2022年3月9日，一位怪異的病人在家屬的陪同下來到了鄭大一附院疼痛科的門診。病人坐在輪椅上，雙腳泡在一個紅色的塑料桶中，里面盛滿了浮著冰塊的水……3月初的鄭州，看得其他候診的人直打哆嗦。病人見到大夫就哭了，原來半年前她無緣無故出現(xiàn)雙足及雙小腿火燒、刀割樣的疼痛，還伴隨局部的水腫和紅斑，到當?shù)蒯t(yī)院就診，很快就診斷為“紅斑肢痛癥”，給予口服藥物，但效果較差。后患者陸續(xù)服用了布洛芬、雙氯芬酸、普瑞巴林、加巴噴丁、曲馬多、度洛西汀、文拉法辛、羥考酮、芬太尼透皮貼劑等等，效果均不明顯，疼痛一天比一天加重，直到2周前已無法行走、無法睡覺，雙足火燒樣劇痛，根本離不開冰桶。大夫聽了，心中一驚：糟糕……要出現(xiàn)并發(fā)癥！趕緊詢問患者最近有無發(fā)熱，仔細查看患者雙足，由于長期在冰水里浸泡，患者雙足及雙小腿皮膚蒼白腫脹，散在淺褐色斑片狀壞死及多處紅色皮損、點狀出血；初步推測已經(jīng)有多處壞死及潰瘍，再發(fā)展下去就是壞疽和截肢了，甚至膿毒癥……萬幸患者還未出現(xiàn)發(fā)熱等癥狀，大夫立即叮囑患者馬上辦理住院，并禁止再浸泡冰桶，要保持足部干燥?；颊吆苄湃梧嵈笠桓皆?，也很信任我們的大夫，但仍拒絕離開冰桶：“大夫，太痛了……”，無奈只好讓病人帶著冰桶進了病房。???為了能讓病人盡快離開冰桶，入院后立即給予氫嗎啡酮2mg肌注，并給予利多卡因300mg靜滴；這么強的阿片鎮(zhèn)痛藥，平時只用于手術(shù)和晚期癌痛，該病人卻僅僅緩解了半個小時，無奈之下，只能用到疼痛的終極療法——麻醉。在治療室行單次硬膜外注射羅哌卡因后，患者終于安靜下來：“不痛了，太舒服了，太感謝你們了?！辈∪碎_心，我們卻無法開心，因為幾個小時以后，當麻藥失效，疼痛就會卷土重來，難道每隔幾個小時就做一次硬膜外穿刺么？這是一種創(chuàng)傷性操作，即使使用硬膜外置管+微量泵，也要幾天更換一次，長期行硬膜外穿刺，本身就增加了創(chuàng)傷和感染的風險，大大增加了慢性腰痛和低顱壓頭痛的風險，不能把瞎子治成瘸子啊。病人雙足的潰瘍壞死恢復起來要很長時間，肯定不能讓她再泡冰水。即使凍傷恢復了，如果疼痛還一直存在呢，繼續(xù)泡冰水，又一夜回到解放前，一定要想一個長久之計才行！我們疼痛科長期做癌痛病人的鎮(zhèn)痛治療——鞘內(nèi)泵植入，更換一下思路，這不正是一個好方法嗎！將鞘內(nèi)泵的導管植入硬膜外腔合適的節(jié)段，另外一端植入腹部皮下，外接鎮(zhèn)痛泵，就可以達到長期使用的目的了。第2天我們就緊急給病人安排硬膜外導管+腹部皮下港植入，患者無痛的同時，癥狀也在迅速好轉(zhuǎn)。第3天腫脹就明顯減輕了，腳部皮膚的皮紋都可以看到了。幾天后我們又安排了CT定位下雙側(cè)腰交感神經(jīng)鏈毀損術(shù)，可以改善雙下肢的血供，加快組織修復，同時可以有效治療患者的燒灼樣疼痛。硬膜外置管治療+交感神經(jīng)毀損是治療紅斑肢痛癥很好的方法，尤其是保守治療無效，又因浸泡冰水導致并發(fā)癥的患者?；颊吣[脹消失，壞死的組織也迅速干燥結(jié)痂，在病房里每天吃好喝好睡好，開心的不得了，直言這半年最舒坦的就是這幾天了，以前的日子簡直不敢回想，每天都痛不欲生。?隨著病情一天天好轉(zhuǎn)，硬膜外泵里的藥也在慢慢減量，患者腳上厚厚的痂皮慢慢干燥皺縮。3.23號停藥撤管，硬膜外導管和皮下港暫時留置，以防病情反復?；颊唛_始嘗試下床走路，剛下地就感到劇烈疼痛，走了幾步就回到了床上，大夫心中一驚，詳細詢問后，發(fā)現(xiàn)這種疼痛的性質(zhì)完全不同于之前的燒灼樣疼痛，而是一種創(chuàng)傷性的疼痛，患者回到病床后就不再疼痛了。這時厚厚的血痂下面有黑色的淤血冒出，考慮是深部組織凍傷后的表現(xiàn)，深部組織還未完全修復。給予氨酚羥考酮鎮(zhèn)痛，改善循環(huán)藥物應用，同時鼓勵患者練習走路，盡快排出淤血，促進足部修復再生，同時仍注意保持干燥，每日消毒。在給予了連續(xù)硬膜外鎮(zhèn)痛、腰交感神經(jīng)鏈毀損、抗感染、改善循環(huán)、創(chuàng)口換藥等長達1個多月的治療后，患者終于病情穩(wěn)定，行走如常，可以出院恢復日常生活了?？紤]到紅斑肢痛癥有復發(fā)的可能性，囑患者暫時仍保留硬膜外導管，如果病情長期穩(wěn)定，則可予以拔除。在寫下這篇文章的同時，我于5.27號最后一次回訪患者，患者已無疼痛，目前僅口服一些改善循環(huán)的藥物，并再次鄭重感謝了我們，感謝了鄭大一附院疼痛科。?紅斑肢痛癥，又稱足灼熱綜合征、紅斑性肢痛癥，亦有稱為灼熱足、灼足綜合征。以肢體遠端發(fā)作性潮紅、皮溫升高、劇烈燒灼樣疼痛、痛覺敏感為臨床特征，多發(fā)生于雙足，亦包括小腿、雙手、面頸部甚至生殖器。原發(fā)性紅斑肢痛病因不明，繼發(fā)性紅斑肢痛癥常繼發(fā)于血液病、自身免疫性疾病、多發(fā)性硬化、靜脈功能不全、中毒、心力衰竭、高血壓、某些代謝性疾病、感染性疾病、某些藥物、實體瘤等。繼發(fā)性紅斑肢痛應重視原發(fā)病的治療，一般治療原發(fā)病后紅斑肢痛都能有效緩解。原發(fā)性紅斑肢痛可外用利多卡因、辣椒素。鈉通道阻滯劑（利多卡因、美西律和卡馬西平）在原發(fā)性紅斑肢痛癥中顯示出良好的療效。其他可能有效的藥物包括非甾體抗炎藥、加巴噴丁、普瑞巴林、文拉法辛、阿米替林、伊洛前列素和米索前列醇和β受體阻滯劑等。非藥物治療包括硬膜外注射布比卡因/羅哌卡因、沿踝周神經(jīng)阻滯、經(jīng)顱磁刺激、皮下注射A型肉毒毒素，以及胸交感神經(jīng)或腰交感神經(jīng)切除術(shù)、局部神經(jīng)阻滯等。?

紅斑性肢痛癥是一種罕見的疾病，其特征是通常在四肢出現(xiàn)灼痛、皮膚紅斑、腫脹和體溫升高。AlejandraC.Vivas等報告了一名對多種治療無效且使用美西律后癥狀得到緩解的患者的耳朵紅斑性肢痛癥。

近年來，已有報道脊髓電刺激治療紅斑性肢痛癥的效果，那么，能不能提前預測脊髓電刺激治療紅斑性肢痛癥的效果？這需要臨床醫(yī)生依據(jù)如下臨床表征和基因型確定：1.?首先要區(qū)分紅斑性肢痛癥是原發(fā)還是繼發(fā)？2.?原發(fā)紅斑性肢痛癥是早發(fā)（十歲以前）還是遲發(fā)（十歲以后）？3.?基因突變位點在哪？

原發(fā)性紅斑性肢痛癥是由于SCN9A基因的致病性變異而導致的一種罕見的常染色體顯性遺傳疾病，其特征是兒童時期出現(xiàn)劇烈疼痛、發(fā)紅和肢端發(fā)熱。患者經(jīng)常采用冰水浴和其他降溫措施來緩解不適。體溫過低是一種罕見的并發(fā)癥，以前只報告過兩次。BayanMatarneh和?PatriciaWitman報告了一名兒童由于一種已確認的致病性變體而導致原發(fā)性紅肢痛癥，并因體溫過低危及生命而入院。盡管過度使用冷卻機制可能是原因之一，但推測SCN9A突變可能導致體溫調(diào)節(jié)障礙，并使原發(fā)性紅斑性肢痛癥患者特別容易出現(xiàn)這種并發(fā)癥。

紅斑性肢痛癥（EM）最早于1872年由Mitchell在《費城醫(yī)學時報》上首次描述，并于1878年在《美國醫(yī)學雜志》上發(fā)表了更加詳細的版本。1938年Smith和Allen提出了“紅斑性疼痛”一詞。紅斑性疼痛很好地概括了EM的臨床表現(xiàn)（紅斑、疼痛和下肢）。本病在臨床上分為原發(fā)性和繼發(fā)性，好發(fā)于四肢，以下肢最多見，皮損多呈對稱分布，也可累及面部、耳部、頸部及陰囊，表現(xiàn)為間歇性的紅斑、灼熱及疼痛。環(huán)境溫度升高、肢體下垂、久站及運動增加均可誘發(fā)EM的發(fā)生，夜間相對于白天更易發(fā)作。EM是一種十分罕見的疾病，人們對其在全球的流行知之甚少。國外文獻報道EM每年的發(fā)病率<2/100000。在挪威和美國明尼蘇達州奧姆斯特德縣人口數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)，EM女性發(fā)病率略高，男女比例約1：（2～3），平均發(fā)病年齡約為50～60歲，兒童少見。王少光等對我國1987年及1990年9個省約6萬多例流行性EM的流行病學及臨床資料分析發(fā)現(xiàn)，每年2～3月為本病好發(fā)月份，發(fā)病高峰多為2月底～3月中旬，主要為中學生發(fā)病，年齡多集中于12～18歲，女性發(fā)病率高于男性，各省女男比例為（1.4～8.6）∶1。目前本病發(fā)病機制尚未完全明確，有研究認為EM可能與血管、神經(jīng)和遺傳因素有關(guān)。原發(fā)性紅斑性肢痛癥（PE）呈常染色體顯性遺傳，皮損多對稱分布，SCN9A為致病基因，位于染色體2q上的7.94cm區(qū)域，編碼電壓門控鈉通道Nav1.7的α亞單位。Nav1.7是動作電位產(chǎn)生“閾值門”的關(guān)鍵，它能夠放大微小的緩慢的去極化，從而使得膜電位更加接近動作電位的電壓閾值。因為痛覺神經(jīng)元細胞內(nèi)的動作電位對Nav1.7具有很強的依賴性，所以由SCN9A突變引起Nav1.7分子的改變會導致痛覺功能障礙。SCN9A基因優(yōu)先表達于大多數(shù)感受傷害的背根神經(jīng)節(jié)（DRG）感覺神經(jīng)原和交感神經(jīng)節(jié)神經(jīng)原。SCN9A是位于染色體2q31-32的高度多態(tài)基因，有70多個突變與臨床表型相關(guān)。目前已有>20個SCN9A突變與PE有關(guān)。最近的研究表明，Nav1.8及Nav1.9突變也可能在EM中發(fā)揮作用。繼發(fā)性紅斑性肢痛癥（SE）與多種潛在疾病相關(guān)，皮損常不對稱分布，繼發(fā)于骨髓增生性疾?。ㄔl(fā)性血小板增多癥、真性紅細胞增多癥及骨髓纖維化）、結(jié)締組織疾病（紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、混合結(jié)締組織病及血管炎）、腫瘤（結(jié)腸癌、乳腺癌、胸腺瘤、副腫瘤綜合征、星形細胞瘤及皮下脂膜炎樣T細胞淋巴瘤）、感染（流感、梅毒、獲得性免疫缺陷綜合征及復發(fā)性細菌感染）、代謝性疾病（痛風、糖尿病及高膽固醇血癥）、肌肉骨骼疾?。ㄗ巧窠?jīng)痛、腕管綜合征、各種外傷和手術(shù)）、神經(jīng)?。ㄉ窠?jīng)纖維病、多發(fā)性硬化及小纖維神經(jīng)?。?、血管疾病（靜脈營養(yǎng)不良、血栓栓塞及動脈硬化）和中毒（蘑菇、鉛、汞及砷）等，還有部分藥物如鈣通道阻滯劑（尼卡地平、硝苯地平及非洛地平）、環(huán)孢素、羅蘇伐他汀、溴隱亭及碘造影劑也可引起SE。繼發(fā)于血小板增多癥的患者可出現(xiàn)血小板數(shù)量和功能異常、血小板的活化和聚集、血管內(nèi)膜纖維增生及微血管血栓形成；而其他SE也可能因相關(guān)疾病導致血管動力學障礙，引發(fā)皮膚缺氧導致毛細血管灌注減少以及動靜脈分流增加而出現(xiàn)相關(guān)臨床表現(xiàn)。EM好發(fā)于四肢，以下肢最多見，皮損多呈對稱分布，也可累及面部、頸部、耳部及陰囊，主要表現(xiàn)為肢端間歇性的發(fā)紅、發(fā)熱及疼痛，偶有瘙癢感，疼痛主要是皮膚燒灼感、電擊或悸動感，呈間歇性發(fā)作，疼痛的發(fā)作頻率和嚴重程度會隨著時間的推移越來越重，患者們通常將這種痛苦形象的描述為燒灼痛及嚴重的日曬痛?；颊咂p局部也可出現(xiàn)腫脹感及麻木感，持續(xù)時間從數(shù)分鐘至數(shù)小時，部分患者甚至數(shù)天后才消退，以肢體遠端為主，受累肢體遠端多汗或少汗。久站、運動、肢體下垂、環(huán)境溫度升高、情緒波動、飲酒、進食辛辣食物及某些藥物等均可誘發(fā)本病發(fā)作，而使用冷水、冰塊或處于低溫環(huán)境中均可以減輕相關(guān)癥狀。SE多繼發(fā)于骨髓增生性疾病，結(jié)締組織病及腫瘤等其他疾病也可繼發(fā)EM，中年人多見，男女均可發(fā)病，皮損常不對稱分布，部分患者可單側(cè)發(fā)病，局部予以冷卻療法癥狀緩解不明顯，可先于原發(fā)病或與原發(fā)病同時出現(xiàn)。EM并發(fā)癥常與屏障功能、局部缺血和神經(jīng)病變的損害有關(guān)。為了減輕這些癥狀，患者經(jīng)常將自己的患肢浸泡于冰水及冰塊中，甚至將患肢放入冰箱中的制冷區(qū)，即使在寒冷的冬天，也會選擇穿涼鞋或赤腳行走。本病癥狀嚴重時會使得患者的生活質(zhì)量下降，不能正常工作，睡眠困難。過度的浸泡和冷卻會導致凍傷而繼發(fā)感染，局部也可出現(xiàn)裂隙、浸漬、水皰、潰瘍、紫紺、壞疽或壞死。根據(jù)患者四肢間歇性發(fā)生紅斑伴發(fā)熱及疼痛等臨床表現(xiàn)和體征，本病診斷較容易。確定診斷時，應注意詢問患者有無家族史，有無誘發(fā)因素，哪些因素可使癥狀減輕或加重，發(fā)作時間，發(fā)作時的特征、頻率及持續(xù)時間，有無基礎(chǔ)疾病，有無不良的生活習慣如吸煙、熬夜及飲酒等。輔助檢查：①皮膚臨界溫度試驗：將肢體浸于32℃~36℃水中，若誘發(fā)癥狀出現(xiàn)和（或）加重即陽性；②甲皺微循環(huán)檢查：甲皺毛細血管袢輪廓模糊、擴張，其內(nèi)壓力增高，給予熱刺激后更加嚴重；③血常規(guī)、肌電圖、神經(jīng)傳導速度、SCN9A基因突變檢測、基因序列分析、小纖維神經(jīng)病的檢查等均可協(xié)助診斷。皮損組織病理檢查雖不能確診EM，但有助于與其他可能疾病鑒別。目前臨床上一般沿用Thompson等于1979年提出的診斷標準：①四肢燒灼痛；②疼痛因局部受熱后加重；③疼痛隨冷卻而緩解；④皮損呈現(xiàn)紅斑；⑤受累皮膚溫度升高。本病的鑒別診斷應注意與引起肢體疼痛（如周圍血管疾病、大或小纖維神經(jīng)?。?、引起肢體發(fā)紅或變色（雷諾病、雷諾現(xiàn)象、蜂窩織炎及肢端青紫癥）以及代謝性疾病（Fabry病及痛風急性發(fā)作）等相關(guān)疾病進行鑒別。由于目前EM尚不能治愈，應盡量避免其誘發(fā)因素，治療主要以提高生活質(zhì)量和改善癥狀為主，同時盡快查明病因，若系繼發(fā)性者應針對原發(fā)病進行積極的治療。1、冷卻療法：在EM急性發(fā)作時，可適當抬高患肢或冷卻肢體來緩解癥狀。值得注意的是，采用冷卻療法雖可以緩解癥狀，但過度治療也可導致患者肢體出現(xiàn)繼發(fā)感染、裂隙、浸漬、水皰、潰瘍、紫紺、壞疽或壞死等并發(fā)癥。為避免冷卻肢體出現(xiàn)并發(fā)癥，可采用等滲無菌冷鹽水溶液代替自來水，用塑料袋包裹患肢后再用生理鹽水冷卻，每次浸泡的時間也不宜過長。同時建議患者在不受癥狀影響的情況下每周2～3次體育鍛煉，可以是游泳和瑜伽等，保持健康的生活習慣和積極樂觀向上的生活態(tài)度。2、熱脫敏：熱脫敏通過讓患者反復接觸溫熱刺激，從而逐漸降低肢端血管對熱的敏感性，最終達到脫敏的目的?？上葘⒒贾肫つw臨界溫度以下的水中，然后逐漸升高水溫直至患者出現(xiàn)輕微不適，此后讓患者每天浸泡并逐步提高水溫，直至患者在皮膚臨界溫度以上的水溫中不引起發(fā)作為止。3、系統(tǒng)性藥物治療：抗血小板藥物：阿司匹林有防止血小板聚集和抑制前列腺素合成的作用?？诜⑺酒チ郑?25～650mg/d）對血小板增多癥、紅細胞增多癥和其他血液障礙相關(guān)疾病繼發(fā)的EM非常有效，但對其他原因繼發(fā)的EM效果甚微，維持劑量為75mg/d。緩解神經(jīng)疼痛藥物：用于神經(jīng)性疼痛的藥物，如奧馬西平（成人起始劑量300mg/d，可逐漸增加至≥900mg/d；兒童起始劑量為10mg/kg逐日增加劑量；維持劑量為30mg/kg）、加巴噴丁（900～1800mg/d，分3次服用，第一日從300mg開始，每日增加300mg以達到最佳劑量）、普瑞巴林（75～150mg/d，最大劑量600mg/d）、文拉法辛（起始劑量75mg/d，最大劑量225mg/d）、阿米替林（10mg/d，可增加至75～150mg/d）、靜脈注射利多卡因、口服高劑量鎂劑（檸檬酸鎂528mg，每日2次）及靜脈滴注免疫球蛋白也可以改善EM癥狀。糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素在EM的治療中使用頻率較小，有研究表明系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素（建議高劑量或超高劑量至少持續(xù)3個月，≥40mg/d）治療可使EM患者癥狀得到改善。鈉通道阻滯劑：鈉通道阻滯劑如美西律（起始劑量為100mg/8h，逐漸增加至200mg/8h；劑量范圍600～1200mg/d）在某些PE患者中治療有效，口服和外用新型選擇性Nav1.7通道調(diào)節(jié)劑目前正在進行臨床試驗。4、局部治療:EM皮損局部治療包括5%利多卡因、辣椒素、加巴噴丁、雙氯酚酸、復方米多君、1%阿米替林和0.5%氯胺酮等。5、其他治療:有研究報道使用肉毒毒素注射可以取得很好的療效。胸、腰椎交感神經(jīng)切除術(shù)也有治療EM成功的報道，但后期可能會復發(fā)，尤其是SCN9A基因突變的患者。部分患者經(jīng)顱磁刺激法（TMS）可以使疼痛得到緩解。周圍神經(jīng)阻滯、鞘內(nèi)和硬膜外注射芬太尼、局部麻醉藥、可樂定及齊考諾肽在常規(guī)治療不佳時也可嘗試使用。耳針、眼針及中醫(yī)療法也有一定效果。因皮損發(fā)紅、發(fā)熱及疼痛癥狀得不到緩解，長期在疾病折磨下，EM患者可能會出現(xiàn)抑郁及焦慮，甚至自殺，因此治療患者癥狀同時予心理疏導和咨詢也同樣重要。由于EM相關(guān)治療資料有限，對不同藥物的治療存在較大的個體差異，因此臨床上應采用綜合治療以減輕患者的癥狀和避免組織損傷或自殘行為，提高患者的生活質(zhì)量并減少并發(fā)癥的發(fā)生。闡明本病的發(fā)病機制并探討相對特異有效的治療方案任重而道遠。參考文獻：[1]張倩,葛蘭,宋志強.紅斑性肢痛癥的診治[J].臨床皮膚科雜志,2021,50(6):369-371.

11歲貴陽男孩小明患上一種怪病雙腳“高燒不退”大冬天還需冰水降溫小明5歲患上這怪病，爺爺奶奶為緩解孫子痛楚只得背著泡腳的水盆和風扇，帶著他四處求醫(yī)。經(jīng)診斷，小明患紅斑性肢痛癥，右腳需截肢。紅斑肢痛癥是何種怪病呢？竟能致人于水深火熱之中紅斑肢痛癥一種少見的病因不明的、陣發(fā)性血管擴張性周圍自主神經(jīng)疾病，最常并發(fā)于血小板增多癥及真性紅細胞增多癥。這個病好發(fā)于青年人，其中又以女性為多?；荚摪Y的病人往往訴說四肢末端，尤其掌心和足底灼熱刺痛，局部充血、發(fā)紅，多汗?jié)駸?。稍微受到一點異物的加壓或摩擦，更加痛楚難堪。疼痛往往是持續(xù)的隱痛，一陣發(fā)作加劇。周圍環(huán)境溫度略高一點，或因四肢的活動頻繁而充血時，肢痛就發(fā)作加劇。因此，病人喜歡赤足，怕走路，喜將雙足抬舉著平臥。冬天睡眠時，常將四肢強迫袒露在被窩外，或經(jīng)常用冷水浸泡手足以減輕疼痛。久而久之，皮膚及指甲變厚、粗糙，伴輕度浮腫。有的糜爛壞死，甚至致殘。紅斑性肢痛癥不僅危害身體，有的時候還影響著患者的心情，患者總是會擔心病痛是不是不能控制，或者是不是嚴重了，其實紅斑性肢痛癥患者不必太過于擔心自身身體，那么，如何預防紅斑性肢痛癥才會更有效呢?寒冷季節(jié)，注意肢端保溫，鞋襪保持干燥；長時間乘車、站立、步行時，宜及時更換姿勢，定期下車活動，可預防或減少發(fā)作，或減輕癥狀。以對癥治療為主，發(fā)作時可給予局部冷敷或冷水浸泡患肢，以減輕癥狀；抬高患肢、避免過熱或撫摸等不良刺激。至于治療方面，可以先進行熱脫敏治療，降低肢端血管對熱的敏感性。先將患肢浸入臨界溫度以下的水中，然后逐漸升高水溫直至出現(xiàn)輕微不適。每天浸泡并逐步提高水溫，直到病人在臨界溫度以上的水溫中不引起發(fā)作為止。如果不奏效，可采用骶管內(nèi)神經(jīng)阻滯及腰交感神經(jīng)阻滯有較好療效，或手術(shù)方式進一步治療。

紅斑肢痛癥的命名源于患者的臨床表現(xiàn)為肢體遠端的紅斑及疼痛。本病最早在1879年由美國神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生Silas描述。紅斑肢痛癥的典型臨床表現(xiàn)為發(fā)生在手足部位，特別是足部的劇烈性燒灼性疼痛，伴有疼痛部位明顯的皮膚紅斑以及皮溫升高，癥狀通常為發(fā)作性的，但可以持續(xù)數(shù)小時甚至數(shù)天，運動或受熱后發(fā)作，冷卻肢體后疼痛可以得到緩解。紅斑肢痛癥為描述性診斷，由于后期發(fā)現(xiàn)不同紅斑肢痛癥患者病因、臨床表現(xiàn)、治療反應存在明顯差異，因此將紅斑肢痛癥分為兩種類型：一種為繼發(fā)性紅斑肢痛癥，即患者存在原發(fā)性疾病，最常見的原因包括血小板增多癥、真性紅細胞增多癥、結(jié)締組織病及糖尿病等，這些疾病導致的繼發(fā)性紅斑肢痛癥通?？梢哉业矫鞔_的原發(fā)病因，治療或者改善原發(fā)疾病后紅斑肢痛癥狀得到明顯的緩解，以及口服阿司匹林可以暫時使癥狀明顯減輕。其余不能找到明確原發(fā)性疾病的紅斑肢痛癥歸為原發(fā)性紅斑肢痛癥。一、原發(fā)性紅斑肢痛癥的臨床特點及病因?qū)W研究歷程不同于繼發(fā)性紅斑肢痛癥，原發(fā)性紅斑肢痛癥患者不伴有其他原發(fā)性基礎(chǔ)疾病。1994年Drenth等人通過分析比較不同紅斑肢痛癥的特點，提出原發(fā)性紅斑肢痛癥的臨床診斷標準，其臨床特點包括：1. 雙側(cè)手、足發(fā)作性燒灼性疼痛；2. 疼痛的發(fā)作及加重通常是由于站立、運動或者受熱；3. 抬高或者冷卻患肢可以緩解；4. 發(fā)作時疼痛部位出現(xiàn)紅斑、充血，且皮溫升高；5. 病因未清，且無治療方法；6. 早期發(fā)?。ㄍǔＪ莾和诨蛘咔啻浩谇埃?，病情持續(xù)終身；7. 家族性病例呈常染色體顯性遺傳模式1?；颊甙l(fā)病早期可僅為間斷發(fā)作性的下肢末端紅斑伴疼痛，疾病后期四肢可出現(xiàn)持續(xù)性紅斑及疼痛，部分患者疼痛還可以累及鼻尖、耳垂及下頜。由于PEM患者長期將患肢，特別是足部浸漬于冷水或冰水中以緩解癥狀，故多數(shù)患者足部可繼發(fā)凍瘡、壞死性潰瘍以及潰瘍愈合后的瘢痕。部分患者甚至截肢或自殺（圖1）。通過對原發(fā)性紅斑肢痛癥的3例患者皮損部位進行皮膚組織病理檢查，Drenth等人發(fā)現(xiàn)，患者真皮層毛細血管管壁增厚，部分血管擴張，血管周圍輕到中度的單核細胞浸潤，未見動脈閉合性栓塞，最后一點可以與血小板增多癥繼發(fā)的紅斑肢痛癥相鑒別2。然而原發(fā)性紅斑肢痛癥的病理學改變并不特異，當時其病因仍不清楚。由于部分原發(fā)性紅斑肢痛癥患者為家族性病例并且呈常染色體顯性遺傳模式，這促使研究者懷疑原發(fā)性紅斑肢痛癥可能是一種單基因遺傳性疾病。2001年，Drenth等人通過微衛(wèi)星連鎖分析的方法，對5個呈常染色體顯性遺傳的原發(fā)性紅斑肢痛癥家系進行連鎖定位，最終成功將原發(fā)性紅斑肢痛癥的致病基因定位在2號染色體長臂上位于D2S2370及D2S1776之間一段約7.94厘摩的區(qū)域，然而致病基因并不清楚3。2003年北京大學第一醫(yī)院皮膚科楊勇等人在一個原發(fā)性紅斑肢痛癥家系中進一步縮小連鎖區(qū)域，并最終將原發(fā)性紅斑肢痛癥的致病基因確定為SCN9A4。至此，原發(fā)性紅斑肢痛癥的致病基因被最終確定，原發(fā)性紅斑肢痛癥也同時被稱為遺傳性紅斑肢痛癥。二、原發(fā)性紅斑肢痛癥的發(fā)病機制SCN9A編碼鈉離子通道1.7的α亞單位，與β亞單位共同組成完整的鈉離子通道，表達于細胞膜上，為一種電壓依賴性的門控鈉離子通道蛋白。當外界因素刺激，如傷害性熱刺激時，鈉離子通道的門控便打開，大量的鈉離子從細胞外流入細胞漿，同時導致細胞膜產(chǎn)生動作電位。動作電位經(jīng)神經(jīng)軸索傳導到進入中樞疼痛感覺區(qū)域，最終產(chǎn)生疼痛感覺。楊勇等人最早在2例原發(fā)性紅斑肢痛癥的患者中發(fā)現(xiàn)SCN9A基因的兩個雜合性錯義突變位點，即該基因編碼蛋白的848位氨基酸由異亮氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)樘K氨酸（I848T），及858位氨基酸由亮氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榻M氨酸（L858H）。通過體外細胞表達突變的SCN9A蛋白，并對其進行電生理學功能研究，Waxman等人發(fā)現(xiàn)，I848T及L858H兩個突變體電生理學發(fā)生功能獲得性改變，即該突變體編碼的鈉離子通道變得容易開放并產(chǎn)生動作電位了，從而導致患者在較低的溫度刺激性就會產(chǎn)生劇烈的疼痛感覺5。此后，原發(fā)性紅斑肢痛癥患者的SCN9A基因突變位點不斷被發(fā)現(xiàn)，SCN9A基因的突變位點與原發(fā)性紅斑肢痛癥的臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系也逐漸被確定。三、原發(fā)性紅斑肢痛癥的診斷與治療根據(jù)Drenth等人在1994年提出的診斷標準，結(jié)合病因?qū)W的研究進展，目前對于原發(fā)性紅斑肢痛癥的最佳診斷標準包括以下6點：1. 雙側(cè)手、足發(fā)作性燒灼性疼痛；2. 疼痛的發(fā)作及加重通常是由于站立、運動或者受熱；3. 抬高或者冷卻患肢可以緩解；4. 發(fā)作時疼痛部位出現(xiàn)紅斑、充血，且皮溫升高；5. 對阿司匹林治療抵抗；6. 患者SCN9A基因存在致病性突變。根據(jù)以上診斷標準，原發(fā)性紅斑肢痛癥的診斷并不困難。在進行SCN9A基因檢測之前，需要積極排查其他原發(fā)性疾病，包括血小板增多癥、真性紅細胞增多癥、紅斑狼瘡及嚴重糖尿病等。值得注意的是，盡管有原發(fā)性紅斑肢痛癥患者在61歲時才出現(xiàn)臨床癥狀6，然而多數(shù)的原發(fā)性紅斑肢痛癥患者的發(fā)病年齡都較小，通常不超過30歲，多數(shù)在兒童期或者青春期發(fā)病。在原發(fā)性紅斑肢痛癥致病基因被確定之前，許多治療方法被嘗試用于本病治療，包括局部外用辣椒堿或者利多卡因凝膠，口服阿司匹林、鈣離子拮抗劑、三環(huán)類抗抑郁藥、米索前列醇等，但效果均不佳。利多卡因靜點對多數(shù)患者起到不錯效果，但是停藥后很快復發(fā)，且給藥方式影響了期長期應用。有些醫(yī)生嘗試使用腰交感神經(jīng)切除術(shù)或者化學性腰交感神經(jīng)切除術(shù)，對于發(fā)作時的紅斑有一定緩解作用，但是對于疼痛緩解效果有限7。國內(nèi)曾有一例化學性腰交感神經(jīng)阻斷術(shù)有效治療紅斑肢痛癥的報道，然而盡管作者對該病例的診斷為原發(fā)性紅斑肢痛癥，然而患者的SCN9A基因檢測并未能發(fā)現(xiàn)致病性突變位點8。此外，部分患者還采用截肢的方法治療該病，然而令人失望的是，在截肢端位置的皮膚再次出現(xiàn)明顯的疼痛癥狀，表明截肢并不能治療原發(fā)性紅斑肢痛癥3。由于原發(fā)性紅斑肢痛癥致病是由于鈉離子通道異常過度開放所導致的，因此封閉鈉離子通道便成為了治療本病的最佳選擇。Nathan等人報道一例臨床表現(xiàn)嚴重的PEM患者對靜脈輸注利多卡因及口服美西律反應良好9。Sheets等人發(fā)現(xiàn)，SCN9A基因N395K突變的PEM患者對于利多卡因的治療反應遠遠好于F216S突變的PEM患者，這是由于前者位于利多卡因的結(jié)合位點而后者不是10。卡馬西平對于SCN9A突變位點靠近羧基端的原發(fā)性紅斑肢痛癥有較好的治療效果。此外，也有加巴噴丁治療有效的報道11。然而，這些藥物均非特異性阻斷SCN9A的藥物，因此不可避免地均可能帶來一些潛在的副作用，包括心律失常、嗜睡、便秘、頭暈及嚴重藥物過敏反應等不良反應。四、展望近10年來由于對于SCN9A基因與疼痛關(guān)系的不斷深入，人們對于疼痛的認識進入了一個分子生物學水平的時代，這大大加速了人們對于疼痛研究的進展，各種疼痛性疾病與SCN9A基因的關(guān)系正成為研究的熱點。由于SCN9A基因突變還可以引起一種叫做先天性無痛癥的疾病，此類疾病患者僅疼痛缺失，其他感覺正常存在12。這高度提示SCN9A在外周感覺作用中可能對于疼痛的作用具有高度的專一性。從而，開發(fā)SCN9A特異性的鈉離子通道阻滯劑可能能夠避開現(xiàn)有鈉離子通道阻滯劑的鎮(zhèn)痛以外的副作用而成為新型的止痛藥，從而為各種慢性疼痛性疾病的治療提供最佳的治療方案。圖1. 原發(fā)性紅斑肢痛癥患者的臨床表現(xiàn)：A，B 疾病發(fā)作時患者手足潮紅、腫脹；C，一位患者無法忍受足部劇烈疼痛而選擇截肢治療；D，患者由于長期將雙足浸泡冷水中以緩解疼痛，從而產(chǎn)生缺血性潰瘍、結(jié)痂。References:1. 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紅斑性肢痛癥（erythromelalgia, erythros紅色 melos肢端 algos疼痛）是一種原因不明的末梢血管舒縮功能障礙性疾病。原發(fā)性紅斑性肢痛癥：病因尚不清楚，可能與自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)有關(guān)。繼發(fā)性紅斑性肢痛癥：1.藥物：甲硝唑、氨芐西林、鈣拮抗劑、血管活性藥物；2.繼發(fā)于其他疾?。喝缣悄虿?、SLE、類風濕性關(guān)節(jié)炎、痛風、多發(fā)性硬化、傳染性單核細胞增多癥等3.伴發(fā)或合并：腓骨肌萎縮癥伴發(fā)紅斑性肢痛癥、肺心病合并紅斑性肢痛癥、伴發(fā)慢性骨髓炎的紅斑性肢痛癥、合并白細胞碎裂性血管炎的紅斑性肢痛癥、遺傳感覺神經(jīng)病相關(guān)的紅斑性肢痛癥、副腫瘤伴發(fā)的紅斑性肢痛癥。典型癥狀：肢端發(fā)紅、溫熱、燒灼樣痛，晝輕夜重，靜臥休息、抬高患肢，患肢暴露于冷空氣中或浸泡于冷水中可使疼痛減輕或緩解，因此，患者不愿穿著鞋、襪及將四肢放于被內(nèi)。肢端可有客觀感覺減退，指（趾）甲增厚，肌肉萎縮，病程長者可有肢端潰瘍、壞疽。治療方法：1. 急性期臥床休息，抬高患肢。慢性期不易久敷冷水，應以保溫為主。2.藥物：血管擴張藥、阿司匹林、利血平、谷維素、B族維生素、加巴噴丁、卡馬西平、普瑞巴林、糖皮質(zhì)激素、賽庚啶、硝普鈉。3.神經(jīng)阻滯治療：骶管治療、硬膜外置管治療4. 微創(chuàng)介入治療：交感神經(jīng)節(jié)毀損術(shù)治療前治療后

患者：患者，男，31歲，8月12日右側(cè)骶髂腫瘤切除手術(shù)。術(shù)后右腳有較為明顯的血流不暢情況，兩個星期前發(fā)現(xiàn)右腳底有一定水腫，最近幾天發(fā)現(xiàn)腳趾出現(xiàn)明顯的淤血斑。水腫出現(xiàn)后右腳感覺有明顯的脹痛,沉重感及偶爾的針刺的感覺，疼痛特別明顯嚴重影響睡眠。右腳下地后明顯感覺癥狀加重，右腳溫度對比左腳稍偏低，泡入冷水中明顯感覺癥狀緩解，接觸熱的東西感覺癥狀加重。浙二皮膚科醫(yī)生覺得應該是手術(shù)導致的繼發(fā)性紅斑肢痛癥，上海仁濟醫(yī)院疼痛科王祥瑞：是一種少見的病因不明的、陣發(fā)性血管擴張性周圍自主神經(jīng)疾病，該病起病較急，好發(fā)于青年人，其中又以女性為多。主要發(fā)病部位為手指、趾掌、小腿，患本病后患者極為痛苦，在發(fā)作間歇期，患肢仍有輕度麻木、疼痛感。疼痛往往是持續(xù)的隱痛，一陣發(fā)作加劇。周圍環(huán)境溫度略高一點，或因四肢的活動頻繁而充血時，肢痛就發(fā)作加劇。因此，病人喜歡赤足，怕走路，喜將雙足抬舉著平臥。冬天睡眠時，常將四肢強迫袒露在被窩外，或經(jīng)常用冷水浸泡手足以減輕疼痛。久而久之，皮膚及指甲變厚、粗糙，伴輕度浮腫。有的糜爛壞死，甚至致殘。與血小板增多、血小板介導血管炎癥和血栓反應有關(guān)。病因1原發(fā)性不伴有其他疾病，約占60%，現(xiàn)在普遍認為原發(fā)性紅斑肢痛癥是一種常染色體顯性基因遺傳病，原發(fā)性紅斑肢痛癥的發(fā)病與基因突變密不可分。2繼發(fā)性紅斑肢痛癥：主要繼發(fā)于真性紅細胞增多癥、甲狀腺功能亢進、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關(guān)節(jié)炎、惡性貧血及血栓閉塞性脈管炎等自身免疫性疾病。還可繼發(fā)于多發(fā)性硬化脊髓疾病糖尿病、AIDS、一氧化碳中毒、心力衰竭、高血壓、痛風以及輕型蜂窩織炎等疾病。機制因為在擴張的動脈和痙攣縮小的毛細血管或微動脈之間發(fā)生血管舒縮協(xié)調(diào)功能障礙，當血流通過擴張的動脈后在微動脈和毛細血管中遇到阻礙時，強烈地沖擊富于感受器的動靜脈吻合支，因而產(chǎn)生了強烈的灼痛?；贾行用}明顯擴張，血流量急劇增加，致皮膚潮紅，溫度升高，但血液在微動脈或者毛細血管中血液流速減慢，導致血流淤滯和血管內(nèi)的張力增大，壓迫和刺激血管壁及其鄰近組織的神經(jīng)末梢而引起疼痛。5-羥色胺受體參與疼痛的產(chǎn)生或調(diào)制。疼痛是由于5-羥色胺而產(chǎn)生的炎性疼痛，這種疼痛機制復雜，可以通過受體、離子通道、調(diào)節(jié)蛋白或神經(jīng)遞質(zhì)實現(xiàn)。據(jù)此認為本病發(fā)病機制可能是由于原發(fā)性疾病導致5-羥色胺代謝異常，而5-羥色胺在外周是重要的致痛因子，進而產(chǎn)生了炎癥性疼痛。鑒別診斷：1.雷諾病多見于青年女性寒冷是主要誘因表現(xiàn)蒼白發(fā)紺和潮紅局部皮溫低保暖可減輕2.血栓閉塞性脈管炎幾乎都是男性，血流減少導致間歇性跛行、皮膚蒼白或發(fā)紺、足背動脈搏動減弱等。3.小腿紅斑病寒冷為發(fā)病誘因紅斑以小腿為主，無明顯疼痛4．其他：紅細胞增多癥、糖尿病性周圍神經(jīng)炎，脊髓癆、亞急性脊髓聯(lián)合變性脊髓空洞癥等可發(fā)現(xiàn)肢端感覺異常但它們除皮膚輕度蒼白外發(fā)作時無其他客觀征象并存在感覺障礙體征等特點。治療紅斑肢痛癥應該首先確定是原發(fā)性還是繼發(fā)性紅斑肢痛癥，繼發(fā)性紅斑肢痛癥有原發(fā)疾病，應注意積極治療原發(fā)疾病。原發(fā)疾病得到有效控制后，臨床紅腫熱痛的癥狀往往會得到迅速緩解。多臥床休息，抬高患肢，避免持久站立，以利于肢端血液循環(huán)的恢復?？刹扇【植坷浞蠡?qū)⒅w置于冷水中以減輕疼痛癥狀，緩解后應適當加強肢體鍛煉，同時應避免任何引起局部血管擴張的刺激。常用藥物：阿司匹林、５－羥色胺受體抑制劑、前列腺素、三環(huán)類抗抑郁藥、鈣通道拮抗劑、β受體阻滯劑、抗心律失常藥（阻斷快速鈉通道，如利多卡因、美西律）、加巴噴丁氯硝西泮以及維生素B族藥物營養(yǎng)神經(jīng)等治療。物理療法：可用超聲波、超短波、紫外線照射的方法進行治療，紫外線對患者皮膚有消炎消腫作用；引起神經(jīng)纖維可逆性的變性刺激生物大分子物質(zhì)合成與釋放，從而調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)，骶管內(nèi)神經(jīng)阻滯及腰交感神經(jīng)阻滯有較好療效。

紅斑肢痛癥（erythromelalgia）又稱：紅熱肢痛癥；紅斑性肢痛病。是一種血管功能紊亂性疾病，好發(fā)于青年人，其中又以女性為多。病因：紅斑肢痛癥是一種原發(fā)性血管疾病病因是因血小板增多血小板介導血管炎癥和血栓反應所致紅熱肢痛癥不伴血小板增高但兩者均累及自主神經(jīng)支配的血管，產(chǎn)生相似的臨床癥狀。發(fā)病機制：原發(fā)性紅熱肢痛癥(erythermalgia)多發(fā)生于兒童或青少年，有家族遺傳史，有報道基因定位在2q31-32；繼發(fā)性就是由其他系統(tǒng)性疾病引起的紅斑肢痛癥，多見于紅細胞增多癥、血小板增多癥等血液系統(tǒng)疾病，風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病，還可見于多發(fā)性硬化、脊髓疾病、糖尿病、AIDS等疾病。臨床表現(xiàn)肢端-足趾/足底紅、腫、熱、痛，呈陣發(fā)性，可持續(xù)數(shù)分鐘數(shù)小時或數(shù)天為劇烈燒灼痛，夜間明顯，發(fā)作多見于溫度較高的環(huán)境、長時間站立行走或雙足下垂易使癥狀加重，患者因擔心疼痛加劇而不愿穿襪或戴手套，入睡時喜將雙足置于被子外面；在冰冷地面上行走、用冷水浸足或?qū)⒒贾Ц呔墒固弁淳徑?。檢查患肢可見皮色發(fā)紅皮溫增高血管擴張、輕度腫脹和多汗等由于皮內(nèi)小動脈及毛細血管顯著地擴張輕壓肢端的皮膚可使紅色暫時消退，患肢足背動脈搏動正常有輕微指壓性水腫無運動、反射及感覺障礙。少數(shù)患者晚期出現(xiàn)營養(yǎng)障礙，肢端皮膚與指甲變厚潰破，偶見皮膚壞疽。診斷肢端陣發(fā)性的紅、腫、熱、痛癥狀，受熱時疼痛加劇局部冷敷后可減輕疼痛為特點。大多數(shù)病例的診斷并不困難.特發(fā)性紅熱肢痛癥有明顯的家族遺傳史。小劑量或單一劑量阿司匹林能夠特異快速地減輕或消除血小板增高性紅斑肢痛癥的疼痛癥狀，可作為特征性診斷標準。鑒別診斷雷諾?。憾嘁娪谇嗄昱院涫侵饕軟龊蟊憩F(xiàn)末梢皮膚蒼白發(fā)紺和潮紅局部皮溫低，保暖可減輕。血栓閉塞性脈管炎：幾乎都是男性，血流減少導致間歇性跛行、皮膚蒼白或發(fā)紺、足背動脈搏動減弱等。實驗室檢查： 1.常有血小板增多及紅細胞增多 2.基因檢測有確診原發(fā)性紅熱肢痛癥(erythermalgia)或鑒別診斷意義一般治療急性期臥床休息、避免久站、抬高患肢。局部冷敷以減輕疼痛。急性期后，加強肢體活動鍛煉，避免任何引起局部血管擴張的刺激。藥物治療1、血小板增高性紅斑肢痛癥可用小劑量阿司匹林50～100mg/d口服；2、β受體阻滯藥如普萘洛爾20～40mg/次口服，3次/d3、0.15%普魯卡因500～1000ml靜脈滴注1次/d5天為一療程4、腎上腺皮質(zhì)激素短期沖擊治療也可能控制癥狀。5、應用5-羥色胺拮抗藥，如二甲麥角新堿(Methysergide)2mg/次3次/d；或苯噻啶(Pizotifen)，0.5mg/次1～3次/d服用?？色@完全緩解?；贾?%利多卡因(Lidocaine)和0.25%布比卡因(Bupivacaine)混合液10ml，另加生理鹽水10ml稀釋后作踝上部環(huán)狀封閉及穴位注射嚴重者或?qū)⑵湟后w作骶部硬膜外局封亦有一定的效果。6、局部可應用中草藥外敷；阿司匹林對繼發(fā)于血小板增多癥等血液系統(tǒng)疾病的患者可服用小劑量；5-羥色胺再攝取抑制劑，患者對本類藥物敏感，應從小劑量開始應用；前列腺素通過改善循環(huán)緩解癥狀；三環(huán)類抗抑郁藥物、鈣通道拮抗劑、β受體阻滯劑、加巴噴丁、氯硝西泮等對本病也治療作用。特殊治療特發(fā)性紅熱肢痛癥治用局部神經(jīng)阻滯有效可選擇踝上環(huán)狀封閉骶部硬膜外封閉或腰交感神經(jīng)節(jié)阻滯繼發(fā)性紅熱肢痛癥患者應消除或干預相關(guān)病因。物理療法：可用超聲波或超短波治療。 1、寒冷季節(jié)，注意肢端保溫，鞋襪保持干燥；長時間乘車、站立、步行時，宜及時更換姿勢，定期下車活動，可預防或減少發(fā)作，或減輕癥狀。 2、發(fā)作時可給予局部冷敷或冷水浸泡患肢，以減輕癥狀；抬高患肢、避免過熱或撫摸等不良刺激。 3、口服利血平、氯丙嗪、利福平等可能改善癥狀。 4、骶管內(nèi)神經(jīng)阻滯及腰交感神經(jīng)阻滯有較好療效。 5、本病常有緩解、復發(fā)、可呈慢性病程。大多預后良好，可自然康復。