素顆粒者容易診斷，病理組織學(xué)不能確診，臨床高度懷疑者，則有必要再次活檢。血清學(xué)檢測如 HMB45、S-100 β、LDH、MIA等均可用于輔助診斷。病理活檢證實 CMM 的患者應(yīng)進(jìn)行各系統(tǒng)檢查，淋巴結(jié)病變、肝腫大、神經(jīng)病學(xué)癥狀、骨痛和胸片異常應(yīng)高度懷疑腫瘤轉(zhuǎn)移，CMM早期可出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并可出現(xiàn)跳躍性轉(zhuǎn)移，系統(tǒng)檢查有利于腫瘤分期，指導(dǎo)治療。2.治療外科手術(shù)仍然是原發(fā)灶治療的基本手端，也是進(jìn)展期病變的主要治療方法。對于原發(fā)灶為中等厚度的黑色素瘤患者，前哨淋巴結(jié)活檢作為標(biāo)準(zhǔn)的處理原則已被接受。替莫唑胺作為聯(lián)合化療方案的組成部分已被廣泛應(yīng)用，近期有證據(jù)表明替莫唑胺與a-干擾素聯(lián)合優(yōu)于單藥替莫唑胺，靶向治療聯(lián)合化療是新的研究方向。2.1手術(shù)治療手術(shù)切除范圍一直是外科關(guān)注的焦點，按腫瘤的厚度決定切除范圍的原則已被廣泛接受，腫瘤厚度＜1mm 者切緣距腫瘤邊緣 lcm；腫瘤厚度 1～4mm 者切除邊距為 2cm；厚度＞4mm 者切除邊距為 3～5cm；位于肢端的 CMM，常需行截指(趾)術(shù)。對不同部位外科切除的邊界尚沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，背部 1.6mm 深度病灶會采用 2～3cm 的切除邊界，而顏面部病灶則大多縮小切除范圍，但不管腫瘤浸潤深度及手術(shù)切除范圍如何，均要求手術(shù)切緣的病理組織學(xué)為陰性。Sebastian[2]認(rèn)為I期病變的手術(shù)切緣0.5～2.0cm已完全足夠。Thomas[3]研究 1cm 和 3cm 切除邊界后發(fā)現(xiàn)局部復(fù)發(fā)前者顯著高于后者，但兩組生存率差異無顯著性。對拇指甲下或指端CMM，F(xiàn)urukawa[4]通過指間關(guān)節(jié)截除和掌指關(guān)節(jié)截除兩組患者的隨訪，發(fā)現(xiàn)生存期沒有顯著性差異。多數(shù)研究表明[5]，I、II期病變切除邊界宜為0.5～2.0cm，原位腫瘤0.5mm為宜，厚度＜1.0mm切除邊界1cm，厚度在1.0mm或以上邊界為 2cm；日本癌癥學(xué)會提出厚度＞4mm 的腫瘤切除邊界為 3cm，而手指和腳趾的病變一般只需跨越一個關(guān)節(jié)。I、II期CMM手術(shù)切除機(jī)會大，預(yù)后較好。 臨床上已觸及到淋巴結(jié)腫大者，無論是懷疑或已證實轉(zhuǎn)移，建議施行治療性區(qū)域淋巴結(jié)清除術(shù)，對預(yù)防性區(qū)域淋巴結(jié)清掃術(shù)存有爭議。哨兵淋巴結(jié)(sentinel lymph nodes，SLN)是 CMM 原發(fā)灶淋巴液引流的首站淋巴結(jié)，其病檢結(jié)果反映整個區(qū)域淋巴結(jié)組織情況，如果 SLN 陽性，該區(qū)域的其它淋巴結(jié)必然陽性，最好行全部的淋巴結(jié)清掃(complete lymph nodes dissection，CLND)。前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)(sentinel lymph node biopsy,SLNB)是目前比較推薦的方法。SLN活檢已越來越多地用于 CMM 的分期和選擇性淋巴結(jié)清掃(elective lymph nodes dissection，ELND)的指征。Keijzer[6]致力于評價 SLNB 與預(yù)后的關(guān)系，歐洲癌癥組織（EORTC）研究結(jié)果顯示哨兵淋巴結(jié)陽性與陰性患者預(yù)后有顯著性差異，并建議將 SLNB 納入黑色素瘤患者治療規(guī)范。Morton[7]證實前哨淋巴結(jié)陽性與陰性生存率有顯著性差異，SLNB 陽性及時實施區(qū)域淋巴結(jié)清掃與發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大或局部復(fù)發(fā)后再行淋巴結(jié)清掃隨訪比較生存率有顯著性差異。Andersen[8]認(rèn)為哨兵淋巴結(jié)的狀態(tài)是黑色素瘤患者一個重要的獨立預(yù)后因素。2006年報告的MSLT試驗[9]已證實了這一結(jié)論,在DFS、生存率等方面均獲益。I、II期病變?nèi)皂氝M(jìn)行淋巴結(jié)檢查[10]，目的在于最終明確分期、是否需進(jìn)一步外科處理及評價預(yù)后。病理確診為Ⅲ期、Ⅳ期的患者應(yīng)行治療性淋巴結(jié)清掃(therapeutic lymph nodes dissection，TLND)。2.2化療氮烯咪胺(dacarbazine，DTIC)仍是化療藥物中的“金標(biāo)準(zhǔn)”,一般認(rèn)為客觀有效率15% ~20%，替莫唑胺（temozolomide，TMZ）可透過血腦屏障[11]，用于治療并預(yù)防腦轉(zhuǎn)移病變。目前替莫唑胺常用于聯(lián)合化療，對腦轉(zhuǎn)移患者該藥可與沙利度胺聯(lián)用，再輔以放射治療，臨床報道有效。Kaufman等[12]替莫唑胺聯(lián)合a-干擾素對比替莫唑胺單藥的前瞻性多中心Ⅲ期隨機(jī)試驗的結(jié)果，試驗共入組271例患者，聯(lián)合組總的客觀反應(yīng)率(ORR )顯著高于單藥組，為24.1%vs.13.4%，中位生存時間無顯著差異，為9.7個月vs.8.4個月，在1年時評估可發(fā)現(xiàn)兩組間有25%的生存差異,但其代價是治療毒性顯著增加，治療周期中63%需進(jìn)行劑量調(diào)整，主要毒性是血細(xì)胞減少。近期一項小規(guī)模Ⅱ期臨床試驗使用長效a-干擾素聯(lián)合替莫唑胺，其耐受良好，未發(fā)現(xiàn)3~4級的血液學(xué)毒性[13]。還有一些藥物如：順鉑(cisplatin，DDP)、長春新堿(vincristine，VCR)等也有一定效果。晚期黑色素瘤預(yù)后差，尚無有效的治療手段，以個體化的綜合治療為原則。2.3放療惡性黑色素瘤是一種具有相對放射抗拒性，放射治愈性較低的惡性腫瘤。近年，運用不同質(zhì)的射線和采用更加合理的分割放療方法的臨床觀察顯示，局部性轉(zhuǎn)移灶，如骨、腦組織及其他組織轉(zhuǎn)移灶的臨床緩解率可與原發(fā)灶的局限性皮膚侵犯的放射療效一樣好。Cooper 等報道高危惡黑(多中心性、深部浸潤、切緣見癌等)患者局部復(fù)發(fā)率可達(dá) 30％～50％，該類患者行根治術(shù)后給予局部外照射 30～36 Gy，可提高局部控制率及延長生存期。 Lee 等回顧分析 338 例惡性黑素瘤患者后指出危險因素包括臨床可見腫大淋巴結(jié)、淋巴結(jié)＞3 個或任何一個淋巴結(jié)＞3cm，在淋巴結(jié)切除后應(yīng)考慮放射治療。而放射治療的總劑量(＞40Gy)對預(yù)后也有重要影響。2.4輔助治療應(yīng)用輔助治療來降低Ⅱ期患者和已有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅲ期患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險, 1年輔助性α-2b干擾素( IFNα-2b)已成為“金標(biāo)準(zhǔn)”(E1684)。自2007年ASCO報告了一項378例患者輔助治療的Ⅲ期臨床結(jié)果后，即4周大劑量干擾素與1年大劑量IFNα-2b在無病生存和總生存上無明顯差別[14]，輔助治療的經(jīng)典模式已受到很大沖擊，但是4周大劑量IFNα-2b的作用仍需進(jìn)一步驗證。近年研究較多的長效IFNα-2b并未得到一致認(rèn)可。EORTC18991試驗[15]歷時5年入組1256例ⅢA~ⅢB期術(shù)后患者，對長效IFNα-2b與觀察組進(jìn)行比較,但僅在無復(fù)發(fā)生存上有差別(2.9個月vs.2.1個月,P=0.01)，總生存和無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存無統(tǒng)計學(xué)意義。低劑量干擾素作為輔助治療能否受益仍在爭議中。2.5靶向治療索拉非尼(Sorafenib)聯(lián)合泰素、卡鉑(PC方案)的Ⅲ期臨床研究中[16]，共入組270例一線治療失敗的晚期惡黑患者，其中MMC患者占69%，聯(lián)合組與單純化療組比較無有效率和生存方面的優(yōu)勢，中位PFS分別為17.4周和17.9周，隨訪6月的ORR比例為12%和11%,均無統(tǒng)計學(xué)差異，3度白細(xì)胞減少、血小板減少、感覺異常、手足綜合癥分別為46%和49%，12%和28%，13%和20%，0和7%。索拉非尼聯(lián)合DTIC與DTIC單藥比較的多中心隨機(jī)雙盲對照Ⅱ期[17]臨床研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組中位PFS和ORR獲益，兩組的中位PFS、隨訪至6月的PFS比例、ORR分別為11.7周和21.1周，18%和41%，12%和24%，各組均有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組毒性反應(yīng)比較, 3~4度中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、高血壓、手足綜合征和腦出血分別為12%和33%,18%和35%，0和8%，0和4%， 0和8%。OS數(shù)據(jù)尚無法總結(jié),寄希望于Ⅲ期臨床研究結(jié)果。TMZ聯(lián)合索拉非尼治療進(jìn)展期黑色素瘤的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果[18]已報道?？稍u價患者共147例,均口服Sorafenib 400mg bid，分為4組，無腦轉(zhuǎn)移且未用過TMZ的分為兩個劑量組：A組75mg/m26~8w，B組150mg/m2d1~d5；有腦轉(zhuǎn)移但未用過TMZ的為C組，有腦轉(zhuǎn)移且用過TMZ的為D組。結(jié)果顯示A+B組PR 19%，SD 48%；A、B、C和D組的PR和SD分別為24%、15%、0和17%, 39%、55%、27%和49%，可見TMZ+索拉非尼對于未用過TMZ的患者有較好的療效和耐受性，而TMZ的劑量和用法似乎并不影響療效。 貝伐單抗聯(lián)合DTIC有應(yīng)用前景,一項Ⅱ期臨床試驗[19]入組8例患者，接受DTIC 800mg/m2d1+貝伐單抗10mg/kg q2w，5例可評價，1例PR，2例SD， 2例PD，另3例未到評價時間。PC方案聯(lián)合貝伐單抗的一項Ⅱ期臨床研究[20]應(yīng)用泰素80mg/m2，d1、d8、d15，CBP AUC=6 d1，貝伐單抗10mg/kg d1、d15, q28d;治療不能切除的Ⅳ期惡黑，共入組20例，45%患者為M1c, 35%既往接受過其它治療,結(jié)果發(fā)現(xiàn)中位PFS時間5.4個月， 2個月無復(fù)發(fā)的比例為70%， 1例達(dá)PR， 3度白細(xì)胞下降和中性粒細(xì)胞下降比例分別為45%和25%。貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼[21]療效亦欠佳，一項多中心Ⅱ期試驗評價了貝伐單抗聯(lián)合厄洛替尼治療轉(zhuǎn)移性惡黑的療效。厄洛替尼150mg/d+貝伐單抗10mg/kg, q2w，已入組了29例轉(zhuǎn)移性惡黑患者(預(yù)計41例,尚未完成)，結(jié)果顯示PR 9% (2/23), SD 22% (5/23)，毒性表現(xiàn)為皮疹、疼痛、乏力、高血壓腹瀉等,極少數(shù)出現(xiàn)心梗和腸穿孔。3.轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤的治療大約1/3 的黑色素瘤病人存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后常常不佳，5 年生存率不到 10%，CMM 早期即可發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，如遠(yuǎn)處皮膚、肺、胃腸道、腎上腺、骨和腦等，預(yù)后取決于轉(zhuǎn)移部位。據(jù)統(tǒng)計遠(yuǎn)處皮膚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者中位生存為15月，肺轉(zhuǎn)移為8個月，肝、腦轉(zhuǎn)移均為4個月，骨轉(zhuǎn)移為6個月。總體中位生存為7.5月，2年生存率15%，5年生存率約5%[22]。能夠長期無瘤生存的患者往往是單個可切除的轉(zhuǎn)移灶,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移最常發(fā)生的部位是遠(yuǎn)處的皮膚和軟組織, 包括引流區(qū)域外的淋巴結(jié)，比出現(xiàn)臟器轉(zhuǎn)移的患者預(yù)后要好,這些病人有相對較長時間的生存期，文獻(xiàn)報道5 年生存率在 15%～50%[23]，如果可以切除的話, 那么切除孤立的真皮層或者皮下的轉(zhuǎn)移是不容置疑的。15%～30%的黑色素瘤會轉(zhuǎn)移到肺，一些研究報告了肺轉(zhuǎn)移灶切除的可行性以及生存率的提高[24]，Andrews 等[25]對 86 例單發(fā)的肺轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行手術(shù)切除，5 年的生存率是33%, 中位生存時間為 35 個月。Petersen[26]前瞻性研究14057例黑色素瘤中的1720例肺轉(zhuǎn)移，平均生存期為7.3個月，外科手術(shù)干預(yù)后生存期超過 5 年（臨床認(rèn)為無瘤狀態(tài)）的患者平均存活期較非手術(shù)患者延長12 個月，黑色素瘤轉(zhuǎn)移患者大約60%在其疾病過程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移致死占黑色素瘤死亡患者的20%～54%, 并且如果沒有治療， 其中位生存時間僅1～2 個月[1]。手術(shù)切除仍是腦轉(zhuǎn)移局部控制的“金標(biāo)準(zhǔn)”，對于手術(shù)切除有困難或多發(fā)病灶可選擇全腦放療, 而立體定向放射外科來處理較小(2010年12月21日16684
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劉佳勇主任醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 骨與軟組織腫瘤科 惡性黑色素瘤惡性程度很高，容易發(fā)生早期淋巴結(jié)和血行轉(zhuǎn)移，而且對放療、化療等輔助治療不敏感，預(yù)后很差。影響其預(yù)后的一個重要因素是局部淋巴結(jié)是否已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移。在出現(xiàn)局部淋巴結(jié)腫大之前，大約有20％已經(jīng)發(fā)生了轉(zhuǎn)移。而對于這部分患者，根據(jù)現(xiàn)有的影像學(xué)檢查方法（包括B超、CT、MRI等），還無法判斷是否已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移。所以，對于早期惡性黑色素瘤是不是應(yīng)該進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，目前還存在很大爭議。如果等待觀察，等到出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大的臨床癥狀再進(jìn)行手術(shù)，勢必會延誤部分患者的病情；如果都早期進(jìn)行淋巴結(jié)清掃手術(shù)，則會讓大部分沒有轉(zhuǎn)移的患者接受不必要的手術(shù)。淋巴結(jié)清掃可能造成肢體水腫、淋巴漏、肢體疼痛、麻木等合并癥，而且發(fā)生率較高，給患者造成生活上的痛苦和不便。 前哨淋巴結(jié)是指癌細(xì)胞從原發(fā)腫瘤脫落后，沿淋巴管引流到的首站淋巴結(jié)。由于是接受腫瘤引流的第一個淋巴結(jié)，最先反映腫瘤的轉(zhuǎn)移情況，所以是進(jìn)行組織學(xué)檢查最有價值的淋巴結(jié)。前哨淋巴結(jié)活檢的意義在于可以根據(jù)其病理結(jié)果決定是否需要進(jìn)行廣泛的區(qū)域淋巴結(jié)清掃。如果SLNB發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移病灶，則說明其他淋巴結(jié)可能也受到侵犯，需要進(jìn)行淋巴結(jié)清掃；如果SLNB陰性，則采取等待-觀察的方法。這樣可以減少手術(shù)創(chuàng)傷、降低住院費用，避免很多由淋巴結(jié)清掃帶來的痛苦。而且淋巴結(jié)清掃對每個淋巴結(jié)多只做1-2張切片，容易漏診一些微小的轉(zhuǎn)移灶，有一定的假陰性率。而SLNB檢出的SN通常只有1－2個，所以能對其進(jìn)行連續(xù)切片檢查，能發(fā)現(xiàn)最大直徑2.0mm以內(nèi)的微小轉(zhuǎn)移灶，從而提高診斷的準(zhǔn)確性。目前，前哨淋巴結(jié)活檢在歐美國家已經(jīng)用得非常普遍，是惡性黑色素瘤診斷和治療的一個常規(guī)手段（多項治療指南的標(biāo)準(zhǔn)）。但是，因為國內(nèi)惡性黑色素瘤的發(fā)病率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于西方國家，所以開展得很少，操作也很不規(guī)范。其實前哨淋巴結(jié)活檢的操作過程很簡單，尤其是放射性核素標(biāo)記法，只要掌握了顯像規(guī)律，檢出率和準(zhǔn)確率都非常高；而且活檢手術(shù)的損傷很小，可以與原發(fā)病灶的手術(shù)同時進(jìn)行，不會給患者增加額外的痛苦。 劉佳勇2010年03月19日8371
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薛興陽主任醫(yī)師 廣醫(yī)一院 胸外科 18F-FDG（18F-氟代脫氧葡萄糖）PET（正電子發(fā)射斷層）已廣泛應(yīng)用于腫瘤的臨床研究[1，2]，可歸納為：①腫瘤良惡性的鑒別診斷，②腫瘤的臨床分期，③評價療效，④鑒別腫瘤治療后復(fù)發(fā)與壞死，⑤預(yù)測預(yù)后，⑥尋找轉(zhuǎn)移性腫瘤的原發(fā)灶。但是，18F-FDG為非特異性腫瘤顯像劑，除腫瘤外，正常組織及一些良性病變也可攝取18F-FDG，而且治療過程及血葡萄糖水平等因素直接影響腫瘤組織的18F-FDG攝取。認(rèn)識這些情況將有助于PET圖像的正確解釋。 1 18F-FDG的正常分布及生理性變異 18F-FDG不僅被惡性腫瘤細(xì)胞所攝，而且被體內(nèi)許多正常的組織器官所攝取，在生理情況下存在多種變異[3，4]。 腦對18F-FDG存在明顯的生理性攝取，因為腦對葡萄糖的消耗是相對恒定的，故腦可作為放射性水平定性評價的較好參照點。 心臟對18F-FDG攝取的變異較大，部分正常人在禁食狀態(tài)下也可攝18F-FDG。Engel等人[3]報道，34%黑色素瘤病人心肌在禁食下攝18F-FDG的方法；口服葡萄糖后，F(xiàn)DG的攝取將增加。Fujii等人[5]報道1例心房顫動患者右房壁出現(xiàn)18F-FDG的攝取。 18F-FDG由腎排泄，不同于葡萄糖，18F-FDG不能被腎小管完全重實質(zhì)呈中度攝取，腎集合系統(tǒng)由于腎濾過過程而呈顯著攝取，腎盂、輸尿管呈點狀、線形，如果腎臟的集合系統(tǒng)有梗阻，因放射性滯留引起的重建偽影將干擾上腹部病變的檢出，注射18F-FDG后20分鐘注射速尿20mg并多飲水，將有助于減少泌尿系統(tǒng)的放射性，顯像從盆腔向顱底進(jìn)行，有助于泌尿系統(tǒng)與盆腔病變的檢出。 消化道最明顯的攝取是口咽部、舌、舌下、舌旁區(qū)、Waldeyer's環(huán)以及延伸至頸部，兒童的胸腺及扁桃體可見18F-FDG的攝取，胸腺呈倒“V”型，10～20歲胸片示胸腺停止生長后較長時間也可出現(xiàn)18F-FDG的攝取。胃的18F-FDG攝取是變化的，胃壁呈中度攝取，冠狀面圖像呈環(huán)狀，其在左季肋部位置及矢狀面相對水平位置有助于正確識別；有時與壞死的淋巴組織易混淆，此時可囑病人進(jìn)食后再行顯像，胃則呈充盈狀態(tài)，可見充盈的胃腔為放射性缺損區(qū)。腸道的攝取變異較大，呈不規(guī)則“蛇形”，有時末端回腸和盲腸18F-FDG代謝活性較高，正常變異與惡性病變的鑒別常有困難，末端回腸和盲腸的活性可能是淋巴組織的攝??；造瘺口表面通常可見局灶性18F-FDG攝取，這可能是由于皮膚的炎性反應(yīng)引起，體格檢查可予證實，可能在排除造瘺口部位的腫瘤局部復(fù)發(fā)時有困難，但此區(qū)域可以直接觀察和必要時活檢。 骨骼肌對18F-FDG的攝取在活動后或肌肉收縮時較明顯，牙齒咀嚼引起咀嚼肌18F-FDG的攝取明顯增加，眶內(nèi)肌肉因視物也出現(xiàn)攝取，注射后談話引起喉部肌肉攝取，因緊張可出現(xiàn)脊柱旁及后頸部肌肉對稱性的18F-FDG攝取增加，可應(yīng)用鎮(zhèn)靜劑（注射18F-FDG前30～60min口服5～10mg安定）減少肌肉的攝取。過度換氣時膈膜和膈角對18F-FDG的攝取增加。注射顯像劑前囑病人保持安靜，避免劇烈的活動，顯像過程中病人體位舒適，將減少骨骼肌的攝取。 乳腺的攝取呈對稱性，活度較低，乳頭部位18F-FDG攝取可增加，哺乳期婦女注意顯像劑前哺乳側(cè)18F-FDG的攝取可增加。Jacobsson等人[6]報道，1例糖尿病引起嚴(yán)重植物神經(jīng)病變患者做18F-PET檢查時由于低血糖大量出汗，引起雙側(cè)腋下肝腺攝取18F-FDG。Kosuda等人[7]報道，8例腫瘤病人正常睪丸可見攝取18F-FDG，呈兩個孤立的圓形團(tuán)塊，標(biāo)準(zhǔn)攝取值（SUV）為1.90～3.34(平均2.44±0.53),睪丸與肌肉的攝取比值為1.54～4.05(平均2.41±0.81)。 2 良性病變對18F-FDG的攝取 Bakheet等人[8]綜合文獻(xiàn)報道了18F-FDG全身顯像時諸多良性病變可出現(xiàn)18F-FDG的濃聚，其中較為常見的有：活動期結(jié)核、肺結(jié)節(jié)病、組織漿細(xì)胞病、慢性甲狀腺炎、Grave's病、慢性上頜竇炎、牙齦炎、乳腺炎、胸腺增生、化療后骨髓增生、細(xì)胞活素治療后骨髓代謝亢進(jìn)、急慢性胰腺炎、子宮肌瘤、濾泡性卵巢囊腫、Paget's病、活檢穿刺部位、手術(shù)創(chuàng)口、截肢殘端等。急性炎性病變因攝取18F-FDG而被誤認(rèn)為是腫瘤，而且慢性胰腺炎、囊腺瘤、腹膜后纖維化和淋巴細(xì)胞浸潤可對胰腺腫塊病人的PET顯像引起假陽性結(jié)果。Shreve[9]對42例胰腺疾病患者進(jìn)行18F-FDG pET顯像，其中12例局灶18F-FDG攝取者（SUV為3.4～1.2）經(jīng)外科手術(shù)、活檢或長期臨床及影像學(xué)隨訪排除腫瘤，作者認(rèn)為，即使在臨床、實驗室和CT認(rèn)為無炎癥或可疑的情況下，胰腺炎也可引起胰腺癌樣局灶18F-FDG攝取。Lowe等人[10]研究一組肺部病變患者的PET圖像，發(fā)現(xiàn)炎癥與肉芽腫可引起假陽性，如曲霉病、隱球菌病、組織漿細(xì)胞病、肺結(jié)核、韋格納肉芽腫、結(jié)節(jié)病及一些良性腫瘤如神經(jīng)纖維瘤、炎性假瘤、神經(jīng)鞘瘤、間皮瘤等。18F-FDG在腺體組織中的優(yōu)先聚集將帶來進(jìn)一步問題，Keyes等人[11]對26例唾液腺腫瘤進(jìn)行18F-FDG pET顯像，僅69%為真陽性，31%為假陽性。膿腫在CT表現(xiàn)為環(huán)狀病灶，但是這種形態(tài)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)并不具有特異性，PET圖像上膿腫可表現(xiàn)為熱區(qū)，腫瘤也可出現(xiàn)環(huán)形灶。原發(fā)肺癌患者腫瘤與炎性組織可同時存在，對炎性反應(yīng)與腫瘤的浸潤進(jìn)行可靠的鑒別也是有困難的。Kapucu等人[12]報道1例肺鱗癌患者同時伴有對側(cè)上肺細(xì)菌性炎癥的18F-FDG pET顯像結(jié)果，炎癥區(qū)18F-FDG明顯攝取，與腫瘤部位具有相同的SUV（4.9,5.4)，經(jīng)抗炎治療11個月后PET復(fù)查，炎癥高攝取消失。 一些作者探討了根據(jù)18F-FDG攝取特征或局部18F-FDG攝取的時間活度曲線鑒別炎癥與腫瘤病變的可能性。Inoue等人[13]對38例臨床懷疑復(fù)發(fā)或殘余肺癌進(jìn)行PET顯像，敏感性100%，特異性61.5%，作者發(fā)現(xiàn)假陽性病例SUV值低，且良性病變18F-FDG的攝取呈月芽型而不呈結(jié)節(jié)型，然而這一標(biāo)準(zhǔn)僅根據(jù)病變的形態(tài)學(xué)特征，一些惡性病變?nèi)玳g皮瘤與胸膜腫瘤也可呈這一形態(tài)而被誤認(rèn)為是良性病變。Kubota等[14]應(yīng)用微觀自顯影技術(shù)研究18F-FDG在FM3A與MH134腫瘤的時間依賴性，試圖鑒別巨噬細(xì)胞、壞死與存活的腫瘤細(xì)胞，早期攝取動力學(xué)示注射示蹤劑后5分鐘之內(nèi)，兩種腫瘤與非腫瘤成分明顯不同，巨噬細(xì)胞、肉芽腫組織和壞死對示蹤劑的聚集高于腫瘤，但是將這一方法用于病人研究是有困難的。 SUV、Patlak值測定及隔室模型分析是否有助于準(zhǔn)確鑒別腫瘤與待排除的炎癥尚有爭議。應(yīng)用其它示蹤劑可獲得有關(guān)病變的其它生物學(xué)信息，如11C標(biāo)記的氨基異丁酸（AIB）反映了氨基酸的鈉依賴性運輸，是一種純轉(zhuǎn)運標(biāo)志物，不再進(jìn)一步代謝，但AIB的聚集受幾個因素的調(diào)節(jié)，胰島素和胰島素樣生長因子I（IGF-1）刺激AIB的攝取，而TNF（腫瘤壞死因子）與IL-1（白細(xì)胞介素-1）抑制正常肌肉攝取AIB。 當(dāng)18F-FDG顯像難以進(jìn)行良惡性腫塊鑒別時，可考慮采用多種顯像劑聯(lián)合應(yīng)用。Strauss[15]對6例原發(fā)性肝癌與結(jié)直腸癌、9例惡性淋巴瘤和5例炎性腫塊進(jìn)行15O-H2O、11C-AIB、18F-FDG顯像，11C-AIB在炎性病人的聚集與良性病變無顯著性，1例膈下膿腫對18F-FDG明顯濃聚，而不攝取11C-AIB，初步結(jié)果表明氨基酸顯像有助于鑒別炎性與惡性腫塊。 3 18F-FDG PET顯像的假陰性 肺類癌瘤為低度惡性，占肺腫瘤的1%～2%，Erasmus等人[16]報道，7例類癌瘤中6例的18F-FDG為低代謝，提示良性病變，作者認(rèn)為，對懷疑類癌瘤而18F-FDG為低代謝的任一孤立肺結(jié)節(jié)應(yīng)進(jìn)行活檢或密切隨訪。Jadvar等人[17]報道1例類癌瘤肝轉(zhuǎn)移患者，18F-FDG pET為假陰性，而111In-奧曲肽可顯示末端回腸的原發(fā)灶及肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移灶。Higashi等人[18]報道，7例細(xì)支氣管肺泡癌（BAC）中4例（57%）的18F-FDG pET顯像，11C-膽堿可清晰顯示前列腺癌及其轉(zhuǎn)移灶，而18F-FDG因其在尿道及膀胱內(nèi)的高放射性，對前列腺癌及轉(zhuǎn)移灶的檢出存在困難，診斷前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移不敏感，11C-膽堿PET檢測骨轉(zhuǎn)移比常規(guī)骨顯像敏感，這時的骨轉(zhuǎn)移應(yīng)稱為骨髓轉(zhuǎn)移。 4 治療對18F-FDG攝取的影響 了解不同治療手段對局部18F-FDG代謝的影響，對正確解釋PET圖像是非常必要的。試驗研究表明，放射治療中，細(xì)胞由于直接或間接作用受到損傷，引起DNA損傷或非DNA病變，而與放射損傷的修復(fù)有關(guān)的幾個生化旁路是消耗ATP的過程，糖酵解與有氧氧化是細(xì)胞內(nèi)兩條主要的產(chǎn)生ATP的途徑，因此放射治療后一段時間內(nèi)18F-FDG的濃聚是增加的。 雖然腫瘤的代謝在放療過程中可能會不斷地減低，但因繼發(fā)反應(yīng)對18F-FDG攝取增加，使腫瘤區(qū)總的FDG攝取在隨訪期間可能保持不變。Rozental jM等人（1991年）評價膠質(zhì)瘤與腦轉(zhuǎn)移瘤立體定向放射治療后第1、7天局部18F-FDG攝取，結(jié)果示與治療前相比，治療后第1天增加25%～42%，第7天減低12%到增加10%。這些早期效應(yīng)可能與放射治療對腫瘤的直接影響有關(guān)，但放療結(jié)束后18F-FDG攝取的多樣化主要與非特定效應(yīng)有關(guān)，尚無足夠數(shù)據(jù)支持18F-FDG pET在放療開始后6個月內(nèi)精確評價腫瘤的代謝。Marriott等人[20]報道，10例原發(fā)性腦腫瘤術(shù)后注射131I-McAb于手術(shù)腔周圍出現(xiàn)一環(huán)狀18F-FDG攝取，比周圍正常的腦組織攝取更多的18F-FDG，隨訪2～26個月無變化，病理結(jié)果示腫瘤的高代謝環(huán)與巨噬細(xì)胞的浸潤顯著增加有關(guān)，而攝取環(huán)的結(jié)節(jié)與腫瘤有關(guān)。 常規(guī)化療對腫瘤代謝的非特定影響知之甚少。用六磷酸膽堿（HPC）對人乳腺癌細(xì)胞株（MCF7）的試驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化療開始后6小時腫瘤代謝增高，18F-FDG攝取的增加具有劑量依賴性。乳腺癌動物試驗示HPC化療后70%的動物第1、7天18F-FDG攝取增加。有的學(xué)者評價了doxorubocin對Lewis肺癌的影響，發(fā)現(xiàn)治療后18F-FDG攝取增加。 除了腫瘤本身外，化療后骨髓等正常組織對18F-FDG攝取可增高，因此關(guān)于細(xì)胞生長抑制劑18F-FDG代謝的影響應(yīng)予熟悉，以便正確解釋PET顯像結(jié)果。為了避免因非特定治療效應(yīng)產(chǎn)生的假陽性結(jié)果，應(yīng)選擇初次PET顯像、化療、PET隨訪的間隔。大多數(shù)病人化療前及第三療程化療前進(jìn)行PET顯像臨床評價治療效果是可取的。但是，化療的影響可存在數(shù)年，Strauss[15]對一例MRI可疑的骨髓原發(fā)非何杰金氏淋巴瘤病變進(jìn)行首次PET顯像，目測法發(fā)現(xiàn)一熱區(qū)而懷疑腫瘤組織殘余，半定量分析SUV較低（0.983),正常骨髓SUV為0.688，因此主為此病變?yōu)榉菒盒裕⒌玫焦撬杌顧z證實，3年后PET隨訪，18F-FDG攝取未見任何變化，這一熱區(qū)可能為瘢痕組織所取代，提示定量分析有助于對病變的精確評價。 Hollinger等人[21]報道，白細(xì)胞集落刺激因子（G-CSFs）可以促進(jìn)骨髓造血組織的增生，引起骨髓對18F-FDG的攝取增加，這種骨髓反應(yīng)隨療程的結(jié)束很快下降，因此，作者建議接受G-CSFs治療者的18F-FDG pET顯像應(yīng)在結(jié)束治療后5天進(jìn)行。 5 血葡萄糖水平對腫瘤攝取18F-FDG的影響 研究結(jié)果證明，血葡萄糖水平的升高將顯著減低腫瘤對18F-FDG的攝取，降低PET圖像的質(zhì)量，影響惡性病變的檢出。Diederichs等人[22]對171例胰腺疾病進(jìn)行禁食狀態(tài)下的18F-FDG pET顯像，其中19例血糖水平≥1.3g/L（130mg/dl），24例有糖尿病史，結(jié)果示血糖＜1.3g/L組胰腺惡性病變檢測敏感性為86%，而血糖≥1.3g/L組敏感性為42%，平均SUV分別為4.2,2.3；無糖尿病史組敏感性為83%，SUV3.3，有糖尿病史組敏感性為69%，SUV2.5；15例有糖尿病史但血糖＜1.3g/L者敏感性為885。在PET顯像過程中，應(yīng)注意測定空腹血糖水平及詢問有無糖尿病史，其中前者更為重要。但是有人報道，葡萄糖負(fù)荷有助于18F-FDG pET對腦腫瘤的檢出，Ishizu K等人（1994年）對10例腦腫瘤患者（9例膠質(zhì)瘤，1例轉(zhuǎn)移瘤）進(jìn)行葡萄糖負(fù)荷及禁食狀態(tài)下18F-FDG pET顯像，葡萄糖負(fù)荷下，腦皮層與腫瘤對18F-FDG PET的攝取均減低，但腫瘤/皮層攝取比值增加（26.0±5.7)%，結(jié)果提示葡萄糖負(fù)荷可增加18F-FDG pET對復(fù)發(fā)或殘余腦腫瘤的檢出。有關(guān)葡萄糖負(fù)荷對腦腫瘤的診斷價值，尚需大量病例進(jìn)一步研究證實。 6 18F-FDG PET對腫瘤定位有一定局限性 由于PET為功能性顯像技術(shù)，正常解剖結(jié)構(gòu)的顯示尚不及MRI、CT，如PET對右下肺與右肝頂部病灶、胸膜與肋骨病變的鑒別、肝臟腫瘤門脈浸潤與肝內(nèi)轉(zhuǎn)移灶的精確定位等尚不足，因此結(jié)合解剖影像是必要的。 總之，正確熟悉與了解18F-FDG的非腫瘤性攝取及不同治療方式對腫瘤攝取18F-FDG的影響，多種顯像劑聯(lián)合應(yīng)用，密切結(jié)合臨床及其它影像學(xué)資料，尤其是PET-CT、PET-MRI圖像融合技術(shù)的應(yīng)用，無疑可提高18F-FDG診斷腫瘤的準(zhǔn)確率，更好地體現(xiàn)18F-FDG pET在腫瘤應(yīng)用中的獨特優(yōu)勢。 參考文獻(xiàn) 1 Schlbert HR et al.J Nucl Med,1998;39:1302～1305 2 Hoh CK et al.Semin Nucl Med,1997;27:94～106 3 Engel H et al.J Nucl Med,1996;37:441～446 4 Cook GJR et al.Semin Nucl Med,1996;18:308～314 5 Fujii H et al.Clin Nucl Med,1999;24:136～137 6 Jacobsson H et al.Eur Radiol,1998;8:482～483 7 Kosuda S et al.Ann Nucl Med,1997;11:195～199 8 Bakheet SM et al.Semin Nucl 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