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2019年02月13日
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栗占國主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 風濕免疫科 混合性結締組織?。╩ixed connective tissue disease, MCTD）具有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、皮肌炎/多肌炎或類風濕關節(jié)炎等風濕病的特征，而不符合這些疾病的診斷條件。其本身是否一種獨立的風濕病尚有不少爭議。自1972年Sharp等首次報道了混合性結締組織病之后，不少研究發(fā)現本病的臨床表現、免疫學改變以及遺傳特征均不同于其它疾病。然而，本病隨病程進展可發(fā)展成某一種彌漫性風濕病或持續(xù)多年不變。有人將其歸納為未分化型結締組織病的一個特殊類型。 [病因和發(fā)病機理] 混合性結締組織病的病因仍不清楚。有報道提示聚氯乙烯和硅可能與混合性結締組織病的發(fā)生有關。研究發(fā)現逆轉錄病毒及流感病毒攜帶與混合性結締組織病的主要自身免疫原U1RNP相同的氨基酸序列。B細胞可識別這些病毒的氨基酸片段，將其呈遞給T細胞，并由此介導自身反應性T細胞產生。這些T細胞可產生對U1RNP及上述病毒的免疫反應。 混合性結締組織病自身免疫異常表現在兩個方面：1、血清中出現抗U1RNP等多種自身抗體，免疫球蛋白及免疫復合物增高；2、血管壁、腎臟、肌肉及唾液腺等組織中淋巴細胞及漿細胞浸潤、免疫復合物及補體沉積。 混合性結締組織病的發(fā)病可能與遺傳因素有關。研究證明，人類白細胞抗原（HLA）-DRb1*0401、DRb4*0101、DQA1*0103及DQb1*0301亞型攜帶者的混合性結締組織病發(fā)病率增加。U1RNP抗體陽性率與HLA-DR4和DR2亞型有密切關系。進一步研究發(fā)現HLA-DR4/DR2分子b鏈抗原結合槽的第26，28，30，31，32，70和73位氨其酸完全相同，可能通過結合相同或結構相似的抗原誘導混合性結締組織病的發(fā)生。本病的基本病理改變是中小血管內膜的增殖及炎細胞浸潤。 [臨床表現] 混合性結締組織病可發(fā)生于任何年齡，30-50歲多發(fā)。多數患者為女性，男女之比為1:7。小樣本調查提示混合性結締組織病的發(fā)病率約10/10,000。本病的早期表現為雷諾現象、手指腫脹、肌痛、關節(jié)炎及血清中抗U1RNP抗體陽性等。隨病情進展可出現漿膜炎、發(fā)熱、肌無力及內臟受累的表現。 一、 雷諾現象 見于90%以上的混合性結締組織病患者，而且，多為本病最早期癥狀之一。少部分患者因雷諾現象嚴重出現指尖潰瘍、指趾壞死、因骨質吸收使末節(jié)指（趾）變短。二、 皮膚受累 皮膚受累是本病早期常見的表現。其特點是手指彌漫性腫脹呈臘腸樣外觀。部分患者出現手背彌漫性腫脹。指腹變平是本病的另一特征性表現。少數患者出現顴部紅斑、紫紅色眼瞼、脫發(fā)及光過敏等。三、 關節(jié)痛及關節(jié)炎 大約93%的患者出現關節(jié)疼痛，60%發(fā)生關節(jié)炎，其程度往往重于系統(tǒng)性紅斑狼瘡。部分患者出現類風濕關節(jié)炎樣關節(jié)受累，甚至關節(jié)畸形。四、 肌炎 肌痛是混合性結締組織病的常見癥狀之一。肌無力一般較輕。在少數患者，肌電圖檢查可見典型肌源性損害、肌酶增高及肌肉組織中炎性細胞浸潤等。五、 肺受累 肺受累見于85%的混合性結締組織病患者。其中僅27%出現臨床癥狀，主要表現為氣短、胸痛及干咳。少數患者發(fā)生肺間質纖維化、胸腔積液、胸膜肥厚或肺動脈高壓。六、 腎受累 本病患者的腎受累占25-65%，其中膜性腎小球腎炎最為常見。個別病例出現腎病綜合征的表現，而彌漫增殖型及間質性腎炎很少見于混合性結締組織病。七、 心臟受累 約見于4%的混合性結締組織病患者。其中心包炎最為常見，其次為心肌病變及心律失常。八、 消化道受累 消化道受累在本病比較常見。尤其食道功能減退者可達60-80%。此外，尚可出現腸系膜血管炎、結腸炎及胰腺炎等。九、 神經系統(tǒng)病變 混合性結締組織病患者最常見的神經系統(tǒng)受累的表現是三叉神經痛，此外，還可出現癲癇、多發(fā)性周圍神經病變、腦梗塞和腦出血等。十、 其它 少數患者可有發(fā)熱、淋巴結腫大、肝脾腫大、口、眼干燥及甲狀腺功能異常等。 [實驗室檢查] 一、 一般化驗：約75%的混合性結締組織病患者出現血液系統(tǒng)異常，如貧血、白細胞減少及血小板減少。腎受累者常出現蛋白尿、血尿及管型尿。疾病活動期常出現血沉增快及C反應蛋白增高。二、 免疫學化驗：幾乎所有混合性結締組織病患者血清中均有高滴度的U1RNP抗體。多數患者有高g-球蛋白血癥及循環(huán)免疫復合物增高。血清補體減低僅見于少數重癥患者。部分病例可出現類風濕因子及抗內皮細胞抗體陽性。一般抗Sm、抗雙鏈DNA抗體陰性。 [診斷及鑒別診斷] 混合性結締組織病的診斷主要根據手指腫脹、雷諾現象、肌炎等典型的臨床特征及血清中抗U1RNP抗體陽性，并除外其它彌漫性風濕病。國際上先后提出了幾個混合性結締組織病的診斷標準。但從臨床實踐及文獻引用的情況分析，1992年提出的Kasukawa診斷標準（表2）較為適用。 表2 Kasukawa診斷標準 (1992年) 1、 常見癥狀: (1) 雷諾現象；(2) 手指或手腫脹。2、抗U1RNP抗體陽性3、混合表現(1) SLE樣表現：多關節(jié)炎，淋巴結病變，面部紅斑，心包炎或胸膜炎，白細胞減少或血小板減少。(2) 硬皮病樣表現：指端硬化，肺纖維化，肺限制性通氣障礙或彌散漫功能下降，食道蠕動功能障礙或食管擴張。 (3) 多肌炎樣表現：肌無力，血清肌酶譜增高，肌電圖示肌源性損害。 符合下列三條即可診斷混合性結締組織病：⑴ 常見癥狀中的一項或兩項；⑵ 抗U1RNP抗體陽性；⑶ 三項混合表現中，任何兩項內各具有一種以上的癥狀。此標準的敏感性為87%，而特異性達94%。 [鑒別診斷] 混合性結締組織病主要應與系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、多肌炎及硬皮病等彌漫性結締組織病相鑒別：1、 系統(tǒng)性紅斑狼瘡：本病的主要表現為面部紅斑、關節(jié)炎、脫發(fā)、漿膜炎、腎、中樞神經系統(tǒng)受累、抗雙鏈DNA抗體、抗Sm抗體陽性。而混合性結締組織病則以手指、手腫脹、雷諾現象、肌炎及血清中高滴度U1RNP抗體為特征。2、 皮肌炎和多肌炎：皮肌炎和多肌炎的突出表現是全身性肌無力、以四肢近端尤著，部分病例伴肌肉疼痛及壓痛。皮肌炎患者尚可出現眼瞼或四肢關節(jié)伸側的暗紫色皮疹，并可出現血清肌酶增高、肌電圖示肌源性損害，肌肉活檢可見炎性肌病的特點。血清Jo-1抗體、PM-1抗體可陽性。這些特點一般不見于混合性結締組織病。3、 硬皮?。罕静〉闹饕憩F為皮膚的水腫、增厚及變硬，如指趾硬化。晚期則皮膚萎縮。血清抗Scl-70、抗著絲點抗體陽性。這種特征性皮膚變化及血清抗體很少見于混合性結締組織病。而且后者常伴有血清高滴度U1RNP抗體、糖皮質激素治療反應良好。臨床上，混合性結締組織病可多年保持不變，或發(fā)展成上述任何一種風濕病。 [治療] 本病應強調早期治療、聯(lián)合用藥及方案個體化的原則。一、 一般治療 重癥患者應臥床休息。關節(jié)疼痛及腫脹者應給予非甾體類抗炎藥（如雙氯芬酸等）。有雷諾現象者應給予血管擴張劑，如緩釋硝苯地平30mg，2次/日或卡托普利25mg，3次/日。重癥病例可用前列環(huán)素。二、 皮質激素（激素） 一般可用強的松15-30mg/d。對皮肌炎、心包炎、胸膜炎及腎臟損害及肌痛明顯者可加大激素用量至1mg/kg/d。心要時可以給等量氫化考的松靜脈輸入往往有較好的效果。當病情緩解后將激素逐漸減量。一般每周將激素用量減10-15%，以7.5-10mg/日維持。三、 免疫抑制劑 對于重癥或激素療效欠佳的患者可給予免疫抑制劑治療，如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤及環(huán)孢菌素A等。 [預后] 混合性結締組織病的預后依受累器官不同及受累程度而異。若能早期診斷，并根據病情予以正規(guī)治療，大多數患者的病情可得到控制或完全緩解。2011年11月15日17582
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王寶崇主任醫(yī)師 陽泉市第一人民醫(yī)院 皮膚性病科 本病系1972年Sharp等提出，特征是同時或不同時具有SLE（系統(tǒng)性紅斑狼瘡）、PSS（硬皮?。┘癙M（多發(fā)性肌炎）或DM（皮肌炎）等混合表現，血清中出現高滴度的 RNP（核糖核蛋白）抗體，糖皮質激素有顯著療效，預后良好?！九R床表現】本病女性多見，平均年齡為30歲左右，部分患者可有發(fā)熱，淺表淋巴結腫大。最多見的是多發(fā)性關節(jié)痛或關節(jié)炎，一般無關節(jié)畸形。雷諾現象多為首發(fā)癥狀。手部彌漫腫脹伴有指端變細呈臘腸樣，手部皮膚緊張、肥厚，毛細血管擴張常見，但一般不發(fā)生壞死及潰瘍。面部可有LE（狼瘡）樣蝶形紅斑，以及類似皮肌炎所見的手指關節(jié)背部的萎縮性紅斑性皮疹、眼瞼紫紅色水腫等，四肢近端肌肉乏力疼痛和壓痛，部分患者可見與PSS相同的食管蠕動降低，心肺等多臟器受累，但病變程度輕?！驹\斷及鑒別診斷】1.根據Sharpl983年提出該病的診斷標準是①雷諾現象或食管蠕動功能低下；②重度肌炎；③肺CO2彌散功能<70%；④手腫脹；⑤手指硬化；⑥抗ENAC核抗原，抗體滴度≥1:10000。上述有4項，加上血清抗 nRNP（核糖核蛋白）抗體滴度≥1:4000陽性，抗Sm（平滑?。┛贵w陰性可以確診。2.實驗室檢查（1）中度貧血，白細胞減少，血沉增快，重癥者有溶血性貧血，RF（類風濕因子）陽性。（2）免疫學檢查幾乎100%患者抗RNP抗體陽性，滴度>1∶4000；ANA（抗核抗體）為高滴度斑點型；抗Sm抗體陰性，CIC（循環(huán)免疫復合體）增高，補體正常或略高；表皮棘細胞核熒光染色陽性，以IgG沉積多見，部分患者真表皮交界處可有IgM沉積。【治療】1.糖皮質激素治療是最好的方法，一般用潑尼松1mg/kg/d，本療法對發(fā)熱、關節(jié)炎、皮疹、漿膜炎、腎炎、肌炎療效顯著，而對手硬化、食管蠕動遲緩、肺部病變療效差。施守義采用潑尼松20～30mg/d，治療11例，結果發(fā)熱、關節(jié)痛、手部腫脹和肌炎等癥狀有好轉，貧血、白細胞降低和蛋白尿等亦有改善，但對雷諾現象和指硬化效果不顯著。2.雷公藤或昆明山海棠，劑量同SLE。3.應用硝苯吡啶、硫氮革酮和血管擴張劑能減少或減輕雷諾現象的發(fā)作。 4.非甾體類抗炎藥，如阿斯匹林、消炎痛等可以改善關節(jié)炎癥狀。2011年04月24日4847
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