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賈晉松主任醫(yī)師 北京大學人民醫(yī)院 血液病研究所 霍奇金淋巴瘤（Hodgkinlymphoma，HL）是一種少見的累及淋巴結及淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤。隨著對疾病認識的加深及新藥的臨床應用，中國HL患者治療選擇增加，生存得到改善。為提高我國HL診斷、鑒別診斷及規(guī)范化治療水平，中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會、中華醫(yī)學會血液學分會、中國霍奇金淋巴瘤工作組組織專家根據(jù)國際上相關指南及循證醫(yī)學研究結果，結合目前我國淋巴瘤的診治水平和現(xiàn)狀制訂了中國HL診斷與治療指南（2022年版）。一、定義HL（舊稱霍奇金?。┦且环N少見的累及淋巴結及淋巴系統(tǒng)的惡性腫瘤。HL分為結節(jié)性淋巴細胞為主型HL（nodularlymphocytepredominantHodgkinlymphoma，NLPHL）和經典型HL（classicHodgkinlymphoma，cHL）。cHL約占HL的90%，特征為腫瘤細胞-里德-斯特恩伯格（HodgkinReed-Sternberg，HRS）細胞與異質性非腫瘤炎性細胞混合存在，HRS細胞CD30高表達且下游NF-kappaB通路持續(xù)性激活，為青年人中最常見的惡性腫瘤之一[1]。cHL可分為4種組織學亞型，即結節(jié)硬化型、富于淋巴細胞型、混合細胞型和淋巴細胞消減型[2]。全球數(shù)據(jù)（GLOBOCAN2020）顯示年全球新發(fā)HL共83087例，其中男性48981例，女性34106例，死亡23376例，其中男性14288例，女性9088例。而中國2020年新發(fā)HL也達6829例，其中男性4506例，女性2323例，死亡2807例，其中男性1865例，女性942例[3,4]。在我國，HL占全部淋巴瘤的8.54%[5]，男性多于女性。我國HL發(fā)病年齡較小，中位發(fā)病年齡為30歲左右，90%的HL以淋巴結腫大為首發(fā)癥狀，以頸部淋巴結和鎖骨上淋巴結常見，然后擴散至其他淋巴結，晚期可侵犯血管，累及脾、肝、骨髓和消化道等。二、診斷、鑒別診斷、分期和預后（一）病理診斷1．病理檢查：病理檢查是確診及分型的金標準，推薦病變淋巴結或結外病灶切除活檢，應選擇增長迅速、飽滿、質韌的腫大淋巴結，盡量完整切除；盡量選擇受炎癥干擾較小部位的淋巴結；術中應避免擠壓組織，切取的組織應盡快切開固定。除切除活檢外，不推薦細針穿刺細胞學檢查，對于縱隔或深部淋巴結可以考慮行粗針多條組織穿刺活檢以明確病理診斷。2．形態(tài)學：cHL有獨特的病理特征，在炎癥細胞和反應性細胞所構成的微環(huán)境中散在分布少量Reed-Sternberg（R-S）細胞及變異型R-S細胞。典型R-S細胞為體積大、胞質豐富，雙核或多核巨細胞，核仁嗜酸性，大而明顯；若細胞表現(xiàn)為對稱的雙核時則稱為鏡影細胞。NLPHL中典型R-S細胞少見，腫瘤細胞因細胞核大、折疊，似爆米花樣，故又稱為爆米花細胞或淋巴細胞性和（或）組織細胞性R-S細胞變型細胞。3．免疫組織化學評估：診斷HL應常規(guī)進行免疫組織化學評估，IHC標志物包括CD45（LCA）、CD20、CD15、CD30、PAX5、CD3、MUM1、Ki-67和EBV-EBER。cHL常表現(xiàn)為CD30（+）、CD15（+/-）、PAX5（弱+）、MUM1（+）、CD45（-）、CD20（-/弱+）、CD3（-）、BOB.1（-）、OCT2（-/+），部分患者EBV-EBER（+）。NLPHL常表現(xiàn)為CD20（+）、CD79α（+）、BCL6（+）、CD45（+）、CD3（-）、CD15（-）、CD30（-）、BOB1（+）、OCT2（+）、EBV-EBER（-）。在進行鑒別診斷時，需增加相應的標志物。（二）鑒別診斷很多情況都可引起淋巴結腫大，可能伴有發(fā)熱、盜汗、體重減輕或其他表現(xiàn)。鑒別診斷包括感染性、自身免疫性和多種惡性疾病。1．反應性疾病：感染性、自身免疫性和其他炎性疾病均可引起淋巴結腫大、器官腫大、發(fā)熱和其他難以與cHL區(qū)分的全身癥狀。反應性疾病可以出現(xiàn)類似cHL的多形性細胞浸潤，但無診斷性HRS細胞，上述細胞可通過獨特的形態(tài)和免疫表型確定。2．EB病毒（EBV）陽性的皮膚黏膜潰瘍：EBV陽性的皮膚黏膜潰瘍是以孤立性局限性潰瘍病變?yōu)樘卣鞯募膊?，通常見于老年人，有時發(fā)生于免疫抑制者。病變最常見于口咽部，但也可發(fā)生于皮膚或胃腸道；表現(xiàn)為多形性炎性浸潤背景中混有散在的EBV感染的B細胞，可能包括一些形態(tài)和免疫表型與HRS細胞類似的細胞。該病與cHL的鑒別要點是其結外表現(xiàn)、良性病程、經常自行緩解及保守治療效果極好。3．間變性大細胞淋巴瘤（ALCL）：可能與淋巴細胞消減型cHL（LDCHL）的某些變異型難以區(qū)分，部分ALCL可產生炎性反應和組織纖維化，與宿主對HRS細胞的反應類似。然而，結合形態(tài)學和免疫表型特征一般均可區(qū)分開：（1）cHL：CD15陽性、CD30陽性、PAX/BSAP陽性、T細胞抗原陰性，ALK陰性。（2）ALCL：CD15陰性，CD30強陽性，PAX5/BSAP陰性，一種或多種T細胞抗原陽性，ALK陽性/陰性，細胞毒性標志物（穿孔素、顆粒酶B、TIA-1）陽性。4．其他B細胞淋巴瘤：（1）原發(fā)性縱隔B細胞淋巴瘤（PMBL）：PMBL和結節(jié)硬化型cHL（NSCHL）有一些共同的臨床特征，包括存在縱隔腫塊及主要發(fā)生于年輕女性。PMBL的活檢可能顯示與cHL的HRS細胞類似的細胞，該病的基因表達模式與NSCHL相似。但PMBL的惡性細胞通常表達泛B細胞抗原，弱表達CD30，極少表達CD15。而cHL的HRS細胞通常表達CD15和CD30。HRS細胞表達的成束蛋白可幫助區(qū)分EBV陰性的cHL與PMBL。盡管如此，少數(shù)病例同時具有PMBL和HL的特征，屬于灰區(qū)B細胞淋巴瘤，不能分類，其特征介于DLBCL和cHL之間。（2）T細胞/組織細胞豐富型大B細胞淋巴瘤（THRLBCL）：THRLBCL也難以與cHL區(qū)分。THRLBCL最常見于中年男性，與cHL類似，腫瘤細胞可能僅占細胞總數(shù)的小部分（按照定義，腫瘤細胞比例小于10%）。然而，THRLBCL的惡性B細胞通常有類似于其他B細胞淋巴瘤的免疫表型，如泛B細胞標志物陽性，而CD15、CD30和EBV陰性。（三）分期淋巴瘤的臨床分期依據(jù)疾病侵犯部位及有無B癥狀，目前采用的是2014版Lugano分期標準[6]（表1）。根據(jù)患者有無B癥狀[①不明原因發(fā)熱>38℃，連續(xù)3d以上，排除感染；②夜間盜汗（可浸透衣物）；③體重于診斷前半年內下降>10%]分為A組（無B癥狀）和B組（有B癥狀）。（四）預后預后評價主要分為局限期預后評分和進展期預后評分。Ⅰ~Ⅱ期cHL根據(jù)有無預后不良因素分為預后良好組及預后不良組（不良預后因素見表2），Ⅲ~Ⅳ期主要采用國際預后評分（IPS）（表3）。三、治療HL患者疾病治愈的可能性很高，治療的選擇必須權衡取得高治愈率與盡量減少遠期并發(fā)癥。（一）治療前評估治療前（包括復發(fā)患者治療前）應對患者進行全面評估，應至少包括：1．病史采集和體格檢查：病史（包括有無B癥狀，淋巴結腫大的范圍和持續(xù)時間，有無瘙癢、乏力、腹脹/腹痛及酒精不耐受）和體格檢查（應評估腫大淋巴結的大小、數(shù)量和具體區(qū)域，有無肝腫大或脾腫大，心臟和呼吸系統(tǒng)狀況及體能狀態(tài)）。2．實驗室檢查：全血細胞計數(shù)、紅細胞沉降率（ESR）、肝功能、腎功能、乳酸脫氫酶（LDH）、C反應蛋白（CRP）、堿性磷酸酶（ALP）、白蛋白；乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原/抗體和核心抗體、HBVDNA及丙型肝炎病毒（HCV）、HIV；妊娠試驗（針對育齡期女性）。3．心臟功能：通過超聲心動圖或放射性核素心室造影評估左室射血分數(shù)（LVEF）。若考慮使用以蒽環(huán)類藥物為基礎的化療，則LVEF通常應≥50%。4．肺功能測定：若考慮使用含博來霉素的化療方案（如ABVD方案或BEACOPP方案），有條件者可行肺功能測定（pulmonaryfunctiontest，PFT），包括肺一氧化碳彌散量（diffusingcapacityofthelungsforcarbonmonoxide，DLCO）。通常情況下，DLCO≥60%的患者可以使用博來霉素治療。5．影像學檢查：包括正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PET/CT）、全身增強CT、胸部X線。鼓勵行胸部X線檢查，尤其是在有較大縱隔腫物時。增強CT掃描范圍為頸部/胸部/腹部/盆腔，至少應包括PET/CT檢查顯示異常的區(qū)域。PET/CT掃描前患者禁食6~8h以上，測患者血糖（≤11.1mmol/L）。靜息坐臥15min后注射18F-FDG（3.7~7.4mBq/kg），封閉視聽神經靜臥（60±5）min，排空膀胱并飲水后，行常規(guī)PET/CT掃描。掃描范圍為顱頂至中部大腿（必要時加做四肢掃描）。應用CT數(shù)據(jù)進行衰減校正，獲得全身PET圖像、CT圖像及PET/CT融合圖像，所有圖像通過工作站顯示。在特定病例中需要加做增強MRI或PET/MRI。6．骨髓檢查：待診斷患者可行骨髓穿刺和活檢，若已行PET/CT檢查，則可不選擇骨髓檢查。如果存在貧血以外無法解釋的血細胞減少（如血小板減少或中性粒細胞減少）和PET/CT陰性，則進行充分的骨髓活檢。（二）治療方案1．初治cHL的一線治療：HL的治療目標為治愈，同時在不影響療效的情況下盡可能減輕治療相關毒性反應，降低早期及晚期并發(fā)癥發(fā)生風險[7]。HL應采用綜合治療及個體化治療的原則，依據(jù)分期及有無預后不良因素進行分層治療，Ⅰ~Ⅱ期HL采用以化療聯(lián)合放療為主的綜合治療，單純化療適用于部分放療長期毒性風險超過疾病短期控制獲益的患者。Ⅲ~Ⅳ期cHL的治療原則通常為化療，局部放療僅限于化療后殘存病灶超過2.5cm者。對于早期患者應追求更低的毒性，減少合并癥，降低繼發(fā)性腫瘤風險，降低心臟及肺臟毒性，而晚期患者應設法提高治愈率。Ⅰ~ⅡA期預后良好患者的治療：標準治療為2~4個周期ABVD方案（阿霉素+博來霉素+長春花堿+達卡巴嗪）化療聯(lián)合放療。對于一部分不伴危險因素、預后良好的患者可行ABVD×2個周期+放射治療（RT）（20Gy）[8]；也可以根據(jù)ABVD×2個周期后PET/CT評估結果調整用藥方案（圖1）[9]，但即使早期PET/CT陰性，綜合治療的無進展生存（PFS）率也較單純化療更高。Ⅰ~ⅡB期預后不良患者的治療：標準治療為2個周期ABVD方案后行PET/CT評估，評分1~3分患者考慮2個周期ABVD方案化療聯(lián)合30Gy放療或4個周期AVD方案；評分4~5分的患者推薦2個周期增強劑量BEACOPP方案后再行PET/CT評估[10]，根據(jù)PET/CT評估結果調整用藥方案[9]（圖2）。Ⅲ~Ⅳ期患者的治療：標準治療為ABVD方案×6個周期±RT[11]，局部放療僅限于化療后殘存病灶2.5cm以上者，期間行PET/CT評估，評分4~5分患者更換高強度方案化療；對于≤60歲患者，增強劑量BEACOPP方案×4~6個周期可提高PFS率，但骨髓抑制、生殖系統(tǒng)不良反應和第二原發(fā)腫瘤累積發(fā)生率增加[12,13]；根據(jù)ABVD方案/增強劑量BEACOPP方案×2個周期后PET/CT評估結果調整用藥方案（圖3）。另外，基于2021年公布的ECHELON-1研究結果，BV聯(lián)合AVD組和ABVD組5年改良PFS率分別為82.2%和75.3%（P=0.0017），達到研究終點，同時改善了肺毒性，推薦BV+AVD方案×6個周期[14]，用于初始Ⅲ~Ⅳ期cHL成年患者（圖3）。值得注意的是，ABVD方案中的長春花堿目前國內不可及，可用其他長春堿類藥物替代，如長春地辛（3mg/m2）。鑒于eBEACOPP方案中藥物的可及性及相對較大的近期和遠期不良反應[15]，各中心可根據(jù)自己的情況選擇合適的方案。2．復發(fā)或難治性cHL的治療方案：復發(fā)或難治性cHL的治療目標主要有兩個，一是采用優(yōu)化的風險適應性治療方案實現(xiàn)長期疾病控制（即治愈），二是根據(jù)復發(fā)低風險患者的大劑量化療（HDT）/自體造血干細胞移植（ASCT）需求評估選擇治療方案，降低治療相關毒性和并發(fā)癥[16]。復發(fā)或難治性cHL的治療原則首選二線挽救方案化療后進行大劑量化療聯(lián)合ASCT，二線化療盡可能達到完全緩解（CR）。維布妥昔單抗聯(lián)合化療方案如ICE方案（CR率88%）[17]、ESHAP方案（CR率70%）[18]、DHAP方案（CR率81%）[19]使更高比例患者獲得了CR，增加了ASCT的成功率。維布妥昔單抗聯(lián)合苯達莫司?。–R率73.6%）[20]及維布妥昔單抗聯(lián)合PD-1單抗（CR率61%）[21]是NCCN（2022年版）指南的推薦聯(lián)合用藥方案[22,23]。PD-1單抗聯(lián)合GVD方案（CR率85.2%）[24]，PD-1單抗聯(lián)合ICE方案（CR率86.5%）[24,25]，PD-1單抗聯(lián)合Gemox方案（CR率90%）[26]，在復發(fā)/難治性（r/r）HL中獲得較好療效。對于不符合ASCT條件的患者，可選擇化療、維布妥昔單抗±化療、PD-1單抗±化療和（或）放療。挽救治療方案見圖4及表4。移植后鞏固：對于接受ASCT且移植后復發(fā)風險較高的患者，維布妥昔單抗維持治療可以延長患者PFS時間，我們建議ASCT后30~45d開始維布妥昔單抗治療，1.8mg/kg，每3周1次，最長持續(xù)16個周期。AETHERA是唯一針對移植后鞏固治療的研究，維布妥昔單抗治療組的PFS期較安慰劑組顯著延長（HR=0.57，95%CI0.40~0.81，P=0.001），長達42.9個月[27,28,29,30]。PD-1單抗維持治療可能對接受ASCT后的r/rcHL患者有臨床效果，一項多中心研究在患者ASCT出院后的21d內開始靜脈予帕博利珠單抗治療，20mg/次，每3周1次，最長持續(xù)8個周期[31]。28例可評估患者的18個月PFS率為82%，總生存（OS）率為100%，毒性可控。維布妥昔單抗聯(lián)合PD-1單抗也為可選方案[32]。移植后或后續(xù)復發(fā)：維布妥昔單抗、PD-1單抗如信迪利單抗、替雷利珠單抗、卡瑞利珠單抗、帕博利珠單抗和賽帕利珠單抗可用于大劑量化療聯(lián)合ASCT后復發(fā)的患者[33,34,35,36,37]。抗體藥物偶聯(lián)物關鍵Ⅱ期研究顯示，維布妥昔單抗單藥治療r/rHL的總體有效率為75%，CR率為34%，中位治療周期數(shù)為9（1~16）個。PD-1單抗在r/rHL患者中的單藥有效率為69%~90.6%，CR率為16%~62.9%[38]。PD-1單抗聯(lián)合苯達莫司?。–R率57%）[33,39,40]、卡瑞利珠單抗聯(lián)合地西他濱（CR率71%）也是復發(fā)或難治性cHL患者的可選方案[33,39]。ASCT后復發(fā)且仍對化療敏感的年輕患者可考慮行異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）治療。使用維布妥昔單抗及免疫檢查點抑制劑后復發(fā)或難治性患者首選進入臨床試驗，此外，常規(guī)聯(lián)合化療橋接allo-HSCT可選。不符合allo-HSCT條件患者可考慮采用單藥姑息化療方案，挽救放療在其他治療方案受限的情況下可考慮采用[41]。3．NLPHL的治療：無臨床不良預后因素的Ⅰ~ⅡA期患者首選單純放療（30Gy）[42]。ⅠB~ⅡB期或有臨床不良預后因素的Ⅰ~ⅡA期患者可采用化療±利妥昔單抗±放療。Ⅲ~Ⅳ期根據(jù)臨床判斷采用化療±利妥昔單抗±放療或利妥昔單抗，化療方案可選擇ABVD、CHOP、CVP方案。治療采用PET/CT評估，如緩解且無癥狀則觀察，以前未行RT可考慮RT，如疾病穩(wěn)定或進展則需進行活檢，活檢結果陰性且無癥狀可繼續(xù)觀察，活檢結果陽性則參考以下復發(fā)難治患者治療方案。NLPHL復發(fā)難治性患者：對疑似復發(fā)者推薦重復PET/CT或診斷性CT評估，再重新進行活檢以排除轉化為侵襲性B細胞淋巴瘤的可能。復發(fā)時病變局限者可應用利妥昔單抗單藥治療，病灶廣泛者可選擇利妥昔單抗聯(lián)合二線挽救方案治療。4．老年HL患者：老年cHL患者常伴有不良結局，其中有B癥狀、體能狀態(tài)差、混合細胞型、淋巴細胞耗竭型、EBV陽性和有合并癥患者更為常見。老年患者相關研究數(shù)據(jù)較少，因此在標準和替代一線治療之間的選擇應基于臨床判斷，以取得最高療效且盡量降低毒性為目標。Ⅰ~Ⅱ期預后良好型：首選A（B）VD方案×2個周期±AVD方案×2個周期+受累部位放療（ISRT）（20~30Gy）。Ⅰ~Ⅱ期不良病變或Ⅲ~Ⅳ期病變：A（B）VD方案×2個周期+AVD方案×4個周期，ABVD方案2個周期治療后PET/CT陽性患者需要個體化治療。對于治療有效的患者（CR或部分緩解），維布妥昔單抗繼以AVD方案，有條件應予維布妥昔單抗治療增加患者獲益。也可考慮維布妥昔單抗+DTIC（達卡巴嗪）方案[43,44]。復發(fā)或難治性老年患者的結局普遍較差，無法作出統(tǒng)一建議，但可推薦臨床試驗或可能的單藥治療聯(lián)合姑息療法，選擇包括：苯達莫司汀、維布妥昔單抗、RT、PD-1單抗。5．放療原則以及劑量推薦[45]：根據(jù)臨床狀況，可采用光子或質子治療，化療后采用受累部位或受累淋巴結照射，不做擴大野或大面積照射。建議使用調強放療（IMRT）技術，為了減少心臟照射，可采用呼吸門控技術（DIBH）等放療新技術。ISRT或受累淋巴結放療（INRT）劑量如下：（1）聯(lián)合治療：①非腫塊型病變（Ⅰ~Ⅱ期）：20~30Gy（若采用ABVD方案），每次1.8~2.0Gy；②非腫塊型病變（ⅠB~ⅡB期）：30Gy，每次1.8~2.0Gy；③腫塊型病變部位（所有分期）：30~36Gy，每次1.8~2.0Gy；④對化療部分緩解的部位（Ⅰ~Ⅱ期）：30~36Gy，每次1.8~2.0Gy。（2）單純ISRT（不常用，可用于早期NLPHL）：受累區(qū)：30~36Gy（NLPHL患者主要采用30Gy），每次1.8~2.0Gy；非受累區(qū)：25~30Gy，每次1.8~2.0Gy；ISRT用于NLPHL時，臨床靶區(qū)（CTV）比化療后大，建議包括整個受累的淋巴結區(qū)域。（3）姑息放療：4~30Gy。6．HL治療相關并發(fā)癥的治療：HL化療應關注劑量相關不良反應，針對不良反應給予支持治療。在應用維布妥昔單抗時，應重點監(jiān)測周圍神經病變（PN）和中性粒細胞減少癥，若PN≥2級需暫停給藥，直至毒性恢復到≤1級或基線水平，重新開始治療需考慮將劑量降至1.2mg/kg；若出現(xiàn)4級，則終止治療。對于出現(xiàn)3級或4級中性粒細胞減少癥的患者，需暫停給藥，直至毒性恢復至≤2級或基線水平，然后采用相同劑量的給藥方案重新開始治療。在后續(xù)周期中考慮使用粒細胞集落刺激因子（G-CSF）或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）支持治療。維布妥昔單抗聯(lián)合AVD方案初始治療cHL時，建議預防性使用G-CSF。標準治療方案中的博來霉素相關肺毒性會影響HL患者的OS，其中接受ABVD方案治療的患者中有25%的患者會出現(xiàn)博來霉素相關肺毒性，而發(fā)生博來霉素肺毒性患者的5年OS率較不發(fā)生博來霉素肺毒性患者降低27%，肺毒性反應表現(xiàn)為呼吸困難、咳嗽、胸痛、肺部啰音等，導致非特異性肺炎和肺纖維化，患者甚至快速死于肺纖維化。HL患者的基線檢查應包括肺功能檢查，其中必須含DLCO指標，并建議所有患者戒煙。有研究顯示，通常基線DLCO≥60%的HL患者可以使用含博來霉素的化療方案進行治療[46]。另外，在使用含博來霉素的化療方案治療期間，建議至少每4個周期評估1次肺功能，并根據(jù)結果決定患者是否能繼續(xù)應用含博來霉素的化療方案治療。第二腫瘤的發(fā)生：HL生存者的第二惡性腫瘤大多為實體瘤，其中乳腺癌、肺癌和胃腸道癌最常見。盡管總體上血液系統(tǒng)惡性腫瘤較少見，但相對危險度高于一般人群，相對風險：白血?。?0~80倍；非霍奇金淋巴瘤（NHL）：3~35倍；實體瘤（肺癌、乳腺癌、骨癌、胃癌、結腸癌、甲狀腺癌及黑色素瘤）：大于2倍。心血管疾?。盒难芗膊∈荋L長期幸存者中最常見的非惡性腫瘤致死原因。HL治療后可能出現(xiàn)冠狀動脈疾病、瓣膜病變、心包疾病、心律失常、心肌病和外周動脈疾病。生育力的影響：幾乎所有男性患者在接受含烷化劑化療方案治療后都會發(fā)生無精子癥，后期精子活力恢復的比例極低，而ABVD方案也可致男性患者短期無精子癥發(fā)生[47]。女性HL患者在接受烷化劑化療后，可能出現(xiàn)卵巢功能減退，提早絕經及發(fā)生閉經的比例都顯著升高[48]。建議在擬行治療前，進行生育咨詢，行保留生育功能治療方案，包括低溫保存精液、體外受精（IVF）或低溫保存卵巢組織或卵母細胞。四、療效評價HL的療效評價主要參考2014年Lugano療效評價標準[6]，推薦應用PET/CT或全身增強CT掃描檢查評估（表5）。PET/CT采用Deauville評分系統(tǒng)（表6）進行評估[49]。腫瘤免疫治療（尤其是免疫檢查點抑制劑治療）療效評估標準推薦使用LYRIC（lymphomaresponsetoimmunomodulatorytherapycriteria）標準（表7）[50]。五、隨訪監(jiān)測本指南所含的建議基于霍奇金淋巴瘤工作組的成員機構臨床實踐，尚無高水平的循證醫(yī)學證據(jù)支持，考慮到治療結束后隨訪及遲發(fā)反應監(jiān)測對于評估患者疾病狀態(tài)及發(fā)展情況十分重要，故給出以下推薦。1．應記錄CR，包括治療結束后3個月內PET/CT轉陰。2．建議在患者治療結束時向其提供治療總結，包括RT、危及器官（OAR）和蒽環(huán)類藥物累積劑量的詳細信息。3．建議在治療后的前5年內積極隨訪，以便發(fā)現(xiàn)復發(fā)及評估是否有遲發(fā)性反應，查體和血液學檢查的頻率推薦：第1~2年每3~6個月1次；第3~5年每6~12個月1次；之后每年1次。頸、胸、腹、骨盆CT頻率：治療結束后前2年不超過半年，之后根據(jù)情況。如果最近一次PET/CT提示評分為4~5分，則需進行PET/CT檢查，以確認CR。監(jiān)測性PET/CT檢查可增加假陽性風險，因此不常規(guī)使用。4．5年后隨訪和監(jiān)測主要關注遠期不良反應，特別關注第二腫瘤（肺癌、乳腺癌、急性髓系白血病、NHL）的發(fā)生及臟器損傷，包括肺、心臟、甲狀腺及生育能力。第二腫瘤多發(fā)于治療結束10年后，因此建議定期進行乳腺檢查。頸部放療者定期檢查甲狀腺功能和頸動脈超聲。六、結語與展望HL的總體療效及預后良好，但其診療也存在一些不足之處。中國幅員廣闊，各地區(qū)發(fā)展不均衡，導致HL診療水平參差不齊。近年來，HL規(guī)范化診療在我國專業(yè)領域學者的努力下已有長足進步，如更加廣泛地應用PET/CT作為評估分期的標準，另外，一些新藥如CD30單抗、免疫檢查點抑制劑的應用也取得了相應成果。本文從HL診斷治療的角度，對不同分期分型的HL提供治療方案共識性推薦，在新藥應用方面力求為臨床醫(yī)師提供相應參考，進一步推動HL規(guī)范化診療發(fā)展，推動"健康中國2030規(guī)劃"落地，提高患者的生存及生活質量。引自：中華血液學雜志,2022,43(9)?:705-715.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.09.0012023年11月12日
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趙智剛主任醫(yī)師 天津市第一中心醫(yī)院 血液科 霍奇金淋巴瘤（HL）是一種罕見的B細胞惡性腫瘤，包括經典霍奇金淋巴瘤和結節(jié)性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤。常有年輕和年老兩個發(fā)病高峰。HL的確切病因尚不清楚，與HL風險增加的相關因素包括家族因素、病毒暴露、免疫抑制。疾病分期對于治療具有重要指導價值，PET-CT對于治療方案的選擇及判斷預后發(fā)揮重要作用。隨著放療及聯(lián)合化療的發(fā)展，顯著提高了HL患者的治愈率。目前，在60歲以下的新診斷患者中，超過80%的患者可能治愈。天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院血液科趙智剛01病理分型1.經典霍奇金淋巴瘤（1）富于淋巴細胞型經典霍奇金淋巴瘤（lymphocyte rich LRCHL)（2）結節(jié)硬化型經典霍奇金淋巴瘤（nodular sclerosis NSHL)（3）混合細胞型經典霍奇金淋巴瘤（mixed cellularity MCHL)（4）淋巴細胞消減型經典霍奇金淋巴瘤（lymphocyte depletion LDHL)2.結節(jié)性淋巴細胞為主型霍奇金淋巴瘤（nodular lymphocyte predominance ，NLPLH）02臨床表現(xiàn)1.無痛性、進行性淋巴結腫大無痛性、進行性淋巴結腫大是HL的典型表現(xiàn)，最常見于頸部、腋下和縱隔。2.全身癥狀大約1/3的患者出現(xiàn)全身癥狀，包括發(fā)熱、盜汗、體重減輕等B癥狀，也可有皮膚瘙癢、貧血、乏力等其他癥狀。3.結外器官受累表現(xiàn)HL較少原發(fā)于淋巴結外組織器官，最常侵犯的結外部位是脾、肺、肝和骨髓等，并出現(xiàn)受累部位的相應癥狀。03相關檢查所有患者均應在初次治療前、治療中和療程結束后，對所有淋巴結區(qū)和容易侵犯的內臟器官進行檢查和評估。1.實驗室檢查：血常規(guī)、生化、流病等2.影像學檢查：B超、CT、MRI、PET-CT*等3.骨髓檢查：骨髓形態(tài)學、骨髓活檢+免疫組化4.活檢+病理*PET-CT：2周期治療后PET-CT可以預測HL患者的無進展生存及總生存，比分期、結外病變或其他預后因素更好的預測結局；據(jù)PET結果調整治療方案。04診斷活檢對于診斷至關重要，穿刺活檢是不夠的，因為淋巴結的結構對于準確診斷非常重要。HL是一種獨特的惡性腫瘤，因為腫瘤細胞占細胞群的少數(shù)，活檢不足可能無法在標本中發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞，推薦淋巴結切檢。05分期HL患者疾病階段的準確評估對于選擇合適的治療方法至關重要06不良預后因素07治療治療目標：治愈淋巴瘤，避免或減少治療相關毒性。1.早期預后良好患者：化療（常用ABVD方案）ISRT（受累部位照射）2.早期預后不良患者：化療（常用ABVD、BEACOPP、AVD、Stanford V等方案）ISRT3.進展期HL：化療（一般選擇ABVD、BEACOPP、AVD、BV+AV、Stanford V及其它新藥等）ISRT4.復發(fā)難治性HL：盡管初始治療治愈率高，但仍有約5%-10%的HL患者對初始治療無效，并且10%-30%的患者在達到CR后會復發(fā)。初次治療后復發(fā)的患者可選擇二線化療方案（cHL：BV、BV+bendamustine、BV+PD-1抑制劑、DHAP、ESHAP、GVD、ICE、ICEV等；NLPLH：R+DHAP、R+ESHAP、R+ICE、R+IGEV等），據(jù)PET-CT結果選擇大劑量化療聯(lián)合自體造血干細胞移植RT（放療）、異基因造血干細胞移植等。參考文獻：1.Stephen M Ansell. Hodgkin lymphoma: 2018 update on diagnosis, risk-stratification, and management[J]. Am J Hematol,2018,93:704-715.2.Stephen M Ansell.Hodgkin Lymphoma:Diagnosis and Treatment[J].Mayo Clin Proc,2015,90:1574-1583.3.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Hodgkin Lymphoma Version 1.20202020年08月01日10065
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莊萬傳主任醫(yī)師 連云港市第二人民醫(yī)院 血液科 霍奇金淋巴瘤因其獨特的細胞組成而和大多數(shù)其他的惡性腫瘤不同，它具有少量腫瘤細胞（Reed-Sternberg 細胞和其變異型）及其典型的炎性背景，因此，霍奇金淋巴瘤的定義為：霍奇金淋巴瘤是一種惡性淋巴瘤，它在非腫瘤細胞的背景下含有特征性RS細胞；并根據(jù)RS細胞的形態(tài)學和免疫表型及細胞背景的成分而區(qū)分其亞型?；羝娼鹆馨土鲈谥委熐靶枰晟葡铝袡z查以進一步分型、分期并充分評價病情、預測療效。 1.血常規(guī)：早期無貧血，晚期常有嚴重貧血，主要與治療后骨髓增生減低、繼發(fā)感染，繼發(fā)自身免疫性溶血和腫瘤的骨髓侵犯等有關。白細胞數(shù)一般在正常范圍，也可出現(xiàn)白細胞總數(shù)和中性粒細胞增多。晚期病人常常有白細胞和淋巴細胞的減少，嗜酸性細胞的增加，尤其是伴有皮膚特異性損害時，血小板早期多為正常，疾病晚期或伴有脾亢或放療、化療后減少，也可因伴發(fā)ITP而減少，甚至發(fā)生出血傾向。血液中RS細胞極罕見。并發(fā)白血病時，可有白血病的血象特點。 2.骨髓常規(guī)：早期正常，約有3%霍奇金淋巴瘤病例骨髓涂片可找到RS細胞，對診斷有特殊價值，但呈RS細胞白血病者極為罕見，骨髓活檢發(fā)現(xiàn)RS細胞及其單核細胞變異型陽性率高于涂片，可達9%～22%。霍奇金淋巴瘤骨髓受侵常伴廣泛纖維化，并發(fā)白血病時可顯示白血病骨髓象的特點。 3.病理活檢：是確診霍奇金淋巴瘤及病理類型的主要依據(jù)?；羝娼鹆馨土鲎畛２捎玫氖橇馨徒Y活檢，應選擇腫大、豐滿、質韌的淺表淋巴結，要求完整切除，以便觀察到淋巴結結構，除非不得已才做部分淋巴結切除活檢，并作淋巴結印片及細胞形態(tài)學觀察。盡量選擇受炎癥干擾較小的部位的淋巴結活檢，如滑車上淋巴結、腋下淋巴結、鎖骨上淋巴結、頦下淋巴結等；而頜下淋巴結腫大多與口腔內炎癥有關，腹股溝淋巴結腫大，則與下肢感染，常見如足癬感染有關。當累及其他組織如皮膚等也可作活檢和印片，以助確診。肝、脾穿刺涂片及病理檢查如有適應癥，也可予以適當考慮。其他結外侵犯的也盡可能取活檢證實，如縱隔淋巴結腫大，特別是無淺表淋巴結腫大的病人，也要在全面檢查后行CT下穿刺活檢。 如果病人有食欲不振、上腹部脹痛不適，上消化道造影顯示胃黏膜粗大，或呈息肉狀，或充盈缺損、呈腫塊狀等，常規(guī)胃鏡檢查，取活檢為陰性者，更應考慮惡性淋巴瘤的可能，再次胃鏡檢查，應深切，可得到陽性結果。 霍奇金淋巴瘤免疫組化特點：盡管幾乎所有的HL細胞均來源于B細胞，極少數(shù)來源于T細胞，但是HL細胞表面的B淋巴細胞表面標記均未表達，例如CD10、CD19、CD20、CD45R、CD79a等常常陰性，T細胞表面標記如CD3、CD4等也是陰性。研究表明，RS細胞常常CD30、CD15、CD70、TARC等呈陽性反應，其中CD15和CD30陽性較為重要?？捎蠭gH或TCR基因重排，但同樣無T、B細胞標記。 4． 其他血液檢查 （1）血沉：血沉在活動期增快，緩解期正常，為測定緩解期和活動期較為簡便的方法。Hemy-A-mar等對772例HL患者血沉測定結果進行分析指出，治療后患者仍有不能解釋的血沉增快，強烈提示HL仍在進展，不僅有早期復發(fā)的可能，而且預后亦差。故血沉可預測HL患者早期復發(fā)及預后。 （2）血清β2-微球蛋白（β2-MG）：β2-微球蛋白是一種和HLA相關的細胞膜蛋白，正常情況下血漿中β2-MG呈非結合性。濃度約為2mg/L。Hagberg等對189例未經治療腎功能正常的惡性淋巴瘤患者檢測血清β2-MG，Ⅰ、Ⅱ期HL患者有11%升高，Ⅲ、Ⅳ期有83%升高。作者認為惡性淋巴瘤時β2-MG與腫瘤腫塊相關，廣泛病變者其β2-MG高于局限性病變者，且β2-MG升高是預后不良的征兆。 （3）可溶性白介素-2受體（SIL-2R）：HL患者的HL細胞和RS細胞大多數(shù)表達IL-2R，IL-2R水平與疾病的嚴重程度有關，具有較明顯的臨床癥狀或復發(fā)的病人SIL-2R常升高。 （4）血清鐵蛋白（SF）測定：HL患者SF明顯高于對照組，有癥狀組 SF明顯高于無癥狀組。以后又有報道未治HL，SF明顯升高且SF與臨床分期有關。從Ⅰ～Ⅳ期病人SF呈進行性遞增。同時SF與病情活動有關：活動期患者SF增高，緩解期病人SF下降，復發(fā)時又增高，提示對HL病人進行SF測定有助于了解腫瘤擴散范圍，有助于了解疾病的活動情況。 （5）外周血鐵蛋白測定：HL患者淋巴細胞合成鐵蛋白的速度與組織學分型和臨床癥狀有關。結節(jié)硬化型鐵蛋白的合成速度高于混合細胞型，無癥狀者高于有癥狀者。表明HL患者血清鐵蛋白增高也與淋巴細胞合成和釋放鐵蛋白增加有關。鐵蛋白的測定對病情評估和預后判斷有一定意義。 （6）中性粒細胞堿性磷酸酶（NAP）、血清堿性磷酸酶（AKP）及血清乳酸脫氫酶（LDH）隨病情進展而增高；血漿蛋白電泳測定約半數(shù)晚期病例顯示γ球蛋白含量減少。血清α2-球蛋白升高。早期有40%病人IgG、IgA稍升高，而IgM降低。CRP、C3及Fg也可升高，上述檢查雖不能肯定診斷，但對病情及預后的判定可能有所幫助。 5．影像學檢查 （1）X線檢查典型HL胸部病變常表現(xiàn)為前縱隔雙側不對稱的淋巴結腫大影，輪廓清楚，邊緣可呈直線狀或波浪狀，密度均勻無鈣化；側位胸片見腫瘤位于中縱隔的中上部。繼發(fā)性肺淋巴瘤除見縱隔及肺門淋巴結腫大外，可見自肺門向周圍間質呈放射狀浸潤性病變，通常左右不對稱，侵犯肺實質時，表現(xiàn)為結節(jié)狀影，多見于中下肺野，大小和形態(tài)不一，輪廓毛糙；也可呈大塊狀實變影，實變病灶可壞死而形成空洞，洞壁厚薄不一，不具特征性。支氣管受侵可致狹窄阻塞，表現(xiàn)為肺不張的X線特征。約有30%侵及胸膜表現(xiàn)為胸腔積液。骨X線表現(xiàn)依病變程度而不同，絕大多數(shù)為非特征性，可表現(xiàn)為溶骨性破壞或與硬化均有的混合性改變，有的可見病理性骨折。胃腸道淋巴瘤通過鋇劑造影可見腔內不規(guī)則充盈缺損，局部不規(guī)則的狹窄或擴張；有些可出現(xiàn)龕影，局部僵直，蠕動減弱或消失，較難與消化道腫瘤相鑒別。 （2）B超 B超為淋巴瘤分期常用的第二種手段，操作簡便、靈活，無創(chuàng)傷性，可多軸面掃查，能發(fā)現(xiàn)腹部、盆腔淋巴結腫大和器官受侵，以淋巴結大小為診斷標準，表現(xiàn)為低回聲或無回聲結節(jié)。尤其對較瘦的病人、碘劑過敏不能接受增強CT掃描、需要鑒別病變囊實性或淋巴結與腸管等有較大意義。有報道通過對治療前后回聲變化的比較，可鑒別腫瘤殘留、復發(fā)與纖維化。還可在超聲導引下進行組織活檢。 （3）淋巴造影術 淋巴造影術是40年前開始應用。這種技術需要每只腳的足背淋巴插管，繼之注射以碘為主要成分的放射不透光染料。大多數(shù)病人淋巴結不透光保持1年以上，因此在治療過程中或治療后和診斷時一樣都可對疾病進行評估。在淋巴管造影檢查時，淋巴瘤表現(xiàn)為淋巴管增大，數(shù)目增多，邊緣正常而內部結構表現(xiàn)為大小不一、數(shù)目不等的充盈缺損，呈泡沫狀、花邊狀或粗網(wǎng)眼狀改變，晚期整個淋巴結被侵占可出現(xiàn)增大的淋巴結的邊緣為纖細致密環(huán)狀影，淋巴管被腫大淋巴結壓迫而移位，改道、輸入段擴張，可能出現(xiàn)側支循環(huán)和排空延遲等征象。由于CT的出現(xiàn)和淋巴造影本身的局限性，如只能顯示盆腔和腹膜后乳糜池以下淋巴結，腸系膜淋巴結和腹腔淋巴結不能顯影；當淋巴結融合成團時，因淋巴結結構破壞，而不能顯示病變范圍；受侵與反應性增生或脂肪浸潤難以鑒別；加之淋巴造影檢查系創(chuàng)傷性，所以淋巴造影術的應用已減少了95%～98%。盡管這一技術已基本被腹部和盆腔計算機X線斷層攝影（CT）所代替，但淋巴造影術在提供正常大小淋巴結精細結構方面具有優(yōu)勢，是測定HL患者腹膜后和盆腔淋巴結相當精確的方法，其敏感性和特異性在90%以上。通過分期剖腹術對CT和淋巴管造影進行比較，結果證明淋巴管造影檢查HL患者后腹膜淋巴結比CT的敏感性高10%，且更特異和精確。在某些方面淋巴造影術能夠彌補腹部CT掃描的不足。 （4）CT CT對于HL的診斷性評估是必不可少的，為淋巴瘤分期首選影像方法。與胸部X線相比CT能更精確的識別縱隔、心包、胸膜、肺和胸壁疾病，并且CT能識別上腹部淋巴結和腫大的肝、脾病變。胸片陰性者CT可檢出5%～30%病變，對于胸片異常者，可多發(fā)現(xiàn)25%～42%胸片漏診的病變。腹部、盆腔CT能準確發(fā)現(xiàn)增大的淋巴結，但只能以大小確定異常（大于或等于1.5cm為異常），無法觀察淋巴結內部結構的改變；對于實質器官，應常規(guī)做增強掃描，有助于發(fā)現(xiàn)病變和做出鑒別診斷。對于頭頸部，由于常規(guī)X線和普通斷層重疊多，缺乏對比，無法確定病變范圍，應被CT取代。但是如果上腹部淋巴結大小正?；蚱⒘馨徒Y病變，則CT無法檢測到這些隱伏病變，而這些病變的發(fā)生率為20%～25%。 （5）MRI MRI易于顯示胸腔腫大淋巴結，采用專門的脈沖頻率可增強淋巴瘤的顯示。對于縱隔、腹膜后和盆腔淋巴結的敏感性與CT相仿，肺門淋巴結的敏感性稍高于CT，對于腸系膜淋巴結的敏感性由于運動偽影的影響觀察不夠滿意。在胸內淋巴瘤檢查中，MRI與胸片或CT相比誰更精確尚無報道，由于CT掃描空間分辨改善和操作時間短，而MRI的肺實質成像較差，所以在肺實質檢查中，CT比MRI更靈敏。CT掃描對受侵脾臟相對較敏感，而對于瘤灶小和脾臟大小正常者MRI更具有潛在優(yōu)勢。MRI的作用在于鑒別治療后纖維化與腫瘤復發(fā)或殘存；當患者對碘造影劑過敏時，MRI不僅容易鑒別淋巴結與血管，還能同時檢出肝、脾、腎、胰腺等實質器官的受侵。最近，Dohner等研究了30例淋巴瘤病人 MRI與骨髓活檢的關系，除4例不符外，其余 MRI與骨髓活檢結果一致。認為 MRI是確定淋巴瘤骨髓侵犯的一個敏感方法，MRI 可確定HL及高度惡性NHL的骨髓侵犯，從而對骨髓形態(tài)學評估作一個補充。 （6）淋巴結掃描 據(jù)報道對未經治療的HL陽性診斷率為88%，并能發(fā)現(xiàn)普通X線無法顯示的病灶。目前常用的是同位素（Ga）掃描。鎵能被存活的腫瘤細胞攝取，攝取量取決于組織學上的惡性程度和病變是否活動。Ga-67掃描有助于識別隱伏的HL，尤其可證實具有殘余X線攝影異常的病人的持續(xù)病變。但是，鎵掃描偶有假陽性或假陰性結果，可高至30%到50%。PET成像技術目前處于初步階段，但具有應用前景。 （7）99mTc全身骨掃描其原理是將放射性核素99mTc標記在PL上作為示蹤劑，利用PL高度聚集于肝、脾、淋巴、骨髓等網(wǎng)狀內皮系統(tǒng)的特點，用r相機進行體外顯像。由于骨髓網(wǎng)狀內皮細胞吞噬膠體的活性與骨髓造血組織總活性水平相平行，故骨髓攝取99mTc-PL的量能夠間接反應各部分骨髓造血組織的活性水平。患者全身性骨髓的異常和其功能狀態(tài)可由骨髓r顯像片直接顯示。故骨髓顯像對于了解惡性淋巴瘤患者骨髓功能活性水平，尋找骨髓受侵病灶，選擇穿刺定位和合理治療間隔，并隨訪觀察，均有重要臨床價值。2012年01月20日13278
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