淋巴瘤分為兩大類：霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。今天簡要介紹一下淋巴瘤中的霍奇金淋巴瘤。霍奇金淋巴瘤是淋巴瘤一個獨特的亞型，一般簡寫成HL，是一種高治愈率的腫瘤，我國的研究報道其發(fā)病率占全部淋巴瘤的8.5%左右。這個病有兩個發(fā)病高峰，第一個高峰是在年輕人中發(fā)病，第二個高峰發(fā)生于60歲以上的老年人中。目前隨著對HL腫瘤細(xì)胞及腫瘤免疫微環(huán)境的深入探索，使我們對這個病的病理診斷更加準(zhǔn)確，治療方法更加多樣化，從而使霍奇金淋巴瘤（HL）從一個不治之癥轉(zhuǎn)變?yōu)轭A(yù)后良好的可以治愈的腫瘤?；羝娼鹆馨土龅闹委熌壳耙讶〉梅浅Ｗ吭降某晒缙诓∪酥斡士梢赃_(dá)到80%-90%，即使晚期或者復(fù)發(fā)病人仍有很高的治愈機會。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）病理分型標(biāo)準(zhǔn)，霍奇金淋巴瘤分為經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（CHL）約占95%和結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型（NLPHL）約占5%。經(jīng)典霍奇金淋巴瘤基于組織形態(tài)學(xué)特點可分四種亞型，包括：結(jié)節(jié)硬化型NSHL、混合細(xì)胞型MCHL、富于淋巴細(xì)胞型LRHL、淋巴細(xì)胞削減型LDHL，預(yù)后以富于淋巴細(xì)胞型最好，淋巴細(xì)胞消減型最差。結(jié)節(jié)性淋巴細(xì)胞為主型發(fā)病多為早期，治愈率高，即使復(fù)發(fā)進展，預(yù)后也相對較好。HL的首發(fā)癥狀多為淺表孤立的淋巴結(jié)無痛性腫大，最常見于頸部、鎖骨上等淺表部位淋巴結(jié)，也可以出現(xiàn)在腋下、縱膈內(nèi)、腹股溝等部位淋巴結(jié)，還有少數(shù)出現(xiàn)在實質(zhì)臟器內(nèi)，如：肺，肝，脾等。與非霍奇金淋巴瘤相比，較少出現(xiàn)淋巴結(jié)以外轉(zhuǎn)移?；羝娼鹆馨土鯞癥狀出現(xiàn)的概率高于非霍奇金淋巴瘤，有近1/3患者可出現(xiàn)B癥狀。B癥狀包括：不明原因發(fā)熱，體溫大于38.3℃，已排除感染因素；夜間盜汗；體重減輕較前半年大于10%以。?霍奇金淋巴瘤治療的首要目標(biāo)是治愈。無論早期、晚期，預(yù)后是否良好，甚至出現(xiàn)難治或者復(fù)發(fā)的病人，均需最大程度提供治愈的機會，同時要盡量避免腫瘤治療所帶來的毒副作用。一般治療前醫(yī)生會進行疾病的評估，常用的是國際預(yù)后評分（IPS）。目前一線推薦治療方案仍為ABVD（阿霉素、博來霉素、長春新堿和達(dá)卡巴嗪）和/或增強劑量BEACOPP方案±放療，IPS作為風(fēng)險分層評估指標(biāo)多用于指導(dǎo)進展期霍奇金淋巴瘤患者的治療強度和治療周期，對于早期尤其是預(yù)后良好組主要用于指導(dǎo)減低強度的治療。如果初治需要放療，推薦的放療方式可采用受累野局部放療（IFRT）或擴大范圍放療（EFRT）。對于復(fù)發(fā)/難治性病人分二種情況，一、對于符合移植條件的復(fù)發(fā)/難治性患者，可選擇二線挽救化療聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植（ASCT），或者選擇免疫檢查點抑制劑及維布妥昔單抗等新藥治療緩解后考慮自體造血干細(xì)胞移植或者新藥維持治療。二、對于不符合移植條件患者，選擇二線挽救化療或者嘗試新藥治療，也推薦加入臨床試驗。由于霍奇金淋巴瘤的發(fā)病原因不十分清楚，可能與病毒感染（EBV、HBV、麻疹病毒、傳染性單核細(xì)胞增多癥）、遺傳因素、環(huán)境因素（放射）、社會經(jīng)濟地位等相關(guān)，但沒有哪個因素起到?jīng)Q定性的作用，所以預(yù)防主要還是改善生活方式，提倡適度的鍛煉，合理的飲食和良好的心態(tài)。

問題一：長春瑞濱+環(huán)磷酰胺方案與安羅替尼對橫紋肌肉瘤，那個效果好？還有替莫唑胺對橫紋肌肉瘤有效果嗎？ 答：高危橫紋肌肉瘤是確定要維持治療的，維持治療有利于提高長期生存率?，F(xiàn)在對中危的腺泡狀橫紋肌肉瘤，還有胚胎型伴有周圍淋巴結(jié)侵犯的橫紋肌肉瘤也需要維持。以往驗證過的維持治療有效的藥物是環(huán)磷酰胺+長春瑞濱這個方案，這是通過臨床研究證實的。其他的藥物沒有做過橫紋肌肉瘤維持治療的臨床研究的。至于安羅替尼、替莫唑胺，理論上對這種腫瘤可能有效，但是沒有真正驗證過。如果沒有其他選擇了，可以試用這些藥物進行維持治療的。 問題二：聽說國內(nèi)已有針對ALK基因突變的靶向藥物，ALK基因檢查對于神母患兒來說有無意義？ 答：神經(jīng)母細(xì)胞瘤ALK基因突變會有，但是表達(dá)率不是很高，不超過10%，只有百分之幾的病人會有這個突變。如果腫瘤有這個突變，可以使用靶向藥的?，F(xiàn)在國內(nèi)有一代的、二代的、三代的針對ALK基因的靶向藥，效果也挺好的。由于ALK基因突變率比較低，所以不作為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的常規(guī)檢查項目，除非其他方法都試過了，都沒有更好的辦法了，才會去做這個基因的檢測。如果運氣好，碰到有這個突變的話，可以使用這些藥物。但是比較貴，每個月可能需要幾千塊錢。 問題三：成年人髓母細(xì)胞瘤化療是去兒童腫瘤科還是神經(jīng)內(nèi)科？如何預(yù)約化療床位？有聯(lián)系電話嗎？ 答：髓母細(xì)胞瘤在兒童和青少年是高發(fā)年齡段，成人也會有，但不多見。如果成人得了本病，治療方法也是參考兒童的，基本上是先手術(shù)再放療和化療。我們中心的兒童腫瘤科收治18歲以下的患者，而一般的兒童醫(yī)院或者綜合性醫(yī)院的兒科可能是僅收治14歲以下的，所以18歲以上的病人只能到成人的科室去治療。手術(shù)找神經(jīng)外科，化療可以找腫瘤內(nèi)科。我們醫(yī)院可以找神經(jīng)外科的楊群英教授或者郭琤琤教授，這兩位教授是神經(jīng)外科專門負(fù)責(zé)化療的醫(yī)生，可以通過門診掛他們的號看。放療則需要聯(lián)系放療科醫(yī)生。 問題四：神經(jīng)母細(xì)胞瘤四期高危，吃化療藥環(huán)磷酰胺+西樂葆+長春新堿+依托泊苷第八天，血小板76，白細(xì)胞2.6，血小板76需要停藥么？升血小板需要吃什么藥？ 答：這個血項是有點偏低，這幾個維持藥也是化療藥，對血象可能會有一定影響，所以定期監(jiān)測血象是對的。目前血小板是有點低，可以過兩天再復(fù)查一下，如果持續(xù)下降的話，比如降到五、六十以下或者白細(xì)胞降到2000以下可能就要停藥?？梢猿渣c升血小板的藥，比如升板方和復(fù)方皂礬丸等等幫助一下。 問題五：馬上要上市的免疫GD2單抗14.18（凱澤百）具體什么時候可以到醫(yī)院？這個購買流程是怎么樣的？是先在藥店買再去醫(yī)院用么？是不是必須移植才可以上免疫？謝謝！ 答：免疫治療對高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤是確定有作用的。凱澤百今年八月份實際上已經(jīng)在國內(nèi)上市了，這兩天也在上海開發(fā)布會?，F(xiàn)在還沒有進到各個醫(yī)院的藥房里面，但是可以藥物公司購買。如果真的有條件用，可以通過醫(yī)生聯(lián)系到他們，藥買了以后可以在醫(yī)院里面嚴(yán)格按照藥物說明書使用流程來使用。正常情況下是推薦要做移植以后再用，但是如果不參加臨床研究的話，也可以不用移植而使用，但要牽涉到醫(yī)患溝通的問題。 問題六：你好，髓母細(xì)胞瘤經(jīng)典型G4型，12次化療以后只有2歲3個月，是要等到滿3歲放療呢？還是有其他的治療方案？ 答：3歲以下的G4型的髓母細(xì)胞瘤患者預(yù)后比較差，因為三歲以下不能接受足量的放療，放療劑量和范圍都受到很大影響，放療后副作用也會比較大。但是不放療的話，生存率又比較低，生存率大概只有百分之三、四十左右，放了以后可能會提高到60%左右。所以比較矛盾。如果以保命為主，兩歲多的患兒在國內(nèi)有些醫(yī)院也是放的。在兩難的選擇下主要看家屬的想法。 問題七：我家ki67%是70%+，出生十三天手術(shù)，右上縱膈神經(jīng)母細(xì)胞瘤，腫瘤完整切除，肝上之前有病灶分不清是良惡性定的4s期，這兩次復(fù)查肝上沒有了，目前隨訪八個多月，我想問一下ki67影響預(yù)后么?ki67高是不是代表復(fù)發(fā)率高? 答：4s期的神經(jīng)母細(xì)胞瘤是晚期的，惡性度比較高，所以ki67會高，這只是代表腫瘤的增殖活性，代表惡性程度，但4s期的預(yù)后是非常好的，因為年齡比較小，主要還是看有沒有NMYC基因擴增、有沒有其他重要器官癥狀的腫瘤侵犯情況等等。ki67不能代表復(fù)發(fā)率，跟預(yù)后關(guān)系不是很大，只是診斷的時候需要做的一個指標(biāo)。 問題八：霍奇金淋巴瘤結(jié)療后要注意些什么？ 答：霍奇金淋巴瘤治療相對其他實體腫瘤會簡單很多，大部分是化療加放療后預(yù)后就非常好了。治療后需要注意的是，要嚴(yán)格按醫(yī)生的要求復(fù)查，定期復(fù)查影像學(xué)檢查監(jiān)測有無腫瘤復(fù)發(fā)。還有因為接受過阿霉素（即紅藥水）化療，可能對心臟有些遠(yuǎn)期的影響，所以心電圖每次復(fù)查都要做。因為有些化療藥物有一定的致癌性，也需要關(guān)注有沒有第二腫瘤的發(fā)生，有些甚至幾十年后才發(fā)生。雖然發(fā)生率不高，但也是復(fù)查的內(nèi)容之一。其他就沒什么特別需要注意的了。 問題九：我家寶寶是孕36周發(fā)現(xiàn)，37周確診神母細(xì)胞。于2021年6月8號出生，6月17號手術(shù)右腹膜后腫瘤。當(dāng)時椎管內(nèi)也有腫瘤物但未手術(shù)。Ki-67(40%)。8月28號派特CT未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，骨穿0.8陽性?；驒z測無缺失，無擴增，染色體倍性為超二倍體。目前隨訪觀察，每月復(fù)查。本月復(fù)查結(jié)果如下：B超右腎腎盂分離，神經(jīng)元升高（上月20）31。尿中查出中量高香草酸（上月無）。請問甄教授，這是什么情況，需要化療嗎？治愈后復(fù)發(fā)的概率高嗎？ 答：尿的VMA檢查受很多因素影響，包括食物、檢測時間等等都會導(dǎo)致結(jié)果不一樣的，準(zhǔn)確性不是很高，僅供參考。所以主要還是通過影像學(xué)來評估腫瘤的情況比較準(zhǔn)確。還有NSE等是比較重要的檢查。而且尿的檢查也不太穩(wěn)定，會存在檢驗誤差。這種情況暫時不需要化療，治愈率還是很高的，繼續(xù)觀察。這么早發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤預(yù)后是非常好的，不用太擔(dān)心。 問題十：我家小孩確診時1歲8個月，3月份CT檢查發(fā)現(xiàn)肝胰間隙區(qū)占位性病變，PET-CT提示腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；骨髓活檢未發(fā)現(xiàn)明顯神經(jīng)母細(xì)胞瘤。 2021年3月19日手術(shù)“骨髓穿刺+骨髓活檢+腸粘連松解+右側(cè)腹膜后腫瘤切除+腹膜后淋巴結(jié)活檢+肝活檢+輸液港植入術(shù)” 術(shù)后病理:神經(jīng)母細(xì)胞瘤，腫瘤無包膜，分化差型，MKI高，核分裂率高，有鈣化，診斷三期高危，后因基因無缺失，改三期中危；經(jīng)過6次化療，神經(jīng)元一直降不到正常值，6療后NSE為28.10；15次原發(fā)灶放療后，pet-ct提示： 1、原右側(cè)腹膜后軟組織病灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶消失；術(shù)區(qū)片狀低密度影代謝稍活躍，先考慮治療后改變，殘留待排， 建議定期復(fù)查或MIBG核素顯像。 2、擬膽囊結(jié)石；脾大。 3、鼻咽部代謝稍活躍，多考慮生理性攝??；雙側(cè)聲帶彌漫性代謝活躍，考慮生理性攝取。 問題： 1、這樣描述的意思是不是術(shù)區(qū)還有殘留病灶? 2、脾大和膽囊結(jié)石是什么原因造成的?需要注意哪些方面? 4、神經(jīng)元一直降不到正常值是因為化療不敏感嗎？ 5、我家孩子目前這種情況，需要吃節(jié)拍化療藥或維甲酸嗎？ 6、目前國內(nèi)三期中危治愈概率多少？ 答：PET-CT這樣描述表示檢查結(jié)果還是不太肯定，但它還是把術(shù)后改變放在第一位，殘留放在第二位。但是看整個治療經(jīng)過，以及現(xiàn)在術(shù)區(qū)低密度灶的SUV值這么低，個人認(rèn)為還是術(shù)后改變的可能性很大，所以不用太擔(dān)心。脾大也受很多因素影響的，特別做過手術(shù)或者受感染刺激都會導(dǎo)致脾大的，只要脾臟里面沒有實性的腫塊就問題不大。膽囊結(jié)石很多人都有，多喝水，定期復(fù)查，如果沒什么癥狀，可以暫時不用處理。NSE只升高一點點，這種情況參意義不大，可能下次復(fù)查又沒事了。目前國內(nèi)中危神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治愈率約70~80%。 問題十一：一：請問環(huán)磷酰胺的副作用和對身體的傷害是什么？ 二：請問環(huán)磷酰胺和司莫司汀哪個對身體傷害及副作用比較大？ 三：髓母細(xì)胞瘤治療是用環(huán)磷酰胺方案比較好還是司莫司汀方案比較好？ 答：環(huán)磷酰胺對身體的傷害和副作用跟其他大部分化療藥物一樣，包括嘔吐、白細(xì)胞低、肝腎功能影響等等。他它還有個比較特殊的副作用，就是膀胱刺激征或者出血性膀胱炎。環(huán)磷酰胺和司莫司汀這兩種藥對髓母細(xì)胞瘤的效果是一樣的，副作用有所不同。環(huán)磷酰胺是膀胱刺激征會多一點，司莫司汀是電解質(zhì)紊亂會多一點。兩個方案都有人用，效果都差不多，只是副作用有些不同，但是很難說哪個方案優(yōu)哪個方案劣，兩個方案都可以選擇的。 問題十二：神經(jīng)母細(xì)胞瘤原發(fā)左后腹膜轉(zhuǎn)移骨髓，基因擴增，對于四期高危來說基因擴增的孩子是一定會復(fù)發(fā)的嗎？如果是上免疫治療的話，3f8是移植效果好一點還是不移植？移植在國內(nèi)對于四期高危來說是不是必須的治療流程？ 答：四期高危的神母，如果不做免疫治療的話，復(fù)發(fā)率大概50%-60%。如果做了3F8免疫治療，按國外經(jīng)驗是可以不做移植的。如果有這個條件做免疫治療，我們也不太建議再做移植，。在免疫治療時代，這個移植屬于可有可無的，但是副作用肯定是很大的。如果沒有條件做免疫治療，建議還是要做造血干細(xì)胞移植，因為在沒有免疫治療的情況下移植確定能提高高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤療效的。 問題十三：腹腔卵黃囊瘤四期（肝多發(fā)轉(zhuǎn)移），JEB方案，術(shù)前3療，手術(shù)切除腹腔腫瘤，肝轉(zhuǎn)腫瘤物活檢，術(shù)后三療，四療后甲胎正常，六療結(jié)療。 1.我們的六個療程會不會少？ 2.四期復(fù)發(fā)幾率有多大？ 3.結(jié)療后的檢查需要做哪些？檢查頻率是怎么樣？ 答：卵黃囊瘤四期打了四個療程化療，甲胎蛋白已經(jīng)正常，所以一般加多兩個療程總共六個療程的化療是可以的了。這個化療療程不少了，因為中間還有手術(shù)。治療后要復(fù)查影像學(xué)。如果沒有腫瘤殘留，甲胎蛋白也正常，這個治療是足夠的了。治療結(jié)束后定期復(fù)查影像學(xué)如CT、B超等等，要根據(jù)具體的情況來選擇。甲胎蛋白也就是AFP，每次都要查，這個比較簡單，但是監(jiān)測病情很有用，復(fù)發(fā)的時候大多數(shù)病人都會升高。還有生化檢查也要做。檢查頻率第一年是三個月一次，第二年是六個月一次，第三年以上就一年一次。 問題十四：5歲尤文氏肉瘤1療轉(zhuǎn)本院2化療中，位置左股骨頭，目前發(fā)現(xiàn)肺部有小結(jié)節(jié)。 1：是否進一步檢查其他部位，需要做pet-ct？ 2：尤文肉瘤有無具體的治療方案？ 3：放療階段是否有更好的選擇治療手段及方式？ 在此謝謝甄教授。 答：尤文氏肉瘤肺部有結(jié)節(jié)，有條件還是要做PET-CT。這種腫瘤一開始治療前我們都是主張要做PET-CT的，因為PET-CT比一般的CT或者MR對一些小的病灶檢出率會更高，對那些性質(zhì)不明的比如肺部小結(jié)節(jié)，還可以提示是良性還是惡性，到底是不是真的肺轉(zhuǎn)移，所以最好還是做PET-CT。因尤文氏肉瘤標(biāo)準(zhǔn)的化療方案就是CAV和IE交替著來打，也就是環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿和異環(huán)磷酰胺+VP16交替來打，根據(jù)具體的情況打8~14個療程。放療是必須的，放療技術(shù)目前國內(nèi)還是可以的，根據(jù)腫瘤的大小、手術(shù)的情況、術(shù)前化療的情況、術(shù)后病理等等，來采取合適的方式。 問題十五：孩子5歲神母三期中危。uh型。基因不擴增。 1.第一次用多柔比星是國產(chǎn)的，第二次在我的要求下用了進口的，不知道這樣換來換去對化療效果有影響嗎？ 2.有必要用進口的嗎？副作用是不是小一點？孩子是竇性心律過快，140。 3.日常吃喝方面要注意什么，哪些需要忌口？4. 結(jié)療后，需要吃藥嗎？ 答：這種化療用國產(chǎn)藥是可以的，我們這么多年都是用多柔比星這種國產(chǎn)的藥物，效果也是可以的。近幾年有些進口的阿霉素類的藥物可能副作用會小些，但是怎么樣跟標(biāo)準(zhǔn)的阿霉素進行等價轉(zhuǎn)化并能達(dá)到了原來的效果，或者到底按什么劑量來換算是從來沒有驗證過的，所以這個會存在一定的不確定因素，我們不太建議這樣換來換去。飲食方面沒什么特殊注意的，中危神母的結(jié)療后也不需要維持治療，這個不是必須的。 問題十六：NMYC 基因檢測簇狀分布什么意思？影響愈后嗎？ 答：NMYC的檢測最后會有一個結(jié)論，這個結(jié)論可能有三種，第一是基因無擴增，第二是基因獲得，第三是基因擴增，這三種情況中前面兩種是沒有問題的。如果是基因擴增則預(yù)后比較差，跟預(yù)后有明確相關(guān)的。所以只需要知道是屬于哪種結(jié)論就可以的，至于它里面的具體描述可以不用管他，關(guān)鍵是最后的結(jié)論。 問題十七：卵黃囊瘤四期高危結(jié)療后3個月。甲胎蛋白波動，有時會超過正常值，最高11。這是否是療程不夠或者復(fù)發(fā)了？ 答：卵黃囊瘤治療后復(fù)查時甲胎蛋白會有點波動，但只要不太高，僅僅高一點點意義不大，有時候檢驗誤差也是有可能的，下次查可能又沒事了，所以最終還是以影像檢查為準(zhǔn)，影像監(jiān)測包括CT、MR或者B超等等。還要觀察有沒有腫瘤復(fù)發(fā)的癥狀，如果甲胎蛋白結(jié)果一次比一次高，或者升高的幅度比較大，比如幾十、上百、兩百、三百，那些可能就有問題了。 問題十八：髓母細(xì)胞瘤復(fù)發(fā)兩次，男孩11歲，請問國內(nèi)有這個病的臨床實驗嗎？比如PD1免疫治療，卡替免疫治療？ 答：腫瘤治療方面的臨床新藥研究，是比較高端的一項研究工作，通常都要由藥廠來推動才能開展，這個涉及很多問題。髓母細(xì)胞瘤本身發(fā)病率很低，而且大部分都能治好，所以真正復(fù)發(fā)的病人非常少。藥廠從中可能得不到該有的收益，所以可能不會在這些小病種里面優(yōu)先開展臨床研究。因為還有其他很多腫瘤比如成人的肺癌、腸癌、乳腺癌等等那些大腫瘤市場比較大，一般會集中力量優(yōu)先在大病種里面開展研究，小腫瘤的研究則相對比較滯后。另一方面，而目前CAR-T治療在很多實體腫瘤效果也不好，PD1也僅在少數(shù)幾種腫瘤中效果好，因此目前尚沒有針對髓母細(xì)胞瘤的研究。

近年來，免疫治療因其安全性好、起效后療效持久和適應(yīng)證多的特點，備受關(guān)注，目前市面上已有 6 款不同的 PD-1 抗體。然而，免疫治療并不是十全十美，相關(guān)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)（irAE ）、起效人群有限和腫瘤超進展等問題也給免疫治療的快速發(fā)展帶來了一些美中不足。其中，irAE 是廣大醫(yī)生和患者朋友們在使用免疫治療中最關(guān)心的問題之一。通常來說，相較化療這樣的傳統(tǒng)治療而言，大部分患者使用 PD-1 抗體后的感受更好，主要的不良反應(yīng)是疲勞、皮疹、瘙癢和腹瀉等，主要的 irAE 有免疫相關(guān)性甲減、甲亢和皮疹等，一般并不嚴(yán)重，可以通過停藥或者使用糖皮質(zhì)激素類藥物控制。但是在另一部分患者中，一些 irAE 顯示了其致命的另一面，其中以免疫相關(guān)性結(jié)腸炎、肺炎、肝炎和神經(jīng)毒性作用等較為常見，這些器官毒性作用中約有 10%~17% 導(dǎo)致了致命的結(jié)果。危害性最大的是免疫性心肌炎，死亡率高達(dá) 39.7%，讓不少醫(yī)生和患者對免疫治療的使用束手束腳。這些致命的 irAE 從何而來，我們有可能通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化減少 irAE 的發(fā)生，獲得更安全高效的 PD-1 藥物嗎？PD-1 藥物和其他腫瘤單抗類藥物一樣，常用的抗體類型也是 IgG ，以 IgG1 和 IgG4 多見。IgG 的中文名稱是免疫球蛋白，是人體血液和體液中主要的抗體成分。完整的 IgG 由抗原結(jié)合片段（Fab）和結(jié)合 Fcγ 受體的可結(jié)晶片段 （Fc）組成，分別是 “ Y ” 字的上面兩臂和下端。Fab 段是抗原的結(jié)合部位，決定了單抗的特異性和親和力；Fc 段是主要的效應(yīng)區(qū)域，決定了單抗的免疫效應(yīng)和人體內(nèi)的半衰期。IgG4 是目前 PD-1 藥物的主要抗體形式。但是其 Fc 段并不是特別穩(wěn)定，一方面容易與其他 IgG 的 Fc 相互作用，可發(fā)生自身聚集形成二聚體，降低了與 PD-1 的結(jié)合；另一方面則是與腫瘤特異性 IgG1 結(jié)合，反而抑制 IgG1 發(fā)揮應(yīng)有的抗腫瘤效應(yīng)，可能引發(fā)腫瘤的免疫逃逸。而 IgG1 亞型 PD-1 單抗具有穩(wěn)定性更好的特性，將有效避免 IgG4 相互聚集和抑制體液免疫的問題，保障了免疫治療的療效發(fā)揮。派安普利單抗一步到位，不僅選擇了結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的 IgG1 ，還通過 Fc 改造完全消除了 Fc 效應(yīng)。療效方面，派安普利單抗完全去除 ADCC/ADCP/CDC 效應(yīng)，避免了免疫細(xì)胞被吞噬或殺傷，顯著減少了效應(yīng) T 細(xì)胞的耗損；同時還減弱了 ADCR 效應(yīng)，大幅減少了 IL-8（白介素 8 ）的釋放，進一步提高了 T 細(xì)胞的工作效率，增強了療效。安全性方面，由于 IgG1 亞型提高了派安普利單抗的穩(wěn)定性，因宿主蛋白的殘留引起的發(fā)熱和輸液相關(guān)不良反應(yīng)也得到了減少。另一方面， Fc 改構(gòu)抑制了巨噬細(xì)胞分泌 IL-6 ，從而減少了免疫相關(guān)炎癥（肺炎、肝炎或心肌炎）的產(chǎn)生，進一步增強了派安普利單抗的安全性。令人欣喜的是，派安普利單抗首次臨床試驗結(jié)果亮相就證實了結(jié)構(gòu)優(yōu)化帶來的卓越療效和突出安全性。一項納入了 94 名復(fù)發(fā)難治的經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者的 II 期注冊臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，派安普利單抗單藥治療的客觀緩解率（ORR）高達(dá) 89.4%，數(shù)值上高于既往其他 PD-1 藥物的臨床試驗數(shù)據(jù)。另一方面，相比其他同類上市產(chǎn)品，免疫相關(guān)的肝炎、胰腺炎、血液毒性、心肌炎、各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病、眼器官疾病等，派安普利單抗發(fā)生率最低。發(fā)熱和輸液不良反應(yīng)的發(fā)生率也在同類研究中最低。目前，派安普利單抗已經(jīng)獲批注冊適應(yīng)癥經(jīng)典霍奇金淋巴瘤，非小細(xì)胞肺癌及鼻咽癌注冊適應(yīng)癥正在受理過程中。此外，多項覆蓋肺癌、肝癌、鼻咽癌、頭頸婦科等中國高發(fā)癌癥的臨床試驗處于開展階段，將進一步驗證 IgG1 亞型 PD-1 藥物的療效和安全。

血液腫瘤可波及患者的血細(xì)胞和骨髓。骨髓是骨骼內(nèi)的海綿狀軟組織,具有造血功能。而血液腫瘤則會導(dǎo)致血細(xì)胞的生物學(xué)行為以及功能發(fā)生異常。 人體內(nèi)有3種血細(xì)胞： 白細(xì)胞作為免疫系統(tǒng)的一部分對抗感染。 紅細(xì)胞可以把氧氣輸送到全身各處的組織、器官，并將代謝產(chǎn)生的二氧化碳帶回肺部,通過氣體交換,將其排出體外。 血小板在受傷時可有助于血液凝結(jié)。 臨床有3種主要類型的血液腫瘤： 白血病 淋巴瘤 骨髓瘤 上述血液腫瘤可導(dǎo)致患者的骨髓和淋巴系統(tǒng)生成不具正常功能的血細(xì)胞，它們可能通過不同的作用方式影響不同類型的白細(xì)胞。 白血病 白血病患者會產(chǎn)生大量不具備正常功能的白細(xì)胞。依據(jù)其累及白細(xì)胞的種類以及屬于快速生長(急性)還是緩慢生長(慢性),白血病可分為4種類型 急性淋巴細(xì)胞白血病( ALL ) 始于骨髓中稱為淋巴細(xì)胞的一種白細(xì)胞。患者將會生成過多的淋巴細(xì)胞,從而擠占健康白細(xì)胞的生存空間。如果未經(jīng)治療,病情將會迅速發(fā)展。 如果伴有以下情況,則發(fā)病風(fēng)險將有所上升: 有兄弟或姐妹罹患急性淋巴細(xì)胞白血病; 過去曾接受化療或放療治療另一種癌癥; 近距離受到大劑量輻射； 患有唐氏綜合癥或其他遺傳病。 急性髓細(xì)胞性白血病( AML ) 始于骨髓細(xì)胞。正常的骨髓干祖細(xì)胞通常會分化成白細(xì)胞、紅細(xì)胞和血小板。發(fā)生急性髓細(xì)胞性白血病會導(dǎo)致所有3種類型健康血細(xì)胞的數(shù)量減少。此類白血病細(xì)胞可快速生長。 急性髓細(xì)胞性白血病主要影響65歲以上的人群,男性比女性更常見。伴有以下情況者,發(fā)病風(fēng)險更高:。 過去曾接受化療或放療治療另一種癌癥; 曾暴露于苯等有毒化學(xué)物質(zhì); 吸煙; 伴有血液疾病,如骨髓增生異?；蛘嫘约t細(xì)胞增多癥; 伴有遺傳性疾病,如唐氏綜合征 慢性淋巴細(xì)胞白血病( CLL ) 是成人最常見的白血病類型。與急性淋巴細(xì)胞白血病類似,它源于骨髓中的淋巴細(xì)胞,但生長速度較為緩慢。許多慢性淋巴細(xì)胞白血病患者直到病情進展幾年后才會表現(xiàn)出較為明顯的臨床癥狀。 CLL 多發(fā)生于60-70歲以上的人群。血液腫瘤家族史會增加罹患該病的風(fēng)險。此外，長期接觸化學(xué)試劑，如除草劑或殺蟲劑也會導(dǎo)致發(fā)病風(fēng)險上升。 慢性髓細(xì)胞性白血病( CML ) 與急性髓細(xì)胞性白血病類似，也是起源于骨髓細(xì)胞。但癌變細(xì)胞的生長速度較為緩慢。 慢性髓細(xì)胞性白血病在男性人群中的發(fā)病率略高于女性。臨床多為成年患者，兒童偶爾也會發(fā)病。假如曾經(jīng)暴露于大劑量輻射環(huán)境中，發(fā)病風(fēng)險可能會更高。 淋巴瘤 這是屬于淋巴系統(tǒng)的腫瘤。淋巴系統(tǒng)包括淋巴結(jié)、脾臟和胸腺，主要功能是儲存和輸送白細(xì)胞幫助人體抵抗感染。淋巴瘤起源于一種稱為“淋巴細(xì)胞”的白細(xì)胞。淋巴瘤有2種主要類型： 霍奇金淋巴瘤 始于稱為 B 淋巴細(xì)胞或 B 細(xì)胞的免疫細(xì)胞。此類細(xì)胞會產(chǎn)生被稱為抗體的蛋白質(zhì)，用于抵抗病原體?；羝娼鹆馨土龌颊叩牧馨徒Y(jié)中會產(chǎn)生所謂“里德-斯登伯格氏細(xì)胞”的大淋巴細(xì)胞。 非霍奇金淋巴瘤 始于 B 細(xì)胞或 T 細(xì)胞。非霍奇金淋巴瘤比霍奇金淋巴瘤更常見。上述2種類型的淋巴瘤都可以分為多個亞型，區(qū)分亞型的依據(jù)是腫瘤在患者體內(nèi)的起始部位、其生物學(xué)行為及腫瘤細(xì)胞免疫標(biāo)記。 淋巴瘤最常見于15-35歲及50歲以上的人群；免疫系統(tǒng)功能低下者更容易罹患淋巴瘤;感染 EB 病毒(皰疹病毒科嗜淋巴細(xì)胞病毒屬的成員）、人類免疫缺陷病毒( HIV )或幽門螺桿菌也會增加發(fā)病風(fēng)險。 骨髓瘤 雖然病因不明確,但是現(xiàn)有證據(jù)表明可能與以下因素有關(guān): 職業(yè)環(huán)境因素:沒有防護的情況下經(jīng)常接觸工業(yè)或農(nóng)業(yè)毒物。 輻射因素:長時間處在電離輻射的環(huán)境。 生活方式:例如吸煙、飲酒、肥胖等。 疾病因素:易感體質(zhì)人群。特別是與病毒感染、慢性炎癥、慢性抗原刺激有關(guān)的因素。 哪些人容易得骨髓瘤？ 有如下危險因素或誘因的人群，更容易得病:可以預(yù)防的因素:。 疾病因素:慢性骨髓炎、腎盂腎炎、結(jié)核病、慢性肝炎等慢性感染及自身免疫性疾病等患病人群。 輻射因素：工作中可能長期接觸電離輻射的人群。 職業(yè)環(huán)境因素：沒有防護或防護不足的情況下，經(jīng)常接觸工業(yè)或農(nóng)業(yè)毒物的人群。 生活方式:長期不良生活習(xí)慣的人群,如吸煙、飲酒、熬夜等。 很難預(yù)防的因素: 年齡因素:40歲以上中老年人群。

在醫(yī)院的腫瘤科病房走一圈，每個人的臉上都是愁眉不展、怏怏不樂，仿佛周遭的一切，都被陰霾籠罩。造成這一切的原因無非是兩個：一是患者的病情，二是治療的費用。 小夏是一位堅強樂觀的姑娘，抗癌多年，她不曾抱怨過治療的艱辛，卻總是為治療費用發(fā)愁。她告訴我們：“都知道目前靶向藥和PD-1抑制劑是抗癌的良藥，但是動輒幾萬的治療費用，很多家庭望而卻步。我抗癌這幾年，有幸可以一直吃PD-1，但現(xiàn)在也是越來越負(fù)擔(dān)不起了?！?高昂的費用，成為抗癌家庭的重?fù)?dān)2019年1月，國家癌癥中心發(fā)布了全國癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)：2015年全國新發(fā)惡性腫瘤病例數(shù)約為392.9萬例，平均每分鐘有7.5個人被確診為癌癥?。癌癥發(fā)病率和死亡率都極高，每年惡性腫瘤所致的醫(yī)療費用也是一筆不菲的價格。 2012年至2014年，國家癌癥中心對我國37家三級醫(yī)院常見癌癥患者的醫(yī)療費用及其相關(guān)經(jīng)濟負(fù)擔(dān)進行研究，結(jié)果顯示：在14594名癌癥患者中，家庭年均收入折合美元為8607美元，而每個新診斷的患者（診斷前2個月到診斷后10個月）的自付支出為4947美元（4875-5020），占家庭收入的57.5％?。高昂的費用已然成為每個抗癌家庭的沉重負(fù)擔(dān)，而今年P(guān)D-1抑制劑的降價，為他們帶來曙光。 2020醫(yī)保目錄落地，讓老百姓用得起國產(chǎn)PD-12020年12月28日，國家醫(yī)療保障局、人力資源和社會保障部公布《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2020年）》?。此次醫(yī)保藥品目錄調(diào)整，共對162種藥品進行了談判，119種談判成功，談判成功率高達(dá)73.46%，談判成功的藥品平均降價50.64%。 此次調(diào)整還新增了17種抗癌藥，如紫杉醇（白蛋白結(jié)合型）、奧沙利鉑甘露醇注射液等。此外，目前已在國內(nèi)上市的4種國產(chǎn)PD-1抑制劑，除信迪利單抗在2019年進入醫(yī)保外，卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗和特瑞普利單抗均在此次進入醫(yī)保行列。 4款國產(chǎn)PD-1抑制劑，最高降價幅度達(dá)85%卡瑞利珠單抗 本次談判最令人驚喜的結(jié)果，莫過于卡瑞利珠單抗。恒瑞醫(yī)藥的艾瑞卡（注射用卡瑞利珠單抗）由之前的19800元/200mg降至2928元/200mg，不計算慈善贈藥，降幅達(dá)85%。算上慈善贈藥，每年治療費用從11.88萬元降至約5萬元（醫(yī)保報銷前），這也意味著醫(yī)保報銷（按照70%的報銷比例）后，患者實際支付的年治療費用降至1.5萬元左右，大大降低患者負(fù)擔(dān)。 卡瑞利珠單抗是我國自主研發(fā)的PD-1抑制劑，目前國內(nèi)獲批的4個適應(yīng)證全部進入醫(yī)保：復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤三線治療、肝癌二線治療、非鱗狀非小細(xì)胞肺癌一線聯(lián)合治療以及食管鱗癌二線治療。 替雷利珠單抗 百濟神州的自主創(chuàng)新PD-1抑制劑百澤安（替雷利珠單抗注射液）由之前的10688元/100mg降至2180元/100mg，單支降幅達(dá)80%。按照推薦劑量200mg以及每3周給藥一次的頻率，患者年治療費用約7萬元，醫(yī)保報銷后實際支付費用約1.5~2.2萬元。 替雷利珠單抗目前有兩大適應(yīng)證進入醫(yī)保：復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤三線治療和尿路上皮癌三線治療。 特瑞普利單抗 君實生物的拓益(特瑞普利單抗注射液)有三個規(guī)格入圍，分別為80mg、240mg和100mg。以主流產(chǎn)品240mg為例，由之前的7200元/支降至2100.97元/支，降幅達(dá)71%。年治療費用由18萬元左右降至5萬元左右（醫(yī)保報銷前），醫(yī)保報銷后個人支付費用約1~1.5萬元。特瑞普利單抗目前進醫(yī)保的適應(yīng)證為黑色素瘤二線治療。 信迪利單抗 信達(dá)生物的達(dá)伯舒（信迪利單抗注射液）是PD-1抑制劑中率先進入醫(yī)保的，降價幅度達(dá)64%，目前患者實際支付價格約2.9萬元（醫(yī)保報銷后），適應(yīng)證為復(fù)發(fā)/難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的三線治療。 得知國產(chǎn)PD-1抑制劑全納入醫(yī)保的消息，小夏露出一抹微笑，像是又有了堅持抗癌的動力。此次醫(yī)保談判對腫瘤患者帶來的意義是巨大的，我們也有理由相信，未來將有越來越多的抗腫瘤藥物被納入醫(yī)保，造福更多患者！ 參考文獻(xiàn)： 1. 鄭榮壽,孫可欣,張思維,曾紅梅,鄒小農(nóng),陳茹,顧秀瑛,魏文強,赫捷.2015年中國惡性腫瘤流行情況分析[J].中華腫瘤雜志,2019(01):19-28. 2.Hui-YaoHuang,Ju-Fang Shi,Lan-Wei Guo,et al.Expenditure and financial burden for commoncancers in China: a hospital-based multicentre cross-sectional study[J]. TheLancet,2016,388. 3. 國家醫(yī)療保障局、人力資源社會保障部印發(fā)2020年國家醫(yī)保藥品目錄. http://www.nhsa.gov.cn/art/2020/12/28/art_14_4221.html

作者：楊曉陽 免疫力低下/紊亂、血小板減少、多發(fā)性骨髓瘤、移植后患者和新冠疫苗，之前科普有介紹，請查看之前科普介紹，此處不重復(fù)。本文重點闡述之前未介紹的血液疾病是否能打新冠疫苗。 美國滅活疫苗最常見的不良反應(yīng)是注射部位的疼痛（高達(dá)60％），發(fā)燒（高達(dá)50％），頭痛（高達(dá)42％），疲勞（高達(dá)28％），關(guān)節(jié)痛（高達(dá)24％），肌肉疼痛和惡心。 但FDA僅報導(dǎo)3例重度過敏反應(yīng)。 此外，有些不良反應(yīng)，例如血栓栓塞事件、癲癇發(fā)作和耳鳴，是否與疫苗有關(guān)尚待考證。 疫苗與血液病概括為：不接種活疫苗、滅活疫苗相對安全、可能治療患者疫苗有效率低、注射疫苗利大于弊，尚未有數(shù)據(jù)支持和反對，根據(jù)數(shù)據(jù)指南會不斷調(diào)整。 非霍奇金淋巴瘤（惰性/惡性）患者是否應(yīng)接種新冠疫苗（5.0版；最新更新于2021年2月5日） 對于侵襲性淋巴瘤患者接種新冠疫苗是安全和適當(dāng)?shù)摹Ｉ袩o有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。一般而言，建議患有侵襲性淋巴瘤的患者應(yīng)接種新冠疫苗，盡管患者可能不能闡述有效的免疫應(yīng)答。 對于接受含利妥昔單抗治療方案的患者，有關(guān)疫苗接種時間的決定必須根據(jù)社區(qū)中新冠的患病率，患者的自我隔離能力以及其家人和看護者的自我隔離能力，預(yù)期的治療時間來個性化，以及疫苗的供應(yīng)情況。利妥昔單抗會鈍化或完全消除對疫苗的體液反應(yīng)，至少停用3-4個月內(nèi)無效。但是，T細(xì)胞反應(yīng)可提供一定程度的保護或降低感染的嚴(yán)重程度，從而證明在治療過程中或治療完成后進行疫苗接種是合理的。 急性淋巴細(xì)胞白血?。ò姹?.1；最后更新于2021年1月22日） 只要不是活的減毒病毒疫苗，被認(rèn)為是安全且適當(dāng)?shù)?。針對新冠，尚未公開有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。建議所有患有接受新冠疫苗（非活疫苗），盡管化療時可能未產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答，但仍在等待試驗結(jié)果。 兒童急性淋巴細(xì)胞白血?。ò姹?.0；最后更新于2021年1月29日） 只要不是活的減毒疫苗，就被認(rèn)為是安全且適當(dāng)?shù)?。尚未公開有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。年齡較大的兒童建議接種。 但對培門冬或天冬酰胺酶過敏的患者，不要接種。在完成包含天冬酰胺酶的治療階段和其他強化治療階段之前，不應(yīng)為老年患者接種輝瑞的mRNA疫苗。在未完成天冬酰胺酶治療前，最好不要接種新冠疫苗。 急性髓系白血?。ò姹?.5；最后更新于2021年1月22日） 只要不是活的減毒病毒疫苗，就可接種疫苗。針對新冠，尚未公開有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。盡管化療時可能不能產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答，但仍在等待試驗結(jié)果 慢性淋巴細(xì)胞白血病 （版本4.1；最后更新于2021年2月2日） 應(yīng)根據(jù)報告的副作用和患者的合并癥，逐例評估每位患者的疫苗安全性，但一般而言，我們建議將其用于患者。BTKis（依魯替尼等）可能移植新冠病毒，但亦會抑制患者免疫。 慢性髓系白血病（版本2.0；最后更新于2021年1月4日） 患者被認(rèn)為適合接種新冠疫苗。盡管可能存在罕見的特殊情況，但大多數(shù)患者，無論是早期治療，持續(xù)緩解，深度緩解還是尋求“無治療緩解”的非治療方法，都可能是適當(dāng)?shù)?，?yīng)在可能的情況下進行疫苗接種。通常，對于CML患者，既沒有副作用的過度風(fēng)險，也沒有對有效性的擔(dān)憂。 霍奇金淋巴瘤（版本5.0；最后更新于2021年2月5日） 通常，對于霍奇金淋巴瘤患者接種新冠疫苗是安全且適當(dāng)?shù)?。尚無有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。一般而言，我們建議霍奇金淋巴瘤患者應(yīng)接種新冠疫苗，盡管可能未產(chǎn)生強大的免疫應(yīng)答。關(guān)于疫苗接種時機的決定必須根據(jù)社區(qū)中新冠的患病率，患者的自我隔離能力以及其家人和看護者的自我隔離能力，預(yù)期的治療時間和疫苗的可用性來個性化。 骨髓增生異常綜合癥（版本4.1；最后更新于2021年1月22日） 接種疫苗是安全且適當(dāng)?shù)?。尚未公開有關(guān)免疫受損患者中疫苗安全性和有效性的數(shù)據(jù)。作為一般性聲明，我們支持MDS患者接受新冠疫苗（非活疫苗），盡管他們可能未產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)，但仍在等待試驗結(jié)果。 慢性骨髓增值性腫瘤（版本6.0；最后更新于2021年1月25日） 疫苗可能不會給患者帶來額外的風(fēng)險，但干擾素等會降低疫苗效果。全身性肥大細(xì)胞增多癥/ MPN重疊綜合征等患者不能接種。 再生障礙性貧血（版本2.0；最新更新為2020年11月30日） 有病例報道疫苗接種后出現(xiàn)再障，以及在接種疫苗后再障復(fù)發(fā)。但在新冠大流行的情況下，利大于弊，尤其是在有其他嚴(yán)重新冠疾病風(fēng)險（例如，年齡，肥胖，與風(fēng)險增加相關(guān)的其他合并癥）的患者中。在開始使用ATG /環(huán)孢菌素后6個月內(nèi)的患者不太可能對疫苗產(chǎn)生免疫反應(yīng)，如果必須免疫的話，可以考慮采用被動抗體療法或輸注感染治愈者血漿。在ATG治療后，環(huán)孢素維持治療的患者可能新冠疫苗有反應(yīng)，但肯定產(chǎn)生抗體低，尚無研究數(shù)據(jù)。異基因移植后6個月內(nèi)或GVHD發(fā)生時，患者不太可能對疫苗產(chǎn)生反應(yīng)。移植后患者應(yīng)遵循標(biāo)準(zhǔn)的移植后指導(dǎo)方針進行疫苗接種。 地中海貧血（版本2.0；最新評論為2020年9月22日） 地貧無接種禁忌。 地貧理論會感染率高，但患新冠的比預(yù)期要少，可能是更早和更警惕的自我隔離。 脾切除術(shù)不會增加病毒感染或嚴(yán)重病毒性疾病的風(fēng)險，但尚無新冠的具體數(shù)據(jù)。 目前，沒有數(shù)據(jù)表明新冠病毒可以通過獻(xiàn)血傳播（但是否可以傳播尚無證據(jù)），輸血計劃不要延遲。 沒有關(guān)于祛鐵和對新冠的敏感性或感染嚴(yán)重性的數(shù)據(jù)。如果患者暴露但無癥狀，則沒有理由中斷祛鐵。如果患者出現(xiàn)癥狀，特別是中度至重度疾病，則建議中斷祛鐵，并在治療醫(yī)師和血液科醫(yī)生之間進行持續(xù)溝通。 在新冠大流行期間對地中海貧血的干細(xì)胞移植或基因治療有何建議？ 由于在醫(yī)院中感染的風(fēng)險很高，并且有發(fā)生再障危象的風(fēng)險，因此大多數(shù)異基因干細(xì)胞移植和基因療法在新冠大流行初期就被推遲了。在新冠住院人數(shù)下降的地區(qū)，患者及其醫(yī)生可以開始討論按計劃進行的程序，特別是對于已經(jīng)準(zhǔn)備好基因治療或異基因供者的患者。沒有證據(jù)表明新冠可通過造血干細(xì)胞移植物傳播。 疫苗誘導(dǎo)的免疫性血栓性血小板減少癥（VITT）。此為新發(fā)現(xiàn)的疾病，臨床醫(yī)生需關(guān)注 診斷標(biāo)準(zhǔn)： 1、4至30天前接種 2、血栓形成（通常是腦部或腹部） 3、血小板減少* 4、陽性PF4“ HIT”（肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥）ELISA 非常罕見，但有以下癥狀需考慮： 嚴(yán)重頭痛 視覺變化 腹痛 惡心和嘔吐 背痛 氣促 腿痛或腫脹 瘀斑，或容易瘀傷 如懷疑：立刻查血常規(guī)、出凝血、外周血分析、PF4，治療同肝素誘導(dǎo)性血小板減少性紫癜類似。 參考文獻(xiàn)：美國血液病協(xié)會。

日常治療中遇到各種關(guān)于了PD-1/PD-L1抑制劑的問題，現(xiàn)簡單歸納如下： 1、什么是PD-1抑制劑？ PD-1抑制劑，包括PD-1抗體和PD-L1抗體，是一類免疫治療的新藥。主要的作用機制，是阻斷PD-1和PD-L1之間的相互作用，因為這兩個蛋白的相互作用，會幫助腫瘤逃脫免疫系統(tǒng)的追殺，典型的“助紂為虐”。PD-1/PD-L1抗體，通過阻斷這種“罪惡的連接”，促進病人自身的免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤。 2、目前國內(nèi)上市的PD-1抑制劑有哪些？ 伴隨著PD-1/PD-L1的上市進程，目前國內(nèi)已經(jīng)是上市了多款療法，并且也獲批了多種的適應(yīng)證，我們可以看一下國內(nèi)關(guān)于PD-1/PD-L1抑制劑信息的匯總表格： 目前，國產(chǎn)的4款PD-1/PD-L1抑制劑已經(jīng)全部進入醫(yī)保，相對來說，患者的年治療費用已經(jīng)降到3萬~4萬/年，并且從目前的大規(guī)模臨床試驗來看，其作用原理和性質(zhì)相似，因此來說，根據(jù)適應(yīng)證和已經(jīng)獲批信息和價格進行綜合決策比較合適。 3、什么樣的病人適合PD-1抑制劑？ 從原理上面來說，PD-1抑制劑的作用原理是相對普遍的，我們也可以看到在很多癌癥中，PD-1抑制劑都可以發(fā)揮很好的治療效果，因此，目前很多PD-1抑制劑的臨床研究都在不斷擴充治療的邊界。 因此，如果是已經(jīng)獲批的適應(yīng)證，建議選擇對應(yīng)的價格可以承受的抑制劑使用；對于未獲批的適應(yīng)證，查看是否有對應(yīng)的臨床試驗，在沒有有效的治療方式后或常規(guī)治療失敗后，經(jīng)過醫(yī)生綜合評估，慎重選擇。 4、PD-1抑制劑的有效率？ 目前，對于絕大多數(shù)上文提及的腫瘤，在未經(jīng)挑選的晚期病人中，單獨使用PD-1抑制劑，有效率大約在10%-30%。 經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤是一個例外，單獨使用，有效率高達(dá)80%以上。但是不可否認(rèn)的是：PD-1抑制劑可以和很多已有的療法聯(lián)合使用，從而使得治療效果大幅度提升。 目前的臨床研究已經(jīng)證實，不論是手術(shù)、放化療還是靶向藥都可以和PD-1抑制劑聯(lián)合使用，從而有效地提高癌癥治療效果。 5、PD-1抑制劑有哪些副作用？ PD-1抑制劑總體的副作用是遠(yuǎn)小于化療的。最常見的副作用是“流感”樣的表現(xiàn)：發(fā)熱、乏力、頭暈、全身肌肉酸痛、嗜睡等，上述癥狀大約出現(xiàn)在1/3的病人中，對癥處理后，可逐步緩解。 然而，并不是說PD-1抑制劑就毫無風(fēng)險。大約5%-10%的患者，會出現(xiàn)嚴(yán)重的免疫相關(guān)的炎癥反應(yīng)：免疫性肺炎、免疫性腸炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎，此外部分患者會出現(xiàn)垂體炎和甲狀腺減退癥。上述免疫性炎癥，如果發(fā)現(xiàn)不及時，處理不到位，偶爾也會發(fā)生致命的事故。因此，選擇PD-1抑制劑治療時，也要時刻牢記風(fēng)險，不可麻痹大意，最好在有經(jīng)驗的臨床醫(yī)生的指導(dǎo)和監(jiān)督下完成。 6、如何評價PD-1抑制劑療效？ 對于絕大多數(shù)實體瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制劑起效的平均時間大約是2-4個月。因此，我們鼓勵患者平均每6周（1.5個月）左右全面復(fù)查影像學(xué)。 影像學(xué)上如果腫瘤出現(xiàn)了縮小，那自然是好事。如果第一次復(fù)查，腫瘤不大不小，或者還略有增大，我們鼓勵患者繼續(xù)用藥（因為6周的時候，PD-1抑制劑普遍還來不及起效），等第二次復(fù)查再看。如果第二次復(fù)查，腫瘤繼續(xù)增大，那么對于大多數(shù)經(jīng)濟條件一般的患者，或許需要甚至考慮是否停藥，還是繼續(xù)堅持（少數(shù)病友需要用藥幾個月甚至半年、一年，藥物才起效）。 7、能否預(yù)測PD-1抑制劑是否有效？ 目前有不少可以預(yù)測PD-1抑制劑療效的指標(biāo)，相對比較靠譜（也不是十全十美）的有如下三個： 1）PD-L1表達(dá)水平 用病理切片，做免疫組化，看病理組織中PD-L1的表達(dá)率。注意，不是用基因檢測法，而是免疫組化；不是測PD-1，而是測PD-L1。肺腺癌、惡性黑色素瘤、膀胱癌、頭頸部腫瘤等建議測這個指標(biāo)。PD-L1表達(dá)率越高，有效率越高。 2）MSI/dMMR 拿病理切片，用基因檢測法測MSI；或者用免疫組化法，測dMMR。消化道腫瘤患者，建議測這個指標(biāo)。MSI/dMMR陽性的消化道腫瘤病人，適合PD-1抑制劑治療。 3）腫瘤突變負(fù)荷TMB 拿病理切片（實在不行，也可以拿外周血代替），做腫瘤突變基因檢測，單位長度的DNA上所含有的腫瘤突變越多，有效率越高。 8、PD-1抑制劑聯(lián)合治療效果如何？ 在前面我們也提到，在絕大多數(shù)腫瘤中，PD-1抑制劑單獨使用的有效率約在10%-30%；但是聯(lián)合治療卻可以大幅度提高治療效果。目前，主流的聯(lián)合方式有如下幾種： 1）聯(lián)合另一個免疫治療藥物：目前PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抗體已經(jīng)證實批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤，在其他腫瘤中也有初步的數(shù)據(jù)；此外，IDO抑制劑、TIM-3抑制劑等新型的免疫治療新藥，正在研發(fā)中。 2）聯(lián)合化療：PD-1抗體聯(lián)合化療，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌一線治療；用于胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯的初步數(shù)據(jù)。 3）聯(lián)合放療：PD-1抑制劑聯(lián)合放療，在肺癌等幾種腫瘤中，已有不錯的數(shù)據(jù)，不過要當(dāng)心放射性肺炎等副作用。 4）聯(lián)合靶向藥：PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物（貝伐、阿西替尼、帕唑帕尼等），已有不錯的初步數(shù)據(jù)；但聯(lián)合EGFR抑制劑，需要當(dāng)心，可能發(fā)生嚴(yán)重的副作用。 5）PD-1抑制劑聯(lián)合腫瘤免疫疫苗、溶瘤疫苗（T-VEC）、免疫細(xì)胞治療：有初步的探索，目前尚未成熟，依舊需要進一步的研究。 9、使用PD-1抑制劑要用多久？ 病友每隔6-8周做一次全面的影像學(xué)評價，如果連續(xù)兩次影像學(xué)提示腫瘤增大，那么很可能藥物無效，考慮停藥，這是第一種情況。 第二種情況是，病人反應(yīng)出奇地好，腫瘤大部分退縮甚至小部分幸運兒腫瘤完全消失了，這部分病人，到底什么時候停藥，目前尚無定論。國外臨床試驗中，PD-1抑制劑如果有效，最長的可以用滿兩年。但是，考慮到經(jīng)濟因素和毒副作用等，PD-1抑制劑起效以后，再鞏固一段時間，可以酌情考慮減量或者停藥。 10、如何克服PD-1抑制劑耐藥？ PD-1有效的病人，長時期使用，或停藥一段時間后，疾病會出現(xiàn)反彈。一般停藥空窗期內(nèi)出現(xiàn)的疾病復(fù)發(fā)，再次使用PD-1抑制劑，70%以上的病人會再度有效。而PD-1抑制劑一直沒停的病人，突然再次出現(xiàn)疾病進展、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，一般提示為PD-1抑制劑耐藥。

由于治療方案的改善，多數(shù)霍奇金淋巴瘤患者可以獲得長期的生存，但隨著時間段延長，一些長期并發(fā)癥也被觀察到，如不育、繼發(fā)腫瘤和心肺疾病。MOPP 化療成功治療霍奇金淋巴瘤后，觀察到的第一個繼發(fā)腫瘤是急性白血病和骨髓增生異常綜合征，主要由燒化劑導(dǎo)致，常與5 號和 7 號染色體異常有關(guān)。 ABVD 化療急性白血病的風(fēng)險明顯變小，但不能完全消失 不僅如此，霍奇金淋巴瘤治療后非霍奇金淋巴瘤相對風(fēng)險 增加，在治療后早期或晚期，可出現(xiàn)彌漫、侵襲性 B 細(xì)胞淋巴瘤。 霍奇金淋巴瘤治療后最常見的是實體癌風(fēng)險，可占所有繼發(fā)腫瘤的 75% ~ 80% 。 該風(fēng)險與放療接觸有關(guān)，腫瘤通常在放射野的邊緣出現(xiàn)。不育癥也是霍奇金淋巴瘤治療的長期并發(fā)癥之一，約 90％的男性患者在 6 個療程 MOPP 方案后永久性喪失生育功能，這種風(fēng)險與燒化劑相關(guān)。 ABVD 可使男性患者出現(xiàn)短暫的無精癥，但多數(shù)患者可完全恢復(fù)3 在接受 ABVD 治療的女性中生育能力無明顯下降霍奇金淋巴瘤存活者的預(yù)計心臟相關(guān)毒性明顯增加，可能與縱隔放療有關(guān)，包括冠心病和急性心肌梗死等r 其他類型心臟疾病包括瓣膜病、傳導(dǎo)阻滯和心肌病t接受頸部放療的患者，可出現(xiàn)甲狀腺功能異常，甚至甲亢、Graves眼病或甲狀腺腫瘤。 Lhermille征，一種由低頭引起的短暫的“ 電擊樣休克“ 感，是斗篷放療的常見后遺癥。 接受肺部放療的患者可出現(xiàn)放射性肺炎，表現(xiàn)咳嗽、呼吸困難和發(fā)熱。 全劑量放射治療可能干擾兒童的正常生長發(fā)育